Verfahren zur Herstellung von N-Cyclohegyl-6-pyridon-3-carbonsäurediäthylamid. Praktisch verwendbare Pyridon-(6)-car- bonsäure-(3)-amide sind bisher nicht be kannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass Pyridon-(6)-carbonsäure-(3)-amide,welche aus sekundären Aminen und ausschliesslich in 1- Stellung substituierten Pyridon-(6)-carbon- säuren-(3) aufgebaut sind, wertvolle thera peutische Eigenschaften besitzen.
Als N- Substituenten kommen aliphatische, cycloali- phatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste in Frage.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach grundsätzlich verschiedenen Methoden auf bauen. Einmal kann man N-substituierte Pyri- don-(6)-carbonsäuren-(3) oder deren funktio nelle Derivate in üblicher Weise mit sekun dären Aminen amidieren; man kann aber auch in im Amidrest zweifach substituierte Pyridon- (6)-carbonsäure-(3)-amide, welche in 1-Stel- lung noch nicht substituiert sind, den in die ser Stellung erforderlichen Substituenten nachträglich einführen;
schliesslich kann man auch von a-Pyron-3-carbonsäuren bezw. deren disubstituierten Amiden ausgehen, von wel- chen bekannt ist, dass sich ihr Heteroring in einen Pyridon- bezw. in den N-substituierten Pyridonring verwandeln lässt. Aber auch be stimmte Pyridin-3-carbonsäurederivate sind als Ausgangsmaterialien verwendbar.
So kann man beispielsweise N-substituierte Pyridon-(6)-carbonsäuren-(3) oder deren funk tionelle Derivate, wie die Halogenide, Ester, Anhydride usw. auf sekundäre Amine oder deren Salze oder auch N-sizbstituierte pyri- don-(6)-carbonsaure-(3) Salze auf N-disub- stituierte Carbaminsäurehalogenide einwirken lassen. Dies kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, Kondensationsmitteln oder säurebindenden Mitteln erfolgen.
Als Kondensationsmittel sind insbesondere Phos- phorhalogenide, Phosphorpentoxy d, Thionyl- chlorid, Phosgen usw. geeignet.
Weiter kann man N-disubstituierte a- Pyron-3-carbonsäureamide mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aroma tischen oder heterocyclischen primären Ami nen zu den entsprechenden Pyridon-(6)-deri- vaten umsetzen.
Man kann aber auch im 3midrest zweifach substituierte Py ridin-3- carbonsäurea.mide mit reaktionsfähigen Estern aus aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen und Ha.logenwas- serstoffsäuren oder aromatischen Sulfon- säuren umsetzen und die Reaktionsprodukte oxydieren,
zum Beispiel mit Kaliumferri- cya.nid oder elektrolytisch. Die neuen Ver bindungen können auch durch Überführung von 6-Halogen- bezw. 6-Oxy pyridiri-3-car- bonsäureamiden in Äther der 6-Oxypyridin-3- carbonsäureamide und Umlagerung derselben durch einfaches Erhitzen erhalten werden. Weitere, in der Literatur bekannte 3lethoden haben weniger technisches Interesse.
Die neuen Verbindungen sollen therapeu- tische Verwendung finden; zum Teil sind sie auch zur Verwendung als Lösungsvermittler geeignet.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Cv clohexyl- 6-pyridon-3-carbonsäurediäthylamid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cumalin- säureester mit Cyclohexylamin in den N- Cyclohexyl - 6 - pyridon - 3 - carbonsäureester übergeführt,
aus letzterem durch Vei>eifung ein Salz der N-Cy clohexyl-6-pyridon-3-car- bonsäure gebildet und dieses durch Umsetzen mit einem Diätliylearbaminsäurehalogenid in das Diäthylamid umgewandelt wird.
Die neue Verbindung schmilzt bei 101. bis 102 und soll therapeutische Verwendung finden.
Beispiel: 7 7 Teile Cumalinsäuremethylester werden unter Eiskühlung in eine wässrige Lösung von<B>-55</B> Teilen Cyclohexy lamin eingetragen, wobei die Temperatur 20" nicht übersteigen soll.
plan lässt 1 Stunde bei Zimmertempera tur rühren, gibt dann 200 Volumteile 20 % ige Natronlauge zu und kocht ?-i Stunde. Unter guter Kühlung wird hierauf mit Salzsäure kongosauer gestellt, wobei die N-Cvclohexv 1- pyridoncarbonsäure kristallisiert ausfällt. Dann wird daraus reit Bicarbona t das Na triumsalz der Säure dargestellt.
Das voll ständig zur Trockne eingedampfte, staub trockene Nat.riumsalz wird mit einem 1J\ber- schuss von 1)iäthylcarbaminsäiirechlorid 1 Stunde auf 180 bis 200 erhitzt, worauf die Reaktionsin < isse in Wasser gegeben, in Ben zol aufgenommen und die benzolische Schicht fraktioniert: wird. Aus Benzin und Essigester umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 101. bis 102 , Kp",190 bis 200 . Sie ist bis zu 6 % wasserlöslich.
Process for the preparation of N-cyclohegyl-6-pyridon-3-carboxylic acid diethylamide. Practically usable pyridone (6) carboxylic acid (3) amides have not yet become known. It has now been found that pyridone- (6) -carboxylic acid- (3) -amides, which are built up from secondary amines and pyridone- (6) -carboxylic acid- (3) substituted exclusively in the 1-position, are valuable therapeutic Possess properties.
Possible N substituents are aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic and heterocyclic radicals.
The new connections can be built according to fundamentally different methods. Once you can amidate N-substituted pyridone (6) carboxylic acids (3) or their func tional derivatives in the usual way with secondary amines; however, it is also possible to subsequently introduce the substituents required in this position into pyridone- (6) -carboxylic acid- (3) -amides which are disubstituted in the amide radical and which are not yet substituted in the 1-position;
Finally, you can also bezw of a-pyrone-3-carboxylic acids. whose disubstituted amides emanate from which it is known that their hetero ring turns into a pyridone or. can be transformed into the N-substituted pyridone ring. But certain pyridine-3-carboxylic acid derivatives can also be used as starting materials.
For example, N-substituted pyridone- (6) -carboxylic acids- (3) or their functional derivatives, such as the halides, esters, anhydrides, etc., can be applied to secondary amines or their salts or N-substituted pyridone- (6 ) -carboxylic acid- (3) salts can act on N-disubstituted carbamic acid halides. This can be done in the presence or absence of solvents, condensing agents or acid-binding agents.
Phosphorus halides, phosphorus pentoxy d, thionyl chloride, phosgene, etc. are particularly suitable as condensing agents.
N-disubstituted α-pyrone-3-carboxamides can also be reacted with aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic primary amines to give the corresponding pyridone (6) derivatives.
But you can also react disubstituted pyridine-3-carboxylic acid a.mide with reactive esters of aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohols and halogenated hydrochloric acids or aromatic sulfonic acids and oxidize the reaction products,
for example with potassium ferricya.nid or electrolytically. The new Ver connections can also bezw by transferring 6-halogen. 6-Oxy pyridiri-3-carboxamides can be obtained in the ether of 6-oxypyridine-3-carboxamides and rearrangement of the same by simple heating. Other methods known in the literature are of less technical interest.
The new compounds are to be used therapeutically; some of them are also suitable for use as solubilizers.
The subject of the present patent is a process for the preparation of N-Cv clohexyl-6-pyridone-3-carboxylic acid diethylamide, which is characterized in that a cumalic acid ester is converted with cyclohexylamine into the N-cyclohexyl-6-pyridone-3-carboxylic acid ester,
A salt of N-cyclohexyl-6-pyridone-3-carboxylic acid is formed from the latter by maturation and this is converted into the diethylamide by reaction with a diethylearbamic acid halide.
The new compound melts at 101 to 102 and is intended to find therapeutic use.
Example: 7 7 parts of methyl cumalate are introduced into an aqueous solution of -55 parts of cyclohexylamine with ice cooling, the temperature not exceeding 20 ".
Plan lets stir for 1 hour at room temperature, then add 200 parts by volume of 20% sodium hydroxide solution and cook for an hour. It is then made Congo acidic with hydrochloric acid, with good cooling, during which the N-cyclohexyl-1-pyridonecarboxylic acid precipitates in crystalline form. Then bicarbonate is made from it, the sodium salt of the acid.
The completely evaporated, dust-dry sodium salt is heated to 180 to 200 for 1 hour with a 1J excess of 1) ethylcarbamic acid chloride, whereupon the reaction mixture is poured into water, taken up in benzene and the benzene layer is fractionated : becomes. Recrystallized from gasoline and ethyl acetate, the compound melts at 101 to 102, bp ", 190 to 200. It is up to 6% water-soluble.