DE1133398B

DE1133398B - Process for the preparation of p-aminophenoxyalkyl- or -alkenyl-N-mono- or -diacylamines or -dicarboxylic acid imines effective against bilharzia infections

Info

Publication number: DE1133398B
Application number: DEM26958A
Authority: DE
Inventors: Harry James Barber; Raymond Frederick Collins; Michael Davis; Julius Nicolson Ashley
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1954-04-30
Filing date: 1955-04-30
Publication date: 1962-07-19

Description

Verfahren zur Herstellung gegen Bilharziainfektionen wirksamer p-Aminophenoxyalkyl- bzw. -alkenyl-N-mono- oder -diacylamine bzw. -dicarbonsäureimine Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, gegen Bilharziainfektionen wirksamer Substanzen, nämlich p-Aminophenoxyalkyl- bzw. p-Aminophenoxyalkenylamiden und -imiden und deren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten R1 und R2, die identisch oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl-, Oxyalkyl-(gegebenenfalls Polyoxyalkyl-) oder Alkoxyalkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen. A bedeutet einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader Kette und 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gesättigt sein kann oder eine oder mehrere Äthylenbindungen tragen kann.Process for the production of p-aminophenoxyalkyl- or -alkenyl-N-mono- or -diacylamines or -dicarboximines effective against bilharzia infections -imides and their salts with physiologically harmless acids. The new compounds correspond to the general formula In this formula, R1 and R2, which can be identical or different, each denote a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl, oxyalkyl (optionally polyoxyalkyl) or alkoxyalkyl radical having not more than 6 carbon atoms. A denotes a divalent aliphatic hydrocarbon radical with a straight chain and 5 to 9 carbon atoms, which can be saturated or can carry one or more ethylene bonds.

Einer der Reste R3 oder R4 bedeutet Wasserstoff und der andere einen Acylrest, oder beide Reste Ra und R4 bedeuten Acylreste einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säure, die auch eine Dicarbonsäure sein und Imide, Monoamide und Diamide bilden kann; die Reste Ra und R4 können auch zusammen den Rest einer Dicarbonsäure bedeuten, deren C O-Gruppen an das Stickstoffatom gebunden sind; der Acylrest kann gegebenenfalls durch ein Chloratom oder einen Methoxyrest substituiert sein. One of the radicals R3 or R4 is hydrogen and the other is one Acyl radical, or both radicals Ra and R4 denote acyl radicals of an aliphatic, aromatic one or heterocyclic acid, which can also be a dicarboxylic acid and imides, monoamides and can form diamides; the residues Ra and R4 can also together be the remainder of a Mean dicarboxylic acid, the C O groups of which are bonded to the nitrogen atom; the The acyl radical can optionally be substituted by a chlorine atom or a methoxy radical be.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften zur Behandlung der Bilharziosen besitzen. Hierbei ist zu beachten, daß alle diese Verbindungen eine N-p-Aminophenoxyalkyl- bzw. N-p-Aminophenoxyalkenylamidkette enthalten, während die Substituenten an den Stickstoffatomen variieren können. In diesem Zusammenhang ist auch noch zu beachten, daß die Kohlenwasserstoffbrücke zwischen der p-Aminophenoxygruppe und dem Acylaminorest 5 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist und ferner, daß die Verbindungen alle eine kerngebundene p-Aminogruppe besitzen. It has been found that the new compounds are valuable therapeutic Have properties for the treatment of schistosomiasis. It should be noted that that all of these compounds have an N-p-aminophenoxyalkyl or N-p-aminophenoxyalkenylamide chain contain, while the substituents on the nitrogen atoms can vary. In In this context, it should also be noted that the hydrocarbon bridge between the p-aminophenoxy group and the acylamino radical have 5 to 9 carbon atoms and further that the compounds all have a ring-bonded p-amino group.

Die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechend der angegebenen allgemeinen Formel I mit den erwähnten gemeinsamen Merkmalen sind ähnlich gebauten, bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Bilharziosen in überraschender Weise überlegen, wie aus den unten angegebenen Vergleichsversuchen hervorgeht.The new compounds prepared according to the invention accordingly of the given general formula I with the common features mentioned similarly built, known compounds in terms of their effectiveness in the Treatment of schistosomiasis surprisingly superior, as from the below indicated comparative experiments.

Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren, die zur Herstellung der- artiger Verbindungen an sich bekannt sind, hergestellt: 1. Umsetzung eines Nitrophenols mit einer Acylaminoalkyl- bzw. -alkenylverbindung und Reduktion der erhaltenen Nitroverbindung. Die Reaktion geht nach folgendem Schema vor sich: Das Phenol wird zweckmäßig in Form seines Alkaliderivats verwendet, während die andere Reaktionskomponente vorzugsweise als Halogenid vorliegt oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters trägt. Gegebenenfalls kann die Kondensationsreaktion auch mit einem Phenol durchgeführt werden, bei dem die Nitro- gruppe in p-Stellung erst nach der Kondensation eingeführt wird.According to the invention, these new compounds are prepared by the following processes, which are known per se for the preparation of such compounds: 1. Reaction of a nitrophenol with an acylaminoalkyl or alkenyl compound and reduction of the nitro compound obtained. The reaction proceeds according to the following scheme: The phenol is expediently used in the form of its alkali derivative, while the other reaction component is preferably present as a halide or carries the remainder of a reactive ester. If appropriate, the condensation reaction can also be carried out with a phenol in which the nitro group in the p-position is only introduced after the condensation.

2. Kondensation einer Nitrophenoxyalkyl- oder -alkenylverbindung mit einem Acylimid oder -amid und anschließende Reduktion zur Aminoverbindung. 2. Condensation of a nitrophenoxyalkyl or alkenyl compound with an acylimide or amide and subsequent reduction to the amino compound.

Diese Reaktion geht nach folgendem Schema vor sich: Zweckmäßig wird die erstgenannte Reaktionskomponente in Form eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise eines Halogenids, angewandt und das Acylamid bzw. -imid in Form des Alkaliderivats.This reaction takes place according to the following scheme: The first-mentioned reaction component is expediently used in the form of a reactive ester, for example a halide, and the acyl amide or imide in the form of the alkali derivative.

3. Kondensation eines 1-Nitrophenoxy-a>-aminoalkans bzw. -alkens mit einer Säure oder einem funktionellen Derivat derselben, wie des Anhydrids, Chlorids oder Esters und anschließende Reduktion. 3. Condensation of a 1-nitrophenoxy-α> -aminoalkane or alkene with an acid or a functional derivative thereof such as the anhydride, chloride or ester and subsequent reduction.

Diese Reaktion verläuft nach folgendem Schema: R2' bzw. R4, bedeuten einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest.This reaction proceeds according to the following scheme: R2 'or R4 are an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical.

4. Umsetzung eines l,cv-Diols, dessen Hydroxylgruppen zweckmäßig verestert sind, mit einem Acyl- amid und Kondensation dieses Reaktionsprodukts mit einem Nitrophenol, zweckmäßig in Form des Alkaliderivats und anschließende Reduktion nach folgendem Schema: Die bei den oben angegebenen Verfahren als letzte Reaktionsstufe durchgeführte Reduktion erfolgt nach an sich üblichen Methoden. Man wendet vorzugsweise die katalytische Reduktion an.4. Reaction of a l, cv-diol, the hydroxyl groups of which are suitably esterified, with an acyl amide and condensation of this reaction product with a nitrophenol, expediently in the form of the alkali derivative, and subsequent reduction according to the following scheme: The reduction carried out as the last reaction stage in the abovementioned processes is carried out by methods which are customary per se. Catalytic reduction is preferably used.

Bei den oben unter 1 bis 4 angegebenen Verfahren werden Verbindungen erhalten, in deren allgemeiner Formel R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten. Selbstverständlich kann man aus diesen auch andere Verbindungen herstellen, worin R1 und R2 die oben ange- gebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, besitzen; gegebenenfalls können daher derartige Reste noch nachträglich durch Alkylierung, Oxyalkylierung usw. eingeführt werden, wobei nach an sich bekannten Methoden gearbeitet wird. In the processes given above under 1 to 4, compounds obtained, in the general formula of which R1 and R2 represent hydrogen atoms. Of course can also be used to prepare other compounds, in which R1 and R2 are the above appropriate given meanings, excluding hydrogen, have; possibly can therefore such radicals are introduced subsequently by alkylation, oxyalkylation, etc. using methods known per se.

5. Kondensation eines Aminophenols mit einer Acylaminoalkyl- bzw. -alkenylverbindung nach folgendem Schema: Die Aminogruppe des Phenols ist zweckmäßig während der Kondensation geschützt, z. B. durch Einführung eines Acylrestes, des Benzyliden restes oder durch Quaternisierung. Die Acylaminoalkylverbindung liegt zweckmäßig in Form eines reaktionsfähigen Esters vor, vorzugsweise des Halogenids.5. Condensation of an aminophenol with an acylaminoalkyl or alkenyl compound according to the following scheme: The amino group of the phenol is expediently protected during the condensation, e.g. B. by introducing an acyl radical, the benzylidene radical or by quaternization. The acylaminoalkyl compound is expediently in the form of a reactive ester, preferably the halide.

6. Das unter 4 genannte Verfahren kann auch so abgewandelt werden, daß das Reaktionsprodukt aus dem Diol und dem Acylamid gleich mit einem entsprechenden Aminophenol, dessen Aminogruppe zweckmäßig während der Kondensation geschützt ist, umgesetzt wird. Es ergibt sich dann das folgende Reaktionsschema: Falls bei den obigen Verfahren 5 und 6 Verbindungen erhalten werden, bei denen R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, so können, wie bereits erwähnt, nachträglich noch Alkylreste, Oxyalkylreste usw. eingeführt werden.6. The process mentioned under 4 can also be modified so that the reaction product of the diol and the acylamide is reacted immediately with a corresponding aminophenol, the amino group of which is expediently protected during the condensation. The following reaction scheme then results: If, in the above processes 5 and 6, compounds are obtained in which R1 and R2 are hydrogen, then, as already mentioned, alkyl radicals, oxyalkyl radicals, etc. can also be introduced subsequently.

Im Rahmen der Erfindung kann es zweckmäßig sein, die Reste R3 und R4 in den erhaltenen Verbindungen noch abzuwandeln; d. h. ein etwa vorhandener Acylrest kann abgespalten und durch einen anderen Acylrest ersetzt werden; oder ein vorhandener Acylrest kann hydriert werden; oder bei einem Acylrest, der einen Ring enthält, kann dieser Ring geöffnet werden. Man erhält hierbei ebenfalls Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel 1 mit den vorteilhaften Eigenschaften. In the context of the invention, it can be advantageous to use the radicals R3 and R4 still to be modified in the compounds obtained; d. H. any acyl residue present can be split off and replaced by another acyl radical; or an existing one Acyl radical can be hydrogenated; or in the case of an acyl radical that contains a ring, this ring can be opened. This also gives compounds of given general formula 1 with the advantageous properties.

Die Verfahrensprodukte werden zuletzt zweckmäßig in Säureadditionssalze physiologisch unbedenklicher Säuren oder in ihre Additionsprodukte mit Formaldehydbisulfit übergeführt. The products of the process are expediently converted into acid addition salts physiologically harmless acids or their addition products with formaldehyde bisulfite convicted.

Diejenigen Verfahrenserzeugnisse sind von besonderem therapeutischem Wert, bei denen in der obengenannten allgemeinen Formel R1 und R2, die identisch oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Oxyäthyl- oder Oxypropylreste und der Rest einen Succinimido-, -o-, m- oder p-Methoxybenzamido-, l-Naphthoylamino-, Acetamido- oder 2-Thenoylaminoreste oder vorzugsweise einen Phthalimido-, Hippuramido- oder Benzamidorest bedeuten. Besonders wichtige Produkte sind das 1-p-Aminophenoxy-5-phthalimido-pentan, 1 -p-Aminophenoxy-6-phthalimido-hexan, l-p-Amino-phenoxy-7-phthalimido-hep tan, l-p-Aminophenoxy-8-phthalimido-octan, 1- p -Aminophenoxy-5-benzamido-pentan, l-p-Aminophenoxy-8-benzamido-octan und das 1 -p-Aminophenoxy-5-hippuramido-pentan.Those process products are of particular therapeutic value in which in the above general formula R1 and R2, which can be identical or different, hydrogen atoms or methyl, ethyl, propyl, oxyethyl or oxypropyl radicals and the remainder a succinimido, -o-, m- or p-methoxybenzamido, l-naphthoylamino, acetamido or 2-thenoylamino radical or preferably a phthalimido, hippuramido or benzamido radical. Particularly important products are 1-p-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane, 1-p-aminophenoxy-6-phthalimido-hexane, lp-aminophenoxy-7-phthalimido-hep tan, lp-aminophenoxy-8-phthalimido- octane, 1- p -aminophenoxy-5-benzamido-pentane, lp-aminophenoxy-8-benzamido-octane and 1-p-aminophenoxy-5-hippuramido-pentane.

Wie schon oben erwähnt, besitzt der Rest A in der obigen allgemeinen Formel mindestens 5 bis 9 Kohlenstoffatome. Es wurde gefunden, daß bei Verbindungen mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen im Rest A die Wirksamkeit scharf abfällt. Dies wird durch die folgenden Versuche erläutert: Mäuse wurden intraperitoneal mit Cercaciae von S. mansoni (80 bis 120 pro Maus) infiziert. Nach 7 bis 8 Wochen wurden sie 4 Tage lang täglich mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension der zu untersuchenden Substanz behandelt. 7 bis 14 Tage nach Beendigung der Behandlung wurden die Mäuse getötet, untersucht und mit infizierten Kontrolltieren verglichen. Wenn keine lebenden Würmer mehr in einer behandelten Maus gefunden wurden, so wurde sie als geheilt angesehen. As already mentioned above, the radical A has in the above general Formula at least 5 to 9 carbon atoms. It has been found that in compounds with fewer than 5 carbon atoms in radical A, the effectiveness drops sharply. this is illustrated by the following experiments: Mice were injected intraperitoneally with Cercaciae infected by S. mansoni (80 to 120 per mouse). After 7 to 8 weeks they turned 4 Daily for days with an aqueous solution or suspension of the substance to be examined Treated substance. 7 to 14 days after the termination of the treatment, the mice became killed, examined and compared with infected control animals. If no living More worms were found in a treated mouse than it was cured viewed.

Die verwendeten Verbindungen hatten die folgende Formel: Als Vergleichssubstanz wurde das schon früher bekannte und gegen Bilharzia-Infektionen für wirksam befundene l-Phenoxy- 5-phthalimido-pentan in die Untersuchung eingeschlossen.The compounds used had the following formula: As a comparison substance, l-phenoxy-5-phthalimido-pentane, which was previously known and found to be effective against bilharzia infections, was included in the study.

Bei den Vergleichsversuchen hat sich gezeigt, daß Verbindungen, worin n in der obigen allgemeinen Formel die Zahl 2 oder 3 bedeutet, viel zu toxisch sind, um überhaupt praktisch verwendet werden zu können. In the comparative tests it has been shown that compounds in which n in the above general formula means the number 2 or 3, are far too toxic, in order to be able to be used in practice at all.

Weiterhin hat sich gezeigt, daß eine »Heilung« in dem Sinne, daß alle lebenden Würmer eliminiert sind, erst eintritt, wenn n in der obigen allgemeinen Formel die Zahl 5 bis 9 bedeutet. Weiterhin wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der sehr ähnlich gebauten, bekannten Verbindung l-Phenoxy-5-phthalimido-pentan in ihrer Wirkung in überraschender Weise überlegen sind.Furthermore, it has been shown that a "cure" in the sense that all living worms are eliminated, only occurs when n in the above general Formula that means the number 5 to 9. It was also found that the invention available compounds of the very similarly built, known compound l-phenoxy-5-phthalimido-pentane are surprisingly superior in their effect.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 a) Man erhitzt eine innige Mischung von 6 g 5-p-Nitrophenoxy-pentylbromid und 4,2 g Phthalimidkalium 6 Stunden auf 180"C. Man kühlt ab, extrahiert mit heißem Chloroform, wäscht dann mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet und dampft ein. Example 1 a) An intimate mixture of 6 g of 5-p-nitrophenoxypentyl bromide is heated and 4.2 g of phthalimide potassium for 6 hours at 180 ° C. It is cooled, extracted with hot Chloroform, then washed with dilute sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated a.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man das 1 -p-Nitrophenoxy- 5-phthallmido-pentan vom F. 123"C.Crystallization of the residue from ethanol gives the 1 -p-Nitrophenoxy-5-phthalmido-pentane of F. 123 "C.

Auf die gleiche Weise stellt man das l-p-Nitrophenoxy-5-succinimido-pentan vom F. 104 bis 105"C her, das durch katalytische Reduktion, wie weiter unten beschrieben, das 1 -p-Aminophenoxy-5-succinimidopentan vom F. 125 bis 127"C ergibt. b) Eine Mischung von 296 g 5-Phthalimidopentylbromid (vgl. Drake und Garman, J. Am. Chem. The l-p-nitrophenoxy-5-succinimido-pentane is prepared in the same way from the F. 104 to 105 "C her, which by catalytic reduction, as described below, yields the 1-p-aminophenoxy-5-succinimidopentane with a melting point of 125 to 127 "C. b) A mixture of 296 g of 5-phthalimidopentyl bromide (cf. Drake and Garman, J. Am. Chem.

Soc., 71, S. 2426 [1949]) und 177 g Kalium-p-nitrophenolat in 1,5 1 Äthanol wird mechanisch gerührt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt, abgekühlt und abfiltriert. Man wäscht das Produkt mit Wasser, trocknet und erhält durch Kristallisation aus Aceton das l-p-Nitrophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 123 bis 124"C. Man reduziert 100g des obigen Nitroderivats in 11 Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 2°/o Platinoxyd bei 74"C unter 5 Atmosphären, bis 1 Äquivalent von 6 Atomen Wasserstoff absorbiert ist. Durch Abkühlen der filtrierten Lösung erhält man das l-p-Aminophenoxy-5 -phtha!imido -pentan, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 113 bis 114"C schmilzt. Sein Methansulfonat schmilzt bei 203 bis 205"C.Soc., 71, p. 2426 [1949]) and 177 g of potassium p-nitrophenolate in 1.5 1 ethanol is stirred mechanically and refluxed for 20 hours. Then it will be concentrated to half the volume, cooled and filtered off. You wash that Product with water, dried and obtained by crystallization from acetone the l-p-nitrophenoxy-5-phthalimido-pentane from 123 to 124 "C. 100 g of the above nitro derivative are reduced in 11% of ethanol with hydrogen in the presence of 2% platinum oxide at 74 "C under 5 atmospheres, to 1 equivalent of 6 atoms of hydrogen is absorbed. By cooling the filtered Solution gives the l-p-aminophenoxy-5-phtha! Imido-pentane, which after recrystallization from ethanol melts at 113 to 114 "C. Its methanesulfonate melts at 203 to 205 "C.

Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden Produkte her: l-p-Nitrophenoxy-6-phthalimido-hexan vom F. 131"claus 6-Phthalimido-hexylbromid vom F. 57 bis 58"C); l-p-Aminophenoxy-6-phthalimido-hexan vom F. 1200C; 1 p - Nitrophenoxy - 7 - phthalimido - heptan vom F. 132 bis 134"C (aus 7-Phthalimido-heptylbromid, das nicht in kristallisierter Form erhalten wurde); l-p-Aminophenoxy-7-phthalimido-heptan vom F. 107 bis 109"C; 1 -p -Nitrophenoxy- 8 -phthalimido-octan vom F. 115 bis 116"C (aus 8-Phthalimidooctyl-bromid vom F. 51"C); l-p-Aminophenoxy-8-phthalimido-octan vom F. 101 bis 102"C; l-p-Nitrophenoxy-9-phthalimido-nonan vom F. 113 bis 11S"C(aus 9-Phthalimidononylbromid, das nicht in kristallisierter Form erhalten wurde); l-p-Aminophenoxy-9-phthalimido-nonan vom F. 85 bis 86"C. The following products are prepared in the same way: 1-p-nitrophenoxy-6-phthalimido-hexane from mp 131 "claus 6-phthalimido-hexyl bromide from mp 57 to 58" C); l-p-aminophenoxy-6-phthalimido-hexane dated 1200C; 1 p - nitrophenoxy - 7 - phthalimido - heptane from 132 to 134 "C (from 7-phthalimido-heptyl bromide, which was not obtained in crystallized form); l-p-aminophenoxy-7-phthalimido-heptane with a melting point of 107 to 109 "C; 1 -p -nitrophenoxy- 8-phthalimido-octane from 115 to 116 "C (from 8-phthalimidooctyl bromide from F. 51 "C); l-p-aminophenoxy-8-phthalimido-octane with a melting point of 101 to 102" C; l-p-nitrophenoxy-9-phthalimido-nonane from F. 113 to 11S "C (from 9-phthalimidononyl bromide, that not in crystallized form); l-p-aminophenoxy-9-phthalimido-nonane from F. 85 to 86 "C.

Beispiel 2 Man erhitzt eine Mischung aus 10 g l-p-Aminophenoxy-5-phthalimido-pentan, hergestellt wie im Beispiel 1, b) beschrieben, 15 ccm Glykolchlorhydrin und 10 g Calciumcarbonat in 50 ccm Wasser 20 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, verdünnt mit Chloroform und filtriert. Die Chloroformlösung wird gewaschen, getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Man trennt das Produkt durch Filtrieren ab und erhält durch Kristallisation aus Äthanol das l-p-Di-(2'-oxyäthyl)-amino phenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 100 bis 1050 C. Example 2 A mixture of 10 g of l-p-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane is heated, prepared as described in Example 1, b), 15 cc of glycol chlorohydrin and 10 g Calcium carbonate in 50 cc of water under reflux for 20 hours. One cools down, dilutes with chloroform and filtered. The chloroform solution is washed, dried, on concentrated a small volume and diluted with ether. The product is separated Filter off and the l-p-di- (2'-oxyethyl) -amino is obtained by crystallization from ethanol phenoxy-5-phthalimido-pentane from 100 to 1050 C.

In gleicher Weise wird das l-p-Di-(2'-oxyäthyl)-aminophenoxy-5-benzamido-pentan vom F. 99 bis 102"C hergestellt. The l-p-di- (2'-oxyethyl) aminophenoxy-5-benzamido-pentane is used in the same way from the F. 99 to 102 "C manufactured.

Beispiel 3 Man erhitzt eine Mischung aus 38 g l-p-Nitrophenoxy-5-phthalimido-pentan, hergestellt wie im Beispiel 1, a) beschrieben, und 25 ccm 80%igem Hydrazinhydrat in 300 ccm Äthanol 11/2 Stunden unter Rückfluß. Man konzentriert unter vermindertem Druck und erhitzt den Rückstand mit 80 ccm konzentrierter Salzsäure und 80ccm Wasser 1 Stunde auf 100"C. Dann wird abgekühlt und filtriert. Man wäscht die Substanz mit verdünnter Salzsäure, und die vereinigten sauren Filtrate werden alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht, trocknet und dampft den Extrakt ein. Man behandelt das erhaltene rohe l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan in 50 ccm Pyridin mit 13 ccm Essigsäureanhydrid und läßt 3 Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Example 3 A mixture of 38 g of l-p-nitrophenoxy-5-phthalimido-pentane is heated, prepared as described in Example 1, a), and 25 cc of 80% hydrazine hydrate in 300 cc of ethanol for 11/2 hours under reflux. Concentrate under reduced Pressure and heat the residue with 80 cc of concentrated hydrochloric acid and 80 cc of water 1 hour at 100 ° C. It is then cooled and filtered. The substance is washed with it dilute hydrochloric acid, and the combined acidic filtrates are made alkaline and extracted with chloroform. The extract is washed, dried and evaporated. The crude 1-p-nitrophenoxy-5-aminopentane obtained is treated in 50 cc of pyridine with 13 cc acetic anhydride and let stand for 3 days at ordinary temperature.

Dann wird mit Wasser versetzt und das erhaltene Produkt abfiltriert und gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das l-p-Nitrophenoxy-5-acetamido-pentan vom F. 104 bis 105"C. 26 g des Nitroderivates werden in 200 ccm Alkohol, wie im Beispiel 1, b) beschrieben, katalytisch reduziert. Durch Kristallisieren des Produktes aus Äthanol erhält man das l-p-Aminophenoxy-5-acetamido-pentan vom F. 83 bis 85"C.Water is then added and the product obtained is filtered off and washed. Recrystallization from ethanol gives l-p-nitrophenoxy-5-acetamido-pentane from 104 to 105 ° C. 26 g of the nitro derivative are dissolved in 200 cc of alcohol, as in Example 1, b) described, catalytically reduced. By crystallizing the product l-p-aminophenoxy-5-acetamido-pentane with a melting point of 83 to 85 ° C. is obtained from ethanol.

In gleicher Weise stellt man unter Verwendung von l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan oder l-p-Nitrophenoxy-8-amino-octan und der geeigneten Säurechloride oder -anhydride die folgenden Verbindungen her: 1 -p-Nitrophenoxy-5-benzamido-pentan, F. 132 bis 133"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-benzimido-pentan, F. 121 bis 123"C (sein Methansulfonat schmilzt bei 212 bis 215"C); l-p-Nitrophenoxy-8-benzamido-octan, F. 1000 C; 1 -p-Aminophenoxy-8-benzamido-octan, F. 81 bis 82"C; 1 -p-Nitrophenoxy-5-o-methoxybenzamidopentan, F. 90 bis 93"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-o-methoxybenzamidopentan, F. 107 bis llO"C; 1 -p-Nikophenoxy-5 -m-methoxybenzamidopentan, F. 100 bis 102"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-m-methoxybenzamidopentan, F. 84 bis 86"C; 1 -p-Nitrophenoxy-5-p-methoxybenzamidopentan, F. 134 bis 136"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-p-methoxybenzamidopentan, F. 120 bis 121"C; 1 -p-Nitrophenoxy-5-p-chlorbenzamido-pentan, F. 133 bis 134"C; l-p-Aminophenoxy-5-p-Chlorbenzamido-pentan, F. 1200C; 1-p-Nitrophenoxy-5-phenylacetamido-pentan, F. 96 bis 98"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-phenylacetamido-pentan, F. 74 bis 770 C (sein Methansulfonat schmilzt bei 168 bis 1700C); 1 -p-Niftophenoxy-5-phenoxyacetamido-pentan, F. 101 bis 102"C; 1-p-Aminophenoxy-5-phenoxyacetamido-pentan, F. 88 bis 90"C; l-p-Nitrophenoxy-5-p-chlorphenoxyacetamidopentan, F. 101 bis 104"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-p-chlorphenoxyacetamidopentan, F. 112 bis 113"C; l-p-Nitrophenoxy-5-[naphtoyl-(1 ')]-aminopentan, F. 117 bis 119"C; l-p-Aminophenoxy-5-[naphtoyl-(1 ')]-aminopentan, F. 89 bis 91"C; l-p-Nitrophenoxy-5-nicotinamido-pentan, F. 130 bis 131"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-nicotinamido-pentan, F. 98 bis 100"C; 1 -p-Nitrophenoxy-5-isonicotinamido-pentan, F 108 bis llO"C; 1-p-Aminophenoxy-5-isonicotinamido-pentan, F. 121 bis 122°C. It is prepared in the same way using l-p-nitrophenoxy-5-aminopentane or l-p-nitrophenoxy-8-amino-octane and the appropriate acid chlorides or anhydrides the following compounds: 1 -p-nitrophenoxy-5-benzamido-pentane, F. 132 bis 133 "C; 1-p-aminophenoxy-5-benzimido-pentane, m.p. 121 to 123" C (its methanesulfonate melts at 212 to 215 "C); l-p-nitrophenoxy-8-benzamido-octane, m.p. 1000 C; 1-p-aminophenoxy-8-benzamido-octane, M.p. 81 to 82 "C; 1-p-nitrophenoxy-5-o-methoxybenzamidopentane, m.p. 90 to 93" C; 1 -p-aminophenoxy-5-o-methoxybenzamidopentane, m.p. 107 to 110 "C; 1 -p-nicophenoxy-5 -m-methoxybenzamidopentane, F. 100 to 102 "C; 1 -p-aminophenoxy-5-m-methoxybenzamidopentane, M.p. 84 to 86 "C; 1 -p-Nitrophenoxy-5-p-methoxybenzamidopentane, m.p. 134 to 136 "C; 1 -p-aminophenoxy-5-p-methoxybenzamidopentane, F. 120 to 121 "C; 1 -p-nitrophenoxy-5-p-chlorobenzamido-pentane, F. 133 to 134 "C; l-p-aminophenoxy-5-p-chlorobenzamido-pentane, F. 1200C; 1-p-nitrophenoxy-5-phenylacetamido-pentane, F. 96 to 98 "C; 1-p-aminophenoxy-5-phenylacetamido-pentane, M. 74 to 770 C (be Methanesulfonate melts at 168 to 1700C); 1 -p-niftophenoxy-5-phenoxyacetamido-pentane, 101 to 102 "C; 1-p-aminophenoxy-5-phenoxyacetamido-pentane, 88 to 90" C; l-p-nitrophenoxy-5-p-chlorophenoxyacetamidopentane, F. 101 to 104 "C; 1-p-aminophenoxy-5-p-chlorophenoxyacetamidopentane, F. 112 bis 113 "C; 1-p-nitrophenoxy-5- [naphtoyl- (1 ')] aminopentane, m.p. 117 to 119" C; l-p-aminophenoxy-5- [naphtoyl- (1 ')] - aminopentane, m.p. 89 to 91 "C; l-p-nitrophenoxy-5-nicotinamido-pentane, m.p. 130 to 131 "C; 1-p-aminophenoxy-5-nicotinamido-pentane, m.p. 98 to 100" C; 1 -p-nitrophenoxy-5-isonicotinamido-pentane, M.p. 108 to 110 "C; 1-p-aminophenoxy-5-isonicotinamido-pentane, mp 121 to 122 ° C.

Beispiel 4 Man erhitzt eine Mischung aus 3,24 g l-p-Aminophenoxy-5-phthalimido-pentan, 1,06 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5 ccm Methyljodid in 35 ccm Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab und filtriert. Durch Umkristallisieren der Substanz aus Wasser erhält man das l-p-Dimethylaminophenoxy-5-phthalimido-pentan-j o dmethylat vom F. 193 bis 196"C (unter Aufblähung). 3,4 g dieses quaternären Salzes werden unter 15 mm Druck auf freier Flamme erhitzt, bis sich kein Methyljodid mehr entwickelt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das l-p-Dimethylaminophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 103 bis 1050 C. Example 4 A mixture of 3.24 g of l-p-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane is heated 1.06 g of anhydrous sodium carbonate and 5 cc of methyl iodide in 35 cc of ethanol for 3 hours under reflux. It is cooled and filtered. By recrystallizing the substance 1-p-dimethylaminophenoxy-5-phthalimido-pentane-jodmethylate is obtained from water from F. 193 to 196 "C (with inflation). 3.4 g of this quaternary salt become heated under 15 mm pressure on a free flame until no more methyl iodide develops. The l-p-dimethylaminophenoxy-5-phthalimido-pentane is obtained by recrystallizing the residue from ethanol from F. 103 to 1050 C.

In gleicher Weise stellt man das l-p-Dimethylaminophenoxy - 5 - benzamido - pentan - jodmethylat vom F. 196 bis 200"C und das l-p-Dimethylaminophenoxy-5-benzamido-pentan vom F. 92 bis 93"C her. The l-p-dimethylaminophenoxy - 5 - benzamido is prepared in the same way - Pentane - iodomethylate from 196 to 200 "C and l-p-dimethylaminophenoxy-5-benzamido-pentane from the F. 92 to 93 "C ago.

Beispiel 5 Man erhitzt eine Mischung aus 86 g p-Methylaminophenolsulfonat, 26 g Formamid und 49 g Kaliumacetat in 200 ccm Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert und engt das Filtrat durch Destillation ein. Durch Zugabe von Wasser zu dem Rückstand erhält man das N-Formyl-p-methylaminophenol, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 105 bis 106"C schmilzt. Example 5 A mixture of 86 g of p-methylaminophenolsulfonate is heated, 26 g of formamide and 49 g of potassium acetate in 200 cc of acetic acid under reflux for 4 hours. It is filtered and the filtrate is concentrated by distillation. By adding water N-formyl-p-methylaminophenol is obtained in addition to the residue, which after recrystallization from aqueous ethanol at 105 to 106 "C melts.

Man gibt 24,6 g N-Formyl-p-methylaminophenol und 59,2 g 5-Phthalimido-pentylbromid zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ccm Äthanol. 24.6 g of N-formyl-p-methylaminophenol and 59.2 g of 5-phthalimido-pentyl bromide are added to a solution of 4.6 g of sodium in 100 cc of ethanol.

Man erhitzt die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß, engt durch Destillation ein, kühlt ab und verdünnt mit Wasser. Durch Umkristallisieren des gebildeten Niederschlags aus Äthanol erhält man das N - Formyl - 1 - p - methylaminophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 104 bis 107"C. Man erhitzt eine Mischung aus 36,1 g des obigen N-Formylderivats, 48 ccm 2,06 n-Salzsäure und 50 ccm Wasser in 200 ccm Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß. Man engt auf die Hälfte des Volumens ein und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Die sich abscheidende Substanz ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol das 1 - p - Methylaminophenoxy - 5 - phthalimidopentan vom F. 110 bis 112"C.The mixture is refluxed for 20 hours and concentrated by distillation one, cools and dilutes with water. By recrystallizing the educated The N - formyl - 1 - p - methylaminophenoxy-5-phthalimido-pentane is obtained as a precipitate from ethanol from 104 to 107 "C. A mixture of 36.1 g of the above N-formyl derivative is heated, 48 cc of 2.06 N hydrochloric acid and 50 cc of water in 200 cc of ethanol under reflux for 20 hours. It is concentrated to half the volume and neutralized with sodium bicarbonate. After recrystallization from ethanol, the substance that separates out results in the 1 - p - methylaminophenoxy - 5 - phthalimidopentane from 110 to 112 "C.

Beispiel 6 Man erhitzt eine Mischung aus 24,65 g l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan und 150 ccm Essigsäureanhydrid 20 Stunden unter Rückfluß und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton, Petroläther und Äthanol das l-p-Nitrophenoxy-5-diacetamido-pentan vom F. 73 bis 74"C. Example 6 A mixture of 24.65 g of 1-p-nitrophenoxy-5-aminopentane is heated and 150 cc of acetic anhydride under reflux for 20 hours and evaporated in vacuo. After recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether, the residue results and ethanol l-p-nitrophenoxy-5-diacetamido-pentane with a melting point of 73 to 74 "C.

24,7g des so erhaltenen Nitroderivats werden in 350 ccm Äthanol katalytisch reduziert, und man erhält das l-p-Aminophenoxy-5-diacetamido-pentan, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 147 bis 149"C schmilzt. 24.7 g of the nitro derivative obtained in this way are catalytic in 350 cc of ethanol reduced, and one obtains the l-p-aminophenoxy-5-diacetamido-pentane, which after the Recrystallize from ethyl acetate at 147 to 149 "C melts.

Beispiel 7 100 g 1-p-Nitrophenoxy-5-phthalimido-pentan in 700 ccm Äthanol werden mit 2 °/o Platinoxyd bei 99"C unter einem Druck von 25 Atmosphären katalytisch reduziert, bis 1 Äquivalent von 12 Wasserstoffatomen absorbiert ist. Man filtriert und kühlt die Lösung ab und erhält durch Umkristallisieren des erhaltenen Produktes aus Äthanol das l-p-Aminophenoxy-5-hexahydrophthalimido-pentan vom F. 113 bis 115"C. Das Benzylidenderivat schmilzt bei 86 bis 87"C. Example 7 100 g of 1-p-nitrophenoxy-5-phthalimido-pentane in 700 cc Ethanol is mixed with 2% platinum oxide at 99 "C under a pressure of 25 atmospheres catalytically reduced until 1 equivalent of 12 hydrogen atoms is absorbed. The solution is filtered and cooled, and the resulting product is obtained by recrystallization Product from ethanol, the l-p-aminophenoxy-5-hexahydrophthalimido-pentane from F. 113 to 115 "C. The benzylidene derivative melts at 86 to 87" C.

Beispiel 8 Man erhitzt 16,2 g 1 -p-Aminophenoxy-5-phthal imido-pentan mit 100 ccm 0,5 n-Natriumhydroxyd 15 Minuten auf 100"C. Zu der filtrierten Lösung gibt man 50ccm n-Salzsäure. Man abfiltriert, wäscht mit Wasser und trocknet das sich abscheidende 1 -p - Aminophenoxy - 5 - o-carboxybenzamido- pentan, das bei 137 bis 139"C schmilzt, bei gewöhnlicher Temperatur über Phosphorpentoxyd im Vakuum. Example 8 16.2 g of 1-p-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane are heated with 100 cc of 0.5 N sodium hydroxide for 15 minutes at 100 ° C. To the filtered solution give 50ccm of n-hydrochloric acid. It is filtered off, washed with water and dried separating 1 -p - aminophenoxy - 5 - o-carboxybenzamido-pentane, which at 137 to 139 "C melts at normal temperature over phosphorus pentoxide in a vacuum.

Sein Lithiumsalz schmilzt bei 179 bis 183"C. Das Calciumsalz bildet ein Trihydrat, das teilweise bei 102 bis 106"C und dann langsam oberhalb 135"C schmilzt.Its lithium salt melts at 179 to 183 "C. The calcium salt forms a trihydrate that partially melts at 102-106 "C and then slowly above 135" C.

Beispiel 9 Man erhitzt 22,6 g 1 -p-Aminophenoxy-5-benzamidopentan und 15,2 g Natriumformaldehydbisulfit in 250 ccm Wasser 15 Minuten unter Rückfluß, dann wird sofort über Supercel Hyflo (Filterhilfe aus Siliciumdioxyd) abfiltriert. Beim Abkühlen ergibt das Filtrat die Additionsverbindung aus Natriumformaldehydbisulfit und l-p-Aminophenoxy-5-benzamidopentan. Man filtriert, wäscht mit Wasser, Äthanol, Aceton und Äther und trocknet. Das Produkt schmilzt bei 208 bis 214"C. Example 9 22.6 g of 1-p-aminophenoxy-5-benzamidopentane are heated and 15.2 g of sodium formaldehyde bisulfite in 250 ccm of water under reflux for 15 minutes, then it is immediately filtered off through Supercel Hyflo (filter aid made of silicon dioxide). On cooling, the filtrate gives the addition compound of sodium formaldehyde bisulfite and l-p-aminophenoxy-5-benzamidopentane. It is filtered, washed with water, ethanol, Acetone and ether and dries. The product melts at 208 to 214 "C.

Beispiel 10 Man gibt zu einer Lösung von 4,48 g l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan in 10 ccm Pyridin 2,03 g Phthalylchlorid und läßt 20 Stunden bei Zimmer- temperatur stehen. Dann wird Wasser zugegeben, filtriert und die sich abscheidende feste Substanz mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol und aus einer Mischung von Chloroform und Äther erhält man das 1,2-Di-[N-(5'-p-nitrophenoxy-pentyl)-carbaminyl]-benzol vom F. 130 bis 132"C. Example 10 A solution of 4.48 g of l-p-nitrophenoxy-5-aminopentane is added in 10 cc of pyridine 2.03 g of phthalyl chloride and left for 20 hours at room temperature stand. Then water is added, filtered and the solid substance which separates out washed with water. By recrystallization from ethanol and from a mixture 1,2-di- [N- (5'-p-nitrophenoxypentyl) carbaminyl] benzene is obtained from chloroform and ether from 130 to 132 "C.

Man reduziert eine Lösung von 1,65 g dieses Nitroderivats in 50 ccm Äthanol katalytisch. Durch Abkühlen der filtrierten Lösung erhält man das 1,2 - Di - [N - (5' - p - aminophenoxy - pentyl) - carbaminyl]-benzol, das nach der chromatographischen Reinigung an Aluminiumoxyd in Chloroform und dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148 bis 150"C schmilzt. Sein Pikrat schmilzt bei 189 bis 191"C (Zersetzung). A solution of 1.65 g of this nitro derivative in 50 cc is reduced Catalytic ethanol. By cooling the filtered solution, the 1,2 - Di - [N - (5 '- p - aminophenoxy - pentyl) - carbaminyl] benzene, which according to the chromatographic Purification on aluminum oxide in chloroform and recrystallization from ethanol Melts 148 to 150 "C. Its picrate melts at 189 to 191" C (decomposition).

Beispiel 11 Man erhitzt eine Mischung aus 1 g l-p-Aminophenoxy-5-benzamido-pentan, 0,5 g 2-Methoxyäthylchlorid und 1 g Calciumcarbonat in 30 ccm Wasser 20 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, verdünnt mit Chloroform und filtriert. Man trennt die Chloroform schicht ab, trocknet, engt ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Aluminiumoxyd in einer Mischung aus Chloroform und Benzol. Durch Umkristallisieren aus einer Lösung von Chloroform-Petroläther (Kp. 40 bis 60"C) erhält man das 1 - p - (2' - Methoxyäthyl) - aminophenoxy - 5 - benzamido-pentan vom F. 750 C. In der gleichen Weise stellt man das l-p-(2'-Methoxyäthyl)-aminophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 67 bis 68,5"C her. Example 11 A mixture of 1 g of l-p-aminophenoxy-5-benzamido-pentane is heated, 0.5 g of 2-methoxyethyl chloride and 1 g of calcium carbonate in 30 cc of water for 20 hours under reflux. It is cooled, diluted with chloroform and filtered. One separates the chloroform layer from, dries, concentrated and the residue is purified by chromatography of aluminum oxide in a mixture of chloroform and benzene. By recrystallization from a solution of chloroform petroleum ether (b.p. 40 to 60 "C) the 1 - p - (2 '- Methoxyethyl) - aminophenoxy - 5 - benzamido-pentane from F. 750 C. In the l-p- (2'-methoxyethyl) aminophenoxy-5-phthalimido-pentane is prepared in the same way from 67 to 68.5 "C.

Beispiel 12 Man erhitzt eine Lösung von 1 g l-p-Aminophenoxy-5-benzamido-pentan und 1 com Propylenoxyd in 10 com Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß und dampft dann ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie in einer Mischung aus Chloroform und Benzol und kristallisiert das Produkt aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther (Kp.=40 bis 60"C) um, und erhält das l-p-Di-(2'-oxy-propyl)-aminophenoxy-5-benzamido-pentan vom F. 82 bis 84° C. Example 12 A solution of 1 g of 1-p-aminophenoxy-5-benzamido-pentane is heated and 1 com propylene oxide in 10 com ethanol under reflux for 20 hours and then evaporated a. The residue is purified by chromatography in a mixture of chloroform and benzene and crystallizes the product from a mixture of chloroform and Petroleum ether (bp = 40 to 60 "C) around, and receives the l-p-di- (2'-oxy-propyl) -aminophenoxy-5-benzamido-pentane from 82 to 84 ° C.

Beispiel 13 Man erhitzt 1,49 g 1-p-Aminophenoxy-5-benzamidopentan und 0,814 g racemisches Glycid in 10 com Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab und verdünnt mit Petroläther (Kp. = 40 bis 60°C). Example 13 1.49 g of 1-p-aminophenoxy-5-benzamidopentane are heated and 0.814 g of racemic glycide in 10 com of ethanol under reflux for 20 hours. Man cools down and dilutes with petroleum ether (b.p. = 40 to 60 ° C).

Das sich ursprünglich abscheidende öl kristallisiert beim Reiben mit Äthylacetat und Äther. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das 1 - p - Bis - (2',3' - dioxypropyl) - aminophenoxy-5-benzamido-pentan vom F. 101 bis 104° C (Erweichen bei 88"C).The oil that originally separated out also crystallizes when rubbed Ethyl acetate and ether. Recrystallization from ethyl acetate gives the 1 - p - bis - (2 ', 3' - dioxypropyl) - aminophenoxy-5-benzamido-pentane from F. 101 bis 104 ° C (soften at 88 "C).

Beispiel 14 Man gibt 3,94 g p-Benzylidenaminophenol und 5,92 g 5-Phthalimidopentylbromid zu einer Lösung von 0,46 g Natrium in 25 ccm Äthanol und erhitzt die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und abfiltriert. Man wäscht die feste Substanz mit Wasser und mit Alkohol, trocknet und kristallisiert aus Toluol und Aceton um. Man erhält das l-p-Benzylidenaminophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 142 bis 144"C. Eine Mischung von 4,0 g dieses Benzylidenderivats und 9,7 ccm n-Salzsäure in Wasser wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis sich kein Benzaldehyd mehr entwickelt. Man filtriert die heiße wäßrige Lösung zur Abtrennung einer kleinen Menge teeriger Bestandteile, behandelt mit überschüssigem Natriumbicarbonat und filtriert die Base, wäscht und erhält durch Umkristallisieren aus Äthanol das l-p-Aminophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 115 bis 115,5"C. Example 14 3.94 g of p-benzylidene aminophenol and 5.92 g of 5-phthalimidopentyl bromide are added to a solution of 0.46 g of sodium in 25 cc of ethanol and the mixture is heated for 20 Hours under reflux, cool and filter off. The solid substance is washed with water and with alcohol, dries and recrystallizes from toluene and acetone. The l-p-benzylidene-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane with a melting point of 142 to 144 "C is obtained. A mixture of 4.0 g of this benzylidene derivative and 9.7 cc of n-hydrochloric acid in water is subjected to steam distillation until no benzaldehyde more developed. The hot aqueous solution is filtered to separate a small one Amount of tarry ingredients, treated with excess sodium bicarbonate and the base is filtered, washed and recrystallized from ethanol to obtain the l-p-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane from 115 to 115.5 "C.

Beispiel 15 Man gibt 7,55 g p-Acetamidophenol und 14,8 g 5-Phthalimido-pentylbromid zu einer Lösung von 1,15 g Natrium in 50 ccm Äthanol und erhitzt die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit Wasser, kühlt ab und filtriert. Durch Umkristallisieren der Substanz aus Äthanol erhält man das l-p-Acetamidophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 176 bis 179"C. Example 15 7.55 g of p-acetamidophenol and 14.8 g of 5-phthalimido-pentyl bromide are added to a solution of 1.15 g of sodium in 50 cc of ethanol and the mixture is heated for 20 Hours under reflux, diluted with water, cooled and filtered. By recrystallization the substance from ethanol gives l-p-acetamidophenoxy-5-phthalimido-pentane from F. 176 to 179 "C.

Man erhitzt eine Mischung aus .3,66 g des obigen Acetylderivats, 4,8 ccm 2,06 n-Salzsäure und 15 ccm Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit Wasser und behandelt mit überschüssigem Natrium bicarbonat. Die sich abscheidende Base wird filtriert, und man erhält durch Umkristallisieren aus Äthanol das 1 - p - Aminophenoxy - 5 - phthalimido - pentan vom F. 112 bis 114°C. A mixture of .3.66 g of the above acetyl derivative is heated, 4.8 cc of 2.06 N hydrochloric acid and 15 cc of ethanol under reflux for 20 hours, diluted with water and treated with excess sodium bicarbonate. The separating The base is filtered and the 1 - is obtained by recrystallization from ethanol p - aminophenoxy - 5 - phthalimido - pentane from 112 to 114 ° C.

Beispiel 16 Man erhitzt eine Mischung aus 5,58 g p-Oxyphenyltrimethylammoniumjodid, 2,12 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5,92 g 5-Phthalimido-pentylbromid in 50 ccm- Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Man wäscht die feste Substanz mit Äther, löst sie in heißer, verdünnter Essigsäure, behandelt mit Natriumjodid und kühlt ab. Example 16 A mixture of 5.58 g of p-oxyphenyltrimethylammonium iodide is heated, 2.12 g of anhydrous sodium carbonate and 5.92 g of 5-phthalimido-pentyl bromide in 50 cc ethanol for 20 hours under reflux, cooled and filtered. One washes the solid ones Substance with ether, dissolve it in hot, dilute acetic acid, treated with sodium iodide and cools down.

Die auskristallisierende Substanz wird abfiltriert und ergibt durch Umkristallisieren aus Wasser das 1 - p - Dimethylaminophenoxy - 5 - phthaliinido-pentan-jodmethylat vom F. 194 bis 196"C. Durch Pyrolyse dieses quaternären Salzes, wie im Beispiel 4 beschrieben, erhält man das l-p-Dimethylaminophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F 102 bis 104"C.The substance that crystallizes out is filtered off and yields through The 1 - p - dimethylaminophenoxy - 5 - phthaliinido-pentane-iodomethylate are recrystallized from water from F. 194 to 196 "C. By pyrolysis of this quaternary salt, as in the example 4, the l-p-dimethylaminophenoxy-5-phthalimido-pentane is obtained from F 102 to 104 "C.

Beispiel 17 Man gibt zu einer Mischung von 3 g l-Phenoxy-5-phthalimido-pentan [hergestellt, wie im Beispiel l,b) beschrieben, aus 5-Phthalimido-pentylbromid und Natriumphenolat] vom F. 72 bis 73"C und 30 ccm Essigsäure tropfenweise 3 ccm Salpetersäure (d=1,51). Example 17 3 g of 1-phenoxy-5-phthalimido-pentane are added to a mixture [Prepared as described in Example l, b), from 5-phthalimido-pentyl bromide and Sodium phenolate] with a temperature of 72 to 73 "C and 30 cc of acetic acid, dropwise 3 cc of nitric acid (d = 1.51).

Man erhitzt die Mischung 30 Minuten auf 50"C, gießt-in Wasser und kristallisiert das sich abscheidende gummiartige Produkt zweimal aus Essigsäure um.The mixture is heated to 50 ° C. for 30 minutes, poured into water and the gummy product which separates out crystallizes twice from acetic acid around.

Man erhält das l-p-Nitrophenoxy-5-phthalimidopentan vom F. 122 bis 123"C.The l-p-nitrophenoxy-5-phthalimidopentane with a melting point of 122 bis is obtained 123 "C.

Beispiel 18 Man erhitzt eine Mischung aus 100 g 1,5-Dimethansulfonyloxy-pentan (Laakso und Reynolds, J.A. Example 18 A mixture of 100 g of 1,5-dimethanesulfonyloxypentane is heated (Laakso and Reynolds, J.A.

Chem. Soc., 73, 5. 3518 [1951]), 50 g Phthalimidkalium und 600 ccm Aceton 5 Stunden unter Rück-Ruß, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand ergibt durch Destillation das 1 - Methansulfonyloxy - 5 - phthalimido - pentan vom Kr.0,07 200 bis 220"C.Chem. Soc., 73, 5. 3518 [1951]), 50 g of phthalimide potassium and 600 cc Acetone 5 hours under re-soot, cooled and filtered. The filtrate is evaporated, and the residue gives the 1 - methanesulfonyloxy - 5 - phthalimido by distillation - pentane of 0.07 200 to 220 "C.

Man erhitzt eine Mischung aus 3,7 g des obigen Monoesters, 2,5 g Kalium-p-nitrophenolat und 70 ccm Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß und filtriert dann in der Hitze. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Durch Umkristallisieren der Substanz aus Äthanol erhält man das l-p-Nitrophenoxy-5-phthalimido-pentan vom F. 122 bis 123ob. A mixture of 3.7 g of the above monoester, 2.5 g, is heated Potassium p-nitrophenolate and 70 cc of ethanol under reflux for 2 hours and filtered then in the heat. The filtrate is diluted with water, cooled and filtered. By recrystallizing the The substance obtained from ethanol is l-p-nitrophenoxy-5-phthalimido-pentane from F. 122 to 123ob.

Beispiel 19 Man erhitzt eine Lösung von 1,6 g l-p-Aminophenoxy-5-benzamido-pentan und 0,437 g racemischem Glycid in 10 ccm Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß und dampft dann ein. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und die feste Substanz abfiltriert. Example 19 A solution of 1.6 g of l-p-aminophenoxy-5-benzamido-pentane is heated and 0.437 g of racemic glycide in 10 cc of ethanol under reflux for 20 hours and evaporated then a. The residue is triturated with ether and the solid substance is filtered off.

Durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus Chloroform und Äthylacetat erhält man das 1 - p - (2',3' - Dioxypropyl) - aminophenoxy - 5 - benzamido-pentan vom F. 118 bis 119"C.By successive recrystallization from chloroform and ethyl acetate 1 - p - (2 ', 3' - dioxypropyl) - aminophenoxy - 5 - benzamido-pentane is obtained from F. 118 to 119 "C.

Beispiel 20 Man erhitzt eine Mischung aus 1,49 g l-p-Aminophenoxy-5-benzamido-pentan, 2,8 g n-Propylbromid und 0,53 g Natriumcarbonat in 10 ccm Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, das zurückbleibende Ö1 mit Äther verrieben und abfiltriert. Durch Umkristallisieren der festen Substanz aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther (Kp. 40 bis 60"C) und dann aus wäßrigem Äthanol erhält man das l-p-n-Propylaminophenoxy-5-benzamido-pentan vom F. 88 bis 90"C. Example 20 A mixture of 1.49 g of l-p-aminophenoxy-5-benzamido-pentane is heated, 2.8 g of n-propyl bromide and 0.53 g of sodium carbonate in 10 cc of ethanol for 4 hours Reflux, cool and filtered. The filtrate is evaporated, the remaining Oil triturated with ether and filtered off. By recrystallizing the solid substance from a mixture of chloroform and petroleum ether (b.p. 40 to 60 "C) and then from Aqueous ethanol gives the l-p-n-propylaminophenoxy-5-benzamido-pentane from F. 88 to 90 "C.

Beispiel 21 Man gibt 27,2 g 1 - p - Nitrophenoxy - 5 - [furoyl-(2')-amino]-pentan vom F. 112 bis 114"C, hergestellt gemäß Beispiel 3, langsam zu einer siedenden Lösung von 125 g Natriumsulfidnonahydrat in 200ccm Äthanol. Die Mischung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen. Man filtriert das Produkt, löst es in heißer, verdünnter Methansulfonsäure und filtriert mit Kohle. Das Filtrat wird alkalisch gemacht. Man filtriert die Base, wäscht sie mit Wasser und erhält durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol das l-p-Aminophenoxy-5-[furoyl-(2')-amino]-pentan vom F. 118 bis 119"C. Example 21 27.2 g of 1 - p - nitrophenoxy - 5 - [furoyl (2 ') amino] pentane are added from the F. 112 to 114 "C, prepared according to Example 3, slowly to a boiling solution of 125 g sodium sulfide nonahydrate in 200ccm ethanol. The mixture is 30 minutes heated to reflux and then poured into water. The product is filtered and dissolved it in hot, dilute methanesulfonic acid and filtered with charcoal. The filtrate is made alkaline. The base is filtered off, washed with water and obtained the l-p-aminophenoxy-5- [furoyl- (2 ') -amino] -pentane by recrystallization from aqueous ethanol from F. 118 to 119 "C.

In gleicher Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt: 1 -p-Nitrophenoxy-5- [thenoyl-(2')-amino]-pentan vom F. 129 bis 131"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-[thenoyl-(2')-amino]-pentan vom F. 115 bis 116"C; 1 -p-Nitrophenoxy-5-cinnamoylamino-pentan vom F. 135"C; 1 -p-Aminophenoxy-5-cinnamoylamino-pentan vom F. 117 bis 118"C. In the same way the following products were made: 1 -p-nitrophenoxy-5- [thenoyl- (2 ') - amino] pentane with a melting point of 129 to 131 "C; 1 -p-aminophenoxy-5- [thenoyl- (2') amino] pentane from 115 to 116 "C; 1-p-nitrophenoxy-5-cinnamoylamino-pentane of 135" C; 1 -p-aminophenoxy-5-cinnamoylamino-pentane of m.p. 117 to 118 "C.

Beispiel 22 Man erhitzt eine Mischung aus 3,38 g l-p-Methylarninophenoxy-5-phthalimido-pentan, 5,1 g n-Propyljodid und 0,53 g Natriumcarbonat in 20 ccm Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Äther und abfiltriert. Durch Umkristallisieren der festen Substanz aus einem Gemisch Äthanol-Äther erhält man das l-p-(N-Methyl-N-n-propyl)-aminophenoxy-5-phthalimido-pentan-jod-n-propylat vom F. 147 bis 150"C. Man erhitzt 2,5 g dieses quaternären Salzes unter 15 mm Druck, bis sich kein flüchtiges Jodid mehr entwickelt. Man extrahiert den Rückstand mit Äther, filtriert, dampft ein und erhält das l-p-N-Methyl - N - n - propylaminophenoxy - 5 - phthalimidopentan in Form eines gelben Öls. Sein Jodmethylat schmilzt bei 140 bis 1410 C; sein Schmelzpunkt wird durch Mischung mit dem als Ausgangssubstanz verwendeten Jod-n-propylat auf 135 bis 140"C erniedrigt. Example 22 A mixture of 3.38 g of l-p-methylaminophenoxy-5-phthalimido-pentane is heated, 5.1 g of n-propyl iodide and 0.53 g of sodium carbonate in 20 cc of ethanol for 20 hours Reflux, cool, dilute with ether and filter off. By recrystallization the solid substance from a mixture of ethanol and ether gives l-p- (N-methyl-N-n-propyl) aminophenoxy-5-phthalimido-pentane-iodine-n-propylate from 147 to 150 "C. 2.5 g of this quaternary salt are heated under 15 mm pressure, until no more volatile iodide develops. The residue is extracted with Ether, filtered, evaporated and obtained the l-p-N-methyl - N - n - propylaminophenoxy - 5 - phthalimidopentane in the form of a yellow oil. Its iodine methylate melts at 140 to 1410 C; its melting point becomes by mixing with the as Starting substance used iodine-n-propylate lowered to 135 to 140 "C.

Beispiel 23 Man gibt nacheinander 0,79 g Chlorameisensäure-2-chloräthylester und 1,02 g Natriumacetattrihydrat zu einer Suspension von 1,49 g 1-p-Aminophenoxy-5-benzamido-pentan in 50ccm Wasser und 0,3 g Essigsäure. Nach 4tägigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wird das Gemisch filtriert und die feste Substanz mit Wasser gewaschen. Durch nacheinanderfolgendes Umkristallisieren aus Äthanol und dann aus Chloroform erhält man das l-p-(2'-Chloräthoxy) - carbonamidophenoxy - 5 - benzamido - pentan vom F. 155 bis 157"C. Example 23 0.79 g of 2-chloroethyl chloroformate are added in succession and 1.02 g of sodium acetate trihydrate to a suspension of 1.49 g of 1-p-aminophenoxy-5-benzamido-pentane in 50ccm water and 0.3 g acetic acid. After standing for 4 days at ordinary temperature the mixture is filtered and the solid substance is washed with water. Through successive Recrystallization from ethanol and then from chloroform gives the l-p- (2'-chloroethoxy) - carbonamidophenoxy - 5 - benzamido - pentane with a melting point of 155 to 157 "C.

Man gibt 0,5 g der obigen Verbindung zu einer Lösung von 0,3 g Natriumhydroxyd in 0,5 ccm Wasser, 1 ccm Äthanol und 1 ccm 2-Äthoxyäthanol. 0.5 g of the above compound is added to a solution of 0.3 g of sodium hydroxide in 0.5 cc of water, 1 cc of ethanol and 1 cc of 2-ethoxyethanol.

Die Mischung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt mit Wasser verdünnt und wieder filtriert. Durch Umkristallisieren des Produktes aus wäßrigem Äthanol erhält man das l-p-(2'-Oxyäthyl)-aminophenoxy-5-benzamido-pentan vom F. 92 bis 95"C.The mixture is refluxed for 15 minutes, cooled with Diluted water and filtered again. By recrystallizing the product Aqueous ethanol gives l-p- (2'-oxyethyl) aminophenoxy-5-benzamido-pentane from F. 92 to 95 "C.

Beispiel 24 Eine Mischung von 28 g 1-p-Nitrophenoxy-5-aminopentan und 22,4 g Homophthalsäure wurde 21/2 Stunden auf 180 bis 190"C erhitzt, gekühlt, mit Äthanol verrieben und filtriert. Das feste Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab l-p-Nitrophenoxy-5-homophthalimido-pentan, F. 144 bis 145"C. Example 24 A mixture of 28 g of 1-p-nitrophenoxy-5-aminopentane and 22.4 g homophthalic acid was heated to 180 to 190 "C for 21/2 hours, cooled, triturated with ethanol and filtered. The solid product was recrystallized from acetone and gave 1-p-nitrophenoxy-5-homophthalimido-pentane, m.p. 144-145 "C.

18,4 g dieser Nitroverbindung wurden in 200 ml Methanol mit Wasserstoff über Raneynickel bei 98° C und 21 Atmosphären Druck reduziert. - Die filtrierte Lösung wurde mit 5 ml Methansulfonsäure behandelt und ergab l-p-Aminophenoxy-5-homophthalimido pentan-methansulfonat, F. 187 bis 189"C. 18.4 g of this nitro compound were in 200 ml of methanol with hydrogen reduced over Raney nickel at 98 ° C and 21 atmospheric pressure. - The filtered one Solution was treated with 5 ml of methanesulfonic acid to give 1-p-aminophenoxy-5-homophthalimido pentane methanesulfonate, m.p. 187-189 "C.

Beispiel 25 8,6 g 2-Phenyloxazolon wurden zu einer Lösung von 12,0 g l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan in Chloroform hinzugegeben. Die Lösung wurde abgedampft und der Rückstand 30 Minuten bei 100"C erhitzt. Example 25 8.6 g of 2-phenyloxazolone was added to a solution of 12.0 g of l-p-nitrophenoxy-5-aminopentane in chloroform were added. The solution was evaporated and the residue is heated at 100 ° C. for 30 minutes.

Die Kristallisation des Rückstandes in Äthanol ergab l-p-Nitrophenoxy-5-hippuramido-pentan, F. 145 bis 147"C. Der Schmelzpunkt stieg nach Umkristallisation aus Aceton auf .1490 C. Die katalytische Reduktion dieser Nitroverbindung (wie beschrieben im Beispiel 1) ergab 1 p-Aminophenoxy-5-hippuramidopentan, F. 119 bis 121"C.The crystallization of the residue in ethanol gave l-p-nitrophenoxy-5-hippuramido-pentane, F. 145 to 147 "C. The melting point rose to .1490 after recrystallization from acetone C. The catalytic reduction of this nitro compound (as described in example 1) gave 1 p-aminophenoxy-5-hippuramidopentane, m.p. 119 to 121 "C.

Beispiel 26 Eine Lösung von 45 g Toluol-p-sulfonylchlorid in 80 ml trockenem Pyridin wurde tropfenweise zu einer Lösung von 25 g Hexen-(3)-diol-(1,6) in 100 ml trockenem Pyridin tropfenweise hinzugegeben, gerührt und auf -40"C gekühlt. Nach 1 Stunde ließ man die Temperatur langsam ansteigen, und die Lösung wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 160 ml Pyridin wurden im Hochvakuum ab destilliert, und der Rückstand wurde mit Eis und konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach Sättigung der Mischung mit Natriumchlorid ergab die Extraktion mit Chloroform 1 - Toluol - p - sulfonyl - oxyhexen-(3)-ol-(6) als Ö1. Eine Mischung von 38 g dieses öls und 50 g Phthalimidkalium in 400 ml 2-Äthoxyäthanol wurde 24 Stunden auf 100"C erhitzt, die Mischung gekühlt, mit Chloroform verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde wieder in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Wasser kaltem Natriumhydroxyd und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit zweimal 1,5 1 kochendem Wasser ausgezogen und der wäßrige Auszug gekühlt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und abgedampft. Example 26 A solution of 45 g of toluene-p-sulfonyl chloride in 80 ml dry pyridine was added dropwise to a solution of 25 g of hexene (3) diol (1,6) in 100 ml of dry pyridine added dropwise, stirred and cooled to -40 ° C. After 1 hour the temperature was allowed to rise slowly and the solution then became Stirred for 24 hours at room temperature. 160 ml of pyridine were distilled off in a high vacuum, and the residue was treated with ice and concentrated hydrochloric acid. After saturation the mixture with sodium chloride gave the extraction with chloroform 1 - toluene - p - sulfonyl - oxyhexen- (3) -ol- (6) as oil 1. A mixture of 38 g of this oil and 50 g of phthalimide potassium in 400 ml of 2-ethoxyethanol was heated to 100 "C for 24 hours, the mixture cooled, diluted with chloroform, filtered and the filtrate in vacuo concentrated. The residue was taken up again in chloroform, the solution with Water cold sodium hydroxide and washed again with water, dried and evaporated. The residue was extracted twice with 1.5 l of boiling water and the aqueous Extract chilled and extracted with chloroform. The chloroform solution was dried and evaporated.

Das zurückbleibende Ö1 wurde bei der Behandlung mit Petroläther (Kp. = 40 bis 60"C) fest. Die Umkristallisation aus verdünntem Äthanol ergab l-Phthalimido-6-hydroxyhexan-(3) vom F. 65 bis 66"C.The remaining oil was treated with petroleum ether (bp. = 40 to 60 "C) solid. Recrystallization from dilute ethanol gave 1-phthalimido-6-hydroxyhexane (3) from F. 65 to 66 "C.

0,93 g umkristallisiertes Toluol-p-sulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 1 g dieser Verbindung in 4 mol trockenem Pyridin bei 10 bis 20"C hinzugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde Wasser hinzugegeben und das kristalline Produkt aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l-Phthalimido-6-toluolp-sulfonyloxyhexen-(3) erhielt, F. 109 bis 1100 C. 0.93 g of recrystallized toluene-p-sulfonyl chloride became a Solution of 1 g of this compound in 4 mol of dry pyridine at 10 to 20 ° C. are added. After 1.5 hours, water was added and the crystalline product from ethanol recrystallized to give l-phthalimido-6-toluene-sulfonyloxyhexene (3), F. 109 to 1100 C.

3,2 g dieses Esters wurden zu einer Lösung von 0,22 g Natrium und 1,8 g p-Acetamidophenol in 70 ml Äthanol gegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Wasser hinzugegeben und das feste Produkt abfiltriert, das mit- n-Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man l-Phthalimido-6-p-acetamidophenoxyhexen-(3) vom F. 136 bis 137"C erhielt. 3.2 g of this ester were added to a solution of 0.22 g of sodium and 1.8 g of p-acetamidophenol in 70 ml of ethanol and the mixture under for 6 hours Heated to reflux. The solvent was distilled off, water was added and the solid product filtered off, washed with n-sodium hydroxide and water and was recrystallized from methanol, l-phthalimido-6-p-acetamidophenoxyhexene (3) received from F. 136 to 137 "C.

16sog dieses Acetylderivates in 200 ml Essigsäure wurden mit einer Lösung von 4,6 g Methansulfonsäure in 30ml Wasser 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck bei 60"C entfernt. Der Rückstand wurde mit warmem Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Methansulfonsäure behandelt und gekühlt. 16suck this acetyl derivative in 200 ml acetic acid were with a Solution of 4.6 g of methanesulfonic acid in 30 ml of water heated under reflux for 48 hours. The acetic acid was removed under reduced pressure at 60 "C. The residue was treated with warm water and filtered. The filtrate was made with methanesulfonic acid treated and chilled.

Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l-p-Aminophenoxy-6-phthalimidohexen-(3)-methansulfonat vom F.The crystalline product was filtered off and recrystallized from ethanol, l-p-aminophenoxy-6-phthalimidohexene (3) methanesulfonate from F.

207 bis 209"C erhielt.207 to 209 "C.

Beispiel 27 28,9 g N-Acetyl-p-methylaminophenol und 51,8 g 5-Phthalimido-pentylbromid wurden zu einer Lösung von 4,03 g Natrium in 100 ml Äthanol gegeben und die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Example 27 28.9 g of N-acetyl-p-methylaminophenol and 51.8 g of 5-phthalimido-pentyl bromide were added to a solution of 4.03 g of sodium in 100 ml of ethanol and the mixture Heated under reflux for 20 hours.

Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde abgedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äther kristallisiert, wobei man N-Acetyl-1 - p - methylaminophenoxy - 5 - phthalimidopentan erhielt, F. 83 bis 85"C. 44,3 g dieses Acetylderivates wurden mit 8 ml 800/0igem Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit kalter 1 n-Salzsäure behandelt und filtriert unter Verwendung von Hyflo-Supercel (Filterhilfe aus Siliciumdioxyd). Der Filterkuchen wurde dann mit heißem Wasser ausgezogen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 500/0igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde abgedampft, der Rückstand in Pyridin gelöst und mit 18,3 g Benzoylchlorid behandelt, wobei man das N - Acetyl - 1 - p - methylaminophenoxy - 5 - benzamido-pentan erhielt, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (Kp. = 40 bis 60"C) einen F. 110 bis 112"C hatte.It was then diluted with water and extracted with chloroform. Of the washed and dried extract was evaporated and the residue from chloroform-ether crystallized, taking N-acetyl-1 - p - methylaminophenoxy - 5 - phthalimidopentane obtained, m.p. 83 to 85 "C. 44.3 g of this acetyl derivative were mixed with 8 ml of 800/0 Hydrazine hydrate in 100 ml of ethanol heated under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off and the residue treated with cold 1N hydrochloric acid and filtered using Hyflo-Supercel (filter aid made of silicon dioxide). The filter cake was then stripped with hot water. The combined filtrates were with 500/0 Sodium hydroxide made strongly alkaline and extracted with chloroform. The washed one and dried extract was evaporated, the residue dissolved in pyridine and with Treated 18.3 g of benzoyl chloride, the N - acetyl - 1 - p - methylaminophenoxy - 5 - Benzamido-pentane obtained after recrystallization from acetone-petroleum ether (Bp = 40 to 60 "C) had a m.p. 110 to 112" C.

Eine Lösung von 16,25 g dieser Verbindung in 50 ml Essigsäure und 23 ml 2 n-Salzsäure wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in warmer, verdünnter Methansulfonsäure gelöst und mit warmem Chloroform ausgezogen, um das nicht basische Material zu entfernen. Die wäßrige Lösung wurde alkalisch gemacht, das feste Produkt abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1 - p - Methylaminophenoxy - 5 - benzamido - pentan vom F. 91 bis 92"C erhielt. A solution of 16.25 g of this compound in 50 ml of acetic acid and 23 ml of 2N hydrochloric acid was refluxed for 48 hours. The solution was im Evaporated in vacuo, the residue dissolved in warm, dilute methanesulfonic acid and stripped with warm chloroform to remove the non-basic material. The aqueous solution was made alkaline, the solid product filtered off and off recrystallized aqueous ethanol, 1 - p - methylaminophenoxy - 5 - benzamido - Pentane obtained from 91 to 92 "C.

Beispiel 28 2,7 ml Tetraäthylpyrrophosphit wurden zu einer Lösung von 2,24 g 1-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan und 1,79 g p-Acetamidobenzoesäure in 7 ml Diäthylphosphit hinzugefügt und die Mischung auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und gekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert, wobei manl-p-Nitrophenoxy-5-p.acetamidobenzamido.pentan erhielt, F. 187 bis 188"C. Die katalytische Reduktion dieser Nitroverbindung, wie im Beispiel 1 beschrieben, ergab 1 - p - Aminophenoxy - 5 - p - acetamidobenzymido-pentan, F. 173,5 bis 174,5°C. Example 28 2.7 ml of tetraethyl pyrrophosphite became a solution of 2.24 g of 1-p-nitrophenoxy-5-aminopentane and 1.79 g of p-acetamidobenzoic acid in 7 ml of diethyl phosphite were added and the mixture was heated on a steam bath for 1 hour. It was then diluted with water and cooled. The crystalline product was filtered off, washed with water and recrystallized from 2-ethoxyethanol, manl-p-nitrophenoxy-5-p.acetamidobenzamido.pentane obtained, m.p. 187 to 188 "C. The catalytic reduction of this nitro compound, such as Described in Example 1, gave 1 - p - aminophenoxy - 5 - p - acetamidobenzymidopentane, 173.5-174.5 ° C.

Beispiel 29 6,1 g Benzoylchlorid wurden zu einer Lösung von 2,54 g l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan in 10 ml Pyridin gegeben, und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und ergab l-p-Nitrophenoxy-5-dibenzoylamino-pentan, F. 119 bis 120"C. Die katalytische Reduktion dieser Nitroverbindung, wie im Beispiel 1 beschrieben, ergab l-p-Aminophenoxy-5-dibenzoylamino-pentan, F. 92 bis 93"C. Example 29 6.1 g of benzoyl chloride was added to a solution of 2.54 g of l-p-nitrophenoxy-5-aminopentane in 10 ml of pyridine, and the mixture 1.5 Heated under reflux for hours, diluted with water and cooled. The product was filtered off, recrystallized from ethanol and gave l-p-nitrophenoxy-5-dibenzoylamino-pentane, F. 119 to 120 "C. The catalytic reduction of this nitro compound, as in the example 1 gave 1-p-aminophenoxy-5-dibenzoylamino-pentane, m.p. 92 to 93 "C.

Beispiel 30 Eine Mischung von 22,7 g l-p-Nitrophenoxy-5-amino-pentan und 11,6 g Glutarsäureanhydrid wurde 30 Minuten auf 100"C erhitzt, dann aus Äthanol kristallisiert, wobei man l-p-Nitrophenoxy-5-(4'-carboxy)-butyramido-pentan vom F. 116 bis 117"C erhielt. 37,3 g dieser Säure wurden mit 100 ml Acetylchlorid 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Acetylchlorid abdestilliert und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei man l-p-Nitrophenoxy-5-glutarimido-pentan vom F. 87 bis 88"C erhielt. Die katalytische Reduktion dieser Nitroverbindung gemäß der Methode des Beispiels 1 ergab l-p-Aminophenoxy-5-glutarimido-pentan, F. 1090 C. Example 30 A mixture of 22.7 g of 1-p-nitrophenoxy-5-aminopentane and 11.6 g of glutaric anhydride was heated to 100 "C for 30 minutes, then from ethanol crystallized, l-p-nitrophenoxy-5- (4'-carboxy) -butyramido-pentane vom M.p. 116 to 117 "C. 37.3 g of this acid were mixed with 100 ml of acetyl chloride 20 Heated under reflux for minutes, the excess acetyl chloride was distilled off and the residue crystallizes from methanol, l-p-nitrophenoxy-5-glutarimido-pentane obtained from 87 to 88 "C. The catalytic reduction of this nitro compound according to the method of Example 1 gave l-p-aminophenoxy-5-glutarimido-pentane, m.p. 1090 C.

PATENTAN5PRüCH: 1. Verfahren zur Herstellung gegen Bilharziainfektionen wirksamer p-Aminophenoxyalkyl- bzw. PATENT APPLICATION: 1. Process for the preparation against bilharzia infections effective p-aminophenoxyalkyl resp.

Claims

-alkenyl-N-mono- or -diacylamines or -dicarboxylic acid imines of the general formula and their salts with physiologically acceptable acids, in which R1 and R2, which can be identical or different, each have a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl, oxyalkyl (optionally polyoxyalkyl) or alkoxyalkyl radical with not more than 6 carbon atoms, A is a divalent one Aliphatic hydrocarbon radical with a straight chain and 5 to 9 carbon atoms, which can be saturated or can carry one or more ethylene bonds, and R3 and Rd once hydrogen and an acyl radical, otherwise both acyl radicals of an aliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or dicarboxylic acid, or the R3 and R4 radicals together can also mean the radical of a dicarboxylic acid, the CO groups of which are bonded to the nitrogen atom, it being possible for the acyl radical or radicals to be optionally substituted by a chlorine atom or a methoxy radical, characterized in that a) either p-nitrophenol or an alkali derivative thereof with an acylaminoalkyl - or -alkenyl compound of the general formula or an ester thereof, in particular reacted, where R3, R4 and A have the above meanings and Hal is a halogen atom, is reacted in a manner known per se, or b) a nitrophenoxyalkyl or alkenyl compound of the general formula with an acylimide or amide of the general formula in which R3 and R4 have the above meanings, preferably condensed in the form of an alkali derivative, or c) a 1-nitrophenoxy-w-aminoalkane or alkene of the general formula with an acid of the general formula R3, COOH or Ro'COOH in which R3 or R4 is an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical, or a reactive functional derivative thereof, such as an anhydride, chloride or ester, or d) l-cv-diol of the general formula HO-A-OH, the hydroxyl groups of which are protected - expediently by esterification - with an acylamide of the formula where R3 and R4 have the above meanings, and the reaction product of the formula according to a) with nitrophenol, expediently in the form of the alkali derivative, condensed, the compounds of the general formula obtained according to a) to d) reduced by methods known per se, optionally introducing one or two alkyl, oxyalkyl, polyoxyalkyl or alkoxyalkyl groups into the nucleus-bonded amino group in a manner known per se and the bases obtained optionally being converted into salts of physiologically acceptable acids.

2. Modification of the method according to claim 1, characterized in that p-aminophenol, whose amino group in a conventional manner, for. B. can be protected by introducing an acyl or benzylidene radical or by quaternization, with an acylaminoalkyl or alkenyl compound of the general formula is reacted, where A, Hal, R3 and R4 have the above meanings, then the optionally still protected nucleus-bound amino group is set free in a known manner, into the free amino group, optionally in a manner known per se, one or two alkyl, oxyalkyl, Polyoxyalkyl or alkoxyalkyl groups are introduced and the bases obtained are optionally converted into salts of physiologically acceptable acids.

3. Continuation of the method according to claim 1 and 2, characterized in that that one is present after the reduction of the nitro group of the phenoxy radical to the amino group Phthalimide radical hydrogenated in a manner known per se to give a hydrophthalimide radical will.

4. Further development of the method according to claim 1 to 3, characterized in that that an N-dicarboxamide residue present after the reaction has ended in per se in a known manner to give the corresponding monocarboxylic acid - acylamide radical will.