CH216825A

CH216825A - Process for the preparation of the dl-a-tocopherol phosphoric acid ester.

Info

Publication number: CH216825A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1940-04-30
Filing date: 1940-04-30
Publication date: 1941-09-15
Also published as: NL53505C

Description

  

  



  Verfahren zur Darstellung des   dl-&alpha;-TocopherolphosphorsÏureesters.   



   Die   Tocopherole    sind in Wasser   unlös-    liche Öle. Es s wurde nun gefunden, dass man liese Verbindungen in wasserlösliche Form   iiberführen    kann, wenn man die phenolische Eydroxylgruppe durch   Phosphorsaure    verestert und die Ester in ihre Alkalisalze überf hrt Die Einführung des   Phosphorsäure-      cestes geschieht zweckmässig durch    Einwirkung von Phosphoroxychlorid und nachheri  ger Umsetzung    der Reaktionsprodukte mit Wasser. Die entstehenden   Tocopherolphos-    phorsäureester sind unlöslich in Wasser. Sie   loden    sich aber in Ïquivalenten Mengen   Al-    kali. Die erhaltenen Lösungen sind an der Luft stabil.



   Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung des dl-a  rocopherolp, hosphorsaureesters,    welches   da-      iurch    gekennzeichnet ist, da¯ man auf dl  x-Tocopherol    eine Phosphorverbindung einwirken lässt, welche bei der nachfolgenden Behandlung des Reaktionsproduktes mit lem Tocopherol mit Wasser den Phosphor  @Ïurerest ergibt.   



   Der   dl - &alpha; - TocopherolphosphorsÏureester    stellt eine feste, wachsartige Masse dar, die bei   100   sintert.    Er löst sich leicht in   2    Äquivalenten Natronlauge. Die   Losung      schäumt    stark und scheidet mit konzentrierter Lauge das Salz in Flocken ab. In kristallisierter Form erhält man das Natriumsalz, wenn man die Lösung des dl-a-Tocopherolphosphorsäureesters in Methylalkohol mit Natronlauge versetzt. Der neue dl-a-Toco  pherolpho, sphorsaureester bildet    das Ausgangsprodukt für die Gewinnung des Na  triumsalzes,    welches als Arzneimittel verwendet werden soll.



   Beispiel 1 :
5 Teile dl-a-Tocopherol werden in 10 Teilen wasserfreiem Pyridin gelöst und 5 Teile Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung hinzugesetzt und das Gemisch 2 Stunden in einer   Eohlensäureatmosphäre    in einem auf 130¯ erhitzten. Ílbad. geheizt. Darnach destilliert man das überschüssige   Phosphoroxy-    chlorid und das Pyridin im Vakuum   ab, ex-      trahiert    den Rückstand mit Äther und dampft die Lösung ein. Das   dl-a-Tocopherol-    phosphoroxychlorid lässt sich im Hochvakuum bei   220  und    0, 15 mm als dickes,   hellbraunes      01    destillieren. Durch   mehrstün-    diges Stehen mit Wasser wird die Tocopherolestersäure gebildet, die mit Äther extrahiert wird.

   Die Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und mit   Natriumsul-    fat getrocknet. Durch Eindampfen der Losung im Vakuum erhält man den   dl-a-Toco-    pherolphosphorsäureester als   feste, wachs-    artige Masse.



   Beispiel 2 :
5 Teile   dl-a Tocopherol    werden in 20 Volumteilen Toluol gelöst,   3    Teile Phosphorpentoxyd zugesetzt und das Gemisch am Rückflusskühler 8 Stunden in einer   Kohlen-    säureatmosphäre gekocht. Die abgekühlte Toluollösung wird vom unzersetzten Phosphorpentoxyd   abgegossen    und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Der   Rück-    stand wird mit Wasser verrührt, über Nacht stehen gelassen und der dl-a-Tocopherolphosphorsäureester in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der Ester als   01,    das nachher fest wird, zurückbleibt.



  



  Process for the preparation of the dl-α-tocopherolphosphoric acid ester.



   The tocopherols are oils that are insoluble in water. It has now been found that these compounds can be converted into water-soluble form if the phenolic hydroxyl group is esterified by phosphoric acid and the esters are converted into their alkali salts.The introduction of the phosphoric acid ester is expediently carried out by the action of phosphorus oxychloride and subsequent conversion of the reaction products with water. The tocopherol phosphoric acid esters formed are insoluble in water. But they loden in equivalent amounts of alkali. The solutions obtained are stable in air.



   The subject of the present patent is a process for the preparation of dl-a rocopherolp, phosphoric acid ester, which is characterized by the fact that a phosphorus compound is allowed to act on dl x-tocopherol, which in the subsequent treatment of the reaction product with lem tocopherol with water Phosphorus residue results.



   The dl -? - TocopherolphosphorsÏureester is a solid, waxy mass that sinters at 100. It dissolves easily in 2 equivalents of sodium hydroxide solution. The solution foams strongly and separates the salt in flakes with concentrated lye. The sodium salt is obtained in crystallized form when sodium hydroxide solution is added to the solution of the dl-α-tocopherol phosphoric acid ester in methyl alcohol. The new dl-a-Toco pherolpho, sphorsaureester forms the starting product for the extraction of the sodium salt, which is to be used as a drug.



   Example 1 :
5 parts of dl-α-tocopherol are dissolved in 10 parts of anhydrous pyridine and 5 parts of phosphorus oxychloride are added while cooling with ice, and the mixture is heated to 130 ° in a carbonic acid atmosphere for 2 hours. Oil bath. heated. The excess phosphorus oxychloride and the pyridine are then distilled off in vacuo, the residue is extracted with ether and the solution is evaporated. The dl-a-tocopherol phosphorus oxychloride can be distilled in a high vacuum at 220 and 0.15 mm as a thick, light brown oil. Standing with water for several hours forms the tocopherol ester acid, which is extracted with ether.

   The solution is washed several times with water and dried with sodium sulfate. Evaporation of the solution in vacuo gives the dl-α-tocopherol phosphoric acid ester as a solid, waxy mass.



   Example 2:
5 parts of dl-a tocopherol are dissolved in 20 parts by volume of toluene, 3 parts of phosphorus pentoxide are added and the mixture is boiled in a carbonic acid atmosphere on a reflux condenser for 8 hours. The cooled toluene solution is poured off from the undecomposed phosphorus pentoxide and the solvent is separated off in vacuo. The residue is stirred with water, left to stand overnight and the dl-α-tocopherol phosphoric acid ester is taken up in ether. The ethereal solution is dried with sodium sulphate and evaporated, whereby the ester remains as oil, which afterwards solidifies.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of the dl-a-tocopherol phosphoric acid ester, characterized in that a phosphorus compound is allowed to act on dl-a-tocopherol, which gives the phosphoric acid residue in the subsequent treatment of its reaction product with the tocopherol with water.

The dl-α-tocopherol phosphoric acid ester is a solid, waxy mass which sinters at 100 ". It dissolves easily in 2 equivalents of sodium hydroxide solution. The solution foams vigorously and, with concentrated lye, separates the salt in flakes. It is obtained in crystallized form the sodium salt, if the solution of the dl-a-tocopherol phosphoric acid ester in methyl alcohol is mixed with sodium hydroxide.The new dl-a-tocopherol phosphoric acid ester is the starting product for the production of the sodium salt, which is to be used as a medicament.