Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen sowie 3-substituierten 4-Hydroxycumarinen, wie auch in bezug auf den aromatischen Ring modifizierten Verbindungen und der 1-thio-modifizierten Verbindungen dieser Art.
4-Hydroxycumarin ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von koagulationshemmenden Stoffen und Arzneimitteln, so von 3 : 3'- Methylen-di-4-hydroxy-cumarin und Di- [4-hydroxy- cumarinyl- (3)]-essigsäureäthylester und auch für die Herstellung von wichtigen wertvollen Nagetierbe kämpfungsmitteln, z. B. von 3-(a-Phenyl-, B-acetyl- äthyl)-4-hydroxy-cumarin.
Von den für die Herstellung von 4-Hydroxycumarin bekannten Verfahren seien, weil allein hier interessant, die vier nachstehenden hervorgehoben : 1. Erhitzen des Acetylmethylsalicylates mit einem
Alkalimetall oder dessen Alkoholat oder Alkali- metallamid in Gegenwart eines hochsiedenden
Kohlenwasserstoffes des Reaktionsmediums.
2. Kondensation von Acetylsalicyloylchlorid mit einem Acetylessigsäure-, Cyanessigsäure-oder
Malonsäureester und Überführung des sich erge benden 3-substituierten 4-Hydroxycumarins in das 4-Hydroxycumarin.
3. Kondensation des o-Hydroxyacetophenons mit
Diäthylcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetalls oder dessen Alkoholaten oder Hydriden.
4. Erhitzen des Diphenylmalonates mit wasser freiem Aluminiumchlorid auf etwa 180 C.
Die Gewinnung von 4-Hydroxycumarin nach den ersten drei oben genannten Verfahren ist, insbesondere soweit es sich um kernsubstituierte 4-Hydroxycumarine handelt, verhältnismässig kostspielig, hervorgerufen durch das Ausgangsmaterial, nämlich die substituierten Salicylsäuren und unsubstituierten o-Hydroxyacetophenone, die nicht verfügbar sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zu schaffen, das es gestattet, auf weniger kostspieligem und einfachem Wege die 4-Hydroxycumarine herzustellen. Das Verfahren zur Herstellung des Stoffes der nachstehenden Strukturformel I wobei
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Ar ein gegebenenfalls alkylsubstituierter ortho
Arylen-Rest,
R Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel ist, besteht darin, dass man eine durch die nachstehende Strukturformel
Ar-X-H (II) gekennzeichnete,
mindestens in einer Ortho-Stellung freie aromatische Verbindung mit einer Malonsäure der nachstehenden Strukturformel
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oder einem niedrigen Alkylester einer solchen Malonsäure in Gegenwart eines Gemisches von Phosphor oxychlorid und wasserfreiem Zinkchlorid bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 110 C behandelt.
Als Reaktionsmedium können inerte Flüssigkeiten wie Paraffine benutzt werden. Niedrige Alkylester der Malonsäure können ebenfalls zur Durch- führung der Reaktion anstelle der Malonsäure oder einer 3-substituierten Malonsäure verwendet werden.
Die Ausbeuten sinken jedoch in diesem Falle etwas ab.
Die Ausbeuten an 4-Hydroxycumarinen hängen von den Versuchsbedingungen, wie Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer, des Phosphoroxychlorids und Zinkchlorids sowie der Temperatur ab. Bei niedrigen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, während die Bildung von Nebenprodukten gering ist. Umgekehrt verläuft bei höheren Temperaturen die Reaktion schneller. Es fallen aber mehr Nebenprodukte an.
Wird das Verfahren mit Phenol und Malonsäure durchgeführt, so erhält man Ausbeuten von 60 /o der Theorie in Form eines halbwegs reinen 4-Hydroxycumarins mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206 C. Das Verfahren kann in diesem Falle in einer Stufe durchgeführt werden. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer oder der Kondensierungsmittel kann je nach Belieben ge ändert werden. Eine Mischung von Phosphoroxychlorid und wasserfreiem Zinkchlorid kann zunächst mit oder ohne Erhitzen gerührt werden, worauf die Zugabe der Reaktionsteilnehmer und das Erhitzen, wie üblich, erfolgt. Es liegt im Können des Fachmannes, die Ausbeuten durch Veränderung der Reaktionsbedingungen zu verbessern. Es lässt sich vor allen Dingen die umgesetzte Malonsäure aus der wässrigen sauren Flüssigkeit wiedergewinnen.
Wenn substituierte Phenole, wie Kresole oder mehrkernige Phenole, z. B. Naphthole, verwendet werden, so sind die Ausbeuten an Cumarin für gewöhnlich höher.
Das Ergebnis der Reaktion ist in Ansehung der Fülle von theoretischen Möglichkeiten überraschend. Das erfindungsgemässe Verfahren ist einfacher als das vorstehend unter Nr. 4 bezeichnete bekannte Verfahren. Gemäss letzterem müssen die als Zwischenprodukte anfallenden Diphenolmalonate durch Kondensation von Phenolen und Malonsäuren hergestellt werden und erst daraufhin können die Reaktionsprodukte der Wirkung von Aluminiumchlorid bei Temperaturen über 160 C unterworfen werden.
Als aromatische Hydroxy-oder Mercapto-Verbindungen, repräsentiert durch die Formel II, kön- nen Phenol, Kresol, z. B. o-Kresol, m-Kresol und p-Kresol, ausserdem Xylenol, z. B. 2 : 5-Dimethyl- Phenol, ce-Naphthol, ss-Naphthol, Thymol, Thiophenol, benützt werden.
Als Malonsäurekomponent (Formel III) lassen sich, von der unsubstituierten Malonsäure abgesehen, Alkylmalonsäure, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-und Octylmalonsäuren, verwenden.
Ebenso kommen aber auch Arylmalonsäuren, z. B.
Phenylmalonsäure, in Betracht. Die entsprechenden anderen Alkylester der Malonsäuren sind naturlich ebenfalls velwendbar.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Teile in Gewichtsteilen und die Teile pro Volumen (Volumteile) in Gramm pro Milli-Liter angegeben.
Beispiel I
4-Hydroxycumarin
9, 4 Teile Phenol und 10, 4 Teile Malonsäure werden mit 27, 5 Teilen pro Volumen von Phosphoroxychlorid und 27, 3 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid unter Rühren 12 Stunden lang auf 70 bis 75 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt. Man lässt sie einige Zeit stehen. Der sich ergebende Feststoff wird auf der Nutsche abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Lösen in l Öliger Natriumhydroxydlösung (Natriumcarbonat oder Bicarbonatlösungen können ebenfalls benutzt werden) gereinigt, sodann filtriert. Das 4-Hydroxycumarin wird mit Salzsäure ausgefällt. Die Ausbeute an 4-Hydroxycumarin, welches einigermassen rein ist und einen Schmelzpunkt von 202 bis 206 besitzt, ist 9, 3 Teile (57 /o).
Bei der Kristallisation aus Wasser oder verdünn- tem Alkohol, unter Verwendung von Tierkohle, wird ein reines 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210 gewonnen. Die originalessigsaure Mutterflüssigkeit gibt beim Stehen noch etwas 4-Hy droxycumarin.
Beispiel 2
4-Hydroxycumarin
9, 4 Teile Phenol und 10, 4 Teile Malonsäure werden mit 28 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 42 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rühren 35 Stunden lang auf 60 bis 65 C erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt, mit Eis und Wasser zersetzt und einige Zeit stehengelassen. Der gewonnene Feststoff wird auf der Nutsche abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 10"/eiger Natriumbicarbo- natlösung gelöst, filtriert und angesäuert. Ausbeute an 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 204 bis 206 C ist 9, 7 Teile (60 /o). Die Kristallisation aus Wasser oder verdünntem Alkohol ergibt reines 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210 C.
Beispiel 3
4-Hydroxycumarin
12, 3 Teile Phenol und 21 Teile Diäthylmalonat werden mit 36 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 53, 5 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 32 Stunden lang unter Rühren auf 65 bis 70 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis und Wasser zersetzt und einige Stunden stehengelassen. Der gewonnene teigige Feststoff wird abfiltriert, gewaschen, mazeriert, und zwar zunächst mit Ather und sodann mit 10 feiger Natriumcarbonatlösung. Der Natriumcarbonatextrakt wird von der Mischung getrennt, durch Erhitzen auf dem Wasserbad von Ather befreit, abgekühlt und filtriert. Das 4-Hydroxycumarin wird mit Salzsäure ausgefällt. Bei Kristallisation aus Wasser oder verdünntem Alkohol wird das 4-Hy droxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 21 Ou C erhalten.
Beispiel 4
4-Hydroxycumarin
10, 7 Teile Phenol, 11, 85 Teile Malonsäure,
32 Volumteile Phosphoroxychlorid, 49, 2 Teile wasserfreies Zinkchlorid und 16 Volumteile eines flüssigen Paraffins werden 27 Stunden unter Rühren auf 60 bis 65 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt. Die sich ausscheidenden Festteile werden filtriert und zunächst mit Wasser und sodann mit Petroleum äther (Siedepunkt 60 bis 80 C) gewaschen. Der Feststoff wird durch Lösen in heisser 5'0/piger Natriumbicarbonatlösung gereinigt, filtriert, sodann erfolgt Ansäuerung mit Salzsäure.
Die Ausbeute ist 9, 07 Teile eines Schmelzpunktes von 204 bis 207 C (49, 2 I/o,). Die Kristallisation aus Wasser ergibt reines 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210 C.
Beispiel 5 7-Methyl-4-hydroxy-cumarin
5, 4 Teile m-Kresol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 14 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 13, 6 Teilen wasserfreien Zinkchlorids 12 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt. Es wird abgekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt, sodann einige Zeit stehengelassen. Der sich ergebende Feststoff wird in heisser l iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Verunreinigungen werden abfiltriert.
Die Ausfällung erfolgt mit Salzsäure. Das gewonnene 7-Methyl-4-hydroxy-cumarin fällt in einer Ausbeute von 5, 72 Teilen (65 /o) an. Bei Kristallisation aus Eisessig besitzt der gewonnene Stoff einen Schmelzpunkt von 222-223 C.
Beispiel 6
4-Hydroxy-5 : 6-benzo-cumarin
7, 2 Teile ss-Naphthol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 18 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 26 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 9 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Eis und Wasser zersetzt. Man lässt einige Zeit stehen. Der abgeschiedene Feststoff wird abgenutscht, gewaschen, in 10 feiger Natriumbicarbonatlösung gelöst und filtriert. Das 4-Hydroxy-5 : 6-benzo-cumarin wird mit Salzsäure ausgefällt. Die Ausbeute ist 9, 8 Teile (92, 4 /o). Die Kristallisation aus Alkohol ergibt reines Cumarin eines Schmelzpunktes von 278 bis 279 C.
Beispiel 7
4-Hydroxy-5-methyl-8-isopropyl-cumarin
7, 5 Teile Thymol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 23 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 20, 5 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 9 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser zersetzt. Der gewonnene klebrige Feststoff wird unter Verwendung von frischem Wasser auf dem Wasserbad mazeriert. Es wird ein körniger Feststoff gewonnen. Es wird auf der Nutsche abgesaugt, gewaschen, in 10 /oiger Natriumbicarbonatlösung gelöst und filtriert.
Das mit Salzsäure ausgefällte 4-Hydroxy-5-methyl-8-isopropyl-cumarinfallt in einer Ausbeute von 5, 62 Teilen (53, 4 < '/o) an und besitzt nach Kristallisation aus verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von 222 bis 225 C.
Beispiel 8
3-n-Butyl-4-hydroxy-cumarin
2, 55 Teile Phenol, 4, 34 Teile n-Butyl-malonsäure werden mit 12, 4 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 11, 1 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rühren 9 Stunden lang auf 70 bis 75 C erhitzt. Abkühlen, Zersetzen mit Eis und Wasser, erhitzen auf dem Wasserbad. Nach einiger Zeit wird der Feststoff abgenutscht, gewaschen und aus Alkohol kristallisiert. Ausbeute 3, 72 Teile (60, 8 11/o). Der Schmelzpunkt des reinen 3-n-Butyl-4-hydroxy-cumarins ist 159 bis 160 C.
Beispiel 9
3-n-Octyl-4-hydroxy-cumarin
Eine Mischung von 2, 54 Teilen Phenol, 5, 84 Teilen von n-Octylmalonsäure, 7, 5 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 8 Teilen wasserfreiem Zink werden 10 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt und sodann 3 Stunden auf 80 bis 90 C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit Eis und Wasser und zum Schluss durch Erhitzen auf einem kochenden Wasserbad zersetzt. Der entstehende pastöse Feststoff wird abgenutscht, gewaschen und aus leicht verdünntem Methanol kristallisiert. Ausbeute 3, 4 Teile (46 /o), Schmelzpunkt 143 bis 144 C.
Beispiel 10
3-Phenyl-4-hydroxy-cumarin
2, 3 Teile Phenol und 4, 41 Teile Phenylmalonsäure werden mit 11, 2 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 10 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rühren 18, 5 Stunden auf 60 bis 65 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis und Wasser und schliesslich durch Erhitzen auf dem Wasserbad zersetzt. Der entstehende Feststoff ergibt nach Kristallisation aus Alkohol 4, 3 Teile (73, 8 /o) an Ausbeute des reinen 3-Phenyl-4-hydroxy-cumarin eines Schmelzpunktes von 234 bis 235 C.
Beispiel 11 1-Thio-4-hydroxy-cumarin
5, 6 Teile Thiophenol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 13, 8 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 17 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rüh- ren 8 Stunden lang auf 70 bis 75 C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit Eis und Wasser zersetzt und einige @@@ @@@@@@@@@@@@@@@ @@@ @@@@ @@@@@@@@@@@@ @@@ @@@@@@@@@@@ wird abfiltriert, gewaschen und in 10 %igem Natriumbicarbonat gelöst. Es wird wiederum abfiltriert und aus dem Filtrat wird mit Salzsäure das 1-Thio- 4-hydroxy-cumarin ausgefällt. Die Kristallisation aus Wasser ergibt ein reines Cumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210"C.
Nach den beschriebenen Verfahren können die nachstehend aufgeführten 4-Hydroxycumarine hergestellt werden.
Process for the preparation of 4-hydroxycoumarins
The present invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxycoumarins and 3-substituted 4-hydroxycoumarins, as well as compounds modified with respect to the aromatic ring and the 1-thio-modified compounds of this type.
4-Hydroxycoumarin is a valuable intermediate product in the production of coagulation-inhibiting substances and drugs, such as 3: 3'-methylene-di-4-hydroxy-coumarin and di- [4-hydroxy-coumarinyl- (3)] -acetic acid ethyl ester and also for the production of important valuable Rodentierbe kämpfmittel, z. B. of 3- (a-phenyl-, B-acetyl-ethyl) -4-hydroxy-coumarin.
Of the processes known for the production of 4-hydroxycoumarin, the following four should be emphasized because they are of interest here alone: 1. Heating the acetylmethylsalicylate with a
Alkali metal or its alcoholate or alkali metal amide in the presence of a high-boiling point
Hydrocarbon of the reaction medium.
2. Condensation of acetylsalicyloyl chloride with an acetyl acetic acid, cyanoacetic acid or
Malonic acid ester and conversion of the resulting 3-substituted 4-hydroxycoumarin into the 4-hydroxycoumarin.
3. Condensation of the o-hydroxyacetophenone with
Diethyl carbonate in the presence of an alkali metal or its alcoholates or hydrides.
4. Heat the diphenyl malonate with anhydrous aluminum chloride to about 180 C.
The production of 4-hydroxycoumarin according to the first three processes mentioned above is, especially if it is a matter of ring-substituted 4-hydroxycoumarins, relatively expensive, caused by the starting material, namely the substituted salicylic acids and unsubstituted o-hydroxyacetophenones, which are not available.
The present invention is based on the object of creating a process which allows the 4-hydroxycoumarins to be prepared in a less expensive and simple way. The process for making the substance of Structural Formula I below wherein
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Ar is an optionally alkyl-substituted ortho
Arylene residue,
R is hydrogen, an alkyl radical or an aryl radical, X is oxygen or sulfur, consists in that one by the structural formula below
Ar-X-H (II) marked,
An aromatic compound free in at least one ortho position with a malonic acid of the structural formula below
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or a lower alkyl ester of such a malonic acid in the presence of a mixture of phosphorus oxychloride and anhydrous zinc chloride at temperatures in the range from 30 to 110.degree.
Inert liquids such as paraffins can be used as the reaction medium. Lower alkyl esters of malonic acid can also be used to carry out the reaction instead of malonic acid or a 3-substituted malonic acid.
In this case, however, the yields drop somewhat.
The yields of 4-hydroxycoumarins depend on the experimental conditions, such as the quantitative ratio of the reactants, the phosphorus oxychloride and zinc chloride, and the temperature. At low temperatures the reaction proceeds slowly while the formation of by-products is low. Conversely, the reaction proceeds faster at higher temperatures. But there are more by-products.
If the process is carried out with phenol and malonic acid, yields of 60% of theory are obtained in the form of a reasonably pure 4-hydroxycoumarin with a melting point of 204 to 206 ° C. In this case, the process can be carried out in one step. The order in which the reactants or the condensing agents are added can be changed as desired. A mixture of phosphorus oxychloride and anhydrous zinc chloride can initially be stirred with or without heating, followed by addition of the reactants and heating as usual. It is within the ability of the person skilled in the art to improve the yields by changing the reaction conditions. Above all, the converted malonic acid can be recovered from the aqueous acidic liquid.
When substituted phenols such as cresols or polynuclear phenols, e.g. B. naphthols are used, the yields of coumarin are usually higher.
The result of the reaction is surprising in view of the wealth of theoretical possibilities. The method according to the invention is simpler than the known method referred to above under No. 4. According to the latter, the diphenol malonates obtained as intermediate products have to be prepared by condensation of phenols and malonic acids and only then can the reaction products be subjected to the action of aluminum chloride at temperatures above 160.degree.
As aromatic hydroxy or mercapto compounds, represented by the formula II, phenol, cresol, eg. B. o-cresol, m-cresol and p-cresol, also xylenol, z. B. 2: 5-dimethylphenol, ce-naphthol, ss-naphthol, thymol, thiophenol can be used.
As the malonic acid component (formula III), apart from the unsubstituted malonic acid, alkylmalonic acids, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl and octylmalonic acids, can be used.
But also arylmalonic acids such. B.
Phenylmalonic acid. The corresponding other alkyl esters of malonic acids can of course also be used.
In the examples below, the parts are given in parts by weight and the parts per volume (parts by volume) in grams per milliliter.
Example I.
4-hydroxycoumarin
9.4 parts of phenol and 10.4 parts of malonic acid are heated with 27.5 parts by volume of phosphorus oxychloride and 27.3 parts of anhydrous zinc chloride at 70 to 75 ° C. for 12 hours with stirring. The reaction mixture is cooled and decomposed with ice and water. You let them stand for a while. The resulting solid is filtered off on the suction filter, washed with water and purified by dissolving it in 1 oily sodium hydroxide solution (sodium carbonate or bicarbonate solutions can also be used), then filtered. The 4-hydroxycoumarin is precipitated with hydrochloric acid. The yield of 4-hydroxycoumarin, which is reasonably pure and has a melting point of 202 to 206, is 9.3 parts (57 / o).
When crystallizing from water or diluted alcohol using animal charcoal, a pure 4-hydroxycoumarin with a melting point of 209 to 210 is obtained. The original acetic acid mother liquor still gives some 4-hydroxycumarin when standing.
Example 2
4-hydroxycoumarin
9.4 parts of phenol and 10.4 parts of malonic acid are heated with 28 parts by volume of phosphorus oxychloride and 42 parts of anhydrous zinc chloride with stirring at 60 to 65 ° C. for 35 hours.
The reaction product is cooled, decomposed with ice and water and left to stand for some time. The solid obtained is filtered off on a suction filter, washed with water, dissolved in 10 "strength sodium bicarbonate solution, filtered and acidified. The yield of 4-hydroxycoumarin with a melting point of 204-206 ° C. is 7.7 parts (60%). Crystallization from water or dilute alcohol gives pure 4-hydroxycoumarin with a melting point of 209 to 210 C.
Example 3
4-hydroxycoumarin
12.3 parts of phenol and 21 parts of diethyl malonate are heated with 36 parts by volume of phosphorus oxychloride and 53.5 parts of anhydrous zinc chloride at 65 to 70 ° C. for 32 hours with stirring. The reaction mixture is decomposed with ice and water and left to stand for a few hours. The pasty solid obtained is filtered off, washed and macerated, first with ether and then with 10% sodium carbonate solution. The sodium carbonate extract is separated from the mixture, the ether is removed by heating on a water bath, cooled and filtered. The 4-hydroxycoumarin is precipitated with hydrochloric acid. Upon crystallization from water or dilute alcohol, the 4-Hy droxycumarin with a melting point of 209 to 21 Ou C is obtained.
Example 4
4-hydroxycoumarin
10.7 parts phenol, 11.85 parts malonic acid,
32 parts by volume of phosphorus oxychloride, 49.2 parts by volume of anhydrous zinc chloride and 16 parts by volume of a liquid paraffin are heated to 60 to 65 ° C. for 27 hours while stirring. The reaction mixture is cooled and decomposed with ice and water. The solids which separate out are filtered and washed first with water and then with petroleum ether (boiling point 60 to 80 C). The solid is purified by dissolving it in hot 5% sodium bicarbonate solution, filtered, and then acidified with hydrochloric acid.
The yield is 9.07 parts with a melting point of 204 to 207 C (49.2 I / o). Crystallization from water gives pure 4-hydroxycoumarin with a melting point of 209 to 210 C.
Example 5 7-methyl-4-hydroxy-coumarin
5.4 parts of m-cresol and 5.2 parts of malonic acid are heated with 14 parts by volume of phosphorus oxychloride and 13.6 parts of anhydrous zinc chloride for 12 hours at 70 to 75 ° C. with stirring. It is cooled and decomposed with ice and water, then left to stand for a while. The resulting solid is dissolved in hot aqueous sodium bicarbonate solution. Impurities are filtered off.
The precipitation takes place with hydrochloric acid. The 7-methyl-4-hydroxycoumarin obtained is obtained in a yield of 5.72 parts (65 / o). When crystallized from glacial acetic acid, the substance obtained has a melting point of 222-223 C.
Example 6
4-hydroxy-5: 6-benzo-coumarin
7.2 parts of β-naphthol and 5.2 parts of malonic acid are heated with 18 parts by volume of phosphorus oxychloride and 26 parts of anhydrous zinc chloride to 70 to 75 ° C. for 9 hours with stirring. After cooling, the mixture is decomposed with ice and water. One lets stand for some time. The deposited solid is filtered off with suction, washed, dissolved in 10% sodium bicarbonate solution and filtered. The 4-hydroxy-5: 6-benzo-coumarin is precipitated with hydrochloric acid. The yield is 9.8 parts (92.4 / o). Crystallization from alcohol gives pure coumarin with a melting point of 278 to 279 C.
Example 7
4-Hydroxy-5-methyl-8-isopropyl-coumarin
7.5 parts of thymol and 5.2 parts of malonic acid are heated with 23 parts by volume of phosphorus oxychloride and 20.5 parts of anhydrous zinc chloride for 9 hours at 70 to 75 ° C. with stirring. After cooling, the reaction mixture is decomposed with ice and water. The sticky solid obtained is macerated on the water bath using fresh water. A granular solid is obtained. It is suctioned off on the suction filter, washed, dissolved in 10% sodium bicarbonate solution and filtered.
The 4-hydroxy-5-methyl-8-isopropyl-coumarin precipitated with hydrochloric acid occurs in a yield of 5.62 parts (53.4%) and, after crystallization from dilute methanol, has a melting point of 222 to 225 C.
Example 8
3-n-butyl-4-hydroxy-coumarin
2.55 parts of phenol, 4.34 parts of n-butyl malonic acid, 12.4 parts by volume of phosphorus oxychloride and 11.1 parts of anhydrous zinc chloride are heated at 70 to 75 ° C. for 9 hours with stirring. Cool down, decompose with ice and water, heat on the water bath. After some time, the solid is filtered off with suction, washed and crystallized from alcohol. Yield 3.72 parts (60.8 11 / o). The melting point of pure 3-n-butyl-4-hydroxy-coumarin is 159 to 160 C.
Example 9
3-n-octyl-4-hydroxy-coumarin
A mixture of 2.54 parts of phenol, 5.54 parts of n-octylmalonic acid, 7.5 parts by volume of phosphorus oxychloride and 8 parts of anhydrous zinc are heated to 70 to 75 ° C. for 10 hours with stirring and then to 80 to 90 ° C. for 3 hours. It is cooled, decomposed with ice and water, and finally by heating on a boiling water bath. The resulting pasty solid is filtered off with suction, washed and crystallized from slightly diluted methanol. Yield 3.4 parts (46 / o), melting point 143 to 144 C.
Example 10
3-phenyl-4-hydroxy-coumarin
2.3 parts of phenol and 4.41 parts of phenylmalonic acid are heated with 11.2 parts by volume of phosphorus oxychloride and 10 parts of anhydrous zinc chloride at 60 to 65 ° C. for 18.5 hours with stirring. After cooling, it is decomposed with ice and water and finally by heating on a water bath. The resulting solid gives, after crystallization from alcohol, 4.3 parts (73.8 / o) of the yield of pure 3-phenyl-4-hydroxy-coumarin with a melting point of 234 to 235 C.
Example 11 1-thio-4-hydroxy-coumarin
5.6 parts of thiophenol and 5.2 parts of malonic acid are heated with 13.8 parts by volume of phosphorus oxychloride and 17 parts of anhydrous zinc chloride to 70 to 75 ° C. for 8 hours with stirring. It is cooled down, decomposed with ice and water and some @@@ @@@@@@@@@@@@@@@ @@@ @@@@ @@@@@@@@@@@ @@ @ @@@@@@@@@@@ is filtered off, washed and dissolved in 10% sodium bicarbonate. It is again filtered off and 1-thio-4-hydroxy-coumarin is precipitated from the filtrate with hydrochloric acid. The crystallization from water gives a pure coumarin with a melting point of 209 to 210 ° C.
The 4-hydroxycoumarins listed below can be prepared by the processes described.