DE1160448B

DE1160448B - Process for the production of 3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumarans)

Info

Publication number: DE1160448B
Application number: DEF32115A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Korger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-09-14
Filing date: 1960-09-14
Publication date: 1964-01-02

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-spiro-(cyclohexan-l', 2-cumaranen) Es ist bereits vorgeschlagen worden, 3-Oxo-spiro-(cycloalkaii-l',2-ctimarane) der allgemeinen Formel in der R' eine niedrigmole-kulare Alkoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X' und X', die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, dadurch herzustellen, daß man eine 1-Aryloxy-cycloalkaii-l-carbonsäure der allgemeinen Formel in der R, R', X', X-' und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure oder Borfluorid bzw. Borfluoridk-omplexverbindungen behandelt oder ein Säurechlorid oder -bromid einer entsprechenden 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäure mit Borfluorid oder Borfluori--lkorfiplexverbindungen umsetzt.Process for the preparation of 3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumarans) It has already been proposed to use 3-oxo-spiro- (cycloalkaii-l', 2-ctimarans) of the general formula in which R 'is a low molecular weight alkoxy group, R is a hydrogen atom or an alkyl radical, X' and X ', which may be the same or different from one another, are a hydrogen or halogen atom and n is the number 0 or 1 , can be prepared by a 1-aryloxy-cycloalkylene-1-carboxylic acid of the general formula in which R, R ', X', X- 'and n have the meaning given above, treated with polyphosphoric acid or boron fluoride or boron fluoride complex compounds or an acid chloride or bromide of a corresponding 1-aryloxy-cycloalkane-1-carboxylic acid with boron fluoride or Borfluori - lkorfiplexverbindungen implemented.

Es wurde nun gefunden, daß man im cycloaliphatischen Ring durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierte 3-Oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumarane) der allgemeinen Formel in der R eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, RI einen niedrigmolekularen Alkylrest und X' und X2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch erhält, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel in der R, X' und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 1-Trichlormethyl-cyclohexan-ol-(1) der allgemeinen Formel in der RI die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von mindestens 4 Mol Alkali, bezogen auf 1 Mol des eingesetzten 1-Trichlormethyl-cyclohexanols-(1), und eines sekundären oder tertiären niedrigmolekularen Alkohols als Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +40'C umsetzt und die erhaltenen 1-Aryloxy-cyclohexan-l-carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R, RI, X' und X2 die oben angegebene Beudetun 'g besitzen, bei mäßig erhöhter Temperatur mit überschüssiger Polyphosphorsäure oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels mit Borfluorid oder Borfluoridkoi-nplexverbindungen behandelt oder die 1-Aryloxy-cyclohexan-1-carbonsäuren der angegebenen Formel in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säurechlor,-de oder -bromide überführt und diese in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels mit Borfluorid oder Borfluoridkomplexverbindungen ringschließt.It has now been found that in the cycloaliphatic ring there are 3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumarans) of the general formula which are substituted by low molecular weight alkoxy groups in which R is a low molecular weight alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, RI is a low molecular weight alkyl radical and X 'and X2, which may be the same or different from one another, denote a hydrogen or halogen atom, obtained by obtaining a phenol of the general formula in which R, X 'and X2 have the meaning given above, with a 1-trichloromethyl-cyclohexan-ol- (1) of the general formula in which RI has the meaning given above, in the presence of at least 4 moles of alkali, based on 1 mole of the 1-trichloromethyl-cyclohexanols- (1) used, and of a secondary or tertiary low molecular weight alcohol as solvent or diluent at temperatures of -20 to + 40'C and the resulting 1-aryloxy-cyclohexane-1-carboxylic acids of the general formula in which R, RI, X 'and X2 have the abovementioned Beudetun ' g , treated at a moderately elevated temperature with excess polyphosphoric acid or in the presence of an inert organic solvent or diluent with boron fluoride or boron fluoride complex or the 1-aryloxy-cyclohexane 1-carboxylic acids of the formula given are converted in a manner known per se into the corresponding acid chlorides, acid chlorides or acid bromides and these are ring-closed in the presence of an inert organic solvent or diluent with boron fluoride or boron fluoride complex compounds.

Aus der USA.-Patentschrift 2525249 sowie dem Journal of the American Chemical Society, Bd.70 [l 948je S. 1153 bis 1158, ist es bekannt. daß sieh Kondensationsprodukte von Chloroform und Ketonen, z. B. 1-Trichlormethyl-cyclohexan-ol-(1), in Gegenwart von Alkali mit niedrigmolekularen Alkoholen, wie sekundären und tertiären Alkoholen, zu den entsprechenden -,-Alkoxysäuren umsetzen. Es ist daher überraschend, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die 1-Trichlormethyl-cyclohexan-ole-(1) der angegebenen Formel nicht, wie zu erwarten, mit dem als Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendeten sekundären oder tertiären niedrigmolekularen Alkohol, sondern mit dem entsprechenden Phenol reagieren.From the USA. Patent 2525249 and the Journal of the American Chemical Society, Bd.70 [l 948je S. 1153-1158, it is known. that see condensation products of chloroform and ketones, e.g. B. 1-Trichloromethyl-cyclohexan-ol- (1), in the presence of alkali with low molecular weight alcohols, such as secondary and tertiary alcohols, to the corresponding -, - implement alkoxy acids. It is therefore surprising that, in the process according to the invention, the 1-trichloromethyl-cyclohexan-ole- (1) of the formula given not, as expected, with the secondary or tertiary low molecular weight alcohol used as solvent or diluent, but with the corresponding phenol react.

Es war bisher auch nicht bekannt, daß man Aryloxyessigsäuren mit Polyphosphorsäure in 3-Oxo-cumarane überführen kann. Auch haben Versuche ergeben. daß beispielsweise bei der Umsetzung von Phenoxyessigsäure mit Polyphosphorsäure kein Cumaran-3-on gebildet wird. Es war daher nicht ohne weiteres zu erwarten, daß die 1-Aryloxy-cyclohexan-l-carbonsäuren der angegebenen Formel durch Behandlung mit Polyphosphorsäure eine Ringschlußreaktion unter Bildung von entsprechenden 3-Oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaranen) ein-ehen würden. Auch war es keineswegs zu erwarten, daß der Ringschluß mit Hilfe von Borfluorid gelingen könnte, da es bekannt ist, daß bei der Herstellung solcher aromatischer Ketone, die in o-Stellung zur Eintrittsstelle der Ketogruppe eine Methoxygruppe tragen, mit Hilfe von Borfluorid als Katalvsator auch schon bei tiefen Temperaturen die o-ständigge Methoxya - der Methylgruppe in Form ..ruppe unter Abspaltung von Methylfluorid angegriffen wird und dabei gleichzeitig sehr stabile innerkomplexe BF,-Verbindungen entstehen (vgl. zum Beispiel »Neuere Methoden der präparierten organischen Chemie«1, 3. Auflage [1949], S.442).It was also not previously known that aryloxyacetic acids can be converted into 3-oxo-coumarans with polyphosphoric acid. Tests have also shown. that, for example, when phenoxyacetic acid is reacted with polyphosphoric acid, no coumaran-3-one is formed. It was therefore not to be expected without further ado that the 1-aryloxy-cyclohexane-1-carboxylic acids of the formula given would undergo a ring closure reaction with the formation of corresponding 3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumarans) on treatment with polyphosphoric acid -would see. In addition, it was by no means to be expected that the ring closure with the aid of boron fluoride could succeed, since it is known that in the production of such aromatic ketones which have a methoxy group in the o-position to the entry point of the keto group, boron fluoride as a catalyst is also used Even at low temperatures the o-permanent methoxy - the methyl group in the form of a group is attacked with elimination of methyl fluoride and at the same time very stable inner-complex BF, compounds are formed (cf. for example "Newer Methods in Prepared Organic Chemistry" 1, 3 ed. [1949], S.442).

Für die in der ersten Verfahrensstufe durchzuführende Umsetzun- eines entsprechenden Phenols mit einem entsprechenden 1-Trichlorinethyl-cyclohexan-1-ol werden mindestens 4 Mol Alkali, bezogen auf 1 Mol des verwendeten 1-Trichlormethyl-cyclohexanols-(1) verwendet. Vorzugsweise wird das Alkali in Form von pulverisiertem Ätzalkali angewendet. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel wird hierbei ein sekundärer oder tertiärer niedrigmolekularer Alkohol verwendet. Insbesondere eignen sich Isopropatiol, tertiäres Butanol und tertiäres Amylalkohol sowie Mischungen dieser Alkohole. Die Umsetzungstemperaturen können zwischen -20 und --#-40#C liegen. Zweckmäßigerweise wird die Temperatur zu Beginn der Reaktion niedrig gehalten, beispielsweise unter 0-C, und erst später auf --r-20 bis --#-40-C gesteigert.For the reaction of a corresponding phenol with a corresponding 1-trichlorinethyl-cyclohexan-1-ol to be carried out in the first process stage, at least 4 moles of alkali, based on 1 mole of the 1-trichloromethyl-cyclohexanols-1 used, are used. The alkali is preferably used in the form of powdered caustic alkali. A secondary or tertiary low molecular weight alcohol is used as the solvent or diluent. Isopropanol, tertiary butanol and tertiary amyl alcohol and mixtures of these alcohols are particularly suitable. The reaction temperatures can be between -20 and - # - 40 # C. The temperature is expediently kept low at the beginning of the reaction, for example below 0 ° C, and only increased later to --r-20 to - # - 40-C.

Als Ausgangsstoffe kommen vorzugsweise solche entsprechenden Phenole in Betracht, die eine Methoxy-oder Äthoxygruppe enthalten und solche die außerdem noch durch ein oder Avei Chlor- oder Bromatorne substituiert sind.Suitable starting materials are preferably those corresponding phenols which contain a methoxy or ethoxy group and those which are also substituted by one or more chlorine or bromine atoms.

Die als Atisgangsstoffe ver%%endeten 1-Trichlormethyl-cyclohexaii-ole-(1) können in an sich bekannter Weise (Journal of Ihe American Chemical Society, Bd. 70, S. 1189 bis 1191 [1948]; Bulletin de Ja Soci&6 chimique de France, 1953, S. 1050 bis 1056) durch Umsetzung der entsprechenden Alkoxy-cyclohexatione mit Chloioforin in Gegenuart von Alkali hergestellt e7 werden.The 1-trichloromethyl-cyclohexaii-ole- (1) which ended as starting substances can be found in a manner known per se (Journal of Ihe American Chemical Society, Vol. 70, pp. 1189 to 1191 [1948]; Bulletin de Ja Soci & 6 chimique de France, 1953, pp. 1050 to 1056) by reacting the corresponding alkoxy-cyclohexate ion with chloioforin in the counterpart of alkali e7.

Der in der zweiten Stufe des erfinduii,-s-c-ei-näßen Verfahrens durchztiführende Ringschluß mit den in der ersten Verfahrensstufe erhaltenen 1-Aryloxy-cyclohexan-l-earbonsäureii wird mittels Polyphosphorsäure oder Borfluorid oder Borfluoridkompfexverbindungen durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind hierbei von der Art der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig und können in weiten Grenzen variiert werden. Der Ringschluß mit Polyphosphorsäure erfordert mäßig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise zwischen " 40 und 90'C. Die Reaktion wird in diesem Fall zweckmäßigerweise ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt, da durch Veränderung der Menge an eingesetzter Polyphosphorsäure, die für eine bestimmte 1-Aryloxy-cyclohexaii-l-carboiisäure optimalen Konzentrationsverhältnisse am einfachsten eingestellt werden können. Die Polyphosphorsäure wird im Überschuß angewendet, und zwar vorzugsweise in der 5- bis 50fachen Gewichtsnienge, bezogen auf die eingesetzte Carbonsäure. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 bis 60 Minuten, jedoch können auch kürzere oder längere Reaktioiiszeiten an-ewendet zr werden. Bei der Durchführung des Rinschlusses mittels Borfluorid oder Borfluoridkoniplexen ist die Verwendung eines indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittels erforderlich. Besonders vorteilhaft sind solche Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel, die mit dem Borfluorid Komple,xverbindungen geben, insbesondere Dialkyläther, wie Diäthyläther, oder Carbonsäurealkylester, z. B. Essi-säureäthylester.The ring closure carried out in the second stage of the process according to the invention with the 1-aryloxy-cyclohexane-1-carboxylic acid obtained in the first process stage is carried out by means of polyphosphoric acid or boron fluoride or boron fluoride complex compounds. The reaction conditions depend on the type of starting materials used and can be varied within wide limits. The cyclization with polyphosphoric acid requires moderately elevated temperatures, preferably between "40 and 90'C. The reaction is carried out in this case advantageously without solvents or diluents, as by changing the amount of input of polyphosphoric acid for a certain 1-aryloxy-cyclohexaii The polyphosphoric acid is used in excess, preferably in 5 to 50 times the weight, based on the carboxylic acid used. The reaction time is generally 10 to 60 minutes, but shorter ones can also be used or longer reaction times can be used. When the ring inclusion is carried out by means of boron fluoride or boron fluoride complexes, the use of an inert solvent or diluent is necessary. Solvents or diluents which give complexes with the boron fluoride are particularly advantageous especially dialkyl ethers, such as diethyl ether, or carboxylic acid alkyl esters, e.g. B. ethyl acetate.

Es ist auch möglich, das Borfluorid in Form eines Borfluorid-Lösungsmittelkoniplexes einzusetzen, wobei der Komplex gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungs- bzw. Verdünnungsinittel fungiert. Der Borfluoridkomplex kann abJauch in Mischung mit einem anderen Verdünnungsmittel - beispielsweise einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol - angewendet werden. Besonders geeignet ist das Borfluoriddiäthylätherat. das als solches oder in Gegenwart von entsprechenden Lösungs- oder Verdünnungsmitteln eingesetzt werden kann.It is also possible to use the boron fluoride in the form of a boron fluoride solvent complex, the complex optionally functioning at the same time as a solvent or diluent. The Borfluoridkomplex can abJauch mixed with other diluent - for example, a benzene hydrocarbon, such as benzene - are applied. Borfluoride diethyl etherate is particularly suitable. which can be used as such or in the presence of appropriate solvents or diluents.

Das Borfluorid bzw. die Bortluoridkoiiiplexverbindungen werden vorteilhafterweise ini Überschuß angewendet. Der Ringscliluß erfordert mäßig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise solche zwischen -40 und -#-90-C. Die Reaktionszeit beträ-t im all-emeinen 10 C zr bis 60 Minuten, jedoch Können auch kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden.The boron fluoride or the boron fluoride complex are advantageously used in excess. The ring closure requires moderately elevated temperatures, preferably between -40 and - # - 90-C. The reaction time is generally 10 ° C to 60 minutes, but shorter or longer reaction times can also be used.

Die Verfahrensprodukte stellen Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von Arzneimitteln dar. Sie besitzen strukturelle Venvandtschaft mit dem bekannten oralen Aiiiiiiiyk-otik-Liii Griseofulvin und sind daher als Ausgangsstoffe zum Aufbau griseofulvinähnlicher Verbindun-en von Interesse. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind zum Teil selbst pharmakodynamisch, insbesondere antimykotisch wirksam. in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird zuerst mehrfach mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und anschließend eingedampft. Man erhält 1,6 g (49'/, der Theorie) 7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaran) als kristallisierten Rückstand. Die Verbindung schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol bei 189 bis 191' C. Beispiel 5 5-Chlor-4,6-dimethoxy-4'-äthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaran) a) 26 g 4-Äthoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-ol-(1) (F. 107 bis 109' Q werden mit 19 g 4-Chlor-3,5-dimethoxy-phenol in 90 ccm tertiärem Amylalkohol und in Gegenwart von 28 g pulverisiertem Ätzkali nach der im Beispiel 1, a) beschriebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 13 g 1-(3',5'-Dimethoxy-4'-chlorphenoxy)-4-äthoxy-ccyclohexan-cyclohexan-l-carbonsäure in öliger Form.The products of the process are intermediate products, in particular for the production of pharmaceuticals. They are structurally related to the known oral Aiiiiiiiyk-otik-Liii griseofulvin and are therefore of interest as starting materials for the synthesis of compounds similar to griseofulvin. The compounds prepared according to the invention are in part themselves pharmacodynamically, in particular antimycotically active. absorbed into ether. The ether solution is first washed several times with dilute sodium hydroxide solution and then with water and then evaporated. 1.6 g (49 '/, of theory) of 7-chloro-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l', 2-coumaran) are obtained as a crystallized residue. The compound melts after two recrystallization from methanol at 189 to 191 ° C. Example 5 5-chloro-4,6-dimethoxy-4'-ethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumaran) a) 26 g of 4-ethoxy-1-trichloromethyl-cyclohexan-ol- (1) (F. 107 to 109 'Q are mixed with 19 g of 4-chloro-3,5-dimethoxyphenol in 90 cc of tertiary amyl alcohol and in the presence of 28 g of powdered caustic potash implemented and worked up according to the method described in Example 1, a). 13 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxy-4'-chlorophenoxy) -4-ethoxy-cyclohexane-cyclohexane-1-carboxylic acid are obtained in oily form.

b) 10 g der erhaltenen 1-(3',5'-Dimethoxy-4'-chlorphenoxy)-4-äthoxy-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 100 g Polyphosphorsäure 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Eis zersetzt. Der hierbei ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgesaugt, nacheinander mit 80 ccm Wasser, 50 ccm verdünnter Natronlauge und wieder mit 80 ccm Wasser angerieben und dann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,3 g (4511/0 der Theorie) 5-Chlor-4,6-dimethoxy-4'-äthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaran) vom F. 156 bis 158' C. Nach nochmaliger Umkristaltisation aus Methanol beträgt die Ausbeute der bei 158 bis 159' C schmelzenden Verbindung 3,7 g. b) 10 g of the 1- (3 ', 5'-dimethoxy-4'-chlorophenoxy) -4-ethoxy-cyclohexane-1-carboxylic acid obtained are heated on a steam bath with 100 g of polyphosphoric acid for 40 minutes, then the reaction mixture is cooled and decomposed with ice. The resulting crystalline precipitate is filtered off with suction, rubbed in succession with 80 cc of water, 50 cc of dilute sodium hydroxide solution and again with 80 cc of water and then recrystallized from aqueous methanol. 4.3 g (4511/0 of theory) of 5-chloro-4,6-dimethoxy-4'-ethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumaran) with a melting point of 156 to 158 are obtained C. After another recrystallization from methanol, the yield of the compound , which melts at 158 to 159 ° C., is 3.7 g.

Beispiel 6 4,6,4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaran) 31g nach Beispiell,a) hergestellte 1-(3',5'-Dimetboxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexan-l-carbonsäure (F. 149 bis 151' Q werden in einer Mischung von 35 ccm Essigester und 75 ccm Benzol suspendiert. In die Suspension wird unter Kühlung Borfluorid bis zur Sättigung eingeleitet und das Gemisch anschließend noch 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Eis und 50 ccm 2n-Natronlauge behandelt. Das feste Produkt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung zweimal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert spontan durch. Die Rohausbeute an 4,6,4'-Trimethyl-3-oxo-spiro-(cyclohexanl',2-eumaran) beträgt 24,8 g (85 0/, der Theorie).Example 6 4,6,4'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumaran) 31g according to example, a) 1- (3', 5'-dimetboxy-phenoxy) -4- produced Methoxy-cyclohexane-1-carboxylic acid (F. 149 to 151 'Q are suspended in a mixture of 35 cc of ethyl acetate and 75 cc of benzene. Boron fluoride is passed into the suspension with cooling until it is saturated, and the mixture is then placed on the steam bath for 30 minutes The reaction mixture is then concentrated and the residue obtained is treated with ice and 50 cc of 2N sodium hydroxide solution. The solid product is taken up in ether, the ether solution is washed twice with dilute sodium hydroxide solution and twice with water and then the ether is distilled off. The residue that remains crystallizes The crude yield of 4,6,4'-trimethyl-3-oxo-spiro- (cyclohexan1 ', 2-eumaran) is 24.8 g (85% of theory).

Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 150 bis 151' C. Die Reinausbeute beträgt 710/, der Theorie.After recrystallization from methanol, the compound melts at 150 to 151 ° C. The pure yield is 710 /, of theory.

Beispiel 7 7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l'-2-cumaran) 17,2 g gemäß Beispiel 4, a) hergestellte 1-(3',5'-Dimethoxy - 6'- chlorphenoxy) - 2 - methoxy - cyclohexan-1-carbonsäure (F. 126 bis 128' Q werden in 250 ccm absolutem Äther gelöst. Die Lösung wird auf -20' C abgekühlt und unter Rühren zunächst mit 4,2 g Pyridin und anschließend innerhalb von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 6,2 g Thionylchlorid in 50 ccm absolutem Äther versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei -20' C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das bei der Reaktion entstehende Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Badtemperatur von etwa 20' C unter vermindertem Druck eingedampft. Der ein bräunliches Öl darstellende Rückstand von 1-(3,5'-Dimethoxy-6'-chlorphenoxy)-2-methoxy-cyclohexan-l-carbonsäurechlorid wird mit 80 ccm Borfluoridätherat versetzt und die entstehende klare Lösung 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Eis und 250 cem 4n-Natronlauge zersetzt und ausgeäthert. Die erhaltene Ätherlösung wird mehrfach mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Aus der Ätherlösung wird nach dem Abdampfen des Äthers ein sofort kristallisierender Rückstand erhalten. Die Ausbeute an 7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaran) beträgt 12,4 g (76 0/, der Theorie). Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Methanol bei 189 bis 191' C. Die Reinausbeute beträgt 640/, der Theorie. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaranen) der allgemeinen Formel in der R eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rl einen niedrigen Alkylrest und X' und X2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeutet, d a d u r c h g e - kennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel in der R, X' und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 1-Trichlormethyl-cyclohexan-ol-(1) der allgemeinen Formel in der RI die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von mindestens 4 Mol Alkali, Beispiel 1 4,6,4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexaiil',2-eumaraii) a) 25 g 3.5-Dimethoxy-pheiiol werden in 180 ccin Isopropanol gelöst bzw. suspendiert, und das Gemisch wird unter Rühren bei einer Temperatur von -- 10 -- C mit 45 g pulverisiertem Ätzalkali versetzt. Unter Rühren und Kühlung werden nun in die Mischung innerhalb von 35 Minuten 41 g 4-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-ol-(1) (F. = 150 bis 152'C) portionsweise so eingetragen, daß die Innentemperatur 4WC nicht überschreitet. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachgerührt, anschließend mit 240 ccm Wasser und 10 ccm Eisessig versetzt und das Isopropanol unter vermindertem Druck möglichst vollständigabdestilliert.DiezurückbleibendeMischung wird mit Salzsäure angesäueit und das ausgefallene Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dann mehrfach mit Natriumbicarbonatlösun(y ausgeschüaelt, und die alkalischen Extrakte werden mit Salzsäure angesäuert. Das hierbei abgeschiedene 01 wird wieder in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann der Äther abdestilliert. Der erhaltene Rückstand kristallisiert spontan durch. Das kristalline Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 18 g 1-(3',5'- Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexan-1-carbonsäure vom F. 149 bis 151'C. Example 7 7-chloro-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l'-2-coumaran) 17.2 g according to Example 4, a) 1- (3 ', 5' dimethoxy - 6'-chlorophenoxy) - 2 - methoxy - cyclohexane-1-carboxylic acid (F. 126 to 128 'Q are dissolved in 250 cc of absolute ether The solution is cooled to -20.' C and cooled with stirring first with 4, 2 g of pyridine and then within 45 minutes a solution of 6.2 g of thionyl chloride in 50 cc of absolute ether are added dropwise.The mixture is then stirred for 30 minutes at -20 ° C. and then for 4 hours at room temperature Pyridine hydrochloride is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure at a bath temperature of about 20 ° C. The residue, which is a brownish oil , of 1- (3,5'-dimethoxy-6'-chlorophenoxy) -2-methoxy-cyclohexane-1- 80 cc of boron fluoride etherate are added to the carboxylic acid chloride and the resulting clear solution is heated on the steam bath for 40 minutes Reaction mixture decomposed with ice and 250 cem 4N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether solution obtained is washed several times with dilute sodium hydroxide solution and then with water. After evaporation of the ether, an immediately crystallizing residue is obtained from the ethereal solution. The yield of 7-chloro-4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumaran) is 12.4 g (76 % of theory). After recrystallization from methanol, the compound melts at 189 to 191 ° C. The pure yield is 640 /, of theory. Claim: Process for the preparation of 3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumarans) of the general formula wherein R is a lower alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, R, is a hydrogen or halogen atom means a low alkyl group and X 'and which may be the same or different X2, d a d ur ch g e - indicates that a Phenol of the general formula in which R, X 'and X2 have the meaning given above, with a 1-trichloromethyl-cyclohexan-ol- (1) of the general formula in the RI has the meaning given above, in the presence of at least 4 moles of alkali, Example 1 4,6,4'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexaiil ', 2-eumaraii) a) 25 g of 3,5-dimethoxy pheiiol are dissolved or suspended in 180 cc isopropanol, and 45 g of powdered caustic alkali are added to the mixture while stirring at a temperature of -10 ° C. With stirring and cooling, 41 g of 4-methoxy-1-trichloromethyl-cyclohexan-ol- (1) ( mp = 150 to 152 ° C.) are then added in portions to the mixture in the course of 35 minutes so that the internal temperature does not exceed 4 ° C. . The reaction mixture is then stirred for 2 hours, then 240 cc of water and 10 cc of glacial acetic acid are added and the isopropanol is distilled off as completely as possible under reduced pressure. The remaining mixture is acidified with hydrochloric acid and the precipitated oil is taken up in ether. The ether solution is then extracted several times with sodium bicarbonate solution (y, and the alkaline extracts are acidified with hydrochloric acid. The precipitated oil is taken up again in ether, the ethereal solution is dried and the ether is then distilled off. The residue obtained crystallizes spontaneously. The crystalline product is recrystallized from benzene, giving 18 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -4-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid with a melting point of 149 to 151 ° C.

Wird bei der Reaktion an Stelle von Isopropanol in Gegenwart von tertiärem Amylalkohol als Lösungsmittel gearbeitet, so wird bereits nach dem Ansäuern des nach dem Abdestillieren des tertiären Amylalkohols erhaltenen Rückstandes mit Salzsäure die 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexan-1-earbonsäure in kristalliner Form erhalten.Used in the reaction instead of isopropanol in the presence of tertiary Amyl alcohol worked as a solvent, it is already after the acidification of the after distilling off the tertiary amyl alcohol obtained residue with hydrochloric acid the 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -4-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid in crystalline form Maintain shape.

b) 13 g der erhaltenen 1-(3', 5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexan-l-carbonsäure werden fein pulverisiert und mit 130 g Polyphosphorsäure 40 Minuten auf 85 bis 95'C erhitzt. Dann wird das Gemisch nach dem Abkühlen mit Eis zersetzt und die hierbei abgeschiedene halbfeste Masse nach zweimaligern Wascheu mit Wasser in 50 ccm siedendem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird dann mit 250 ccm 0,5 n-Natronlauge versetzt, die Mischung langsam abgekühlt, die hierbei abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 9,8 g (80"/, der Theorie) 4,6,4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexanl',2 cumaran) vom F. 148 bis 150 # C. Nach der Umkristallisation aus Benzol-Petroläther (2: 1) und aus Methanol-Wasser (4: 1) schmilzt die Verbindung bei 149 bis 150'C. Beispiel 2 4,6,4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexanl',2-cumaran) 2,0 nach Beispiel 1, a) hergestellter 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methoxy-cyclohexaii- 1 -carbonsäure werden mit 10 cem Borfluoriddiätliylätherat 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, und die erhaltene klare Lösung wird abgekühlt und mit Eiswasser zersetzt. Das hierbei abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung zweimal mit 2 n-Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert völlig durch, und man erhält 1,8 g (95"/, der Theorie) 4,6,4'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-l',2-cumaran). Durch Umkristallisation aus 800/,igem Methanol werden 1 A g der Substanz voni F. 148 bis 150 C erhalten. b) 13 g of the 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -4-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid obtained are finely pulverized and heated to 85 to 95 ° C. with 130 g of polyphosphoric acid for 40 minutes. Then, after cooling, the mixture is decomposed with ice and the semi-solid mass which has separated out is dissolved in 50 cc of boiling methanol after washing twice with water. The methanol solution is then mixed with 250 cc of 0.5 N sodium hydroxide solution, the mixture is slowly cooled, the crystals which separate out are filtered off with suction, washed with water and recrystallized from aqueous methanol. 9.8 g (80 ″ of theory) of 4,6,4'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane, 2-coumarane) with a melting point of 148 to 150 ° C. are obtained. After recrystallization from benzene -Petrolether (2: 1) and from methanol-water (4: 1) the compound melts at 149 to 150'C. Example 2 4,6,4'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexanl ', 2- coumaran) 2.0 according to Example 1, a) 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -4-methoxy-cyclohexaii- 1 -carboxylic acid are heated with 10 cem Borfluoriddiätliylätherat for 10 minutes on the steam bath, and the obtained The clear solution is cooled and decomposed with ice water. The oil which separates out is taken up in ether, the ether solution is washed twice with 2N sodium hydroxide solution and twice with water and the ether is distilled off. The remaining residue crystallizes completely, and 1.8 g are obtained (95 "/, of theory) 4,6,4'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-l ', 2-coumaran). Recrystallization from 800 % strength methanol gives 1 A g of the substance with a melting point of 148 to 150 ° C.

Beispiel 3 4,6,2'-Triiiietlio.xy-3-o.xo-spii-o-(cyclolie.xiii-1'.2-cumaran) a) 25 - 3,5-Diinetlioxy-pheilol werden in 270 cem t erti iäree m Butanot gelöst. die Lösung wird auf -20 _C abgekühlt, dann unter Rühren mit 11,2 g pulverisiertein Ätzalkali versetzt und anschließend werden in die Mischung 40g 2-Methoxy-l-trichlormethyl-cyclohexan-ol-(1) (F. 59 bis 61 - C) innerhalb von 15 Minuten einge tragen. Dann "#ird das Gemisch 1 Stunde bei -15-C nachgerührt, anschließend werden 28,8g pulverisiertes Ätzkali in fünf Anteilen im Abstand von jeweils 15 Minuten eingetragen, und das Ganze wird 2 Stunden bei -- 15 bis - 10 - C und anschließend noch 5 Stunden bei 0 bis --20-C gerührt. Die Reaktionsmischung wird hierauf mit wenig Eis und 30 ccm Eisessig versetzt und der als Lösungsmittel dienende tertiäre Butylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert, das ausgefallene 01 in Äther aufgenommen und die Ätherlösung ershhöpfend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Biearbonatextrakte werden mit Salzsäure angesäuert, das hierbei abgeschiedene Öl wird wieder in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und der Äther dann abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand stellt die 1-(3',5'-Diiiiethoxy-phenoxy)-2-methoxy-cyclohexaii-l-earboiisäure dar. Die Ausbeute beträgt 17,5 g. Example 3 4,6,2'-Triiiietlio.xy-3-o.xo-SPII-o- (cyclolie.xiii-1'.2-coumaran) a) 25 - 3.5 Diinetlioxy-pheilol be in 270 cc t erti iäree m butanot dissolved. the solution is cooled to -20 _C, then under stirring with 11.2 g pulverisiertein caustic added and then into the mixture 40 g of 2-methoxy-l-trichloromethyl-cyclohexane-ol (1) (mp 59 to 61 - C ) entered within 15 minutes. Then, "the mixture #ird 1 hour at -15-C stirred, then 28,8g powdered potassium hydroxide in five portions are added at intervals of 15 minutes and the whole is 2 hours at - 15 to - 10 - C and then Stirred for a further 5 hours at 0 to -20 ° C. The reaction mixture is then treated with a little ice and 30 cc of glacial acetic acid and the tertiary butyl alcohol serving as solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is acidified with hydrochloric acid, the precipitated oil in ether and the ethereal solution shaken out with saturated sodium bicarbonate solution. The combined beer carbonate extracts are acidified with hydrochloric acid, the oil that separates out is taken up again in ether, the ethereal solution is dried and the ether is then distilled off. The remaining oily residue represents the 1- (3 ', 5 '-Diiiiethoxy-phenoxy) -2-methoxy-cyclohexai-l-earboiic acid. The yield is 17.5 g.

b) 16 g der erhaltenen 1-(3',5'-Diinethoxy-phenox#.-)-2-methoxy-cyclohexaii-1-carboiisäure werden mit 240 g Polyphosphorsäure 45 Minuten auf deni Dampfbad erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von Eis zersetzt und erschöpfend ausgeäthert. Die erhaltenen Ätherlösuneen werden nacheinander zweimal mit je 50 ccm verkinter Natronlauge ausgeschüttelt und zweimal init je 100 ccm Wasser gewaschen, die Ätherlösung wird getrocknet und dann der Äther abdestilliert. Der zurückbleibende Rückstand (8,3 g) wird durch Anreiben mit Essigsäure--Petroläther (2: 1) zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,9 g 4,6,2'-Trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexanl',2-cumaran) vom F. 117 bis 119-C. Nach der Urnkristallisation aus Methanol schinilzt die Verbindung bei 118 bis 119#C. Beispiel 4 7-Chlor-4,6.2'-trimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexaii-]',2-cumaran a) 30,2g 6-Chlor-3,5-dimethoxy-phenol und 40g 2-Methoxy-l-triclilorinethyl-cyclohexan-ol-(1) werden in Gegenwart von insgesamt 40g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 275 cem tertiärem Amylalk-ohol als Lösungsmittel nach der irn Beispiel 3 beschriebenen Methode umgesetzt und auf#eearbeitet. Man erhält 7,0 g 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-chlorphenoxy)-2-methoxycyclohexan-l-carbonsäure, die nach der Umkristallisation aus Essigester-Petroläther (2: 1) bei 126 bis 128' C schmilzt. b) 16 g of the 1- (3 ', 5'-diinethoxyphenox # .-) - 2-methoxy-cyclohexai-1-carbonic acid obtained are heated with 240 g of polyphosphoric acid on the steam bath for 45 minutes. Then the reaction mixture is decomposed by adding ice and exhaustively extracted with ether. The ether solutions obtained are shaken out one after the other twice with 50 ccm of caustic soda solution each time and washed twice with 100 cc water each time, the ether solution is dried and then the ether is distilled off. The remaining residue (8.3 g) is caused to crystallize by trituration with acetic acid - petroleum ether (2: 1). 4.9 g of 4,6,2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexanl ', 2-coumaran) with a melting point of 117 to 119 ° C. are obtained. After crystallization from methanol, the compound melts at 118 to 119 ° C. Example 4 7-chloro-4,6.2'-trimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexaii -] ', 2-coumaran a) 30.2g 6-chloro-3,5-dimethoxyphenol and 40g 2-methoxy- l-triclilorinethyl-cyclohexane-ol (1) are reacted in the presence of a total of 40 g of powdered potassium hydroxide and 275 cc tertiary Amylalk-ohol as a solvent according to the method described in example 3 and irn eearbeitet to #. 7.0 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxy-6'-chlorophenoxy) -2-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid are obtained, which after recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether (2: 1) at 126 to 128 ° C melts.

b) 3,5 - der erhaltenen 1-(3',5'-Diinethoxy-6'-chlorphenoxy)-2-methoxy-cyclohexan-i-carboiisäure werden fein pulverisiert und 50 g Polyphosphorsäure 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann durch Zugabe von Eis zersetzt und der hierbei ausgefallene harzartige Niederschlag bezogen auf 1 Mol des eingesetzten 1-Trichlormethyl-cyclohexan-ols-(1), und eines sekundären oder tertiären niedrigmolekularen Alkohols als Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +40' C umsetzt und die erhaltenen 1-Aryloxy-cyclohexan-l-carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R, RI, X' und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, bei mäßig erhöhter Temperatur mit überschüssiger Polyphosphorsäure oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs-oder Verdünnungsmittels mit Borfluorid oder Borfluoridkomplexverbindungen behandelt oder die 1-Aryloxy-cyclohexan-l-carbonsäuren der angegebenen Formel in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säurechloride oder -bromide überführt und diese in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels mit Borfluorid oder Borfluoridkomplexverbindun-,gen ringschließt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 525 249; Journal of the American Chemical Society, 70 (1948), S. 1153 bis 1158. b) 3.5 - of the 1- (3 ', 5'-diinethoxy-6'-chlorophenoxy) -2-methoxy-cyclohexane-i-carbonic acid obtained are finely pulverized and 50 g of polyphosphoric acid are heated on the steam bath for 40 minutes. The reaction mixture is then decomposed by adding ice and the resulting resinous precipitate is based on 1 mole of the 1-trichloromethyl-cyclohexan-ols- (1) used and a secondary or tertiary low molecular weight alcohol as a solvent or diluent at temperatures of -20 to +40 ' C and the resulting 1-aryloxy-cyclohexane-1-carboxylic acids of the general formula in which R, RI, X 'and X2 have the meaning given above, treated at a moderately elevated temperature with excess polyphosphoric acid or in the presence of an inert organic solvent or diluent with boron fluoride or boron fluoride complex compounds or the 1-aryloxy-cyclohexane-1-carboxylic acids The formula given is converted in a manner known per se into the corresponding acid chlorides or bromides and these are ring-closed in the presence of an inert organic solvent or diluent with boron fluoride or boron fluoride complex compounds. Contemplated publications: USA. Patent No. 2,525,249;. Journal of the American Chemical Society, 70 (1948), pp 1153-1158.