CH204691A

CH204691A - Process for the preparation of 4-methyl-5-oxyethylthiazole.

Info

Publication number: CH204691A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellsc Farbenindustrie
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1936-09-22
Filing date: 1936-09-22
Publication date: 1939-05-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     4-lllethyl-5-ogyäthylthiazol.       Das Hauptpatent     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von     4-Methyl-5-oxyäthylthia-          zol.    Gegenstand des vorliegenden Patentes  ist eine Abänderung jenes Verfahrens zur  Herstellung des gleichen     4-Methyl-5-oxyäthyl-          thiazols.    Das Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man das     Methylpropylketon,

       dessen     Propylrest    an dem zur     .getogruppe          a-ständigen        gohlenstoffatom    einen austausch  fähigen     Substituenten    und endständig eine in       Hydroxyl    umwandelbare     Carbonsäureester-          gruppe    enthält, mit Salzen der     Rhodanwas-          serstoffsäure    zu dem     2-Oxy-4-methylthiazol,     das in     5-Stellung    einen die oben gekenn  zeichnete     Carbonsäureestergruppe    enthalten  den     Äthylrest    aufweist,

   umsetzt und dass  man alsdann die     Hydroxylgruppe    in     2-Stel-          lung    durch Einwirken eines Phosphorhalo  genids durch Halogen und letzteres durch  Behandeln mit einem Reduktionsmittel durch  Wasserstoff ersetzt und dass man die an dem       Äthylrest    stehende     Carbonsäureestergruppe     durch Einwirkung von Ammoniak in die         Carbonsäureamidgruppe,    diese durch Einwir  ken von     Alkalihypohalogenit    in die     Amino-          gruppe    umwandelt und letztere durch Ein  wirken von salpetriger Säure durch die       Hydroxylgruppe    ersetzt.

   Geeignete     Ketone     der bezeichneten Art sind die     r-Halogen-r-          acetobuttersäureester.    Von den Salzen der       Rhodanwasserstoffsäure    kommen vorzugsweise  die Alkali- und     Erdalkalisalze    für die Kon  densation in Betracht. Die bei der Um  setzung mit den Salzen der     Rhodanwasser-          stoffsäure    zunächst entstehende     Rhodanver-          bindung    kann durch Behandeln mit Mineral  säure zum     2-Oxy-4-methylthiazol-(5)-propion-          säureester    kondensiert werden.

   Für den Er  satz der     Hydroxylgruppe    in     2-Stellung    durch  Halogen hat sich als     Phosphorhalogenid    be  sonders     Phosphoroxychlorid    als geeignet er  wiesen; der Ersatz des in     2-Stellung    ein  geführten Halogenatoms durch Wasserstoff  wird zweckmässig durch Behandeln mit Zink  staub und Eisessig bewirkt.

   In dem so er  hältlichen 4-Methylthiazol-(5)-propionsäure-           ester    wird die     Carbonsäureestergruppe    in an  sich bekannter Weise in die     Aminogruppe     übergeführt, indem man die     Carbonsäureester-          gruppe    durch Behandeln mit Ammoniak in  die     Carbonsäureamidgruppe    überführt und die       Carbonsäureamidgruppe    durch Einwirken von       Alkalihypohalogenit    (nach der Methode von       Hoffmann)    in die     Aminogruppe    umwandelt.

    Die     Aminogruppe    wird schliesslich in an sich  bekannter Weise durch Einwirken von sal  petriger Säure in die     Hydroxylgruppe    über  geführt. Das so erhältliche     4-Methyl-5-oxy-          äthylthiazol    zeigt die gleichen Eigenschaften  wie das im Hauptpatent beschriebene Produkt.       Beispiel:     158 g     r-Acetobuttersäureäthylester    (vgl.

         "Helv.        Chim.        aetall    11 (19191 Seite 152) wer  den mit 160 g Brom in 300     cin3    absolutem  Äther     bromiert    und durch 200 g     Barium-          rhodanid    in den rohen     Rhodan-r-acetobutter-          säureäthylester    übergeführt. Der     Ringschluss     zum     Thiazol    erfolgt durch zweistündiges  Erhitzen mit alkoholischer, etwa 10%iger  Schwefelsäure.  



  40 Gewichtsteile des     2-Oxy-4-methylthia-          zolyl-5-propiorisäureätliylesters    werden mit  160 g     Phosphoroxychlorid    Z Stunden unter       Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Nach Ab  dampfen des überschüssigen     Phosphoroxy-          chlorids    im     Vaeuum    wird mit kaltem Wasser  und     Natriumcarbonat    unter Kühlen behan  delt und der abgeschiedene     2-Chloi--4-methyl-          thiazolyl-5-propionsäureäthylester    durch De  stillation gereinigt. Er siedet unter 7 mm  Druck bei     148-1500.     



  Das Chloratom in     2-Stellung    wird durch  Behandeln mit Zinkstaub und Eisessig durch  Wasserstoff ersetzt. Der dabei erhaltene     4-          Methylthiazolyl-5-propionsäureäthyleste-    sie  det unter 7 mm Druck bei 130-132 0.  



  19,9 Gewichtsteile dieses Produktes wer  den mit 250     eins    bei 0 0 gesättigtem     inethyl-          alkoholischem    Ammoniak 12 Stunden im       Autoklaven    auf 120-130 0 erhitzt. Nach  dem Erkalten wird der Methylalkohol ver  dampft. Der Rückstand wird durch Ver  reiben mit Äther kristallin. Man erhält farb-    lose Kristalle des     4-Dletliy        l-5-thiazolylpropion-          säureaniids    vom F.960 nach dein     L'mkristalli-          sieren    aus     Alkohol/Ätlier.     



  7,7 Gewichtsteile dieser Verbindung wer  den fein gepulvert und mit einer kalten Lö  sung von 7,3 Gewichtsteilen Brom in 100  Gewichtsteilen 2,5 normaler wässeriger     Ka-          liurnhydroxy        dlösung        übergossen    und bis zur  erfolgten Lösung gerührt. Dann werden 15  Gewichtsteile     Kaliumhydroxyd        hinzugefügt     und 2 Stunden auf     90--100'    erhitzt. Die  Lösung wird mit     Kaliumcarbonat    gesättigt  und mit Äther wiederholt extrahiert. Nach  dem Trocknen über geglühtem     Kaliumcar-          bonat    wird das Lösemittel verdampft und  destilliert.

   Das     4-3letliyl-5-aminoäthylthiazol     siedet unter 7 mm Druck bei 1030. Sein  salzsaures Salz bildet farblose Nadeln vom       F.246'.    Sein     Pikrat    schmilzt bei<B>2270.</B>  



  14,3     Gewielitsteile        4-Methyl-5-aminoäthyl          thiazol    werden in 120 Gewichtsteilen 15-n  Schwefelsäure gelöst und kalt mit einer kon  zentrierten Lösung von 7,5 Gewichtsteilen       Natriumnitrit    versetzt. Nach Stehen über  Nacht wird mit     Kaliumearbonat    übersättigt  und das gebildete     4-llethy        1-5-oxyätliy        lthiazol     mit Äther extrahiert. Es zeigt die im Haupt  patent angegebenen Eigenschaften.



  Process for the preparation of 4-IIIethyl-5-ogyäthylthiazole. The main patent relates to a process for the production of 4-methyl-5-oxyäthylthiazole. The subject of the present patent is a modification of that process for the preparation of the same 4-methyl-5-oxyethyl thiazole. The process is characterized in that the methyl propyl ketone,

       whose propyl radical contains an exchangeable substituent on the carbon atom in the a-to-geto group and a carboxylic ester group which can be converted into hydroxyl at the end, with salts of rhodanic acid to form 2-oxy-4-methylthiazole, which in the 5-position has one of the above marked carboxylic acid ester group contains the ethyl radical,

   and that the hydroxyl group in the 2-position is then replaced by the action of a phosphorus halide by halogen and the latter by treatment with a reducing agent by hydrogen and that the carboxylic acid ester group on the ethyl radical is converted into the carboxamide group by the action of ammonia, this by action The alkali metal hypohalite is converted into the amino group and the latter is replaced by the hydroxyl group through the action of nitrous acid.

   Suitable ketones of the type indicated are the r-halo-r-acetobutyric acid esters. Of the salts of hydrofluoric acid, the alkali metal and alkaline earth metal salts are preferred for the condensation. The rhodan compound initially formed in the reaction with the salts of rhodanic acid can be condensed to the 2-oxy-4-methylthiazole (5) propionic acid ester by treatment with mineral acid.

   For the replacement of the hydroxyl group in the 2-position by halogen, phosphorus oxychloride has proven to be particularly suitable as phosphorus halide; the replacement of the halogen atom introduced in the 2-position by hydrogen is conveniently effected by treatment with zinc dust and glacial acetic acid.

   In the 4-methylthiazole- (5) -propionic acid ester available in this way, the carboxylic acid ester group is converted into the amino group in a manner known per se by converting the carboxylic acid ester group into the carboxamide group by treatment with ammonia and the carboxamide group by the action of alkali metal hypohalite (according to Hoffmann's method) converted into the amino group.

    The amino group is finally converted into the hydroxyl group in a manner known per se by the action of saline acid. The 4-methyl-5-oxyethylthiazole thus obtainable shows the same properties as the product described in the main patent. Example: 158 g of ethyl r-acetobutyrate (cf.

         "Helv. Chim. Aetall 11 (19191, page 152) are brominated with 160 g of bromine in 300 cc absolute ether and converted into the crude ethyl rhodan-r-acetobutyric acid ester with 200 g of barium rhodanide. The ring closure to the thiazole takes place for two hours Heating with alcoholic, about 10% sulfuric acid.



  40 parts by weight of the 2-oxy-4-methylthia- zolyl-5-propiorisäureätliylesters are refluxed with 160 g of phosphorus oxychloride for 2 hours. After evaporation of the excess phosphorus oxychloride in the Vaeuum is treated with cold water and sodium carbonate with cooling and the separated 2-chloro - 4-methylthiazolyl-5-propionic acid ethyl ester purified by distillation. It boils under 7mm pressure at 148-1500.



  The chlorine atom in the 2-position is replaced by hydrogen by treatment with zinc dust and glacial acetic acid. The ethyl 4-methylthiazolyl-5-propionic acid obtained in this way under 7 mm pressure at 130-132 °.



  19.9 parts by weight of this product are heated to 120-130 ° in an autoclave with 250 units of ethyl alcoholic ammonia saturated at 0 0 for 12 hours. After cooling, the methyl alcohol is evaporated. The residue becomes crystalline by rubbing with ether. Colorless crystals of 4-Dletliy l-5-thiazolylpropionic aniide of F.960 are obtained after recrystallization from alcohol / ether.



  7.7 parts by weight of this compound are finely powdered and poured with a cold solution of 7.3 parts by weight of bromine in 100 parts by weight of 2.5 normal aqueous potassium hydroxide solution and stirred until the solution is complete. Then 15 parts by weight of potassium hydroxide are added and the mixture is heated to 90-100 'for 2 hours. The solution is saturated with potassium carbonate and extracted repeatedly with ether. After drying over calcined potassium carbonate, the solvent is evaporated and distilled.

   The 4-3letliyl-5-aminoethylthiazole boils under 7 mm pressure at 1030. Its hydrochloric acid salt forms colorless needles of F.246 '. His picrate melts at <B> 2270. </B>



  14.3 parts by weight of 4-methyl-5-aminoethyl thiazole are dissolved in 120 parts by weight of 15N sulfuric acid and a concentrated solution of 7.5 parts by weight of sodium nitrite is added while cold. After standing overnight, it is oversaturated with potassium carbonate and the 4-llethy 1-5-oxyätliy lthiazole formed is extracted with ether. It shows the properties specified in the main patent.

Claims

<B> PATENT CLAIM: </B> Process for the production of 4-11Tethyl-5-oxyäthylthiazol, characterized in that inan the DTethylpropylketone, whose propyl radical on the carbon atom in the a-position to the keto group has an exchangeable substituent and terminal one in hydroxyl contains convertible carboxylic ester group,

with salts of hydrofluoric acid to form 2-oxy-4-ynethyltliiazole, which in the 5-position has an ethyl radical containing the carboxylic ester group identified above,

and that the hydroxyl group in the 2-position is then replaced by the action of a phosphorus halide by halogen and the latter by treatment with a reducing agent by hydrogen and that inan the carboxylic acid ester group on the ethyl radical is replaced by the action of ammonia in the carboxamide group,

converts this into the amino group through the action of alkali hypohalogenite and replaces the latter with the hydroyl group through the action of nitrous acid. SUBClaims: 1. Method according to claim, characterized in that the methyl ketone compound specified in the claim is a halogen-r-acetobutyric acid ester. 2. The method according to claim, characterized in that an alkali or alkaline earth salt of hydrohodanic acid is used. 3.

A method according to patent claim, characterized in that the rhodane compound initially formed during the reaction with the salt of rhodanic acid is condensed to the thiazole compound by treatment with mineral acid. 4. The method according to claim, characterized in that the hydroyl group in the 2-position of the thiazole compound initially formed is replaced by chlorine by means of phosphorogychloride. 5.

Process according to patent claim, characterized in that zinc dust and glacial acetic acid are used as reducing agents to replace the halogen atom in the 2-position of the thiazole compound with hydrogen.