Verfahren zur Herstellung von 2(3',66'-Dijod-2'-ss-oxäthyl-4'-oxyphenyl)- 6-j od chinolin-4-carbonsäure. Es wurde gefunden, dass .die jodierten Abkömmlinge von Oxyderivaten der 2-Phe- nylchinolin - .1 - ca.rbonsäure hervorragende Röntgen-Kontrastmittel, vor allen Dingen zur Sichtbarmachung der Galle, darstellen.
.11s besonders geeignet haben sich die jodier- ten ?-(4'-Oxyphenyl)chinolin-4-carbonsäuren und ihre Substitutionsprodukte erwiesen. Zu ihrer Darstellung werden die entsprechenden ;,5-Dijod-4-oxyacetophenone, mit Isatinen oder zweckmässiger mit jodierten Isatinen kondensiert. Die Kondensation erfolgt in der üblichere Weise zum Beispiel durch Behand lung mit wässriger oder alkoholischer Kali lauge oder ähnlich wirkenden Mitteln.
Im Falle der Verwendung von Dijo,doxyaceto- phenonen. in denen die Oxygruppe durch ()xalkylreste substituiert ist, empfiehlt es sich, mit alkoholischer Kalilauge zu arbeiten. Mit wässriger Kalilauge wird zunächst ein isomeres Produkt erhalten, das man erst durch weitere Behandlung mit alkoholischer Kalilaube in dasselbe Produkt überführen kann, :das man durch direkte Behandlung mit alkoholischer Kalilauge erhält.
Unter ,3,5-Dijod-4-oxyacetophenon und seinen Substitutionsprodukten ist nicht nur das 3,5-Dijod-4-oxyacetophenon selbst zu ver stehen, sondern auch seine in der Oxygruppe durch andere Reste, wie Alkyl-, Alkoxy-, Alkylcarboxy-, Alkylsulfosäure-, aryl-, hetero- cyclische oder andere Reste substituierten Derivate, zum Beispiel 3"5-Dijod-4-methoxy- acetophenon,
3,5-Dijod-4-äthoxy-acetophenon, 3,5 -Dijod-acetophenon --4 - oxymethyloläther, 3,5-Dijod-oxyäthoxyacetophenon, 3,5-Dijod- 1-aceto-4-phenoxyessigsäure. Auch die Homo logen des 3,5-Dijod-4-oxy-acetophenons kön nen für die Umsetzung mit Jodisatinen Ver wendung finden.
Es sind dies zum Beispiel das 3,5-Dijod-4-oxy-l-propiophenon, das 3,5- Dijod-4-oxy-l-butyrophenon, das 3,5-Dijod- 4-oxy-1-(y-oxybutyro-)phenon und andere mehr.
Man kann zur Herstellung der Substitu- tionsprodukte entweder so vorgehen, dass man von den oben genannten substituierten Acetophenonen ausgeht, oder in der Weise, dass man die Substitution der Hydroxyl- gruppe nach der Kondensation mit Isatinen oder Jodisatinen mit üblichen Methoden vornimmt.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist. nun ein Verfahren zur Herstellung von 2 (3',5'-Dijod-'2' -ss;-oxyäthyl " 4' -oxyphenyl)- 6-jodchinolin-4-carbonsäure, die als Röntgen kontrastmittel Verwendung finden soll. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Dijod-4-oxyäthoxyacetophenon mit 5-Jodisatin kondensiert.
Dabei bildet sich zunächst die Verbin dung der Formel
EMI0002.0016
die sich in das Endprodukt der Formel
EMI0002.0017
umlagert. 27,3 g 5-Jodisatin, 43,2 g 3,5-Dijod-4- oxyäthoxyacetophenon (dargestellt durch Umsetzung von 3,5-Dijod-4-oxy-acetophenon- natrium mit Äthylenchlorhydrin. F. P. 85 bis 90 ). 60 cm' 33 % iger Kalilauge und 120 cm' Alkohol werden unter Rüchfluss 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser auf genommen und angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtration isoliert. Das erhaltene Rohprodukt wird zur Reinigung umgefällt und mit Alkohol ausgekocht. Die hellbraune ,Substanz zersetzt sich beim Er hitzen bei zirka 242 . Die Ausbeute hach diesem Verfahren beträgt 35 %.
Eine erhebliche Ausbeutesteigerung wird erzielt, wenn man die Kondensation wie im folgenden beschrieben in zwei Stufen durch führt: 27,3 g 5-Jodisatin und 43,2 g 3,5- Di- jod - 4 - oxäthoxyacetophenon werden mit 30 cm" 33%iger Kalilauge und 100 cm' Wasser etwa. eine Stunde zum Sieden er hitzt und das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure in der Hitze gefällt.
Das erhaltene, dem End produkt isomere Zwischenprodukt zeigt einen Zersetzungspunkt von zirka.<B>22.70'.</B> Es wird zwecks Umlagerung in das wirksame End produkt mit 60 cm' 33%iger Kalilauge und 120 cm' Alkohol 5 Stunden zum .Sieden er hitzt und nach dem vorgeschriebenen Ver fahren aufgearbeitet. Das hellbraune End produkt hat denselben Zersetzungspunkt von 242 bis 245 , wie das im oben beschriebenen Einstufenverfahren erhaltene.
Process for the preparation of 2 (3 ', 66'-diiodo-2'-ss-oxäthyl-4'-oxyphenyl) - 6-j od quinoline-4-carboxylic acid. It has been found that the iodized derivatives of oxy derivatives of 2-phenylquinoline - .1 - carboxylic acid are excellent X-ray contrast media, especially for visualizing the bile.
The iodinated? - (4'-oxyphenyl) quinoline-4-carboxylic acids and their substitution products have proven to be particularly suitable. To produce them, the corresponding;, 5-diiodo-4-oxyacetophenones are condensed with isatins or, more conveniently, with iodinated isatins. The condensation takes place in the more usual way, for example by treatment with aqueous or alcoholic potassium hydroxide or similar agents.
In the case of using dijo, doxyacetophenones. in which the oxy group is substituted by () xalkyl radicals, it is advisable to work with alcoholic potassium hydroxide solution. With aqueous potassium hydroxide solution, an isomeric product is first obtained, which can only be converted into the same product by further treatment with alcoholic potassium hydroxide solution: which is obtained by direct treatment with alcoholic potassium hydroxide solution.
Under 3,5-diiodo-4-oxyacetophenone and its substitution products not only the 3,5-diiodo-4-oxyacetophenone itself is to be understood, but also its in the oxy group through other radicals, such as alkyl, alkoxy, alkylcarboxy -, alkylsulfonic acid, aryl, heterocyclic or other radicals substituted derivatives, for example 3 "5-diiodo-4-methoxyacetophenone,
3,5-Diiodo-4-ethoxy-acetophenone, 3,5-Diiodo-acetophenone - 4 - oxymethylol ether, 3,5-Diiodo-oxyethoxyacetophenone, 3,5-Diiodo-1-aceto-4-phenoxyacetic acid. The homologues of 3,5-diiodo-4-oxy-acetophenone can also be used for the reaction with iodisatins.
These are, for example, 3,5-diiodo-4-oxy-1-propiophenone, 3,5-diiodo-4-oxy-1-butyrophenone, 3,5-diiodo-4-oxy-1- (y -oxybutyro-) phenon and others.
To prepare the substitution products, one can proceed either by starting from the abovementioned substituted acetophenones or by substituting the hydroxyl group after the condensation with isatins or iodisatins using customary methods.
The subject of the present patent is. now a process for the preparation of 2 (3 ', 5'-diiodo-'2' -ss; -oxyethyl "4 '-oxyphenyl) - 6-iodoquinoline-4-carboxylic acid, which is to be used as an X-ray contrast medium. The process is characterized in that 3,5-diiodo-4-oxyethoxyacetophenone is condensed with 5-iodoisatin.
First, the compound of the formula is formed
EMI0002.0016
which translates into the final product of the formula
EMI0002.0017
surrounded. 27.3 g of 5-iodoisatin, 43.2 g of 3,5-diiodo-4-oxyethoxyacetophenone (prepared by reacting 3,5-diiodo-4-oxy-acetophenone sodium with ethylene chlorohydrin. F. P. 85 to 90). 60 cm 'of 33% potassium hydroxide solution and 120 cm' of alcohol are heated to boiling under reflux for 5 hours.
Then the alcohol is distilled off, the residue is taken up in water and acidified. The precipitated product is isolated by filtration. The crude product obtained is reprecipitated for purification and boiled with alcohol. The light brown substance decomposes when heated at about 242. The yield from this process is 35%.
A considerable increase in yield is achieved if the condensation is carried out in two stages as described below: 27.3 g of 5-iodisatin and 43.2 g of 3,5-diiodo-4-oxethoxyacetophenone are 33% Potassium lye and 100 cm of water are heated to the boil for about an hour, and the reaction mixture is diluted with water and precipitated in the heat with dilute hydrochloric acid.
The intermediate product obtained, isomeric to the end product, has a decomposition point of approx. 22.70 '. For the purpose of rearrangement into the effective end product, it is mixed with 60 cm' of 33% potassium hydroxide solution and 120 cm 'of alcohol for 5 hours. It is heated to the boil and worked up according to the prescribed procedure. The light brown end product has the same decomposition point of 242 to 245 as that obtained in the one-step process described above.