Verfahren zur Darstellung von 6-3fethyl-2-carbäthogyamino-d-ribaminobenzol. Es wurde gefunden, dass man N-Aryl- g1ukamine leicht und mit sehr guter Aus beute gewinnen kann, wenn man Monosee;
in Gegenwart von primären Aminen der Ben- zolreihe und einem Nickelkatalysator der Hydrierung unterwirft, wobei die Monosee zweckmässig in Lösung mit dem Amin auf erhöhte Temperatur (etwa 90 bis 140') un ter Druck erhitzt werden.
N-Arylglukamine sind bisher im Schrift tum nicht beschrieben worden. In der fran zösischen Patentschrift 770294 ist die Dar stellung von Methylglukamin durch Erhitzen von Glukose und wässerigem ethylamin un ter Druck in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator erwähnt. Fer ner ist bekannt,
Oxyaldehyde oder Oxyketöne und aliphatische oder hydroaromatische Amine in Anwesenheit von Platin als Kata- lysator mit Wasserstoff zu behandeln, wo durch Aminoalkohole entstehen (Skita, B.e- riehte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 61 [1928], Seite 1692; britische Patentschrift 318617).
In diesen Veröffentlichungen wer den als Beispiele unter anderem die Umset zung von Arabinose und von Mannose mit Cyclohexylamin angeführt. Die britische Pa tentschrift 313617 enthält weiter noch An gaben über die Anwendung der Umsetzung auf Aldol und Anilin (Beispiel 9).
Aus dem Verhalten der aliphatischen oder hydroaromatischen Amine gegenüber Mono see bei der katalytischen; Hydrierung konnte keineswegs auf ein analoges Verhalten der aromatischen Amine geschlossen werden.
Nach Untersuchungen von Lobry de Bruyn (Pec. de trav. chim., Pays Bas XIV [1893], Seite 98 und 134) bildet Zucker mit aliphati- schen Aminen, vorzugsweise mit Ammoniak, verhältnismässig leicht, Iminoverbindungen, deren Hydrierbarkeit zu Aminen erwartet werden konnte.
Demgegenüber ist die Natur der Verbin dungen aus Monosee, insbesondere Glukose mit aromatischen Aminen, wie Anilin, Tolui- din und dergleichen, bis jetzt durchaus zwei felhaft geblieben. v. Euler (Zeit-sehr. für physiol. Chem. 155 [1926], Seite 259) glaubt sie als Schiffsehe Basen ansprechen zu müs sen;
auf ihr Vorliegen wird von ihm jedoch nur aus der beobachteten Änderung der opti schen Drehung geschlossen, feste Produkte hat dieser Forscher nicht hergestellt. Came- ron (Journ. americ. chem. Soc. 48 [1926], Seite 2233 und 2737) erhielt aus denselben Ausgangsstoffen nur höher molekulare gefärbte Kondensationsprodukte.
Amadori (Chem. Zentralblatt [1931] I, Seite 3109, und [1931] 1I, Seite 41) konnte feste kristal lisierte Kondensationsprodukte erzielen, die er zum Teil als Schiffsehe Basen, zum Teil als glykosidartige Verbindungen auffasst. Alle diese von Amadori beschriebenen Stoffe sind von geringer Beständigkeit und leicht hydrolysierbar.
Zu welchen Endprodukten die kata lytische Hydrierung von Monosen bei Gegen wart von aromatischen Aminen führen würde, konnte aus dem bis jetzt bekannten Verhal ten der Glukose nicht vorausgesehen werden, denn einerseits ist es zweifelhaft, ob die aro matischen Amine mit Monosen zu Schiffsehen Basen zusammentreten, anderseits war infolge der leichten Hydrolysierbarkeit der beschrie benen Verbindungen anzunehmen, dass bei der zur Hydrierung erforderlichen hohen Tempe ratur überhaupt nur die Ausgangsstoffe (Zucker und Amin) vorhanden sein würden.
Auch konnten glukosidartige Verbindungen entstehen oder höher molekulare, möglicher weise hydrierte Kondensationsprodukte. Im Falle nur teilweiser Hydrolyse bezw. eines unvollständigen Zusammentrittes der Kom ponenten musste es wahrscheinlicher erschei nen, dass der Zucker als solcher reduziert würde.
Auch aus dem Gelingen der Umsetzung nach Skita bei Aldol und Anilin kann nicht auf ein entsprechendes Verhalten der Zucker geschlossen werden. Aldol und Anilin kon densieren leicht zum normal zusammengesetz ten Anil (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 27 [1894, Seite 1292), das sich gut reduzieren lässt. Die Anwendung dieser Umsetzung auf Zucker und aromatische Amine führt indessen nicht zum Erfolg.
Bei der Nachprüfung des Verfahrens der britischen Patentschrift<B>31,3617</B> konnte die Bildung des beschriebenen Amins aus Aldol und Anilin bestätigt werden. Dagegen trat bei Ersatz des Aldols durch Glukose die Bil dung des zu erwartenden Phenylglukamins nicht ein. Weder bei saurer, noch bei neutra ler Reaktion der Reaktionsflüssigkeit wurde Wasserstoff aufgenommen, selbst nicht bei 20 Atm. Wasserstoffdruck; bei alkalischer Reaktion wurde nur die Glukose zum Sorbit reduziert.
Die Aufarbeitung des Reaktions produktes ergab, dass<B>91%</B> des Anilins un verändert geblieben waren, bei einem zweiten Versuch mit p-Toluidin statt Anilin konnten sogar 94 % des Toluidins unverändert zurück genommen werden. Nach dem Ergebnis der Versuche mit Platin als Katalysator muss es überraschen, dass bei Verwendung von Nickel als Katalysator N-Arylglukamine in so glat ter Umsetzung entstehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von 5 Methyl-2-carbä.thoxya-mino-d-ribaminobenzol, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man d-Ribose in Gegenwart von 5-Methyl-2- carbäthoxyamino - aminobenzol und einem Nickelkatalysator bei erhöhter Temperatur unter Druck hydriert.
Das 5-lhlethyl-2-carbäthoxyamino-d-rib- aminobenzol bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 150 , die in Wasser und Alko hol wenig, in Benzol und in Äther unlöslich und in verdünnten Mineralsäuren leicht lös lich sind. Es stellt ein Zwischenprodukt für die Gewinnung von Arzneimitteln dar.
Beispiel: 150 Gewichtsteile d-Ribose und 196 Ge wichtsteile 5-Methyl-2-carbäthoxyamino-ami- nobenzol werden in 800 Gewichtsteilen was serfreiem Methylalkohol bis zum Eintritt homogener Lösung gekocht. Anschliessend wird nach Zugabe von 10 Gewichtsteilen Nickelkatalysator bei 90 bis<B>100</B> und 20 bis 25 Atm. im Autoklaven mit Wasserstoff be handelt, bis die Wasserstoffaufnahme 2 Ge wichtsteile beträgt.
Das vom Katalysator getrennte Filtrat wird im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und mit dem gleichen Volumen trockenen Äthers zur völligen Abscheidung des 1-11Iethyl-4- carbäthoxyamino- 5 --d-ribaminobenzols ver setzt. Dieses bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt<B>150'.</B>
Process for the preparation of 6-3fethyl-2-carbethogyamino-d-ribaminobenzene. It has been found that N-aryl g1ukamines can be obtained easily and with very good yield if Monosee;
subjected to hydrogenation in the presence of primary amines of the benzene series and a nickel catalyst, the monosea suitably being heated in solution with the amine to an elevated temperature (about 90 to 140 °) under pressure.
N-arylglucamines have not yet been described in the literature. In the French patent 770294, the Dar position of methylglucamine by heating glucose and aqueous ethylamine under pressure in the presence of hydrogen and a hydrogenation catalyst is mentioned. It is also known
To treat oxyaldehydes or oxyketones and aliphatic or hydroaromatic amines in the presence of platinum as a catalyst with hydrogen, where amino alcohols are formed (Skita, B.eriehte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 61 [1928], page 1692; British patent 318617).
Examples of these publications include the implementation of arabinose and mannose with cyclohexylamine. The British patent 313617 also contains information on the application of the reaction to aldol and aniline (Example 9).
From the behavior of the aliphatic or hydroaromatic amines towards Mono see in the catalytic; Hydrogenation could by no means be inferred from an analogous behavior of the aromatic amines.
According to studies by Lobry de Bruyn (Pec. De trav. Chim., Pays Bas XIV [1893], pages 98 and 134), sugar with aliphatic amines, preferably with ammonia, forms imino compounds relatively easily, which are expected to be hydrogenatable to amines could.
In contrast, the nature of the compounds from Monosee, in particular glucose with aromatic amines such as aniline, toluidine and the like, has so far remained uncertain. v. Euler (Zeit-sehr. Für physiol. Chem. 155 [1926], page 259) believes that they have to address bases as ship marriages;
However, he only deduces their presence from the observed change in optical rotation; this researcher did not manufacture any solid products. Cameron (Journ. Americ. Chem. Soc. 48 [1926], pages 2233 and 2737) obtained only condensation products of higher molecular weight from the same starting materials.
Amadori (Chem. Zentralblatt [1931] I, page 3109, and [1931] 1I, page 41) was able to achieve solid crystallized condensation products, which he interprets partly as Schiff's bases, partly as glycoside-like compounds. All of these substances described by Amadori are of poor resistance and easily hydrolyzable.
The end products to which the catalytic hydrogenation of monoses would lead in the presence of aromatic amines could not be predicted from the behavior of glucose known up to now, because on the one hand it is doubtful whether the aromatic amines combine with monoses to form Schiff bases. on the other hand, due to the ease with which the compounds described can be hydrolyzed, it could be assumed that at the high temperature required for hydrogenation, only the starting materials (sugar and amine) would be present.
Glucoside-like compounds or higher molecular weight, possibly hydrogenated condensation products could also arise. In the case of only partial hydrolysis respectively. if the components did not come together completely, it must appear more likely that the sugar as such would be reduced.
Even from the success of the implementation according to Skita for aldol and aniline, it cannot be concluded that the sugar behaves accordingly. Aldol and aniline easily condense to form normally composed anil (reports of the German Chemical Society 27 [1894, page 1292), which can be easily reduced. The application of this conversion to sugar and aromatic amines, however, does not lead to success.
When the method of British patent specification <B> 31,3617 </B> was checked, the formation of the described amine from aldol and aniline could be confirmed. In contrast, when the aldol was replaced by glucose, the expected phenylglucamine was not formed. Neither an acidic nor a neutral reaction of the reaction liquid was hydrogen absorbed, not even at 20 atm. Hydrogen pressure; in the case of an alkaline reaction, only the glucose was reduced to sorbitol.
The work-up of the reaction product showed that 91% of the aniline had remained unchanged; in a second attempt with p-toluidine instead of aniline, even 94% of the toluidine could be withdrawn unchanged. According to the results of the experiments with platinum as a catalyst, it must be surprising that when using nickel as a catalyst, N-arylglucamines are formed in such a smooth reaction.
The present invention relates to a process for the preparation of 5-methyl-2-carbä.thoxya-mino-d-ribaminobenzene, which is characterized in that d-ribose is added in the presence of 5-methyl-2-carbäthoxyamino-aminobenzene and a nickel catalyst hydrogenated at elevated temperature under pressure.
The 5-ethyl-2-carbäthoxyamino-d-ribaminobenzene forms colorless crystals with a melting point of 150, which are little in water and alcohol, insoluble in benzene and ether and easily soluble in dilute mineral acids. It is an intermediate product for the production of pharmaceuticals.
Example: 150 parts by weight of d-ribose and 196 parts by weight of 5-methyl-2-carbäthoxyamino-aminobenzene are boiled in 800 parts by weight of water-free methyl alcohol until a homogeneous solution occurs. Then after adding 10 parts by weight of nickel catalyst at 90 to 100 and 20 to 25 atm. Treats in the autoclave with hydrogen until the hydrogen uptake is 2 parts by weight.
The filtrate, separated from the catalyst, is concentrated in vacuo until crystallization begins and the 1-11Iethyl-4-carbäthoxyamino- 5 -d-ribaminobenzene is completely separated out with the same volume of dry ether. This forms colorless needles with a melting point of <B> 150 '. </B>