Verfahren zur Darstellung von 1,2-Diinethyl=2-carbäthogyamino-5-d-ribaminobenzol. Es wurde gefunden, dass, man N-Aryl- glukamine leicht und mit sehr guter Aus beute gev-innen kann, wenn man Monosen in Cxegenwart von primären Aminen der Ben- zolreihe und einem Nickelkatalysator der Hydrierung unterwirft, wobei die Monosen zweckmässig in Lösung mit dem Amin auf erhöhte Temperatur (etwa 90 bis 140') un ter Druck erhitzt werden.
N-Arylglukamine sind bisher im Schrift tum nicht beschrieben worden. In der fran zösischen Patentschrift 770.294 ist die Dar stellung von 1Zethylglukamin durch Erhitzen von Glukose und wässerigem Methylamin unter Druck in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator erwähnt.
Ferner ist bekannt, Oxyaldehyde oder Oxy- ketone und aliphatische oder hydroaroma- tische Amine in Anwesenheit von Platin als Katalysator mit -Wasserstoff zu behandeln, wodurch Aminoalkohole entstehen (Skita, Berichte der Deutschen Chem. Ges. 61 [192,8, Seite 1692;
britische Patentschrift 313617). In diesen Veröffentlichungen wer den als Beispiele unter anderem die Umset zung von Arabinose und von Mannose mit Cyclohexylamin angeführt. Die britische Patentschrift 313617 enthält weiter noch An gaben über die Anwendung der Umsetzung auf Aldol und Anilin (Beispiel 9).
Aus dem Verhalten der aliphatischen oder hydroaromatischen Amine gegenüber Mono see bei der katalytischen Hydrierung konnte keineswegs auf ein analoges Verhalten der aromatischen Amine geschlossen werden. Nach Untersuchungen von Lobry de Bruyn (Ree. de trau.
chim., Pays Bas XIV [189M, Seite 98 und 134) bildet Zucker mit alipha- tischen Aminen, vorzugsweise mit Ammo niak, verhältnismässig leicht Iminoverbiadun- gen, deren Hydrierbarkeit zu Aminen erwar tet werden konnte.
Demgegenüber ist die Natur der Verbin dungen aus Monosee, insbesondere Glukose mit aromatischen Aminen, wie Anilin, Tolui- din und dergleichen, bis jetzt durchaus zwei felhaft geblieben. v. Euler (Zeitschr. für physiol. Chem. 155 [1926, Seite 259) glaubt sie als Schiffsche Basen ansprechen zu Müs sen;
auf ihr Vorliegen wird von ihm jedoch nur aus der beobachteten Änderung der opti schen Drehung geschlossen, feste Produkte hat dieser Forscher nicht hergestellt. Came- ron (Journ. amerie. chem. Soc. 48:
[192B, Seite 2233 und 2737) erhielt aus denselben Ausgangsstoffen nur höher molekulare gefärbte Kondensationsprodukte. Amadori (Chem. Zentralblatt [1931_] 1-, Seite 31.09, und [1931] 1I, Seite 41) konnte feste kristal lisierte Kondensationsprodukte erzielen, die er zum Teil als Schiffsche Basen, zum Teil als glykosidartige Verbindungen auffasst.
Alle diese von Amadori beschriebenen Stoffe sind von geringer Beständigkeit und leicht hydrolysierbar.
Zu welchen Endprodukten die kata lytische Hydrierung von Monosen bei Ge genwart von aromatischen Aminen führen würde, konnte aus dem bis ,jetzt bekannten Verhalten der Glukose nicht vorausgesehen werden, denn einerseits ist es zweifelhaft, ob die aromatischen Amine mit Monosen zu Schiffschen Basen zusammentreten, ander seits war infolge der leichten Hydrolysierbar- keit der beschriebenen Verbindungen anzu nehmen,
dass bei der zur Hydrierung erfor derlichen hohen Temperatur überhaupt nur die Ausgangsstoffe (Zucker und Amin) vor handen sein würden. Auch konnten glukosid- artige Verbindungen entstehen oder höher molekulare, möglicherweise hydrierte Kon densationsprodukte. Im Falle nur teilweiser Hydrolyse bezw. eines unvollständigen Zu sammentrittes der Komponenten musste es wahrscheinlicher erscheinen, dass der Zucker als solcher reduziert würde.
Auch aus dem Gelingen der Umsetzung nach Skita bei Aldol und Anilin kann nicht auf ein entsprechendes Verhalten der Zucker geschlossen werden. Aldol und Anilin kon- densieren leicht zum normal zusammengesetz ten Anil (Berichte der Deutschen Chem. Ges. 2,7 [18941, Seite 1292), das sieh gut redu zieren lässt. Die Anwendung dieser Umset zung auf Zucker und aromatische Amine führt indessen nicht zum Erfolg.
Bei der Nachprüfung des Verfahrens der britischen Patentsehrift 313617 konnte die Bildung des beschriebenen Amins aus Aldol und Anlin bestätigt werden. Dagegen trat bei Ersatz des Aldols durch Glukose die Bil dung des zu erwartenden Phenylglukamins nicht ein. Weder bei saurer, noch bei neu traler Reaktion der Reaktionsflüssigkeit wurde Wasserstoff aufgenommen, selbst nicht bei 20 Atm. Wasserstoffdruck; bei alkalischer Reaktion wurde nur die Glukose zum Sorbit reduziert.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes ergab, dass 9170 des Ani lins unverändert geblieben waren, bei einem zweiten Versuch mit p-Tolui:din statt Anilin könnten sogar 94% des Toluidins unverän dert zurückgewonnen werden. Nach dem Er gebnis der Versuche mit Platin als Kataly sator muss es überraschen, dass bei Verwen dung von Nickel als Katalysator N-Aryl- gIukamine in so glatter Umsetzung entstehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von 1,2 Dimethyl-4- carbäthoxyamino- 5- d-ribamino- benzol, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man d-R,ibose in Gegenwart von 1,2- Dimethyl- 4- carbäthoxyamino - 5 - aminobenzol und einem Nickelkatalysator bei erhöhter Temperatur unter Druck hydriert.
Das 1,2-Dimethyl-4-carbäthoxyamino-5-d- ribaminobenzol bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt<B>170',</B> die in Wasser und Alkohol wenig, in Benzol und in Äther un löslich und in verdünnten Mineralsäuren leicht löslich sind. Es stellt ein Zwischen produkt für die Gewinnung von Arzneimit teln dar.
<I>Beispiel:</I> 150 Gewichtsteile d-Ribose und 208 Ge wichtsteile 1,2-Dimethyl-4-carbäthoxyamino- 5-aminobenzol werden mit 800 Gewichtstei len wasserfreiem Methylalkohol bis zum Ein tritt homögener Lösung gekocht. Dann wird im Autoklauen mit 10 Gewichtsteilen Nickel- katalysator versetzt. Bei 90 bis 100 und 20 bis 25 Atm. Wasserstoff werden 2 Gewichts- teile Wasserstoff aufgenommen.
Das vom Katalysator befreite Filtrat wird im Vakuum auf die Hälfte des Anfangsvolumens einga- engt und in der Kälte mit dem gleichen Vo lumen trockenen Äthers versetzt. 1,2-Di- methyl-4-carbäthoxyamino- 5 -d-ribaminoben- zol kristallisiert hierbei in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt<B>170'</B> aus.
Process for the preparation of 1,2-diynethyl = 2-carbäthogyamino-5-d-ribaminobenzene. It has been found that N-arylglucamines can be obtained easily and with very good yield if monoses are subjected to hydrogenation in the presence of primary amines of the benzene series and a nickel catalyst, the monoses advantageously also in solution the amine to an elevated temperature (about 90 to 140 ') are heated under pressure.
N-arylglucamines have not yet been described in the literature. In the French patent 770.294 the Dar position of 1Zethylglukamin by heating glucose and aqueous methylamine under pressure in the presence of hydrogen and a hydrogenation catalyst is mentioned.
It is also known that oxyaldehydes or oxyketones and aliphatic or hydroaromatic amines can be treated with hydrogen in the presence of platinum as a catalyst, resulting in amino alcohols (Skita, reports of Deutsche Chem. Ges. 61 [192,8, page 1692;
British patent 313617). Examples of these publications include the implementation of arabinose and mannose with cyclohexylamine. British patent 313617 also contains information on the application of the reaction to aldol and aniline (Example 9).
From the behavior of the aliphatic or hydroaromatic amines towards Mono see in the catalytic hydrogenation, it was by no means possible to infer an analogous behavior of the aromatic amines. According to research by Lobry de Bruyn (Ree. De trau.
chim., Pays Bas XIV [189M, pages 98 and 134) forms sugar with aliphatic amines, preferably with ammonia, relatively easily imino compounds whose hydrogenatability to amines could be expected.
In contrast, the nature of the compounds from Monosee, in particular glucose with aromatic amines such as aniline, toluidine and the like, has so far remained uncertain. v. Euler (Zeitschr. Für physiol. Chem. 155 [1926, p. 259) believes that they have to be addressed as Schiff bases;
However, he only deduces their presence from the observed change in optical rotation; this researcher did not manufacture any solid products. Cameron (Journ. Amerie. Chem. Soc. 48:
[192B, pages 2233 and 2737) only obtained condensation products of higher molecular weight from the same starting materials. Amadori (Chem. Zentralblatt [1931_] 1-, page 31.09, and [1931] 11, page 41) was able to obtain solid crystallized condensation products, some of which he interpreted as Schiff bases and others as glycoside-like compounds.
All of these substances described by Amadori are of poor resistance and easily hydrolyzable.
The end products to which the catalytic hydrogenation of monoses would lead in the presence of aromatic amines could not be foreseen from the behavior of glucose known up to now, because on the one hand it is doubtful whether the aromatic amines come together with monoses to form Schiff bases, on the other hand On the one hand, due to the easy hydrolysability of the compounds described, it was assumed that
that at the high temperature required for hydrogenation, only the starting materials (sugar and amine) would be present. Glucoside-like compounds or higher molecular weight, possibly hydrogenated condensation products could also arise. In the case of only partial hydrolysis respectively. an incomplete assembly of the components, it must appear more likely that the sugar as such would be reduced.
Even from the success of the implementation according to Skita for aldol and aniline, it cannot be concluded that the sugar behaves accordingly. Aldol and aniline easily condense to form normally composed anil (reports from Deutsche Chem. Ges. 2,7 [18941, page 1292), which can be reduced well. However, applying this conversion to sugar and aromatic amines does not lead to success.
When the method of the British patent office 313617 was checked, the formation of the amine described from aldol and anlin could be confirmed. In contrast, when the aldol was replaced by glucose, the expected phenylglucamine was not formed. Neither in the case of an acidic nor a neutral reaction of the reaction liquid was hydrogen absorbed, not even at 20 atm. Hydrogen pressure; in the case of an alkaline reaction, only the glucose was reduced to sorbitol.
The work-up of the reaction product showed that 9,170 of the aniline had remained unchanged; in a second experiment with p-toluidine instead of aniline, even 94% of the toluidine could be recovered unchanged. According to the results of the experiments with platinum as a catalyst, it must be surprising that when nickel is used as a catalyst, N-aryl-glucamines are so smoothly converted.
The present invention relates to a process for the preparation of 1,2-dimethyl-4-carbäthoxyamino- 5- d-ribamino- benzene, which is characterized in that dR, ibose in the presence of 1,2-dimethyl- 4-carbäthoxyamino - 5 - aminobenzene and a nickel catalyst hydrogenated at elevated temperature under pressure.
The 1,2-dimethyl-4-carbäthoxyamino-5-d-ribaminobenzene forms colorless crystals with a melting point of <B> 170 ', </B> which are little in water and alcohol, insoluble in benzene and ether and easily in dilute mineral acids are soluble. It is an intermediate product for the production of pharmaceuticals.
<I> Example: </I> 150 parts by weight of d-ribose and 208 parts by weight of 1,2-dimethyl-4-carbethoxyamino-5-aminobenzene are boiled with 800 parts by weight of anhydrous methyl alcohol until a homogeneous solution occurs. Then 10 parts by weight of nickel catalyst are added in the claws of the car. At 90 to 100 and 20 to 25 atm. Hydrogen absorbs 2 parts by weight of hydrogen.
The filtrate freed from the catalyst is concentrated in vacuo to half the initial volume and the same volume of dry ether is added in the cold. 1,2-Dimethyl-4-carbethoxyamino-5-d-ribaminobenzene crystallizes out in the form of white needles with a melting point of <B> 170 '</B>.