Verfahren zur Herstellung von Diaethylbarbitursäure. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der an sich bekannten Diaethylbarbitursäure durch Kon densation eines Diaethylmalonesters und Harustof mittelst eines Alkalialkoholates. Die Kondensation von Malonester und Harn stoff wurde bisher so durcbgeführt, dass die Äthyl oder blethylester und der Harnstoff in alkoholischer Lösung mit Alkoholat er hitzt wurden.
Dabei musste zur Vervollständi- dung der Reaktion mehrere Stunden gekocht oder zur Erreichung höherer Temperaturen sogar unter einem Überdruck von mehreren Atmosphären gearbeitet werden. Aus der so erhaltenen Suspension bezw. Lösung von Barbiturat in Alkohol wurden durch Zusatz von Wasser und Mineralsäure nach Abdestil- lieren des Alkohols schliesslich die Barbitur- säuren samt allen sonst vorhandenen, beim Abdestillieren des Alkohols sich nicht ver flüchtigenden Stoffen als Rückstand erhalten.
.Es wurde nun gefunden, dass sich eine Reihe technischer Vorteile ergeben, wenn zur Herstellung von Diaethylbarbitursäure durch Kondensation eines Diaethylmalonesters und Harnstoff Ester der Diätbylmalonsäure mit Alkoholen mit mehr als drei Kohlenstoffato- men, z. B. des Butylalkohols, und Alkoholate von Alkoholen mit mehr als drei Kohlen stofatomen verwendet werden. Vor allen Dingen kann dann die Reaktionszeit ohne Anwendung von Druck auf einen Bruchteil der bisherigen zurückgeführt werden.
Ferner ist die Isolierung des Kondensationsproduktes, infolge der Unlöslichkeit der Alkoholabkömm linge, durch Ausschütteln mit Wasser mög lich, wodurch das Rohprodukt in erhöhter Reinheit anfällt. Weiter kann nicht umge setzter Ester leicht als Rückstand beim Destillieren der mit Wasser gewaschenen Alkohollösung zurückgewonnen werden. Auch gestaltet sich die Entwässerung des Alko hols, infolge der geringen Löslichkeit dieser Alkohole in Wasser sehr einfach. In analoger Weise lassen sich die ver- sehiedensten Dialkylbarbitursäuren gewinnen.
Die Diaethylbarbitursäure dient ausser zur Herstellung von Arzneimitteln auch für wei tere chemische Synthesen durch Einführung von Substituenten der verschiedensten Art.
Für die Ausführung des Verfahrens des vorliegenden Patentes ist es nicht unumgäng lich notwendig, vorher die Ester der Diäthyl- malonsäure mit den höheren Alkoholen rein herzustellen. Man kann nämlich auch ein fach z.
B. den Äthylester der Diaethylmalon- säure mit Natriumbuthylat und Harnstoff in Butanollösung zusammen bringen, da sich unter dem katalytischen Einfuss des Alko- holates der Ätbylester mit Butanol umestert; der Äthylalkohol kann hierbei leicht abdestil- liert werden. Das Gleiche gilt für die Alko- holate, auch sie können nach dem Verdrän gungsverfahren gewonnen sein.
<I>Beispiel 1:</I> Zu einer Lösung von 192 gr Natrium- butylat in 900 em3 Butanol werden 70 gr Harnstoff und 272 gr Diätbylmalonsäure- dibutylester gegeben, dann eine halbe Stunde auf 100 0 und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 700 cm' Wasser der Niederschlag in Lösung gebracht. Die obere Butanolschicht wird abgetrennt und noch einige 11Iale mit Wasser gewaschen.
Die wässerige Schicht samt den Waschwäs sern wird mit Salzsäure angesäuert und zur Entfernung kleiner Alkoholmengen zum Sie- den erhitzt. Erhalten: 148 gr reine Diaethyl- barbitursäure vom Schmelzpunkt 187-191o.
Aus der Alkoholschicht werden durch Destilla tion 40 gr unveränderter Ester zurückgewon- nen. Umsatz = 80 % d. Th., Ausbeute = 94 o/0 d. Th.
<I>Beispiel 2:</I> 80 gr Natriumhydroxyd werden in l200 em3 Amylalkohol gelöst und durch Abdestillieren des Wassers in au sich bekannter Weise in Natriumamylat übergeführt. Hierauf werden 120 gr Harnstoff und 216 gr Diaethylmalon- säure-diäthylester zugegeben, 30 Minuten auf 100 0, dann 30 Minuten auf 110 0 erhitzt, abkühlen lassen und wie Beispiel 1 aufgear beitet; die Ausbeute ist die Gleiche.
Das Natrium kann ebensogut durch Ka lium vertreten sein.
Process for the production of di-ethylbarbituric acid. The subject of the present patent is a process for the preparation of the per se known diaethylbarbituric acid by condensation of a diaethylmalonic ester and Harustof by means of an alkali alcoholate. The condensation of malonic ester and urea has hitherto been carried out in such a way that the ethyl or methyl esters and the urea in an alcoholic solution were heated with alcoholate.
To complete the reaction it was necessary to boil for several hours or to work under an overpressure of several atmospheres to achieve higher temperatures. From the suspension thus obtained BEZW. Dissolving barbiturate in alcohol, by adding water and mineral acid after the alcohol had been distilled off, the barbituric acids together with all other substances that were otherwise present and which did not volatilize when the alcohol was distilled off were obtained as residue.
.It has now been found that there are a number of technical advantages if, for the production of diethylbarbituric acid by condensation of a diethylmalonic ester and urea, esters of dietbylmalonic acid with alcohols having more than three carbon atoms, eg. B. butyl alcohol, and alcoholates of alcohols with more than three carbon atoms are used. Above all, the response time can then be reduced to a fraction of the previous one without applying pressure.
Furthermore, the isolation of the condensation product, due to the insolubility of the alcohol derivatives, is possible, please include by shaking with water, whereby the crude product is obtained in increased purity. Further, unreacted ester can be easily recovered as a residue upon distillation of the alcohol solution washed with water. The dehydration of the alcohol is also very easy due to the low solubility of these alcohols in water. A wide variety of dialkylbarbituric acids can be obtained in an analogous manner.
Diaethylbarbituric acid is used not only for the production of drugs, but also for other chemical syntheses by introducing various kinds of substituents.
To carry out the process of the present patent, it is not absolutely necessary to prepare the diethyl malonic acid esters with the higher alcohols beforehand. You can also simply z.
B. bring the ethyl ester of diaethylmalonic acid together with sodium butylate and urea in butanol solution, since under the catalytic influence of the alcohol the ethyl ester is transesterified with butanol; the ethyl alcohol can easily be distilled off. The same applies to alcohols; they too can be obtained using the displacement process.
<I> Example 1: </I> 70 g urea and 272 g dietbylmalonic acid dibutyl ester are added to a solution of 192 g sodium butoxide in 900 em3 butanol, then heated to 100 ° for half an hour and briefly heated to the boil. After cooling, the precipitate is brought into solution with 700 cm of water. The upper butanol layer is separated off and washed a few more liters with water.
The aqueous layer including the wash water is acidified with hydrochloric acid and heated to the boil to remove small amounts of alcohol. Obtained: 148 grams of pure diethylbarbituric acid with a melting point of 187-191o.
40 grams of unchanged esters are recovered from the alcohol layer by distillation. Conversion = 80% d. Th., Yield = 94 o / 0 d. Th.
<I> Example 2: </I> 80 grams of sodium hydroxide are dissolved in 1200 cubic meters of amyl alcohol and converted into sodium amylate in a known manner by distilling off the water. Then 120 grams of urea and 216 grams of diethyl malonate are added, heated to 100 ° for 30 minutes, then to 110 ° for 30 minutes, allowed to cool and processed as in Example 1; the yield is the same.
The sodium can just as well be represented by potassium.