CA2608383A1 - Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et de la vitamine d ou l'un de ses derives a l'etat solubilise - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une composition pharmaceutique anhydre destinée au traitement du psoriasis et d'autres désordres cutanés, caractérisée en ce qu'elle comprend un onguent oléagineux et à titre de principe actif un composé
choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, ledit actif étant sous une forme solubilisée dans ladite composition.
choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, ledit actif étant sous une forme solubilisée dans ladite composition.
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN ONGUENT
OLEAGINEUX ET DE LA VITAMINE D OU SES DERIVES A L'ETAT
SOLUBILISE
La présente invention concerne le domaine de la formulation de principes actifs en vue d'une application pharmaceutique topique.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à une composition pharmaceutique stable, anhydre, comprenant un onguent oléagineux et à titre de principe actif un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, et à son utilisation pour le traitement topique du psoriasis et d'autres désordres cutanés.
La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches.
La vitamine D et ses dérivés étant très instables dans les milieux aqueux, il convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type anhydre.
Les compositions anhydres disponibles actuellement, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline.
Or de telles compositions contiennent soit un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif, soit contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant - au moins 20% - afin de favoriser la pénétration de l'actif, mais sont collantes et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance (voir l'article The critical ro/e of the vehicle to therapeutic efficacy 3 o and patient compliance , Piacquadio et ai, J. Am. Acad. Dermatol, August 1998).
OLEAGINEUX ET DE LA VITAMINE D OU SES DERIVES A L'ETAT
SOLUBILISE
La présente invention concerne le domaine de la formulation de principes actifs en vue d'une application pharmaceutique topique.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à une composition pharmaceutique stable, anhydre, comprenant un onguent oléagineux et à titre de principe actif un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, et à son utilisation pour le traitement topique du psoriasis et d'autres désordres cutanés.
La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses, squameuses et sèches.
La vitamine D et ses dérivés étant très instables dans les milieux aqueux, il convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type anhydre.
Les compositions anhydres disponibles actuellement, permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline.
Or de telles compositions contiennent soit un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif, soit contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant - au moins 20% - afin de favoriser la pénétration de l'actif, mais sont collantes et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance (voir l'article The critical ro/e of the vehicle to therapeutic efficacy 3 o and patient compliance , Piacquadio et ai, J. Am. Acad. Dermatol, August 1998).
2 L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre de type onguent, qui possède une bonne stabilité et une bonne tolérance, qui permet une libération optimisée de l'actif, tout en étant moins collante et moins grasse à l'application.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre, et b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés de formule générale (I) suivante :
Ri OH
\ X~y \ \
(I) dans laquelle :
- X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes -CH2-N(R4)-R4 ayant les significations données ci-après, - RI représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle,
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre, et b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés de formule générale (I) suivante :
Ri OH
\ X~y \ \
(I) dans laquelle :
- X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes -CH2-N(R4)-R4 ayant les significations données ci-après, - RI représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle,
3 - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle, ledit actif étant sous forme solubilisée dans ladite composition.
Une telle composition est destinée à une application topique, et permet de s'affranchir des inconvénients précités.
Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à I'oril nu ni même au microscope optique en polarisation croisée.
Par "composition anhydre", on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau ajoutée, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, de préférence égale à
zéro.
Une telle composition est notamment destinée au traitement du psoriasis et d'autres désordres cutanés. Par désordres cutanés autres que le psoriasis, on entend notamment la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique. De préférence, la composition selon la présente invention est 2 o destinée au traitement du psoriasis.
Une telle composition est particulièrement destinée à une application topique.
Les principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention sont la vitamine D et ses dérivés de formule (I), utilisés seuls ou en mélange.
Par vitamine D , on entend les différentes formes de vitamine D telles que par exemple la vitamine D2 ou la vitamine D3, 3 o Les dérivés de vitamine D utilisés selon l'invention sont décrits dans la demande WO 03/050067. li s'agit de composés analogues structuraux de la vitamine D qui
Une telle composition est destinée à une application topique, et permet de s'affranchir des inconvénients précités.
Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à I'oril nu ni même au microscope optique en polarisation croisée.
Par "composition anhydre", on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau ajoutée, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, de préférence égale à
zéro.
Une telle composition est notamment destinée au traitement du psoriasis et d'autres désordres cutanés. Par désordres cutanés autres que le psoriasis, on entend notamment la dermatite atopique, la dermatite de contact et la dermatite séborrhéique. De préférence, la composition selon la présente invention est 2 o destinée au traitement du psoriasis.
Une telle composition est particulièrement destinée à une application topique.
Les principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention sont la vitamine D et ses dérivés de formule (I), utilisés seuls ou en mélange.
Par vitamine D , on entend les différentes formes de vitamine D telles que par exemple la vitamine D2 ou la vitamine D3, 3 o Les dérivés de vitamine D utilisés selon l'invention sont décrits dans la demande WO 03/050067. li s'agit de composés analogues structuraux de la vitamine D qui
4 montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
1- {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-hydroxymethylphenyl}methanol;
2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}methanoi;
3- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
1- {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-hydroxymethylphenyl}methanol;
2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}methanoi;
3- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-hydroxymethylphenyl)methanol;
6- {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyi-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yI]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
10- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-2 5 yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanoi;
11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}phenyl)methanol;
12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]phenyl}methanol;
13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl}methanol;
14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl)methanol;
15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)phenyl]methanol;
16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
5 17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'-propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol;
18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yi]ethyl}-2-hydroxy-methylphenyl) methanol;
19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yI]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yI]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-2 0 ethyl)biphenyi-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyI]methanol;
29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)biphenyi-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol.
De façon particulièrement préférée, le dérivé de vitamine D utilisé dans la présente invention est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol (composé 3- ci-dessus), de formule (II) suivante :
cH, OH
OH
HO (II) Les compositions de l'invention se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une stabilité chimique satisfaisante du principe actif sensible à
l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière généraie.
Par stabilité chimique satisfaisante , on entend une composition qui, au cours d'une période d'au moins trois mois, respectivement à température ambiante et à
40 C :
- ne présente pas de modification substantielle de son aspect macroscopique, - comprend une teneur en principes actifs d'au moins 90% et plus particulièrement d'au moins 95% de la teneur pondérale initiale.
Avantageusement, la quantité de principe actif, i.e. de vitamine D et/ou ses dérivés, et notamment de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, sous forme solubilisée dans la composition selon l'invention est de 0,0001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids.
Plus particulièrement, la vitamine D et/ou ses dérivés, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, entrant dans la composition de l'invention, est à l'état solubilisé afin de conférer aux compositions de l'invention de bonnes propriétés de libération/pénétration dans la peau, et cela allié à une cinétique plus avantageuse. On entend par bonne capacité de libération/pénétration une bonne distribution de la composition de l'invention, et donc du principe actif qu'elle contient, à travers le stratum cornéum de la peau ainsi qu'à travers les couches sous-cutanées comme l'épiderme et le derme.
Au sens de la présente invention et selon la pharmacopée américaine ( USP ), on entend par onguent une préparation semi-solide destinée à une application externe sur la peau ou les muqueuses. Les onguents ou pommades sont utilisés en voie topique pour de nombreuses applications, par exemple comme crèmes barrières, antiseptiques, émollients, etc. Les onguents sont utilisés pour leur effet émollient, ils sont simples d'application et pénètrent facilement dans la peau.
Il existe communément cinq types d'onguents, différenciés sur la base de leur composition physique. Le type le plus commun d'onguent, qui est celui concerné
2 o dans la présente invention, est l'onguent de base oléagineuse, dénommé
onguent oléagineux ; cet onguent est anhydre, hydrophobe, occlusif et comprend majoritairement de la vaseline.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'onguent oléagineux ne 2 5 contient aucune phase aqueuse et comprend particulièrement de la vaseline, et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre. Cette association confère une très bonne tolérance à la formule, permet une libération optimisée de l'actif, tout en restaurant la barrière cutanée altérée par la pathologie. Par ailleurs, une composition résultant d'une 3 o telle association possède une bonne stabilité, tout en étant moins grasse et moins collante à l'application.
La vaseline est un mélange d'hydrocarbures aliphatiques à longues chaînes et est un excellent hydratant. En effet, ses propriétés occlusives permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte ( Effects of petrolatum on stratum corneum structure and function Ghadially & all ;
Journal of the American Academy of dermatology 1992; 26:387-96). La vaseline accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite atopique ou le psoriasis. De plus, la vaseline est inerte donc n'a aucune incompatibilité
quel que soit le principe actif.
En sus de la vaseline, l'onguent comprend un premier émollient constitué par au moins un corps gras liquide, qui a pour action de rendre la peau souple et lisse et de favoriser le bien-être cutané. Un tel produit agit soit par hydratation du stratum cornéum, soit par compensation de l'insuffisance de la sécrétion sébacée.
Par corps gras liquide, on entend un composé lipophile liquide à température ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHg).
Comme corps gras liquides stimulant l'hydratation du stratum cornéum, on peut citer les huiles, les alcools gras, les huiles de silicone, qui freinent la déshydratation grâce à un effet occlusif, mais également les agents humectants tels que les polyols, la glycérine, l'urée. Comme corps gras liquides compensant l'insuffisance de la sécrétion sébacée, on peut citer les produits lipidiques, comme les huiles.
Les huiles sont les corps gras liquides préférentiels utilisables selon la présente invention ; elles sont de nature minérale, végétale, animale ou synthétique.
3 o Comme exemples d'huiles minérales, on peut citer des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huiles végétales, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huiles animales, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison.
Comme huiles synthétiques, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société
1o Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huls / Lambert Rivière.
Avantageusement, le corps gras liquide utilisable dans la présente association est choisi parmi l'huile de paraffine et l'huile d'amande douce.
La quantité de corps gras liquide dans la composition selon l'invention est de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence 2 o de 0,01 à 15% en poids. Préférentiellement, la composition contient entre 0,01 et 10% en poids d'huile végétale, et entre 0,01 et 5 % en poids d'huile minérale.
Enfin, en sus de la vaseline et d'au moins un corps gras liquide, l'onguent comprend au moins un beurre. Par beurre, on entend un corps gras de consistance solide ou pâteuse à température ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHg).
Comme beurres utilisables selon la présente invention, on peut citer le beurre de cacao, le beurre de Karité, le beurre de coprah, le beurre de karité étant préférentiel. La quantité de beurres utilisable est de 0,01 à 10% en poids, de 3 o préférence de 0,01 à 5% en poids. De façon préférée selon l'invention, le beurre utilisé sera le beurre de karité qui présente notamment une excellente tolérance.
C'est la vaseline, avec l'association d'un beurre, notamment le beurre de karité, et d'un corps gras liquide, notamment l'huile d'amande douce, dans l'onguent oléagineux anhydre qui permet une libération optimisée de l'actif, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-5 hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, tout en offrant une très bonne tolérance du produit fini.
Des cires peuvent également être utilisées dans les compositions selon l'invention ; elles sont utilisées pour leurs propriétés épaississantes et sont 10 choisies dans le groupe constitué par les cires d'origine animale, végétale, minérale ou de synthèse et leurs mélanges.
Par cire , on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C
et notamment jusqu'à 120 C.
Selon un mode de réalisation particulier, la cire peut être choisie parmi les composés hydrocarbonés de type esters de glycéryle et d'acides gras saturés et insaturés, notamment polyinsaturés ayant en particulier de 10 à 24 atomes de carbone, les acides gras insaturés et en particulier parmi les acides gras polyinsaturés.
Comme cires hydrocarbonées de type esters de glycérides et d'acides gras polyinsaturés pouvant être utilisées dans les compositions selon l'invention, on peut citer en particulier le dipaimitostéarate de glycéryle atomisé (C16-C18) commercialisé sous la dénomination de Précirol ATO 5 par la société
GATTEFOSSE, le béhénate de glycéryle atomisé (C22) par exemple commercialisé sous la dénomination de Compritol 888 par la société
3 o GATTEFOSSE, et leurs mélanges.
On peut également utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeille, la cire de lanoline et les cires d'insectes de Chine ; la cire de riz, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Ouricury, la cire d'Alfa, la cire de fibres de liège, la cire de canne à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la cire de montan, les cires microcristailines, les paraffines et l'ozokérite; les cires de polyéthylène, les cires obtenues par la synthèse de Fisher-Tropsch et les copolymères cireux ainsi que leurs esters.
On peut aussi citer les cires obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles 1 o animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en Ca-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée, le tétrastéarate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4S par la société HETERENE, le tétrabéhénate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4B par la société HETERENE.
On peut encore citer les cires de silicone, les cires fluorées.
On peut également utiliser la cire obtenue par hydrogénation d'huile d'olive estérifiée avec l'alcool stéarylique vendue sous la dénomination PHYTOWAX
Olive 18 L 57 ou bien encore les cires obtenues par hydrogénation d'huile de ricin estérifiée avec l'alcool cétylique, vendues sous la dénomination PHYTOWAX ricin 16L64 et 22L73 par la société SOPHIM. De telles cires sont décrites dans la demande FR-A-2792190.
3 o Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent épaississant est la cire d'abeille, l'huile de ricin hydrogénée, la cire de carnauba, la cire alkyl méthyl siloxane ( ST wax 30 ), la cire de Candelilla.
La quantité de cires utilisable dans la composition selon l'invention est de 0,01 à
10% en poids, de préférence de 0,01 à 5% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir le principe actif solubilisé dans un solvant.
Le solvant selon la présente invention est choisi parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire les composés dont l'utilisation est en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. Il est généralement fluide, et en particulier liquide, à
température ambiante.
A titre d'agents solvants selon l'invention, on peut notamment citer le propylène glycol, le PEG 400, l'éthanol, notamment l'éthanol absolu, l'éthoxydiglycol, commercialisé sous la dénomination Transcutoi , l'huile de castor hydrogénée PEG 40, vendue sous le nom de Cremophor RH40 par BASF, le PPG-15 stéaryl éther, vendu sous le nom d' Arlamol E par Uniqema, l'oleyl macrogol glycérides vendu sous le nom de Labrafil M1944CS par la société
Gattefosse, l'octyldodécanol, vendu sous le nom Eutanol G , le N-methyl-2-pyrrolidone, vendu sous le nom Pharmasolve , le macrogol-15 hydroxystearate, vendu sous le nom de Solutol HS15 par BASF, et leurs mélanges. Le solvant préféré est le propylène glycol.
L'agent solvant est généralement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'une part suffisante pour obtenir la solubilité requise du principe actif à formuler, et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de ce méme principe actif. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement vis-à-vis du principe actif.
Avantageusement, la quantité de solvant utilisée pour solubiliser le principe actif, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, dans une composition de l'invention est de 5 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 5 à 20% en poids.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres ingrédients. Le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter préjudice aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés ne doivent pas affecter la stabilité chimique du principe actif (vitamine D ou Zo dérivés), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, ni sa solubilité.
La composition de l'invention peut comprendre un agent anti-irritant lipophile. A
titre d'exemple on pourra citer l'alpha-DL tocophérol acétate, l'huile de Mélaleuca à feuilles alternes, l'extrait de thé vert, l'extrait de calendula. Cet agent est présent de préférence en quantité comprise entre 0,001 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 1% en poids.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition de l'invention peut en outre comprendre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué
par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alpha-tocophérol DL, le propyl gallate. La quantité de l'agent anti-oxydant dans la composition est de préférence entre 0,001 et 0,5% en poids, de préférence entre 0,002 et 0,05% en poids.
Enfin, la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique.
3 o La présente invention concerne encore l'utilisation de la vitamine D ou d'un de ses dérivés de formule générale (I), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre conforme à la présente description, caractérisée en ce que ladite composition est destinée au traitement du psoriasis et autres désordres cutanés.
Les exemples ci-après illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : Compositions Dans ce qui suit, l'actif est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-1 o biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol.
Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au poids total de la composition (m/m).
(i) Composition 1 PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100 A Steareth 2 5 A Paraffine liquide 5 B DI-alpha tocopherol 0.002 C Disodium edetate 0.0065 C Disodium phosphate dihydrate 0.026 C Eau purifiée 2.6 D Propylène glycol 10 D ctif 0.1 (ii) Composition 2 PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100 A ire d'abeille PEG-8 15 A Paraffine liquide 5 B DI-alpha tocopherol 0.05 B cétate de DI-alpha tocopheryl 1 C Disodium edetate 0.0065 C Eau purifiée 2.6 D Propylène glycol 10 D ctif 0.1 Mode opératoire des compositions (i) et (ii) La formulation permet d'incorporer tous les constituants à
température élevée pour laquelle la vaseline est liquide, et ainsi permettre un 5 bon mélange des constituants. Ceci permet également d'obtenir une bonne stabilité à 30 C, sans exsudat.
La fabrication se fait sous lumière inactinique.
Le procédé se réalise dans un bain-marie qui permet de maintenir une température homogène au cours de la préparation.
10 Le procédé est effectué à l'aide d'une pâle papillon qui permet une bonne circulation au sein de produits pâteux, assurant ainsi une bonne homogénéisation.
a) Première étape : préparation de la phase grasse A
15 Dans un bêcher, on pèse la phase A.
On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle papillon).
On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C.
2 o b) Seconde étape : préparation de la phase grasse B
On pèse la phase B.
c) Troisième étape : préparation de la phase aqueuse C
A température ambiante, solubiliser sous agitation magnétique les matières premières dans l'eau purifiée. Maintenir l'agitation jusqu'à solubilisation complète.
d) Quatrième étape : préparation de la phase active D
Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise jusqu'à solubilisation complète de l'actif.
e) Mélange A 60 C introduire la phase B dans la phase A.
Chauffer la phase C à 60 C et la verser dans la phase grasse (A+B) sous agitation à une vitesse de 500 tr/mn.
is Maintenir l'agitation pendant 5 mn à 60 C.
Refroidir jusqu'à 50 C et introduire la phase D et maintenir l'agitation 500 tr/min pendant 5 mn à 50 C.
Refroidir jusqu'à 30 C en maintenant l'agitation.
Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la composition 2 o n'a pas encore totalement repris en masse.
(iii) Composition 3 (selon l'invention) PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100 A ire d'abeilles 5 B Huile d'amande douce (Prunus 10 mygdalus dulcis) B DI-alpha tocopherol 0.05 B cétate de DI-alpha tocopheryl 1 B Beurre de karité 5 D Propylène glycol 10
5 17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'-propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol;
18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yi]ethyl}-2-hydroxy-methylphenyl) methanol;
19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yI]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yI]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-2 0 ethyl)biphenyi-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyI]methanol;
29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)biphenyi-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol.
De façon particulièrement préférée, le dérivé de vitamine D utilisé dans la présente invention est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol (composé 3- ci-dessus), de formule (II) suivante :
cH, OH
OH
HO (II) Les compositions de l'invention se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une stabilité chimique satisfaisante du principe actif sensible à
l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière généraie.
Par stabilité chimique satisfaisante , on entend une composition qui, au cours d'une période d'au moins trois mois, respectivement à température ambiante et à
40 C :
- ne présente pas de modification substantielle de son aspect macroscopique, - comprend une teneur en principes actifs d'au moins 90% et plus particulièrement d'au moins 95% de la teneur pondérale initiale.
Avantageusement, la quantité de principe actif, i.e. de vitamine D et/ou ses dérivés, et notamment de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, sous forme solubilisée dans la composition selon l'invention est de 0,0001 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à 1% en poids et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids.
Plus particulièrement, la vitamine D et/ou ses dérivés, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, entrant dans la composition de l'invention, est à l'état solubilisé afin de conférer aux compositions de l'invention de bonnes propriétés de libération/pénétration dans la peau, et cela allié à une cinétique plus avantageuse. On entend par bonne capacité de libération/pénétration une bonne distribution de la composition de l'invention, et donc du principe actif qu'elle contient, à travers le stratum cornéum de la peau ainsi qu'à travers les couches sous-cutanées comme l'épiderme et le derme.
Au sens de la présente invention et selon la pharmacopée américaine ( USP ), on entend par onguent une préparation semi-solide destinée à une application externe sur la peau ou les muqueuses. Les onguents ou pommades sont utilisés en voie topique pour de nombreuses applications, par exemple comme crèmes barrières, antiseptiques, émollients, etc. Les onguents sont utilisés pour leur effet émollient, ils sont simples d'application et pénètrent facilement dans la peau.
Il existe communément cinq types d'onguents, différenciés sur la base de leur composition physique. Le type le plus commun d'onguent, qui est celui concerné
2 o dans la présente invention, est l'onguent de base oléagineuse, dénommé
onguent oléagineux ; cet onguent est anhydre, hydrophobe, occlusif et comprend majoritairement de la vaseline.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'onguent oléagineux ne 2 5 contient aucune phase aqueuse et comprend particulièrement de la vaseline, et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre. Cette association confère une très bonne tolérance à la formule, permet une libération optimisée de l'actif, tout en restaurant la barrière cutanée altérée par la pathologie. Par ailleurs, une composition résultant d'une 3 o telle association possède une bonne stabilité, tout en étant moins grasse et moins collante à l'application.
La vaseline est un mélange d'hydrocarbures aliphatiques à longues chaînes et est un excellent hydratant. En effet, ses propriétés occlusives permettent de bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la surface de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte ( Effects of petrolatum on stratum corneum structure and function Ghadially & all ;
Journal of the American Academy of dermatology 1992; 26:387-96). La vaseline accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite atopique ou le psoriasis. De plus, la vaseline est inerte donc n'a aucune incompatibilité
quel que soit le principe actif.
En sus de la vaseline, l'onguent comprend un premier émollient constitué par au moins un corps gras liquide, qui a pour action de rendre la peau souple et lisse et de favoriser le bien-être cutané. Un tel produit agit soit par hydratation du stratum cornéum, soit par compensation de l'insuffisance de la sécrétion sébacée.
Par corps gras liquide, on entend un composé lipophile liquide à température ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHg).
Comme corps gras liquides stimulant l'hydratation du stratum cornéum, on peut citer les huiles, les alcools gras, les huiles de silicone, qui freinent la déshydratation grâce à un effet occlusif, mais également les agents humectants tels que les polyols, la glycérine, l'urée. Comme corps gras liquides compensant l'insuffisance de la sécrétion sébacée, on peut citer les produits lipidiques, comme les huiles.
Les huiles sont les corps gras liquides préférentiels utilisables selon la présente invention ; elles sont de nature minérale, végétale, animale ou synthétique.
3 o Comme exemples d'huiles minérales, on peut citer des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huiles végétales, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huiles animales, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison.
Comme huiles synthétiques, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société
1o Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huls / Lambert Rivière.
Avantageusement, le corps gras liquide utilisable dans la présente association est choisi parmi l'huile de paraffine et l'huile d'amande douce.
La quantité de corps gras liquide dans la composition selon l'invention est de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence 2 o de 0,01 à 15% en poids. Préférentiellement, la composition contient entre 0,01 et 10% en poids d'huile végétale, et entre 0,01 et 5 % en poids d'huile minérale.
Enfin, en sus de la vaseline et d'au moins un corps gras liquide, l'onguent comprend au moins un beurre. Par beurre, on entend un corps gras de consistance solide ou pâteuse à température ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHg).
Comme beurres utilisables selon la présente invention, on peut citer le beurre de cacao, le beurre de Karité, le beurre de coprah, le beurre de karité étant préférentiel. La quantité de beurres utilisable est de 0,01 à 10% en poids, de 3 o préférence de 0,01 à 5% en poids. De façon préférée selon l'invention, le beurre utilisé sera le beurre de karité qui présente notamment une excellente tolérance.
C'est la vaseline, avec l'association d'un beurre, notamment le beurre de karité, et d'un corps gras liquide, notamment l'huile d'amande douce, dans l'onguent oléagineux anhydre qui permet une libération optimisée de l'actif, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-5 hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, tout en offrant une très bonne tolérance du produit fini.
Des cires peuvent également être utilisées dans les compositions selon l'invention ; elles sont utilisées pour leurs propriétés épaississantes et sont 10 choisies dans le groupe constitué par les cires d'origine animale, végétale, minérale ou de synthèse et leurs mélanges.
Par cire , on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C
et notamment jusqu'à 120 C.
Selon un mode de réalisation particulier, la cire peut être choisie parmi les composés hydrocarbonés de type esters de glycéryle et d'acides gras saturés et insaturés, notamment polyinsaturés ayant en particulier de 10 à 24 atomes de carbone, les acides gras insaturés et en particulier parmi les acides gras polyinsaturés.
Comme cires hydrocarbonées de type esters de glycérides et d'acides gras polyinsaturés pouvant être utilisées dans les compositions selon l'invention, on peut citer en particulier le dipaimitostéarate de glycéryle atomisé (C16-C18) commercialisé sous la dénomination de Précirol ATO 5 par la société
GATTEFOSSE, le béhénate de glycéryle atomisé (C22) par exemple commercialisé sous la dénomination de Compritol 888 par la société
3 o GATTEFOSSE, et leurs mélanges.
On peut également utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeille, la cire de lanoline et les cires d'insectes de Chine ; la cire de riz, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Ouricury, la cire d'Alfa, la cire de fibres de liège, la cire de canne à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la cire de montan, les cires microcristailines, les paraffines et l'ozokérite; les cires de polyéthylène, les cires obtenues par la synthèse de Fisher-Tropsch et les copolymères cireux ainsi que leurs esters.
On peut aussi citer les cires obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles 1 o animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en Ca-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée, le tétrastéarate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4S par la société HETERENE, le tétrabéhénate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4B par la société HETERENE.
On peut encore citer les cires de silicone, les cires fluorées.
On peut également utiliser la cire obtenue par hydrogénation d'huile d'olive estérifiée avec l'alcool stéarylique vendue sous la dénomination PHYTOWAX
Olive 18 L 57 ou bien encore les cires obtenues par hydrogénation d'huile de ricin estérifiée avec l'alcool cétylique, vendues sous la dénomination PHYTOWAX ricin 16L64 et 22L73 par la société SOPHIM. De telles cires sont décrites dans la demande FR-A-2792190.
3 o Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent épaississant est la cire d'abeille, l'huile de ricin hydrogénée, la cire de carnauba, la cire alkyl méthyl siloxane ( ST wax 30 ), la cire de Candelilla.
La quantité de cires utilisable dans la composition selon l'invention est de 0,01 à
10% en poids, de préférence de 0,01 à 5% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir le principe actif solubilisé dans un solvant.
Le solvant selon la présente invention est choisi parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire les composés dont l'utilisation est en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. Il est généralement fluide, et en particulier liquide, à
température ambiante.
A titre d'agents solvants selon l'invention, on peut notamment citer le propylène glycol, le PEG 400, l'éthanol, notamment l'éthanol absolu, l'éthoxydiglycol, commercialisé sous la dénomination Transcutoi , l'huile de castor hydrogénée PEG 40, vendue sous le nom de Cremophor RH40 par BASF, le PPG-15 stéaryl éther, vendu sous le nom d' Arlamol E par Uniqema, l'oleyl macrogol glycérides vendu sous le nom de Labrafil M1944CS par la société
Gattefosse, l'octyldodécanol, vendu sous le nom Eutanol G , le N-methyl-2-pyrrolidone, vendu sous le nom Pharmasolve , le macrogol-15 hydroxystearate, vendu sous le nom de Solutol HS15 par BASF, et leurs mélanges. Le solvant préféré est le propylène glycol.
L'agent solvant est généralement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'une part suffisante pour obtenir la solubilité requise du principe actif à formuler, et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de ce méme principe actif. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement vis-à-vis du principe actif.
Avantageusement, la quantité de solvant utilisée pour solubiliser le principe actif, notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, dans une composition de l'invention est de 5 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 5 à 20% en poids.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres ingrédients. Le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter préjudice aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés ne doivent pas affecter la stabilité chimique du principe actif (vitamine D ou Zo dérivés), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, ni sa solubilité.
La composition de l'invention peut comprendre un agent anti-irritant lipophile. A
titre d'exemple on pourra citer l'alpha-DL tocophérol acétate, l'huile de Mélaleuca à feuilles alternes, l'extrait de thé vert, l'extrait de calendula. Cet agent est présent de préférence en quantité comprise entre 0,001 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 1% en poids.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition de l'invention peut en outre comprendre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué
par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alpha-tocophérol DL, le propyl gallate. La quantité de l'agent anti-oxydant dans la composition est de préférence entre 0,001 et 0,5% en poids, de préférence entre 0,002 et 0,05% en poids.
Enfin, la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique.
3 o La présente invention concerne encore l'utilisation de la vitamine D ou d'un de ses dérivés de formule générale (I), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre conforme à la présente description, caractérisée en ce que ladite composition est destinée au traitement du psoriasis et autres désordres cutanés.
Les exemples ci-après illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : Compositions Dans ce qui suit, l'actif est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-1 o biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol.
Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au poids total de la composition (m/m).
(i) Composition 1 PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100 A Steareth 2 5 A Paraffine liquide 5 B DI-alpha tocopherol 0.002 C Disodium edetate 0.0065 C Disodium phosphate dihydrate 0.026 C Eau purifiée 2.6 D Propylène glycol 10 D ctif 0.1 (ii) Composition 2 PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100 A ire d'abeille PEG-8 15 A Paraffine liquide 5 B DI-alpha tocopherol 0.05 B cétate de DI-alpha tocopheryl 1 C Disodium edetate 0.0065 C Eau purifiée 2.6 D Propylène glycol 10 D ctif 0.1 Mode opératoire des compositions (i) et (ii) La formulation permet d'incorporer tous les constituants à
température élevée pour laquelle la vaseline est liquide, et ainsi permettre un 5 bon mélange des constituants. Ceci permet également d'obtenir une bonne stabilité à 30 C, sans exsudat.
La fabrication se fait sous lumière inactinique.
Le procédé se réalise dans un bain-marie qui permet de maintenir une température homogène au cours de la préparation.
10 Le procédé est effectué à l'aide d'une pâle papillon qui permet une bonne circulation au sein de produits pâteux, assurant ainsi une bonne homogénéisation.
a) Première étape : préparation de la phase grasse A
15 Dans un bêcher, on pèse la phase A.
On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle papillon).
On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C.
2 o b) Seconde étape : préparation de la phase grasse B
On pèse la phase B.
c) Troisième étape : préparation de la phase aqueuse C
A température ambiante, solubiliser sous agitation magnétique les matières premières dans l'eau purifiée. Maintenir l'agitation jusqu'à solubilisation complète.
d) Quatrième étape : préparation de la phase active D
Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise jusqu'à solubilisation complète de l'actif.
e) Mélange A 60 C introduire la phase B dans la phase A.
Chauffer la phase C à 60 C et la verser dans la phase grasse (A+B) sous agitation à une vitesse de 500 tr/mn.
is Maintenir l'agitation pendant 5 mn à 60 C.
Refroidir jusqu'à 50 C et introduire la phase D et maintenir l'agitation 500 tr/min pendant 5 mn à 50 C.
Refroidir jusqu'à 30 C en maintenant l'agitation.
Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la composition 2 o n'a pas encore totalement repris en masse.
(iii) Composition 3 (selon l'invention) PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100 A ire d'abeilles 5 B Huile d'amande douce (Prunus 10 mygdalus dulcis) B DI-alpha tocopherol 0.05 B cétate de DI-alpha tocopheryl 1 B Beurre de karité 5 D Propylène glycol 10
17 D ctif 0.1 Mode opératoire de la composition (iii) La fabrication se fait sous lumière inactinique.
a) Première étape : préparation de la phase grasse A
Dans un bêcher, on pèse la phase A.
On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle papillon).
On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C.
b) Seconde étape : préparation de la phase grasse B
On pèse la phase B. On fait chauffer la phase B à 60 C et on homogénéise sous agitation magnétique.
c) Troisième étape : préparation de la phase active D
Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise jusqu'à solubilisation complète de l'actif.
d) Mélange A 60 C introduire la phase B dans la phase A sous agitation Rayneri à une vitesse de 300 tr/mn.
Refroidir jusqu'à 50 C et verser la phase D sur la phase grasse (A+B) sous agitation Rayneri à 500tr/min. Laisser 5 mn sous agitation à 50 C.
Refroidir jusqu'à 30 C.
Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la composition n'a pas encore totalement repris en masse.
Exemple 2: Etude de tolérance des compositions de l'invention
a) Première étape : préparation de la phase grasse A
Dans un bêcher, on pèse la phase A.
On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle papillon).
On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C.
b) Seconde étape : préparation de la phase grasse B
On pèse la phase B. On fait chauffer la phase B à 60 C et on homogénéise sous agitation magnétique.
c) Troisième étape : préparation de la phase active D
Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise jusqu'à solubilisation complète de l'actif.
d) Mélange A 60 C introduire la phase B dans la phase A sous agitation Rayneri à une vitesse de 300 tr/mn.
Refroidir jusqu'à 50 C et verser la phase D sur la phase grasse (A+B) sous agitation Rayneri à 500tr/min. Laisser 5 mn sous agitation à 50 C.
Refroidir jusqu'à 30 C.
Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la composition n'a pas encore totalement repris en masse.
Exemple 2: Etude de tolérance des compositions de l'invention
18 Dans tout ce qui suit, on entend par véhicule de formulation d'une composition la composition sans principe actif.
(i) Une étude de tolérance a été menée sur les véhicules de formulation des compositions 2 et 3 comparativement au véhicule de la composition 1, connu pour sa grande tolérance.
Traitement : une application quotidienne du jour 1 au jour 6 de 20p1 de composition est effectuée sur l'oreille droite de souris Balb/c.
3-0 Méthode d'évaluation : observation clinique et mesure de l'épaisseur de l'oreille de souris du jour 2 au jour 12. Pesée des animaux le jour 1 et le jour 12.
Conclusion :
Les véhicules des compositions 1 et 3 ne sont pas irritants, le véhicule de la composition 2 semble irritant (augmentation de l'épaisseur de l'oreille).
(ii) Une étude de tolérance a également été menée sur les-compositions 1 à 3 qui contiennent 0,1% (m/m) d'actif, en parallèle avec une composition contenant 0,1 % d'actif dans de l'éthanol.
2 o Le même traitement et la même méthode d'évaluation que précédemment sont appliqués.
Conclusion :
Les compositions 1 et 3 induisent le même profil de réponse avec une amplitude inférieure d'environ 30% à celle de l'actif à 0,1% dans l'éthanol.
Aucun des véhicules n'induit de réponse inflammatoire, aucune des compositions testées n'induit d'effet hypercalcémiant ni de perte de poids.
De ce qui précède, il apparaît que la tri-association anhydre de vaseline avec un corps gras liquide et un beurre (véhicule de la composition 3) selon l'invention 3 o confère une grande tolérance à la formule.
Exemple 3 : Etude de libération/pénétration
(i) Une étude de tolérance a été menée sur les véhicules de formulation des compositions 2 et 3 comparativement au véhicule de la composition 1, connu pour sa grande tolérance.
Traitement : une application quotidienne du jour 1 au jour 6 de 20p1 de composition est effectuée sur l'oreille droite de souris Balb/c.
3-0 Méthode d'évaluation : observation clinique et mesure de l'épaisseur de l'oreille de souris du jour 2 au jour 12. Pesée des animaux le jour 1 et le jour 12.
Conclusion :
Les véhicules des compositions 1 et 3 ne sont pas irritants, le véhicule de la composition 2 semble irritant (augmentation de l'épaisseur de l'oreille).
(ii) Une étude de tolérance a également été menée sur les-compositions 1 à 3 qui contiennent 0,1% (m/m) d'actif, en parallèle avec une composition contenant 0,1 % d'actif dans de l'éthanol.
2 o Le même traitement et la même méthode d'évaluation que précédemment sont appliqués.
Conclusion :
Les compositions 1 et 3 induisent le même profil de réponse avec une amplitude inférieure d'environ 30% à celle de l'actif à 0,1% dans l'éthanol.
Aucun des véhicules n'induit de réponse inflammatoire, aucune des compositions testées n'induit d'effet hypercalcémiant ni de perte de poids.
De ce qui précède, il apparaît que la tri-association anhydre de vaseline avec un corps gras liquide et un beurre (véhicule de la composition 3) selon l'invention 3 o confère une grande tolérance à la formule.
Exemple 3 : Etude de libération/pénétration
19 But : comparer l'absorption percutanée in vitro de l'actif radiomarqué à
travers la peau humaine à 0,1% (m/m) dans différentes formulations.
Les compositions 1 et 3 donnent les meilleurs résultats au niveau libération/pénétration de l'actif.
La composition 2 donne le moins bon résultat.
La composition anhydre 3 comprenant la tri-association de vaseline avec un corps gras liquide et un beurre a donc de bonnes propriétés de libération/pénétration de l'actif dans la peau.
Exemple 4: Solubilité de l'actif Solubilité maximale de l'actif dans différents excipients Excipients Sol max (%w/w) Propylene 2.3351 Glycol Ethanol 95 > 20 PEG 400 6.894 Transcutol >20 Huile d'amande 0.0932 douce Cremophor 3.989 Arlamol E 1.033 Labrafil 0.936 Eutanol G 0.322 Miglyol 812 0.3167 IPP 0.1654 Mirasil CM5 NA
Primol 352 0.0009 Exemple 5 : Stabilité des compositions 1 à 3 La stabilité physique des compositions 1 à 3 est évaluée par une 5 observation macroscopique et microscopique de la composition à température ambiante, à 4 C et à 30 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois.
A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
10 On complète la caractérisation de chacune des compositions finales par une mesure du seuil d'écoulement. On utilise un rhéomètre HAAKE
de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et à la vitesse de cisaillement de 4 s"' (y), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (ti0 exprimé en Pascal) on 15 entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1.
Ces mesures sont réalisées à TO, après 1 mois, 2 mois et 3 mois.
travers la peau humaine à 0,1% (m/m) dans différentes formulations.
Les compositions 1 et 3 donnent les meilleurs résultats au niveau libération/pénétration de l'actif.
La composition 2 donne le moins bon résultat.
La composition anhydre 3 comprenant la tri-association de vaseline avec un corps gras liquide et un beurre a donc de bonnes propriétés de libération/pénétration de l'actif dans la peau.
Exemple 4: Solubilité de l'actif Solubilité maximale de l'actif dans différents excipients Excipients Sol max (%w/w) Propylene 2.3351 Glycol Ethanol 95 > 20 PEG 400 6.894 Transcutol >20 Huile d'amande 0.0932 douce Cremophor 3.989 Arlamol E 1.033 Labrafil 0.936 Eutanol G 0.322 Miglyol 812 0.3167 IPP 0.1654 Mirasil CM5 NA
Primol 352 0.0009 Exemple 5 : Stabilité des compositions 1 à 3 La stabilité physique des compositions 1 à 3 est évaluée par une 5 observation macroscopique et microscopique de la composition à température ambiante, à 4 C et à 30 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois.
A température ambiante, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
10 On complète la caractérisation de chacune des compositions finales par une mesure du seuil d'écoulement. On utilise un rhéomètre HAAKE
de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C et à la vitesse de cisaillement de 4 s"' (y), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (ti0 exprimé en Pascal) on 15 entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1.
Ces mesures sont réalisées à TO, après 1 mois, 2 mois et 3 mois.
20 Composition 1: SPECIFICATIONS T0:
Aspect macroscopique: onguent épais translucide, brillant.
Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune,violet,bleu) caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
15 mn à 10000 tr/mn Relargage Viscosité : Tau 0: 346 Pa.s-1 Dosage analytique : TO R=100.2%
TI mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme
Aspect macroscopique: onguent épais translucide, brillant.
Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune,violet,bleu) caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
15 mn à 10000 tr/mn Relargage Viscosité : Tau 0: 346 Pa.s-1 Dosage analytique : TO R=100.2%
TI mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme
21 Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 291 Dosage analytique 101% 99.4% 99.4%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Dosage analytique 98.6% 98.9% 98.8%
Composition 2 : SPECIFICATIONS TO:
Aspect macroscopique: onguent épais blanc.
Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune,violet,bleu) caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
mn à 10000 tr/mn RAS
Viscosité : Tau 0: 434 Pa.s-1 1 o Dosage analytique : TO R=99.1 %
T1 mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 413 Dosage analytique 99.4% 100.2% 98.5%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Présence d'un 300C Aspect macroscopique Conforme Conforme suintement Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 456 Dosage analytique 101.2% 98% 101.1%
Composition 3 : SPECIFICATIONS TO:
15 Aspect macroscopique: onguent épais brillant, jaune pâle.
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Dosage analytique 98.6% 98.9% 98.8%
Composition 2 : SPECIFICATIONS TO:
Aspect macroscopique: onguent épais blanc.
Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune,violet,bleu) caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
mn à 10000 tr/mn RAS
Viscosité : Tau 0: 434 Pa.s-1 1 o Dosage analytique : TO R=99.1 %
T1 mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 413 Dosage analytique 99.4% 100.2% 98.5%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Présence d'un 300C Aspect macroscopique Conforme Conforme suintement Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 456 Dosage analytique 101.2% 98% 101.1%
Composition 3 : SPECIFICATIONS TO:
15 Aspect macroscopique: onguent épais brillant, jaune pâle.
22 Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune, violet, bleu) caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
15 mn à 10000 tr/mn Suintement Viscosité : Tau 0: 369 Pa.s-1 Dosage analytique : TO R=97.1%
TI mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conformè
Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 228 Dosage analytique 101.2% 99.9% 99.3%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Présence d'un 30 C Aspect macroscopique Conforme Conforme suintement Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 340 Dosage analytique 99.2% 97% 101.1%
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
15 mn à 10000 tr/mn Suintement Viscosité : Tau 0: 369 Pa.s-1 Dosage analytique : TO R=97.1%
TI mois T2 mois T3 mois TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conformè
Centrifugation Conforme Conforme Conforme Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 228 Dosage analytique 101.2% 99.9% 99.3%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme Présence d'un 30 C Aspect macroscopique Conforme Conforme suintement Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 340 Dosage analytique 99.2% 97% 101.1%
Claims (13)
1. Composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre, et b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
- X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes -CH2-N(R4)-R4 ayant les significations données ci-après, - R1 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle, ledit actif étant sous forme solubilisée dans ladite composition.
a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre, et b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
- X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes -CH2-N(R4)-R4 ayant les significations données ci-après, - R1 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical propyle, ledit actif étant sous forme solubilisée dans ladite composition.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les composés suivants :
1- {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-hydroxymethylphenyl}methanol;
2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}methanol;
3- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-hydroxymethylphenyl)methanol;
6- {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yI]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
10- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}phenyl)methanol;
12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]phenyl}methanol;
13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl}methanol;
14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl)methanol;
15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)phenyl]methanol;
16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'-propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol;
18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxy-methylphenyl)methanol;
19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol.
1- {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-hydroxymethylphenyl}methanol;
2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}methanol;
3- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-hydroxymethylphenyl)methanol;
6- {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yI]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
10- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}phenyl)methanol;
12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]phenyl}methanol;
13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl}methanol;
14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl)methanol;
15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)phenyl]methanol;
16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'-propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol;
18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxy-methylphenyl)methanol;
19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le corps gras liquide est choisi parmi les huiles de paraffine, l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison, le cetearyl isononanoate, le diisopropyl adipate, le palmitate d'isopropyle, le caprylique caprique triglyceride.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le beurre est choisi parmi le beurre de karité, le beurre de coprah et le beurre de cacao.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'onguent comprend de la vaseline, un corps gras liquide et un beurre.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le corps gras liquide est l'huile d'amande douce et le beurre est le beurre de karité.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à
3%, et notamment égale à zéro.
3%, et notamment égale à zéro.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif est solubilisé dans un solvant.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol, le PEG 400, l'éthanol, l'éthoxydiglycol, l'huile castor 40 polyoxyl hydrogénée, l'éther stéarylique PPG-15, l'oleyl macrogol 6 glycérides, l'octyldodécanol, le N-méthyl-2-pyrrolidone, le macrogol-15 hydroxystearate, et leurs mélanges.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la quantité de principe actif sous forme solubilisée est de 0,0001 à
5%
en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à
1% en poids et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids.
5%
en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à
1% en poids et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids.
13. Utilisation de la vitamine D ou d'un de ses dérivés de formule générale (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre selon l'une des revendications 1 à 12, ladite composition étant destinée au traitement du psoriasis et d'autres désordres cutanés.
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