CA1121339A

CA1121339A - PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES 11.beta.-SUBSTITUES 1,3,5 (10) TRIENIQUES

Info

Publication number: CA1121339A
Application number: CA000294815A
Authority: CA
Inventors: Jean-Georges Teutsch; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-01-13
Filing date: 1978-01-12
Publication date: 1982-04-06
Also published as: JPS6257638B2; FR2377419A1; IE46302B1; DE2801417A1; FR2377419B1; CH630646A5; DK161334C; GB1595133A; HU176154B; SE435516B; LU78859A1; US4272530A; SE7714614L; JPS5390254A; DK161334B; NL7800364A; DK13978A; BE862870A; DE2801417C2; IE780079L

Abstract

Nouveaux dérivés stéroïdes 11.beta.-substitués répondant à la formule générale (I): <IMG> dans laquelle R1 représente un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué,un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitue, ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyl renfermant de 7 à 9 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,un radical acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcenyle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, étant entendu que R1 ne peut représenter un radical allyle quand Z représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un atome d'hydrogène. Ces dérivés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une remarquable activité estrogène.

Description

.a~ .3~
:
La presente invention. concerne de nouveaux dérives steroïdes ll~-substitues, répondant a la formule générale (I): ;

R~ R3 E~O

dans laquelle Rl représente un radical alcényle renfermant de

2 à 8 atomes de caxbone; un radical phényle; un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux al.coxy; un radical phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone;
ou un radical thiényle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 represente un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone~ ou un radical acvloxy renfermant de 1 a 18 atomes decarbcneetR4represente un radical alkyle renfermant de 1 a8 atomes de carbone ou un radical alcynyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone.
L'invention vise également un procédé de prépara-tion de ces nouveaux dérives.
Lorsque Rl represente un radical alcényle il s'ayit, de preference, du radical vinyle, isopropenyle ou allyle, du radical 2-methyl allyle ou isobutenyle.
Lorsque Rl represente un radical phenyle ou phenylalkyle il s'agit, de preférence, du rad.ical benzyle ou du radical phenyl, eventuellement substitué en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, comme par exemple, un radical methoxy.
Lorsque R3 repr.ésente un radical acyle ou acyloxy on entend, de preférence, par acyle le reste d'un acide ~1 4 f~

aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou insaturé, et notamment le reste d'un acide alcanolque, tel que, par exemple, l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyri-que ou undécylique; le reste d'un acide hydroxy alcanolque, tel que, par exemple, l'acide hydroxyacétique; le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoique, tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyc~ohexylcarboxylique, cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoique ou d'un acide phénylalcanoique, tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique; le reste d'un amino acide, tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R4 représente un radical alkyle, il s'agit, de pxéférence, du radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Lorsque R4 représente un radical alcynyle, il s'agit, de préférence, du radical éthynyle, l-propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle ou butadiynyle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer, en particulier, ceux pour lesquels R2 représente un radical méthyle r ceux pour lesquels R3 représente un radical hydroxyle, ceux pour lesquels R4 représente un radical alcynyle renfex-mant de 2 à ~ atomes de carbone, comme par exemple, un radi-cal éthynyle, ceux pour lesquels R3 représente un xadical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple, un radical acétyle, ainsi que ceux pour lesquels R4 représente un radical alkyle ren~ermant de 1 à 8 atomes de carbone, comme exemple~ un radical méthyle.
Parmi les composés de llinvention, on peut encore citer ceux pour lesquels Rl représente un radic.al alcényle, linéaire ou ramifié, ren~ermant de 2 à 4 atomes de carbone, '~r ~

comme par exemple, un radical vinyle ou un radical allyle.
On peut également citer les composes de formule (I?, pour lesquels Rl représente un radical phenyle éventuellement substitues sur le noyau phényle par un radical alcoxy renfer-mant de 1 a 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, ainsi que ceux pour lesquels Rl représente un radical thiényle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulierement les composes dont les noms suivent:
- Le 3,17 ~-dihydroxy 11 ~-vinyl 17~-ethynyl estra ly3,5 (10) triene;
- Le 3,17 ~-dihydroxy 11 ~-allyl 17~-éthynyl estr~
1,3,5 (10) triene;
- Le 3,17 B-dihydroxy 11 ~-(p-méthoxy phényl) 17a-éthynyl estra 1,3,5 (10) trienei - Le 3,17 ~-dihydroxy 11 ~-(o-méthoxy phényl) 17~-éthynyl estra 1,3,5 (10) triene, - Le 3,17 ~-dihydroxy 11 ~-benzyl 17~-éthynyl estra 1,3,5 ~10) triene;
- Le 3,17 ~-dihydroxy 11 ~-(2-thienyl) 17a-éthynyl 20 estra 1,3,5 (10) triene;
- Le 3-hydroxy ll~-vinyl 17~-methyl 17~-acé-tyl estra 1,3,5 (10) triene;
Selon l'invention, les composes de formule (I) sont préparés par un procedé caractérise en ce que llon soumet Ull composé de formule (II):

Rl ~ (II) ~ ~

dans laquelle Rl, R R3, et. R4 conservent la même signifi-cation que precedemment, a l'action d'un agen-t d'aromatisation,

- 3 ,~, ~L d . ;Z ~

puis de saponification, pour obtenir un compose de formule (I):

~ R3 ~ I ~
~10 /~/1 L'agent d'aromatisation est, de preference, un halogenure d'acyle, par exemple, le bromure d'acetyle ou bien l'anhydride ace~ique. On peut egalement utiliser un melange d'halogenure d'acetyle et d'anhydride acetique.
L'action de cet agent d'aromatisation est suivie de celle d'un agent de saponi~ication. L'agent de saponifi-cation utilise est, de préference, une base alcaline comme la soude ou la potasse, l'amidure de sodium, le terbutylate de potassium ou l'acetylure de lithium dans l'ethylène diamine. La réaction de saponification a lieu, de preference, au sein d'un alcool inerieur, comme le méthanol ou l'e-thanol.
Dans un mode de réalisation préférée du procede de 2 0 1 1 invention r - l'agen-t d'aromatisation est un mélange de hromure d'acetyle et d'anhydride acetique;
- l'agent de saponification est la soude.
Les produits de depart de formule (II):

l ~ 2 ~ R3 (II) 0~
sont des produits nouveaux; ils peuven-t e-tre préparés selon un procéde semblable au procéde decri-t dans la demande de brevet canadienne noO 294,879 du 12 janvier 1978 deposée par ~.Z~3;~

la Societe demanderesse et intitulee " Procede de préparation de nou~eaux derives steroides 4lg~dieniques 11 -substitues" .
Ce procede consiste a soumettre un compose de formule (III):

Rl ~ R3 ~III) L OH

~ Rl, R2, R3 et R4 conservent leur signification precedente et L represente un groupement cetal, a l'action _ .. _ __ ,......... _ _, .... . ...... .. ~_ .. ... _. __ ...
d'un agent ~ .
.. ...

~D3~

de déshydratation capable de libérer la fonction c~tone, pour obtenir le composé de formule II correspondant.
Les composés de formule (III), utilisés comme pro-duits de depart du procédé indiqué ci-dessus, sont également des produits nouveaux; ils peuv~nt être préparés selon un pro~-cédé semblable au procédé décrit dans la demande de brevet cana~dienne no. 294,843 du 12 j~nvier 1978 déposee par la Sociéte demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés steroides substi-tués en 11 ~, ainsi que leur procédé de préparationl'. Ce pro-cédé consiste à soumettre un composé de formule ~IV);

, R4 (IV) L

dans laquelle I., R2, R3 et R4 conservent leur significationprécédente, a l'action d'un composé choisi dans le groupe cons-titué par les composés de formule (Rl)2 CuLi, les composés de formule Rl MgHal et les composés de formule RlLi, Rl conservant la même signification que précédemment. et Hal représentant unatome d'halogene, le cas échéant, en présence d'une quantité

catalytique d'halogénure cuivreux, pour obtenir le composé de formule (III) correspondant.
Les produits de formule (IVj sont, en général, des produits connus; ils peuvent être prépares selon les procédes indiqués dans les brevets francais no. 15S0 974, 2 201 287 et 2 082 129.
Il sexa donné plus loin dans la partie expérimentale, 3~ des exemples de prépara-tion détaillés des composes de formule II, u~ilisés comme produits de départ du procedé de la présente invention.

Z~3~

Les composes de ~ormule (I) pr~sentent d'int~ressa~es propri~tes pharmacologiques et no~amment une remarquable ac-tivit~ estrogène qui justifi~nt l'application et th~rapeutique, à titre de méd.icaments, des compos~s de formule tI) r ., ~

3;3~

Ces composes peuVent donc être utilises, par exemple, pour le traitement des troubles menstruels, comme l'amenorrhee, la dysmenorrhee ou l'oligoménorrhee, le traitement des troubles ~onc-tionnels de la menopause, comme les paresthesies, les palpitations, les vertiges ou le traitement des troubles metaboliques de la meno-pause, comme la troph.icite cutanee ou llosteoporose. `
Parmi les medicaments de l'invention, on peut citer, enparticulier~ le 3,17 ~-dihydroxy 11~ vinyl 17~-ethynyl estra 1,3,5 (10) triene.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à -trai-ter et de la voie d'administration; elle peut aller, par exemple, de 0,01 mg à 0,5 mg par jour, par voie orale, Les composés de formule (I) sont utilisés par voie bucca-le, rectale, transcutanee ou intraveineuse. Ils peuvent etre pres-crits sous forme de comprimes, de comprimes enrobes, de cachets, de capsules, de granules, d'emulsions, de sirops~ de suppositoires, de solutes et de suspensions injectables.
Les composes de formule ~I), tels que definis ci~dessus, peuvent être employés pour preparer des compositions pharmaceuti--ques renfermant, comme principe actif, au moins un composé de for-mule I.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores a des excipients habituellement employes dans ces compositions phar-maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami-don, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules - aqueux ou non, lescorps gras d'origine animale ou végetale, les de~
rivés paraffiniques, les glycols, les divers agen-ts mouillants dispersants ou emulsi~iants, les conservateurs.
Les exemples suivant illustrent l'invention sans toute-fois la limiterOPreparation 1: 3-/(1,2,-ethanediyl) acetal/ de 5~-hydroxy 1~ -vinyl 17~-trimethylsilyloxy 17/~ cyano estr-9--ene 3-one ~ 2~3~3~

On ajoute à -10C, 22 mg de chlorure cuivreux dans 4 cm3 d'une solution 1,5 M de bromure de vinyl magnesium dans le tétra-hydrofuranne. On ajoute 1,30 g de 3- ~1,2-ethanediyl) acétal7 de 5a, 10a-époxy 17a-trimethylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one en solution dans 6 cm3 de tetrahydrofuranne. On laisse 15 heures à -10C et verse dans une solution aqueuse de chlorure d'am-monium et extrait à l'ether, on sèche, evapore à sec, cristallise dans l'ether et obtient 1,21 g du produit recherché fondant à 213C.
Preparation 2: 3_~I,2-ethanediyl) acetal7 de 5a-hydroxy ll~-allyl 17a-trimethylsilyloxy 17~-c~ano estr-9-ene_3-one Stade A: Pré~aration d'une solution d'allyl lithium:
_____ _ ___ .______ _ ___ ________ ___ _ _______ On dissout 26,8 g d'allyl phényl ether dans 75 cm3 d'ether.
On verse à - 15C cette solution dans une suspension de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydro~uranne.
Stade B: 3-~(1,2-ethanedi~l) acetal7 de 5a-hydroxy ll~-all~l 17a-___~_ _ __ _____________ __ ______ __ ____ ____ __ _ __ _ ____ trimethylsilylox~ 17~-c~ano estr-9-ène 3-one:
_______ __ _ ___ __ __ ___ ___.______ _____ On ajoute à -~8C, ~3 cm3 de la solution d'allyl lithium preparee au stade A dans une suspension rengermant 5,15 g de com-plexe de dime-thyl sul~ure-bromure de cuivre, dans 20 cm3 de tetra-hydrofuranne. Après 15 minutes à - 70C, on ajoute à la solution ainsi obtenue, 4,13 g de 3-/(1,2-e-thanediyl) acetal~ de 5a, 10a-epoxy 17a-trimethylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one dissous dans 20 cm3 de tetrahydro~uranne. Apres 30 minutes, on verse dans une solution aqueuse de chlorure dIammonium et extrait à l'ether.
On sèche, evapore a sec et obtient 4,2 g du produit recherche.

a (0,6 ~ CIIC1 ) = - 52 -~ 2.
~ 3 Preparation 3: 3-/1,2-ethanediyl) acetal7 de 5a hydro~y 11~-(p-me-thox~ phenyl) 17a-trime-thylsilyloxy 17~-cyano es-tr-9-ene 3-one On opere comme indique à la preparation 1, à partir de 3-/tl,2-ethanediyl) acetal7 de 5a, 10a-epoxy 17a-trimethylsilyloxy 3~
17~-cyano estr-9(11) ène 3-one et de bromure de (p-méthoxy phényl) magnésium.
F = 210C.~ D ~0~4 % CHC13) = - 12 + 2.
Préparation 4: 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a-hydroxy ll~-(o-métho~y phényl) 17a-triméthylsilyloxy-l7~-cyano _str-9-ène 3-one On opère comme indiqué à la préparation 1, à partir de ~
3-/~1,2-éthanediyl) acéta~ de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano es-tx-9(11) ène 3-one et de bromure d'(o-méthoxy phényl) magnésium.

a D (0,55 % CHC13) = - 16,5 + 1.

Préparation 5: 3- ~ 1,2 éthanediyl) acétal7 de 5a-hydroxy 11~-_ _ _ _ _ , benzyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one On opère comme indiqué à la préparation 1, à partir de 3- ~ 1,2-éthanediyl) acéta ~ de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one e-t de bromure de benzyl magnésium.
F = 160C. a D (0-3 % CHC13) = - 86 + 3-Préparation 6 3-/(1,2-éthanediyl) acé-ta~ de 5a-hydroxy 11~-(2 On opere comme indiqué à la préparation 1, à partir de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~ de 5~,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one et de bromure de (2-thiényl) magné-sium.

F = 260C. a D (0~4 % CHC13) = + 34 -~ 2,5.
Prépara-tion 7: 3-~ 1,2-éthanediyl) acét ~ de_5a,10~-épo~y 17a-17~-acétyl estr-9(11) ène 3-one On introduit 10 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 17a-méthyl 17~-acétyl es-tr 5(10),9(11) diène 3-one préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français n 2 149 302, dans une so-lu-tion de 0,5 cm3 de pyridine, dans 240 cm3 de chlorure de méthyl-ène. On refroidit à 0C et ajoute 40 cm3 d'une solution d'hexa-fluoroacetone (30 millimoles) et on verse, apres 10 minutes, dans une solution aqueuse de -thiosulfate de sodium et de bicarbonate de ~ d .Z~33~
sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore ~ sec, crlstallise dans l'éther isopropylique et obtien-t8,2 g du produit recherché.
Préparation 8: 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,17~-dihydroxy vinyl 17~-éthynyl estr-9-ène 3-one On dissout 3,5 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta ~ de 5a-hydroxy ll~-vinyl 17~cyano 17a-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 1), dans 145 cm3 d'éthylène diamine. On ajoute à la solution obtenue 6 g de complexe acétylure de lithium-éthylène diamine. On chauffe à 50 - 60C pendant une nuit. On verse dans l'eau glacée, extrait à l'éther, sèche, évapore à sec chromatographie sur silice dans le mélan~e éther de pétrole-acétate dié-thyle ~6- 4) et obtient 2,85 g du produit recherché fondant à
160C.
Préparation 9: 3-/1,2-é-thanediyl) acétal7 de 5a,17~-dihydroxy 11~-allyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3=one On opère de la manière décrite ~ la préparation 8, à partir de 2,4 g du produit obtenu à la préparation 2 et obtient 2,02 g de produit attendu.
Préparation 10: 3- ~ 1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,17~-dihydroxy -ll~-(p-méthoxy phényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one On opère de la manière décrite à la préparation 8, à partir de 3,3 g du produit obtenu à la préparation 3 et obtient 2,4 g de produit attendu F = 150C.
Préapration 11: 3- ~ 1,2 éthanediyl) acéta ~ de 5a, 17~-dihydroxy .
11~-(o-méthoxy phényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one On opère de la manière décrite ~ la préparation 8, à
partir du produit obtenu à la préparation 4 et obtient le produit attendu.
Préparation 12: 3-~(1,2-éthanediyl) acétal/ de 5a,17~-dihydroxy ll~-benzyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one On opère de la manière décrite à la préparation 8, ,3~

partir de 2,8 g du produit obtenu à la prépara-tion 5 et obtient 2,05 g de produit attendu F = 152C.
Préparation 13: 3- ~ 1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,17~-dihydroxy _ _ _ 2-thiényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one On opère de la manière décrite à la pr~paration 8, à
partir de 3 g du produit obtenu ~ la préparation 6 et ohtient 2,37 g de produit attendu F = 140C.
Préparat on 14: 3-~ 1,2-éthanediyl) acéta~ de 5~-hydroxy 11~-vinyl_l7a~méthyl 17~-acetyl estr-9-ene 3-one On a~ou-te ~ - 40C, 150 mg de chlorure cuivreux à 17,6 cm3 d une solution de bromure de vinyl magnésium. On ajoute ensuite 4 g de 3-~ 1,2-éthanediyl) acéta ~ de 5a,10a~époxy 17a-méthyl 17~-acétyl estr-9(11) ène 3-one (obtenu à la préparation 7) dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofurrane. Après 2 heures à - 40C, on verse le mélange reactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d ammonium et extrait à l éther, on sèche, évapore à sec, cristailise dans l éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
Préparation 15~ vinyl 17a-éthynyl 17~-hydroxy estra 4,_9-diène 3-one On chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 2,85 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,17a-dihydroxy ll~-vinyl 17a-éthynyl estr-9-~ne (obtenu à la pré~aration 8), 3 g de résine Redex CF et 200 cm3 d éthanol à 95. On ~iltre la résine et éva-pore le solvant . On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétage d éthyle t6 - 4) et obtient 2,02 g du produït recherché fondant à 125C.
Pré~arat.~ons 16 à 21:
En opérant comme ~ la préparation 15, les prduits suivants ont été obtenus:

* Marque de commerce :

~ Z~33~

. .
PRODUITS DE DEPART : PRODUITS FINALS
__~___________________________.____.._________ _ _ _________________ 3-~ 1,2-éthanediyl) acétal~ de ~ -allyl 17~-éthynyl 17~-5~,17~-dihydroxy ll~-allyl : hydroxy estra 4,9 diène 3-one 17~-éthynyl estr-9-ène 3-one ~obtenu à la préparation 9) : F = 167C.
___________.______________________ ___________ ______________~____ 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de : ll~-(p-méthoxy phényl) 17~-5~,17~-dihydroxy ll~-(p mé~hoxy : éthynyl 17 ~-hydroxy es-tra phényl) 17a-éthynyl : 4,9-diène 3-one estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 10) : F = 200C.
________________________________._________________________________ 3- ~ 1,2-éthanediyl) acétal7 de ~ -(o-méthoxy phényl) 17~-5a,17~-dihydroxy ll~-(o-mé- : éthynyl 17~-hydroxy estra thoxy phényl) 17~-éthynyl : 4,9-di~ne 3-one estr-9-ène 3-one ~obtenu à la préparation 11) : F = 253C.
____ _____________________________________________________________ 3- ~ 1,2-éthanediyl) acétal7 de : ll~-benzyl 17~-éthynyl 17~-5~,17~-dihydroxy ll~-benzyl : hydroxy estra 4,9-diène 3-one 17~-éthynyl estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 12~ : F = 179C.
____._____________________________________________________________ 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de ~ -(2-thiényl) 17~-éthynyl 5a,17~-dihydroxy 11~-(2- : 17~-hydroxy estra 4,9-diène thiényl) 17~-éthynyl estr-9- : 3-one ène 3-one obtenu à la préparation 13) : F = 209C.
__________ _~______ __ ___ _ ____________ ______________________ 3- ~ 1,2-éthanediyl) acéta ~ de ~ -vinyl 17~-méthyl 17~-5~-hydroxy ll~-vinyl 17~- : acétyl estra 4,9-diène 3-one méthyl 17~-acétyl estr-9-ène 3-one : F = 105C.
(obtenu à la préparation 14) Exemple: 3,17~-dihydroxy ll~-vinyl 17~-é-thynyl estra 1,3,5 (10) triène On dissout 1,10 g de ll~-vinyl 17~-éthynyl 17~-hydroxy estra 4,9-diène 3-one (obtenu à la préparation 15) dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à 0C, 1,2 cm3 d'anhydride acéti-que et 0,6 cm3 de bromure dlacétyle. On laisse remonter la tempé-rature à 25C. On maintient le mélange réactionnel sous agitationpendant une heure, verse dans un mélange de bicarbonate de sodium, d'eau et de glace et ex-trait à l'éther. On évapore à sec, dissout -~2-33~
le produit huileux obtenu dans 60 cm3 de méthanol, ajoute 4,8 cm3 de lessive de soude. On maintient le mélange réactionnel à la tem-pérature ambiante pendant une heure, neutralise, verse dans l'eau et extrait au chloroforme. On évapore à sec, chromatographie .sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate dléthyle (6 - 4) et obtient 0.742 g du produit recherché fondarrt à 112C.
Exemples 2 à 7:
En opérant comme il est indiqué à l'exemple 1, ~ partir des produits de formule ~II), on a obtenu les produits de formule (I) suivants:

l l fd ~~ l co l a p~
l l l l i l ~ l l l l I r~ I
I ,~ . I
l o l , ~ ~ !
I ~ ~, , ^ I ~a) a) o H
(U O I
I ~-rl r~ I
E~
H I rl ~) + I
~ I r~
O I ~`10 ~ r-~
Pl I ~rl~~
I ~ U~ r-l I
I I ~
I ~L~ C) ~ I
I r~ ~ O C,3 1 I r~ ~1 0 I r~ ~ I
I ~(d~
I O ~
I S~ O I
I ~ O ~ I
I ~ ~LI I
I ~ r~ O
I I ~ ~
'''''' ' l ''""''";' l l I rd I ~ I
I U~ I
(I) 1 ~1 1 ~_ I ~) . I
1~
H I ~) r-l _, I rd ~ I

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~ 2~3~

Exemple 8: Compositions pharmaceutiques - On a préparé des comprimés à 0,05 mg de produit de l'ex-emple 1 comme principe actif;
- Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s.
pour un comprimé terminé à 120 mg.
Etude pharmacoloqique du 3,17~-dihydroxy ll~-vinyl 17~-éthynyl estra 1,3,5~10) triene (~roduit A) 1) L'activité estrog~ne du produit a été étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décrlte par J. P. RAYNAUD et Coll dans "J. STER. BIOCHEM" 1975, 6, 615 - 622.
La technique est la suivante:
L'utérus, prélevé sur des souris femelles impubères,agées de 18 - 21 jours, est homogénéisé dans un tampon trométhamine 10 millimoles, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4.
Llhomogénat est centri~ugé ~ 105 000 g pendant une heure.
Le liquide surnageant ou "cytosol" est alors ajusté de façon à
avoir une dilution 1/25 (poids/volume).
On incube à 25C pendant 5 heures, le cytosol avec une concentration fixe d'estradiol tritié en présence ou non de concen-trations croissantes d'estradiol froid ou de produit à tester.
On détermine au bout de 5 heures, la radioactivité de l'estradiol radioactif lié au récep-teur par la technique d'adsorp-tion au charbon dextran (1,25 % - 0,625 %~.
On trace ensuite:
- Les courbes représentant les pourcentages d'estradiol tritié lié en fonction du logarythme de la concentration d'estra-diol froid ou du produit à tester ajouté~
- Et la droite I50, parallèle à l'axe des abscisses et d'ordonnée B = B/T Max. + B/T Min.

B/T Max. est le pourcentage d'estradiol tritié lié quand aucun produit n'est ajouté.

3~

B/T Min. est le pourcentage d'estradiol tritié lié quand la quanti-té maximale d'estradiol froid est ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes per-mettent de déterminer les valeurs CE et CX.
CE = concentration d'estradiol froid qui inhihe de 50 % la fixation d'estradiol tritie.
CX = concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la fixation d'estradiol tritié.
L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule:
ARI, = 100 x CE
CX
Les résultats obtenus sont les suivants:

PRODUITS ARL
___________ ____________________________ Estradiol............ ~.......... 100 Produit A........................ 240 Le produit étudié présente donc une affinité pour le ré-cepteur spécifique utérin de l'estradiol supérieure à celle de l'estradiol, donc est un produit estrogène.
2) L'activité estrogène du 3,17~-dihydroxy ll~-vinyl 17~-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène a été déterminée par le test de RUBIN, ~ndocrinology, 1951, 49, 429. La technique utilisée est la suivante:
Des souris femelles, âgées de 19 à 21 jours, sont traitées une fois par jour pendant trois jours, par voie sous-cutanée. Les animau~ sont sacrifi~s le quatrième jour et les u-térus sont prélevées, disséqués et pesés. Le produit a été administré par voie sous-cutanée, en solution huileuse, sous le volume de 0,1 cm3, aux dosestotale de 0,01~, 0,03~, 0,09~ et 0,27Y.
Le tableau suivant réunit les résultats obtenus:

3~

Doses : Poids de l'utérus en mg _____________________.______________________________ 0 ~ :11,4 + 0,5 o,olr:25,8 + 1,7 o,o3r:90,1 ~ 5,7 0,09~ :12~,8 +1~,1 0,27r .107,6+ 7,4 Concluslon:
Le produit A présente une très nette activité utérotro-phique.

Claims

Les réalisations de l'envention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des dérivés stéroïdes 11.beta. -substitués répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle R1 représente un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical phényle; un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy; un radical phé-nylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical hydroxyle, un radi-cal acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,ou un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, carac-térisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):

(II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précitées, à l'action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification, pour obtenir un composé de formule (I).

2. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que R2 représente un radical méthyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical hydroxyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un radical alcynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone; un radical phényle, un radical phényle substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; un radical benzyle;ou un radical thié-nyle.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 représente un radical vinyle ou allyle.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction au départ de 11.beta. -vinyl 17.alpha. -ethynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9-diène 3-one et obtient le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -vinyl 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction au départ du 11.beta. -allyl 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9-diène 3-one et obtient le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -allyl 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction au départ du 11.beta. -(p-méthoxy phényl) 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9-diène 3-one et obtient le 3,17 .beta. -dihydroxy 11 .beta. -(p-méthoxy phényl) 17 .alpha. -éthy-nyl estra 1,3,5 (10) triène.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction au départ du 11.beta. -(o-méthoxy phényl) 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9 diène 3-one et obtient le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -(o-méthoxy phényl) 17.alpha. -éthy-nyl estra 1,3,5(10) triène.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on effectue la réaction au départ du 11.beta. -benzyl 17 .alpha.-éthynyl 17 .beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one et obtient le 3,17.beta. dihydroxy 11.beta. -benzyl 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction au départ du 11.beta. -(2-thiényl) 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9-diène 3-one et obtient le 3,17.beta. dihydroxy 11.beta. -(2-thiényl)17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction au départ de 11.beta. -vinyl 17.alpha. -méthyl 17.beta. -acétyl estra 4,9-diène 3-one et obtient le 3-hydroxy vinyl 17 .alpha. -méthyl 17 .beta. -acétyl estra 1,3,5(10) triène.

14. Les dérivés stéroïdes 11.beta. -substitués répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle R1 représente un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical phényle; un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy; un radical phé-nylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone, R3 représente un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 repré-sente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Dérivés selon la revendication 14, caractérisés en ce que R2 représente un radical méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2, ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Dérivés selon la revendication 14, caractérisé
en ce que R3 représente un radical hydroxyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.

17. Dérivés selon la revendication 14, caractérisés en ce que R4 représente un radical alcynyle renfermant de 2 à
4 atomes de carbone ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-cédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Dérivés selon la revendication 14, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou rami-fié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone; un radical phényle un radical phényle substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; un radical benzyle;ou un radical thiényle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Dérivés selon la revendication 14, caractérisés en ce que R1 représente un radical vinyle ou allyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Le 3,17 .beta. -dihydroxy 11 .beta. -vinyl 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -allyl 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -(p-méthoxy phényl) 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -(o-méthoxy phényl) 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -benzyl 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène, chaque qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

25. Le 3,17.beta. -dihydroxy 11.beta. -(2-thiényl) 17.alpha. -éthynyl estra 1,3,5(10) triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Le 3-hydroxy 11.beta. -vinyl 17.alpha. -méthyl 17.beta. -acétyl estra 1,3,5(10) triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.