BRPI0920551A2 - compostos de 1-fenilpirrol - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE 1-FENILPIRROL.
A presente invenção refere-se a um composto para a prevenção e/ou o tratamento de doenças cardiovasculares, nefropatia, fibrose, aldosteronismo primário ou edema. O composto é da seguinte fórmula geral (I):
(I)
em que R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R2 representa um grupo hidroxi-C1-C4 alquila e similares; R3 representa um grupo halogênio, um grupo halogeno-C1-C3 alquila e similares; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halogênio e similares; R5 representa um grupo sulfamoíla ou um grupo C1-C3 alquilsulfonila; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halogênio e similares] ou um N-óxido, atropisômero do anterior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do anterior.
Description
Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "COMPOS- TOS DE I-FENILPIRROL".
- ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Referência Cruzada a Pedidos Relacionados " 5 A presente invenção refere-se ao benefício da data de depósito do Pedido de Patente Provisório U.S. N° 61/103,804, depositado em 8 de outubro, 2008, que é, por meio deste, incorporado por referência integral- mente. Campo da Invenção 10 A presente invenção refere-se a compostos 1-fenilpirrol, a atropi- sômeros dos mesmos, e a tais compostos como fármacos preventivos ou terapêuticos e seus usos para a prevenção ou tratamento de hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congesti- va, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, 15 fibrose, aldosteronismo primário e edema, os compostos tendo atividade an- . tagonista de receptor de mineralcorticoide excepcional. Sumário da Técnica Relacionada O receptor de mineralcorticoide (MR) (receptor de aldosterona) é conhecido por desempenhar um papel importante no controle de equihbrio 20 de eletrólitos no corpo e pressão sanguínea (por exemplo, Advances in Phy- siology Education, 26(1) : 8-20 (2002), e o antagonista receptor de mineralo- corticoides, tal como espironolactona e eplerenona tendo uma estrutura es- teroide, é conhecido por ser útil para tratar hipertensão e insuficiência cardí- aca (por exemplo, Clinical Science and molecular medicine. 3(Supl), 329s- 25 332S (1976); eClinical Science and molecular medicine. 45(Supl 1), 219S- 224s (1973)). A hipertensão não é só a causa primária do desenvolvimento de doenças cardiovasculares, cardíacas e renais, mas um fator de risco para a progressão destas doenças iniciadas por outros mecanismos, como arterios- 30 clerose, doença cardiovascular, doença cardíaca isquêmica, diabetes, nefro- patia diabética, glomerulonefrite crônica e doença do rim policístico (J. Am. Soc. Nephrol., j4_:.2395-2401 (2003)).
Em insuficiência renal, como no caso de insuficiência cardíaca crônica, uma série de experiências clínicas estabeleceu que a interrupção da " cascata de RAAS com inibidores de ACE é benéfica na limitação de doença renal (Am. J. Kid. Dis., }7, (4): 677-688 (2001). Outros estudos também esta- - 5 beleceram que antagonistas de aldoesterona podem atenuar danos proteinu- riais e renais tipicamente obseNados em doença renal progressive e ofere- cer mais benefícios terapêuticos em comparação com inibidores de ACE sozinhos (Hypertension., 31 :451-458 (1998)). No entanto, espironolactona tem seletividade baixa para MR, e 10 efeitos colaterais como irregularidade menstrual em mulheres e ginecomas- tia em homens são reportados (por exemplo, Circulation, 107, 2512-2518 (2003). Em contrapartida, uma vez que eplerenona tem efeito relativamente fraco contra MR (por exemplo, Nature Reviews, 2, 177-178 (2003)) e "" assim induz a hipercalemia, não é adequada para pacientes com insuficiên- 15 cia renal.
W Aqui, como um antagonista receptor de mineralcorticoides com um esqueleto não esteroidal, derivados de pirrol descritos no panfleto da Publicação lnternacional N° WO 2006/012642 foram conhecidos; no entanto, atropisômeros de um composto representado pela formula geral (1) da pre- 20 sente invenção não foram conhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Como resultado da condução de estudos amplos sobre vários compostos l-fenilpirrol com a intenção de desenvolver um fármaco preven- tivo ou um fármaco terapêutico superior para doença cardiovascular, os pre- 25 sentes inventores descobriram que há atropisômeros do composto represen- tados pela fórmula geral (I), e que um deles, especificamente, é extrema- mente eficaz na sustentação da ação antagonista de receptores de mineral- corticoides (ambos in vitro e in vivo) e eficácia de fármacos. Além disso, foi descoberto que o mesmo tem boa solubilidade, absorbilidade oral, concen- 30 tração sanguínea, estabilidade e segurança metabólicas e similares, e é útil como um medicamento, de preferência como um fármaco preventivo ou co- mo um fármaco terapêutico (especialmente como um fármaco terapêutico)
para doenças como hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, " arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldoesteronismo primário, doença cardíaca ou edema, mais peferencialmente para insuficiência cardíaca con- . 5 gestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, hipertensão e similares, especificamente, de preferência, para hipertensão, e especificamente, de preferência, para nefropatia diabética, concluindo assim a invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos respresentados pela 10 fórmula geral (I) (incluindo um atropisômero da mesma), pela composição farmacêtucia que a compreende (por exemplo, e um medicamento como um fármaco preventivo ou terapêutico (especialmente um fármaco terapêutico)), e seus usos para a prevenção ou tratamento de hipertensão, angina pecto- ris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, 15 incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldo- - teronismo primário ou doença cardíaca (mais peferencialmente para insufici- ência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética e hiper- tensão; especificamente de preferência para hipertensão). Os compostos da invenção têm excelente atividade antagonista de receptor de mineralcorticoi- 20 des. Os compostos/composições preferenciais compreendem o atropisôme- ro do composto da invenção tendo atividade antagonista de receptor de mi- neralcorticoides superior em comparação ao(s) outro(s) atropisômero(s) da- quela estrutura. A presente invenção compreende, 25 (1): um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): R6 R' Íl R' R' "# Í,,N«\—/)_"' (I) k2 um N-óxido do mesmo; diastereômero, composto enriquecido em um diastereômero, ou racemato do mesmo; um atropisômero, composto . enriquecido em um atropisômero, ou uma mistura igual de atropisômeros; ou " um sal farmaceuticamente aceitável do precedente, em que, R' representa um grupo C1-C3 alquila;
W 5 R' representa um grupo hidróxi-C1-C4 alquila, um grupo fluoro- C1-C4 alquila, um grupo carbamoil-C1-C2 alquila, um grupo N-mono(C1-C3 alquil)carbamoil-C1-C2 alquila ou um grupo N,N-di(C1-C3 alquil)carbamoil- C1-C2 alquila; R3 representa um grupo halogênio, um grupo C1-C3 alquila, um 10 grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halogeno-C1-C3 alquila, um grupo halogeno- C1-C3 alcóxi, um grupo 4-halogenofenila ou um grupo 4-halogenofenóxi; R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo halogênio ou um grupo C1-C3 alquila; ü' R' representa um grupo sulfamoíla ou um grupo C1-C3 alquiisul- 15 fonila; R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi, ou atropisômeros dos mesmos. Além disso, a presente invenção compreende, 20 (2): o composto de acordo com o disposto anteriormente (1), em que R' é um grupo metila ou um grupo etila; (3): o composto de acordo com o disposto anteriormente (1), em que R1 é um grupo metila; (4): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos ante- 25 riormente (1) até (3), em que R2 é um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2- hidroxipropila, um grupo 2-fluoropropila ou um grupo 2-fluoroetila; (5): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos ante- riormente (1) até (3), em que R2 é um grupo 2-hidroxipropila; (6): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos ante- 30 riormente (1) até (5), em que R3 é um grupo metila, um átomo de cloro, um grupo halogenometila ou um grupo halogenometóxi; (7): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos ante-
riormente (1) até (5), em que R3 é um grupo metila, um átomo de cloro, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi ou um
" grupo trifluorometóxi; (8): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos ante- . 5 riormente (1) até (5), em que R3 é um grupo trifluorometila, um grupo difluo- rometóxi ou um grupo trifluorometóxi; (9): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos ante- riormente (1) até (8), em que R4 é um grupo halogênio; (10): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos an- lO teriormente (1) até (8), em que R4' é um átomo de flúor; (11): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos an- teriormente (1) até (10), em que R5 é um grupo sulfamoíla ou um grupo me- tilsulfonila; "" (12): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos a- 15 cima (1) até (10), em que R5 é um grupo metilsulfonila; f
(13): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos an- teriormente (1) até (12), em que R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro ou um grupo metila; e (14): o composto de acordo com qualquer um dos dispostos an- 20 teriormente (1) até (12), em que R6 é um átomo de hidrogênio.
Além disso, a presente invenção compreende (15) os seguintes compostos: 1-[4-cioro-2-(trif|uorometi|)feni]]-5-(2-hidroxieti|)-2-meti|-i|-N-[4- (meti|su]foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 25 1-[4-f|uoro-2-(trif|uorometi|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti|-i|- N-[4-(metilsulfon il)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-c|oro-2-(trif|uorometi|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti|-iI- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-f|uoro-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti|-jl-N-[4- 30 (meti|su|foni|)fenil]-1H-pirro|-3-carboxamida; 1-[2-(dif|uorometóxi)A-f|uorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil- i!-N-[4-(metilsu|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
N-[4-(aminossulfonil)-3-metilfen il]-1-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-il-1 H-pirrol-3-carboxamida; . 1-[4-cloro-2-(d ifluorometóxi)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil- il-N-[4-(metilsulfonil)fen il]-1 H-pirrol-3-carboxamida; +
5 N-{4-(aminossu|foniI)-3-ciorofeni|]-1-[4-f|uoro-2- (trif|uorometi|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropilapropi|]-2-meti|-il-1 H-pirrol-3- carboxamida; 1-[4-fluoro-2-(trif|uorometóxi)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|- N-[4-(metilsulfon il)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 10 1-[2-(difluorometóxi)-4-fluorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil- N-[3-meti|-4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dif[uorometil)A-fluorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|- N-[4-(metiIsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
"- 1-(4-f|uoro-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[3-meti|- 15 4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirroí-3-carboxamida; - 1-[2-(dif|uorometóxi)-4-f|uorofenil]-2-eti|-5-[(2S)-2-hidroxipropil]" N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-c|oroA-f|uorofeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 20 1-(4-c|oro-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-c]oro-2-(trif|uorometóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropj|]-2-metiI- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metikN-[4- 25 (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-cloroA-fluorofenil)-2-etil-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; . 1-(2,4-diclorofenil)-2-etil-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 30 1-(4-c|oro-2-meti|feni|)-5-(2-f|uoroetil)-2-meti|-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-f|uoroeti|)-1-(4-f|uoro-2-meti|fenil)-2-meti|-N-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dif|uorometóxi)-4-fluorofeni|]-5-(2-fluoroeti|)-2-meti]-N-[4-
" (meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cloro-2-(trif|uorometil)feni]]-5-[(2R)-2-Huoropropil]-2-meti|-N- . 5 [4-(meti|sulfoni[)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cjoro-2-(difjuorometóxi)feni|]-5-[(2R)-2-fluoropropi|]-2-meti|- N-[4-(metilsu|fonj|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; e1-[4-c|oro-2-(trifIuorometi|)feni|]-5-[2-(dimeti|amino)-2-oxoeti|]-2- metil-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1H-pirro|-3-carboxamida; 10 N-óxidos dos mesmos; diastereômeros, racematos e compostos enriquecidos em um diastereômero dos mesmos; atropisômeros, misturas iguais de atropisômeros e compostos enriquecidos em um atropisômero dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um do disposto
- anteriormente. 15 Além disso, a presente invenção compreende - (16) os seguintes compostos: 1-[4-f|uoro-2-(trif!uorometil)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropj|]-2-metil- N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cIoro-2-(trifluorometil)fenü]-5-[(2S)-2-h idroxipropil]-2-metil-N- 20 [4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dif|uorometóxi)-4-fluorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metiI- N-[4-(metilsuifonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-c|oro-2-(dif|uorometóxj)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|- N-[4-(metilsu|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 25 1-[4-f|uoro-2-(trif|uorometóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil- N-[4-(metilsu lfonil)fenil]-1 H-pirrokl-carboxamida; 1-[2-(difluorometil)-4-f|uorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metjl- N-[4-(metiIsu|foni[)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-c|oroA-fluorofeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil-N-[4- 30 (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxam ida; 1-[4-c|oro-2-(trif|uorometóxi)feni!]-5-[(2S)-2-hidroxipropj|]-2-meti|- N-[4-(meti|su|foni[)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
e 1-(2,4-diclorofenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metikN-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; . e N-óxidos; diastereômeros, racematos, e compostos enriqueci- dos em um diastereômero, e racematos dos mesmos; atropisômeros, com- . 5 postos enriquecidos em um atropisômero, e misturas iguais de atropisôme- ros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um den- tre os precedentes. Além disso, a presente invenção compreende (17): os atropisômeros do composto de acordo com qualquer um 10 dentre os precedentes (1) até (16) tendo uma atividade antagonista de re- ceptor de mineralcorticoides maior do que o outro atropisômero do compos- to. Além disso, a presente invenção compreende "' (18): um medicamento que compreende o composto de acordo 15 com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) como um ingrediente
W ativo; (19): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para uma doença cardiovascular, que compreende o composto de acordo com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) como um ingrediente ativo; 20 (20): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para hi- pertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardía- ca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, in- farto cerebral, fibrose, aldoteronismo primário ou edema, compreendendo o composto de acordo com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) 25 como um ingrediente ativo; (21): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para ne- fropatia, compreendendo o composto de acordo com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) como um ingrediente ativo; (22): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para hi- 30 pertensão, compreendendo o composto de acordo com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) como um ingrediente ativo; e (23): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para ne-
fropatia diabética, compreendendo o atropisômero de acordo com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) como um ingredient ativo.
O Além disso, a presente invenção compreende (24): uma composição farmacêutica que compreende o compos- - 5 to de acordo com qualquer um dentre os precedentes (1) até (17) e um veí- culo farmacologicamente/farmaceuticamente aceitável. Devido a um dos atropisômeros dos compostos l-fenilpirrol da presente invenção mostrar atividade antagonista de receptor de mineralcorti- coides mais forte do que o outro, ele é útil como um fármaco preventivo ou 10 um fármaco terapêutico (especialmente como um fármaco terapêutico) para doenças como hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, in- suficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário, doença -- cardíaca ou edema, mais preferencialmente para insuficiência cardíaca con- 15 gestive, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, hipertensão e similares, . especificamente, de preferência, para hipertensão e especificamente, de preferência, nefroátia diabética. Os atropisômeros do composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção têm excelente atividade antagonista de receptor de 20 mineraicorticoides, mostram alta absorbilidade oral, níveis de concentração de plasma e meia-vida Ionga no sangue e têm exceientes propriedades far- macológicas. Além disso, os atropisômeros do composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção têm propriedades farmacocinéticas internas superiores, como distribuição corporal, retenção no sangue e simila- 25 res, e baixa toxicidade em órgãos como rim e fígado. Além disso, os atropi- sômeros do composto representado pela fórmula geral (I) da presente inven- ção são extremamente estáveis; por exemplo, nenhuma racemização foi ob- servada após deixá-los em metanol em temperatura ambiente por 7 dias, e em tampão de acetonitrila-f de ácido ftálico a 60°C por 4 horas. 30 Portanto, os atropisômeros do composto representado pela fór- mula geral (I) da presente invenção são, por exemplo, úteis como um medi- camento, especificamente como um medicamento para prevenir ou tratar várias doenças cardiovasculares (preferencialmente hipertensão, pectoris angina, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefro-
- patia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário, doença cardíaca ou edema). " 5 Definições
(1) Um "grupo halogênio" é um grupo flúor, um grupo cloro ou um grupo bromo, e, de preferência, um grupo flúor ou um grupo cloro. (2) Um "grupo C1-C4 alquila" é um grupo alquila linear ou ramifi- cado tendo de 1 a 4 átomos de carbon como um grupo metila, um grupo eti- lO la, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo i- sobutila e um grupo terc-butila, de preferência um grupo metila e um grupo etiia, e especificamente, de preferência, um grupo metila. (3) Um "grupo C1-C3 alcxói" é um grupo C1-C3 alquilcóxi estru-
-- turado a partir do "grupo C1-C3 alquila", e representa, por exemplo, um gru- 15 po alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi e um grupo isopropóxi, e, de preferência, representa um grupo metóxi. (4) Um "grupo hidróxi C1-C4 aiquila" é um grupo em que o "gru- po C1-C4 alquila" supramencionado é substituído por um grupo hidróxi, in- 20 cluindo, por exemplo, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2-hidróxi-1- metiletila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 3-hidroxipropila e um grupo 3- hidroxibutila, de preferência um grupo 2-hidroxietila e um grupo 2- hidroxipropila, e mais preferencialmente um grupo 2-hidroxipropila. (5) Um "grupo halogeno-C1-C3 alquila" é um grupo em que o 25 "grupo C1-C3 alquila" supramencionado é substituído por 1 a 5 do mesmo ou de diferentes grupos halogênio, incluindo, por exemplo, um grupo fluor- metila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo clorodi- fluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-f|uoro-1-meti|eti|a, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo pentafluoroetila e um grupo 3-fluoropropila, de 30 preferência um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 2- fluoroetila, um grupo 2-fluoropropila e um grupo 2-Huoro-1-metiletila e simila-
res.
(6) Um "grupo halogeno-C1-C3 alcóxi" é um grupo em que o "grupo C1-C3 alcóxi" supramencinado é substituído por 1 a 5 do mesmo ou - de diferentes grupos halogênios, incluindo, por exemplo, um grupo fluorme- tóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo 2- . 5 fluoroetóxi, um grupo 1,1-d ifluoroetóxi, um grupo pentafluoroetxói e um gru- po 3-fluoropropóxi, de preferência um grupo difluorometóxi, um grupo trifluo- rometóxi e similares. (7) Um "grupo carbamoil-C1-C2 alquila" é um grupo em que um grupo metila ou um grupo etila é substituído por um grupo carbamoíla, inclu- lO indo, por exemplo, um grupo carbamoilmetila, um grupo 2-carbamoiletila e um grupo 1-carbamoiletila, de preferência, um grupo carbamoilmetila. (8) Um "grupo N-mono(C1-C3 alquil)carbamoíla-C1-C2" é um grupo em que o átomo de nitrogênio do grupo carbamoíla do "grupo carba- - moil-C1-C2 alquila" supramencionado é substituído por um grupo C1-C3 al- 15 quila, incluindo, por exemplo, um grupo (N-metilcarbamoil)metila e um grupo "" (N-etilcarbamoil)metila.
(9) Um "grupo N,N-di(C1-C3 alquil)carbamoil-C1-C2 alquila" é um grupo em que o átomo de nitrogênio do grupo carbamoíla do "grupo car- bamoil-C1-C2 alquila" supramencionado é substituído por dois do mesmo ou 20 de diferentes grupos C1-C3 alquila, inciuindo, por exemplo, um grupo (N,N- dimetilcarbamoil)metila e um grupo(N-etiMN-metilcarbamoil)metila. Posteriormente, a presente invenção será explicada em mais de- taihes. R1, R2, R3, R', R5 e R6 na fórmula geral (I) serão explicados. R6 R' ¶ R' R' ~Y £,N«\ /)_"' — (I) k2 25 R1 na fórmula geral (I) representa: (a) C1-C3 alquila;
(b) metila ou etila; ou (c) metila. 6 R2 na fórmula geral(l) representa: (a) hidróxi-C1-C4 alquila, fluoro-C1-C4 alquila, carbamoil- - 5 C1-C2 alquila, N-mono(C1-C3 alquil)carbamoil-C1-C2 alquila ou N,N-di(C1- C3 alquil)carbamoil-C1-C2 alquila; (b) grupo hidróxi-C1-C4 alquila ou fluoro-C1-C4 alquila; (c) 2-hidroxietila ou 2-hidroxipropila; (d) 2-hidroxipropila; ou 10 (e) 2-fluoroetila ou 2-fluoropropila.
R3 na fórmula geral (I) representa: (a) halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halogeno-C1-C3 al- quila, halogeno-C1-C3 alcóxi, halogeno-C1-C3 alquila, halogeno-C1-C3 al-
- cóxi, 4-halogenofenila, ou 4-halogenofenóxi; 15 (b) como o grupo halogênio, um grupo cloro é preferencial; co- . mo o grupo C1-C3 alquila, um grupo metila é preferencial; como o grupo C1-C3 alcóxi, um grupo metxói é preferencial; como o grupo halogênio-C1- C3 alquila, grupos difluorometila e trifluorometila são preferenciais; como o grupo halogênio-C1-C3 alcóxi, grupos difluorometóxi e trifluorometóxi são 20 preferenciais; como os grupos 4-halogenofenila group, 4-fluorofenila e 4- clorofenila são preferenciais; ou/e como o grupo 4-halogenofenóxi, um gru- po 4-fluorofenóxi é preferencial; (C) cloro, metila, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, ou trifluorometóxi; ou 25 (d) difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, ou trifluorome- tóxi.
R4 na fórmula geral (I) representa:
(a) hidrogênio, halogênio, ou C1-C3 alquila; (b) halogênio; ou 30 (C) flúor.
R5 na fórmuia geral (1) representa:
(a) sulfamoíla ou C1-C3 alquil sulfonila;
(b) sulfamoíla ou metilsulfonila; ou (C) metilsulfonila.
W R6 na fórmula geral (I) representa: (a) hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 alcóxi; " 5 (b) hidrogênio, cloro, ou metila; ou
(C) um átomo de hidrogênio.
Todas as combinações de definições de cada um dos substituin- tes anteriores são contempladas.
Os compostos preferenciais representados pela fórmula geral (I) 10 incluem (a) misturas racêmicas, diastereômeros e compostos enriquecidos em um diastereômero, (b) atropisômeros, misturas iguais de atropisômeros e compostos enriquecidos em um atropisômero (preferencialmente o atropi- sômero tendo atividade antagonista de receptor de mineralcorticoides mais
-- forte do que o outro atropisômero), e (C) sais farmaceuticamente aceitáveis 15 de qualquer um dos precedentes, dentre o seguinte: +
- 1-[4-cloro-2-(trif|uorometiI)feni|]-5-(2-hidroxieti|)-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-f|uoro-2-(trif|uorometi|)feni|]-5-[(2S)-2-h idroxipropil]-2-metil- N-[4-(metilsulfon il)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 20 1-{4-c|oro-2-(trif|uorometi|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N- [4-(metj|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-f|uoro-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-hidroxjpropi|]-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dif|uorometóxi)-4-fluorofenii]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil- 25 N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; N-[4-(aminossu|foni|)-3-metilfeni|]-1-[4-f|uoro-2- (trifluorometil)feniI]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cloro-2-(difluorometoóxi)fenil]-5-[(2S)-2-h idroxipropil]-2- meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 30 N-[4-(aminossuIfoni|)-3-clorofeni|]-1-[4-f|uorD-2- (trifiuorometil)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metik1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-f4-f|uoro-2-(trif|uorometóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-
N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
1-[2-(dif|uorometóxi)-4-f|uorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-
- N-[3-meti|A-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(di¶uorometi|)A-f|uorofenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metj|- " 5 N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
1-(4-f|uoro-2-meti|fenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[3-metil-
4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrokl-carboxamida;
1-[2-(dif|uorometóxi)-4-f|uorofeni|]-2-etj1-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-
N-[4-(meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxam ida;
10 1-(2-cloroA-fluorofenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metiI-N-[4-
(metilsulfoniI)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;
1-(4-c|oro-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
+ 1-[4-c|oro-2-(trif|uorometóxi)fenjl]-5-[(2S)-2-hidroxipropj|]-2-meti]- 15 N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; m
1-(2,4-dic|orofeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4-
(metilsulfonil)fen il]-1 H-pirro!-3-carboxamida;
1-(2-cloro-4-fluorofen j|)-2-etil-5-l(2S)-2-hidroxipropi|]-N-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
20 1-(2,4-diclorofenil)-2-etil-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-N-[4-
(metilsulfonil)fen il]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(2-Huoroetil)-2-meti1-N-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
5-(2-Huoroetil)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metil-N-[4-
25 (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
1-[2-(difluorometóxi)-4-f|uorofeni|]-5-(2-f|uoroeti|)-2-meti|-N-[4-
(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
1-[4-c|oro-2-(trifluorometii)feni|]-5-[(2R)-2-fluoropropi|]-2-meti|-N-
[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
30 1-[4-c|oro-2-(dif|uorometóxi)feni|]-5-[(2R)-2-f|uoropropil]-2-metj|-
N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
1-[4-c|oro-2-(trif|uorometi|)feni]]-5-[2-(dimetjjamino)-2-oxoeti|]-2-
metil-N-[4-(metilsuifonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; um N-óxido do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável . de qualquer um dos precedentes. Compostos preferenciais representados pela fórmula geral (I) in- " 5 cluem (a) misturas racêmicas, diastereômeros e compostos enriquecidos em um diastereômero, (b) atropisômeros, misturas iguais de atropisômeros e compostos enriquecidos em um atropisômero (de preferência o atropisômero tendo atividade antagonista de receptor de mineralcorticoides mais forte do que o outro atropisômero), e (c) sais farmaceuticamente aceitáveis de qual- lO quer um dos precedentes, dentre o seguinte (Tabela 1): (Tabela 1) 2,go i Ç, / F\F,F :/S/° Í7 , O / F'\," "#n4Nd\"/Y"' # CN«"r'
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1-[2-(dif|uorometóxi)A-f|uorofeni[]-5-[(2S)-2-hidroxipropjI]-2-meti|- N-[4-(metilsuIfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
. 1-[4-c|oro-2-(dif|uorometóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|- N-[4-(metj|su|foni|)feniI]-1 H-pirrol-3-carboxamida; " 5 1-[4-f|uoro-2-(trif|uorometóxj)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-
N-[4-(metilsulfonil)feniI]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dif|uorometi|)A-f|uorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi1]-2-meti|- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-[(2S)-2-h idroxipropil]-2-metil-N-[4- 10 (metilsulfonii)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cloro-2-(trifluorometóxi)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxjpropi|]-2-meti|- N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2,4-dic|orofeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4-
- (meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 15 um N-óxido do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
Compostos preferenciais representados pela fórmula geral (I) in- cluem (a) misturas racêmicas, diastereômeros e compostos enriquecidos em um diastereômero, (b) atropisômeros, misturas iguais de atropisômeros e 20 compostos enriquecidos em um atropisômero (de preferência o atropisômero tendo atividade antagonista de receptor de mineraicorticoides mais forte do que o outro atropisômero), e (c) sais farmaceuticamente aceitáveis de qual- quer um dos precedentes, dentre o seguinte (Tabela 2):
(Tabela 2) j ")) :::OYfrj, 71 , i }"2Ck ,j|,tj,'6, I)h I \oh
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um N-óxido do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes. Aqui, "insuficiência cardíaca congestiva" no presente relatório 5 descritivo inclui "insuficiência cardíaca crônica" e "CHF (insuficiência cardía- ca crônica)". Exemplos específicos de "fibrose" no presente relatório descriti- vo incluem fibrose endocardial, fibrose vascular, fibrose dos rins e fibrose hepática.
"Doença cardíaca" no relatório descritivo significa doença cardí- aca isquêmica, insuficiência cardíaca, disfunção sistólica cardíaca, disfunção - por dilatação cardíaca, necrose miocardial, congestão venosa pulmonar, fi- brilação atrial, infarto miocardial, fibrose miocardial e insuficiência cardíaca W.
5 crônica. "Doença renal" ou "doença dos rins" ou "nefropatia" no presente relatório descritivo inclui nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica, rim policístico, nefropatia não diabética e doença renal crônica. A seguir, será explicado o processo de produção para o compos- lO to representado peia fórmula (I) da presente invenção. O composto da fórmula (l) da presente invenção pode ser pro- duzido pelo método mostrado a seguir [Esquema 1]. R6 j R5 I- O R1 R3 %^N 4 -. H L~,,'Ã /rR' (I) k2 O composto da fórmula (I) pode ser produzido através da prepa- ração de um derivado de éster de ácido pirrol carboxílico (3) por uma reação 15 de ciclização de um derivado de dicetona (1) e um derivado de anilina ou um sal do mesmo, seguida da condensação do derivado de éster de ácido pirrol carboxílico (3) com um derivado de anilina (4). Durante tal produção, em um caso em que o composto tem isômeros decorrentes de um átomo asimétrico, a assimetria axial e similares, (l-isômero), que é um isômero único, podem 20 ser obtidos através da realização de uma resolução óptica, conforme neces- sário.
Esquema 1 R6 . O O O R' R' ~R' "'°jt' "" ÂJ"' "'°AAn-1>,, H,Nju (4) . P ~ » 5 R2 H2N (1) O (2) R' (3) R6 R6 R5 i O R1 R3 Resolução R'gj NO )R'R' óptica 10 CÁS í N_(\ /)"" ' ' t~'_(\ /)"" (l-lsômero) k' (I) R' - - 15 (Aqui, R' representa um grupo C1-C4 alquila ou um grupo arila; m .
e R1, R2, R3, R4, R5 e R6 representam o mesmo conforme descrito acima.) Na reação de ciclização do derivado de dicetona (1) e do deriva- do de anilina (2) ou um sal do mesmo, pode ser usado um método de cicli- zação realizado sob uma condição acídica tal como a descrita em um docu- 20 mento de patente (WO 2006/012642). Como um catalisador ácido, ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, bissulfato de sódio e simi- lares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido tosílico e ácido canfor- sulfônico podem ser usados. Além disso, ácidos de Lewis como triflato de escândio (lll) e cloreto de estanho (ll) que são descritos no método de Chen, 25 J. et al [Tetrahedron Lett., 47, 5358-5387 (2006)] também podem ser usados. De preferência, são usados ácido acético, ácido tosílico ou triflato de escân- dio (lll). Com relação ao solvente de reação, a reação também pode ser rea- lizada na ausência de um solvente, enquanto solventes de hidrocarbonetos de halogênio como cloreto de metileno, soIventes hidrocarbonetos como to- 30 lueno, solventes de éter como tetra-hidrofurano ou solventes polares como N,N-dimeti!formamida e similares podem ser usados. De preferência, é rea- lizada na ausência de um solvente ou em toluene e similares. A temperatura de reação fica na faixa de O"C ao ponto de ebulição, de preferência tempera- tura ambiente ao ponto de ebulição do solvente. O tempo de reação geral- mente fica entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
Esquema 1A R6 ? "' " "°^UÁ\ /)_"' H,N JÇJ;; · 'Ç; o )r' r' 'Jk n k h ~ ,'_(\ /)_" (3) (i) k' I l (4) F) R1 R3 ? R' R3 Ho^KNm_R4 "'^7ç'_c\ /)_"' (3-1) k' R2 (3-2) (Aqui, R1, R2, R3, R', R5, R6 e R7 representam o mesmo que o -- 5 descrito acima.) Na produção do composto da fórmula (I), o método descrito no Documento de Patente (WO 2006/012642) pode ser usado como a reação de formação da amida do derivado de éster de ácido pirrolcarboxÍlico (3) com o derivado de anilina (4). 10 Ou seja, ao produzir o composto da fórmula (1) diretamente por uma reação de troca de éster-amida a partir do derivado de éster de ácido pirrolcarboxílico (3) e do derivado de anilina (4) como no [Esquema IA], tri- alquil alumínio, n-butil lítio, t-butóxido de potássio e similares podem ser u- sados como reagente, e trimetil alumínio pode ser mencionado, de preferên- 15 cia. Como um solvente para reação, solventes de hidrocarboneto como to- Iueno, benzeno e hexano, solventes de éter como tetra-hidrofurano, ou sol- ventes polares como N,N-dimetilformamida e similares podem ser usados. De preferência, tolueno e tetra-hidrofurano podem ser mencionados. A tem- peratura de reação fica na faixa de O"C ao ponto de ebulição do solvente, de 20 preferência na faixa de temperatura ambiente ao ponto de ebulição do sol- vente. O tçmpo de reação geralmente é de cerca de 0,5 a cerca de 24 ho- ras.
Além disso, o composto da fórmula (I) pode ser produzido atra- vés da conversão de ácido pirrolcarboxílico (3-1), que é obtido a partir de
- tratamento de hidrólise alcalina do derivado de éster de ácido pirrolcarboxíli- co (3), em um cloreto de ácido (3-2), seguida da realização de uma reação " 5 de condensação do cloreto de ácido (3-2) com a anilina (4). Como método para conversão de ácido pirrolcarboxÍlico (3-1) em cioreto de ácido (3-2), um processo de produção conhecido pode ser usado.
Como agente de conden- sação, o descrito no documento de patente (WO 2006/012642) pode ser u- sado.
Como solvente para a reação de condensação, solventes de hidrocar- lO bonetos de halogênio como cloreto de metileno, solventes de hidrocarboneto como tolueno, e solventes de éter como tetra-hidrofurano são preferenciais.
Como a temperatura de reação fica na faixa de -20°C até o ponto de ebuli- ção do solvente, e fica, de preferência, na faixa de temperatura ambiente até
-- o ponto de ebulição do solvente.
Na reação de condensação, as bases or- 15 gânicas como trietilamina podem ser usadas.
O tempo de reação geralmente .. fica entre cerca de 2 a cerca de 24 horas.
O composto da fórmula (I) tem dois atropisômeros decorrentes de assimetria axial que surge a partir da restrição da rotação da ligação en- tre o grupo fenila tendo um grupo R3 como um substituinte e o anel de pirrol 20 substituído, devido ao impedimento estérico.
Com relação a um método pa- ra resolução óptica dos atropisômeros, pode ser conduzida resolução direta por cromatografia líquida de alto desempenho usando uma coluna quiral.
Como coluna quiral, pode ser mencionada, por exemplo, CHIRALPAK AD-H, AS-H, CHIRALCEL OJ-RH (DAICEL), etc. 25 Posteriormente, um processo de produção para um derivado de dicetona(1), um derivado de anilina (2), e um derivado de éster de ácido pir- rol carboxílico (3) e seus intermediários, que são os compostos usados no [Esquema 1], serão descritos.
A dicetona (1) usada no [Esquema 1] pode ser produzida através 30 do método a seguir.
[Esquerna 2] R"OyR'
O ?J'ÍÍ' " r' " (2-1) (2-2) (2-3)
X Ly R2 ,,,A-A,, ,7oj1j, (2-5) , R'
O (2-4) (1) (Aqui, R7 e R7" são os mesmos ou diferentes um do outro, e re- presentam um grupo C1-C4 alquila ou um grupo arila; X representa um gru- po halogênio; R1 e R2 representam o mesmo que descrito acima.) Dicetona (1) pode ser produzida a partir de um éster (2-1), pre- 5 parando um N-metoxiamida (2-2) pelo método de Weinreb et. al [Tetrahedron " Lett., 22, 3815 (1981), J., Am. Chem. Soc., 112, 2998 (1 990), J. Org. Chem., ,. 56, 2911 (1991)], seguido de reação com reagente de Grignard, alquil lítio e similares para fornecer uma metilcetona (2-3), seguida de preparação de uma halogenometilcetona (2-4) por um agente de halogenação, e realização 10 de uma reação de alquilação da halogenometilcetona (2-4) e um j3-cetoéster (2-5). Como agente de halogenação, N-bromossuccinimida, N- clorossuccinimida, bromo, cloro e similares podem ser usados, e bromo é preferencial. Como solvente de reação para a reação de alquilação supra- mencionada, solventes de álcool como etanol e metanol, solventes de éter 15 como tetra-hidrofurano ou solventes polares como N,N-dimetilformamida podem ser usados, e etanol e metanol são preferenciais. Além disso, com relação à presente reação de alquilação, é preferível realizá-la na presença de uma baSe, e são preferenciais como base etóxido de sódio, metóxido de sódio e hidreto de sódio. 20 O derivado de anilina (2) usado no [Esquema 1] é um produto comercializado ou pode ser produzido por cada uma das rotas mostradas no [Esquema 3] a seguir.
(Rota 3A) [Esquema 3]
R'"O ) \ R' R'"Ojj R' R"O | \ R' P >
~» O,N H,N \^'J
(3A-1) (3A-2) (3A-3)
(Rota 3B) o R6b R6b R6b
'°"^"°7°Hm't°u'L't°n" O,N O,N O,N I H,N í
(3B-1) (3B-2) (3B-3) (3B-4)
(Rota 3C)
OHCR' DAST F2Hc>^rR' F2HC R'
O,N^» O,N H,N
(3C-1) (3C-2) (3C-3)
(Aqui, R6' representa um grupo C1-C3 alquila ou um grupo halo- geno-C1-C3 alquila; R6b representa um grupo halogênio; R7b representa um grupo C1-C4 alquila ou um grupo arila; e R4 representa o mesmo que o des- crito acima.) 5 Conforme mostrado na (Rota 3A) do [Esquema 3], o composto (3A-3) que é um derivado de anilina pode ser produzido pela nitratação do composto (3A-1) com um método conhecido, seguido de redução catalítica.
Como um catalisador usado para a redução catalítica, paládio-carbono, óxi- do de pIatina ou hidróxido de paládio podem ser mencionados, e paládio- lO carbono ou hidróxido de paládio são preferenciais.
Como um solvente de reação para a redução catalítica, solventes de álcool como etanol e metanol, solventes de éter como tetra-hidrofurano podem ser mencionados, e etanol ou metanol são preferenciais.
A pressão de hidrogênio fica na faixa de pres- são normal a 10 Mpa, e pressão normal até 1,5 Mpa é preferencial.
A tem- peratura de reação para a redução catalítica fica na faixa de 0 a 1OO°C, e, de preferência, na faixa de 20 a 60°C.
O tempo de reação geraimente é de cer- ca de 3 a cerca de 24 horas.
Conforme mostrado na (Rota 3B) do [Esquema 3], o composto (3B-4) que é um derivado de anilina pode ser produzido através de alquila-
ção e descarboxilação do composto (3B-1) pelo método descrito no docu- mento de patente (VVO 1996/23754) para fornecer o composto (3B-3), e em seguida conduzir redução catalítica do composto (3B-3). Como agente al- quilante, podem ser usados ésteres de ácido oc-haloacético, e, de preferên- - 5 cia, etil éster de ácido bromoacético, metil éster de ácido bromoacético, metil éster de ácido clorodifluoroacético podem ser mencionados. Na redução cata!Ítica, as condições de catalisador, solvente de reação e reação descritas na anilina (3A-3) da (Rota 3A) podem ser aplicadas de forma corresponden- te. 10 Conforme mostrado na (Rota 3C) do [Esquema 3], o composto (3C-3) que é um derivado de anilina pode ser produzido pela preparação de derivado de difluorometila (3C-2) por benzaldeído (3C-1) e um agente fluori- nante, seguida de redução catalítica do grupo nitro do derivado de difluoro- - metila (3C-2). Como um agente fluorinante, trifluoreto de dimetilamino enxo- 15 fre (DAST), trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino enxofre (BAST) e similares -- podem ser usados, e DAST é preferencial. Na redução catalítica, as condi- çoes de catalisador, solvente de reação e reação descritas na anilina (3A-3) da (Rota 3A) podem ser aplicadas de forma correspondente. O derivado de anilina (4) usado no [Esquema 1] é um produto 20 comercializado, ou pode ser produzido pelo método mostrado no [Esquema 4] a seguir.
[Esquema 4] fj6 R6 R6 R6 I > ClSO3H µ I ~ SO,Cl , I \ SO,NH2 ~SO,NH, u A"-N \^J A"-N \^J AC-N -<"J H,NA<"J H (4 1) H (4 2) H (4 3) (4 4)
I 76 R6 R6 Í^,tso,NHNH2 \ SO,Me rYso,Me AC-gÀ|~» b ac6njLcj h:nA A (4-5) H (4-6) (4-7)
(Aqui, Ac representa um grupo acetila; e R6 representa o mesmo - que o descrito acima.) Um derivado de sulfonamida (4-4) pode ser produzido a partir do + composto (4-1) em conformidade com o método descrito no Esquema 23 do 5 document de patente (WO 2006/012642). Além disso, o composto (4-7) que é um derivado de alquilsulfonilanihna pode ser produzido a partir do compos- to (4-2) que é um derivado de clorosulfonila, através do composto (4-5) e composto (4-6) em conformidade com o método de Ballini, R. et al [Tetrahe- dron, 45, 6791 (1989)]. 10 O composto (5-1) mostrado no [Esquema 1], que é um derivado da fórmula (I), pode ser convertido em um derivado de álcool (5-2), condu- zindo uma reação de desproteção se necessário. [Esquema 5] R6 R6 R5 i O R1 R3 R5 i I O R1 R3 <lYYçNm\ ,)-r' ' "^ nm>R4 (5-1) R"jl (5-2) r"j OBn OH (Aqui, Bn representa um grupo benzila; R2' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C2 alquila; e R', R', R', R' e R' representam 15 o mesmo que o descrito acima.) Como um grupo protetor usado para o composto (5-1) que é um derivado de álcool protegido, um grupo protetor geralmente usado para pro- teger alcoóis pode ser usado, e um grupo benzila pode ser mencionado de preferência. Além disso, com relação à seleção de um grupo protetor, e às 20 condições para introdução e clivagem do grupo protetor, os documentos descritos nos livros de revisão como Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, lnc., New York, 1999) também podem ser referidos.
Para a desproteção do grupo benzila, podem ser usadas as 25 condições gerais de desproteção para o grupo benzila, de preferência redu-
ção catalítica, tratamento ácido e tribrometo de boro. Como ascondições de catalisador, solvente de reação e reação usadas na redução catalítica, as - condições de catalisador, soIvente de reação e reação descritas na (Rota 3A) supramencionada do [Esquema 3] podem ser aplicadas de forma cor- - 5 respondente. Como um ácido usado no tratamento ácido, ácidos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluorometanossulfônico podem ser usa- dos, e ácido trifluorometanossulfônico é preferencial. Como um solvente de reação, a reação também pode ser realizada na ausência de um solvente, enquanto os solventes de hidrocarbonetos de halogênio como cloreto de 10 metileno, solventes de hidrocarboneto como tolueno, solventes de éter como tetra-hidrofurano e similares podem ser usados, e cloreto de metileno é pre- ferencial. A temperatura de reação fica na faixa de O°C até o ponto de ebuli- ção do solvente, de preferência na faixa de temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente. O tempo de reação geralmente fica entre cerca de 15 0,5 a cerca de 24 horas. No caso da reação com tribrometo de boro, solven- .- tes de halogênio-hidrocarbonetos como cloreto de metileno são preferenciais como o solvente de reação. A temperatura de reação fica na faixa de —70°C à temperatura ambiente, de preferência -40°C à temperatura ambiente. O tempo de reação geralmente fica entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas. 20 O [Esquema 6] mostra um processo de produção de um com- posto da fórmula (I) tendo um grupo flúor-C1-C4 alquila como R2, [Esquema 6] R6 R6 "'ú&:7>RE'á&:'b,4 (5-2) r"j (6-1) R"'"( )
OH F R6 i R6 R6 " ""' &'Nbj íj &:'be_"' íj &:'b,4 (6 2) R2"!.? (6 3) R2'".? (6-4) R2"m /) OR9 OH 'F
(Aqui, R1, R2a, R3, R4, R5 e R6 representam o mesmo que o des- crito acima.) O composto (6-1), que é um derivado de f|uoroa|qui|pjrro| tendo * um carbono assimétrico, pode ser produzido pela fluorinação do composto - 5 (5-2) que é um derivado de álcool. Além disso, o composto (6-4), que é um estereoisômero do composto (6-1), pode ser produzido através de Reação de Mitsunobu do composto (5-2).
Como um agente fluorinante, trifluoreto de dimetilamino enxofre (DAST) e trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino enxofre (BAST) são preferen- lO ciais.
Na Reação de Mitsunobu, uma combinação de trialquilfosfina, triarilfosfina e éster de ácido azodicarboxílico ou reagente de Tsunoda e simi- lares podem ser usados, e é preferencial uma combinação de trifenilfosfina e -" azodicarboxilato de di-isopropila. Em tal caso, o ácido carboxílico usado é 15 preferencialmente ácido 4-nitrobenzoico e similares. Como solvente de rea- ." ção, solventes de éter como tetra-hidrofurano são preferenciais. O [Esquema 7] mostra um processo de produção de um composto da fórmula (I) tendo um grupo carbamoil-C1-C2 alquila como R2.
{Esquema 7] R6 R' : N ,0 4 R' R' . FÁ NiO WR'R' HJl,yyOR' H L,," Y\/)""' "-" ?oh r' "-" °7Í oh R' jl N,O Wr'r' I ' &=""(\ /)_"' (7-3) ;:ú, ,,, (Aqui, R2b e R2' são os mesmos ou diferentes um do outro, e re- 20 presentam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquiia; e R', R', R', R5, e R6 representam o mesmo que o descrito acima.)
O composto (7-3), que é um derivado de carbamoil-C1-C2 alqui- la, pode ser produzido pela oxidação do composto (7-1) para fornecer o
- composto (7-2) que é um derivado de ácido carboxílico, e em seguida con- duzir condensação com aminas ou sais do mesmo.
Como reação de oxida- . 5 ção, pode ser usada uma reação de oxidação de uma etapa ou duas etapas conhecida para produzir um ácido carboxílico a partir de um derivado de ál- cool.
De preferência, pode ser mencioando um método em que um ácido carboxílico é produzido por di-hidrogenofosfato de sódio, 2-metil-2-buteno e cloreto de sódio, após a produção de um derivado de aldeído pela oxidação 10 de Dess-Martin [j.
Am.
Chem.
Soc. 100, 300 (1978), J.
Am.
Chem.
Soc. 101, 5294 (1979)]- Na reação de condensação, um agente de condensação usado em reação de formação de amida geral pode ser usado, e uma combinação de sal de cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etücarbodi-imida (carbodi- 15 imida soIúvel em água) e mono-hidrato de l-hidroxibenzotriazol é preferen- ." cial.
Os atropisômeros na presente invenção são isômeros estruturais baseados em uma quiralidade axial ou facial, que surgem de rotação intra- molecular contida.
O composto tendo a fórmula geral (I) da presente inven- 20 ção tem dois atropisômeros decorrentes de assimetria axial que surge da restrição da rotação da ligação entre o grupo fenila tendo grupo R3 como um substituinte e o anel de pirrol substituído, devido ao impedimento estérico.
Com relação aos atropisômeros da presente invenção, em um caso em que o composto tendo a fórmula geral (í) tem isômeros que surgem de um car- 25 bono assimétrico e similares, significa que qualquer um dos componentes de um par de atropisômeros existe para cada um de tais compostos isoméricos.
O atropisômero que tem atividade farmacológica/farmacocinética superior, estabilidade, cinética interna, segurança e similares, além de propriedades preferenciais como medicamento, é preferencial. 30 Aqui, a presente invenção compreende, entre os atropisômeros existentes para o composto da fórmula geral (1), o atropisômero tendo ativi- dade superior ou preferencial farmacológica e/ou farmacocinética, estabili-
dade, cinética interna, segurança e similares, e tendo propriedades prefe- renciais como medicamento. No entanto, a presente invenção também com- - preende compostos/composições enriquecidas no atropisômero tendo as propriedades preferenciais como um componente principal, ou ainda inclui - 5 uma mistura com o outro atropisômero em qualquer razão, desde que de- monstre tais propriedades preferenciais. Em compostos/composições enri- quecidas no atropisômero tendo propriedades superiores e/ou preferenciais, o atropisômero tendo tais propriedades está presente em maior concentra- ção do que o(s) outro(s) atropisômero(s). De preferência, o atropisômero 10 preferencial compreende concentração maior do que 50%, 60%, 7Ô°/o, 80°/o, 9Õ'/o, 95%, 98%, ou 99% dos atropisômeros da mesma estrutura. Em uma modalidade preferencial, os atropisômeros da mesma estrutura, exceto o atropisômero preferencial, são indetectáveis.
-" Como métodos de separação e purificação para os atropisôme- 15 ros produzidos pelos métodos supramencionados incluem, por exemplo, cromatografia, embora o método não seja limitado a isto. A seguir, serão descritos detalhes de um método de resolução óptica geral por cromatogra- fia. No método de resolução óptica usando cromatografia, quando 20 uma fase estacionária que incorpora um elemento assimétrico ligado com um derivado como açúcar é usado como um veículo, o tempo de retenção da cromatografia se torna diferenciado, permitindo assim a resolução- Atra- vés da utilização desta propriedade, a resolução direta pode ser conduzida usando a cromatografia líquida de aíto desempenho. As colunas quirais in- 25 cluem, por exemplo, CHIRALPAK AD-H, CHIRALCEL OJ-RH (DAICEL), etc. No caso em que o atropisômero da presente invenção é usado como um medicamento, o atropisômero do composto tendo a fórmula geral (I) supramencionada pode ser administrado como ele próprio (ou uma com- posição enriquecida naquele atropisômero), ou o atropisômero(ou um com- 30 posto/composição enriquecida nele) pode ser misturado com um excipiente apropriado, diluente e similares que são farmacologicamente aceitáveis, e ser administrado oralmente como um comprimido, cápsula, grânulos, pós,
xarope e similares, ou pode ser administrado de forma parenteral como inje- ção, supositório, preparação adesiva ou preparação externa.
Estas preparações farmacêuticas são produzidas através de mé- - todos conhecidos usando aditivos como desintegrantes, emulsificantes, es- . 5 tabilizadores, corretivos e diluentes.
A presente invenção também compreende métodos de inibição de atividade de receptor de mineralcorticoides, ambos in vitro e in vivo, o método compreendendo contato do receptor de mineralcorticoides com uma quantidade inibidora eficaz do composto da invenção.
Em uma modalidade 10 preferencial, o receptor está em uma célula.
De preferência, a célula está dentro de um corpo animal, de preferência um corpo humano.
Tais métodos são úteis, independente de qualquer efeito terapêutico, para estudar o papel do receptor de mineralcorticoides em processos biológicos in vitro e in vivo.
A presente invenção também compreende um método de preve- 15 nir ou tratar uma condição ou doença mediada por receptor de mineralcorti- -. coides.
Tais condições ou doenças incluindo, por exemplo, hipertensão, an- gina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, inclusive nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário e edema.
Os métodos de prevenção e/ou 20 tratamento compreendem a administração ao animal (de preferência ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto da invenção (sozinho ou em uma composição farmacêutica). Conforme empregado aqui, "trata- mento" engloba ambos os tratamentos curativos e paliativos.
A quantidade de dosagem varia dependendo dos sintomas, ida- 25 de e similares, a dose no caso de administração oral para um ser humano adulto é de 0,02 mg/kg (de preferência 0,1 mg/kg) por dosagem como um limite inferior a 100 mg/kg (de preferência 10 mg/kg) por dosagem como um Iimite superior, e a dose no caso de administração parental é de 0,002 mg/kg (de preferência 0,01 mg/kg) por dosagem como um limite inferior a 10 mg/kg 30 (de preferência 1 mg/kg) por dosagem como um limite superior, e a dosagem pode ser administrada de uma a seis vezes por dia dependendo dos sinto-
mas.
O atropisômero dos compostos da invenção tendo atividade far- macológica e/ou farmacocinética preferencial pode ser determinado rotinei- - ramente e identificado usando-se os métodos descritos aqui e/ou conhecidos por aqueles versados na técnica. . 5 Todas as publicações (patente e não patente) aqui referidas são incorporadas por este documento por referência.
EXEMPLOS A seguir, a presente invenção será explicada de forma específica com referência aos Exemplos Comparativos, Exemplos e Exemplos de Tes- lO te; no entanto, a presente invenção não deve ser limitada a estes exemplos. Conforme empregado aqui, "referencial" e "comparativo" são empregados alternadamente. Aqui, os sÍmbolos "RMN" e "MS" nos Exemplos respectivamente significam "ressonância magnética nuclear" e "espectroscopia de massa". A 15 razão de soIvente para eluição descrita na porção de separação e purifica- ção usando cromatografia refere-se à razão de volume, a menos que obser- vado de forma diversa. "RMN" significa 1H-RMN a menos que de forma di- versa observada, o teor de parênteses mostra o solvente para medição, e TMS (tetrametilasilano) foi usado como padrão interno para todos os casos. 20 Além disso, "Anal. Calcd para FÓRMULA RACIONAL" e "exigido" respecti- vamente significa um valor calculado para análise elementar e espectrosco- pia de massa de alta resolução (HRMS), e o valor medido foi fornecido após ser "descoberto". Além disso, em cromatografia líquida de alto desempenho, análise e purificação foram realizadas usando quaiquer uma das condições a 25 seguirde LCI a LClO. LCl: (analítico) lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-l OADVP / S- CL-IOAVP / SPD-MIOAVP / CTOIOACVP / DGU12A); coluna quiral: CHIRALPAK AS-H (0,46 cm x 25 cm), forno: 40°C, 30 vazão: 1,0 mL/min, detecção: UV (254 nm). LC2: (analítico) lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-IOADVP / S-
CL-IOAVP /SPD-MIOA\/P / CTOIOACVP / DGU12A); coluna quiral: CHIRALPAK AD-H (0,46 cm x 25 cm), forno: 40°C,
- vazão: 1,0 mljmin, detecção: UV (254 nm). b LC3: (preparativo) 5 lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- IOAVP /SIL-1OAP /SPD-IOAVP/ FRC-IOA); coluna quiral: CHIRALPAK AS-H (2 cm x 25 cm), forno: tempera- tura ambiente, vazão: 20,0 mljmin, detecção: UV (254 nm). LC4: (preparativo) 10 lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- IOAVP /SIL-1OAP/ SPD-IOAVP / FRC-IOA); coluna quiral: CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm), forno: tempera- tura ambiente, vazão: 20,0 mljmin, detecção: UV (254 nm). LC5: (analítico) 15 lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-20AD / SCL- IOAVP / SPD-M20A/ FCV-14AH / DGU-20A5); coluna quiral: CHIRALPAK AD-H (0,46 cm x 25 cm), forno: tem- peratura ambiente, vazão: 0,5-0,8 mljmin, detecção: UV (254 nm). LC6: (preparativo) 20 Instrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- IOAVP /SIL-IOA\/P /SPD-IOA\/P / FRC-IOA); coluna quirai: CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm), forno: tempera- tura ambiente, vazão: 7,0 mljmin, detecção: UV (254 nm). LC7: (analítico) 25 lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-20AD / SCL- IOAVP / SPD-M20A/ FCV-14AH / DGU-20A5); coluna quirai: CHIRALPAK OJ-H (0,46 cm x 25 cm), forno: tem- peratura ambiente, vazão: 0,5 mljmin, detecção: UV (254 nm). LC8: (preparativo) 30 lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- IOAVP / SIL-1OAVP/ SPD-IOAVP / FRC-IOA); coluna quiral: CHIRALPAK OJ-H (2 cm x 25 cm), forno: tempera-
tura ambiente, vazão: 7,0 mljmin, detecção: UV (254 nm). LC9: (analítico) lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-20AD / SCL- IOAVP / SPD-M20A/ FCV-14AH / DGU-20A5); >
5 coluna quiral: CHIRALPAK AS-H (0,46 cm x 25 cm), forno: tem- peratura ambiente, vazão: 0,5 mljmin, detecção: UV (254 nm)- LC1O: (preparativo) lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- IOAVP / SIL-IOAVP / SPD-IOAVP / FRC-IOA); 10 coluna quiral: CHIRALPAK AS-H (2 cm x 25 cm), forno: tempera- tura ambiente, vazão: 7,0 mljmin, detecção: UV (254 nm). (Exemplo Comparativo 1) (4S)-4-(Benzilóxi)pentano-2-ona cj = CjBn
..- Sob uma atmosfera de nitrogênio, para uma solução de etil éster de ácido (S)-(+)-3-hidroxibutírico (100 g, 0,76 mol) em cloreto de metileno 15 (1,0 L), 2,2,2-tricloroacetoimidato de benzila (381 g, 1,5 mol) e ácido trifluo- rometanossulfônico (6,7 mL, 76 mmols) foram adicionados gradativamente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
O sólido precipitado foi filtrado, e após o líquido-mãe ter sido lavado sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura 20 saturada, foi seco com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pres- são reduzida.
Hexano foi adicionado ao resíduo, e após o sólido ter sido fil- trado novamente, o solvente do 1Íquido-mãe foi destilado sob pressão redu- zida para fornecer etil éster de ácido(3S)-3-(benzilóxi)butanoico (339 g) co- mo uma mistura.
O presente composto foi usado para a reação subsequen- 25 te sem purificação adicional.
A uma solução do etil éster de ácido etil (3S)-3- (benzilóxi)butanoico (339 g) acima em 1,4-dioxano (1,5 L), solução aquosa de hidróxido de sódio de 2N (0,75 L, 1,5 mol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
Após a reação, o solvente foi 30 destilado sob pressão reduzida, e após a fase aquosa ter sido lavada com éter de dietila, ácido clorídrico concentrado (0,14 L) foi adicionado para acidi-
ficá-la.
Após ter sido extraída com acetato de etila, foi sucessivamente lava- da com água e salmoura saturada, e em seguida seca com sulfato de sódio
- e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer ácido (3S)-3- (benzilóxi)butanoico (254 g) como uma mistura.
O presente composto foi . 5 usado para a reação subsequente sem purificação adicional.
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de ácido (3S)- 3-(benzilóxi)butanoico acima (225 g) em DMF (1,5 L), cIoridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina (111 g, 1,1 mol) e trietilamina (0,32 mL, 2,3 mols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minu- lO tos.
Subsequentemente, l-hidroxibenzotriazol (112 g, 0,83 mol) e cloridrato de 1-etii-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida (160 g, 0,83 mol) foram adi- cionados sucessivamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas.
Após a reação, a mistura de reação foi derramada em água ge- Iada, e foi extraída com éter de dietila.
Após ter sido lavada sucessivamente 15 com ácido clorídrico a 1N, água, uma solução aquosa de hidrogenocarbona- -- to de sódio e salmoura saturada, foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer (3S)-3-(benzilóxi)-N-metóxi- N-metilbutanamida (196 g) como uma mistura.
O presente composto foi u- sado para a reação subsequente sem purificação adicional. 20 Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de (3S)-3- (benzilóxi)-N-metóxi-N-metilbutanamida (196 g) acima em THF (1,5 L), uma solução de brometo de metil magnésio léter de dietila a 3M (0,38 mL, 1,1 mol) foi adicionada gradativamente sob resfriamento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas.
Após a reação, a mistura de reação foi 25 derramada em ácido clorídrico a 2N, e após THF ser destiiado sob pressão reduzida, foi extraída com éter de dietila.
Após ter sido lavada sucessiva- mente com água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto.
O produto bruto foi 30 purificado por destilação sob pressão reduzida para fornecer um composto do título (44 g) como um óleo. 'H-RMN (400 MHz, CDC13) i5: 7,38-7,25 (5H, m), 4,57 (IH, d, J =
11,4 Hz),4,46(1H, d, J = 11,7 HZ),4,08-4,00 (IH, m), 2,80(1H, dd,j=15,8, 7,2 Hz),2,49(1H,dd,j = 15,9, 5,4 Hz), 2,16(3H,S), 1,24(3H,d,j =6,2 Hz). (Exemplo Comparativo 2) etil éster de ácido (6S)-2-Acetil-6- (benzilóxi)-4-oxo-heptanoico
O O "°^r"OBn
Õ 5 Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto (54 g, 0,28 mol) do Exemplo Comparativo 1 em metanol (0,28 L), uma solu- ção de brometo (14 mL, 0,28 mmol) em metanol (45 mL) foi adicionada gra- dativamente sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente por 1 hora. Uma solução aquosa de hidrocarbonato de sódio a 1M foi 10 adicionada para interromper a reação e após metanol ser destilado sob "" pressão reduzida, foi extraída com éter de dietila. Após ter sido sucessiva- mente lavada com água e salmoura saturada, foi seca com sulfato de sódio ~ e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subsequentemente, ácido sulfúrico a 1M (0,42 L, 0,42 mol) foi adicionado a uma solução do resíduo em 15 THF (0,84 L), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Após a rea- ção, THF foi destilado sob pressão reduzida e extraído com éter de dietila. Após ser lavada sucessivamente com água, uma solução aquosa de hidro- genocarbonato de sódio saturada e salmoura saturada, foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer (4S)- 20 4-(benzilóxi)-1-bromopentan-2-ona (75 g, 99%) como uma mistura. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 7,38-7,28 (5H, m), 4,58 (IH, d, J = 11,3 HZ),4,43(1H, d, J = 11,4 Hz), 4,08-4,03 (IH, m), 3,93 (2H, S), 2,94 (IH, dd,j=15,7, 7,9 Hz),2,70(1H,dd,j =15,5,4,9 Hz), 1,27(3H,d, J =6,3 Hz). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de acetoaceta- 25 to de etila (1,0 g, 7,7 mmols) em etanol (30 mL), 20% de solução de etóxido de sódio letanol (3,1 mL, 7,7 mmols) foram adicionados gradativamente sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minu- tos. Em seguida, sob resfriamento, uma solução do (4S)-4-(benzilóxi)-1- bromopentan-2-ona (2,1 g, 7,7 mmols) acima em etanol (6.0 mL) foi adicio-
nada gradativamente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após a reação, etanol foi destilado sob pressão reduzida e ácido clo- - rídrico a 1N (0,20 L) foi adicionado para acidificá-la. Após ser extraída com acetato de etila e sucessivamente lavada com água, uma solução aquosa de . 5 hidrogenocarbonato de sódio saturada e salmoura saturada foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. A solução foi purificada por cromatografia em coluna de sÍlica-gel (acetato de eti- la/hexano, 1:3, v/v) para fornecer o composto do título (1,6 g, 65%) como um óleo. 10 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 7,38-7,25 (5H, m), 4,55 (IH, dd, J = 9,4, 1,6 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 11,8, 3,5 Hz), 4,21-4,16 (2H, m), 4,05-3,98 (2H, m), 3,18-3,10 (IH, m), 2,98-2,91 (IH, m), 2,84-2,78 (IH, m), 2,55-2,49 (IH, m), 2,34 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,29-1,23 (6H, m). (Exemplo Comparativo 3) metil éster de ácido (6S)-6-(Benzilóxi)- 15 4-oxo-2-propionila-heptanoico o o T " MeO OBn
Õ Após (4S)-4-(benzilóxi)-1-bromopentano-2-ona (15 g, 52 mmols) ter sido preparada a partir do composto do Exemplo Comparativo 1 no pro- cesso similar ao Exemplo Comparativo 2, foi reagido com metil éster de áci- do 3-oxopentanoico (6,5 mL, 52 mmols) para fornecer o composto do título 20 (7,8 g, 47%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 7,38-7,25 (5H, m), 4,55 (IH, d, J = 11,3 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 11,3, 3,4 Hz), 4,04 -3,99 (2H, m), 3,72 (3H, d, J = 2,4 Hz) , 3,22-3,11 (IH, m), 3,00-2,93 (IH, m), 2,84-2,60 (3H, m), 2,55-2,47 (IH, m), 1,23 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,09-1,05 (3H, m). 25 MS (FAB) m/z: 321 [M"H]". (Exemplo Comparativo 4) etil éster de ácido(6S)-6-(8enzilóxi)-4- oxo-2-propionila-heptanoico
O O a° OBn
Õ O composto do título foi obtido a partir do composto do Exemplo - Comparativo 1 no processo similar ao Exemplo Comparativo 2. 'H RMN (400 MHZ, CDCÇ,) Ô: 7,35-7,25 (5H m), 4,55 (IH, dd, J = 0,8, 11,2), 4,44 (IH, dd, J = 4,0, 11,2), 4,21-4,14 (2H, m), 4,04-3,98 (2H, m), 5 3,20-3,10 (IH, m), 2,99-2,92 (IH, m), 2,84-2,60 (3H, m), 2,55-2,48 (IH, m), 1,28-1,22 (6H, m), 1,09-1,05 (3H, m). (Exemplo Comparativo 5) etil éster de ácido 2-Acetil-6- (benzilóxi)-4-oxo-hexanoico
O O E,OJ7ÁBn
YW Após 4-(benzilóxi)-1-bromobutano-2-ona ['H-RMN (400 MHz, 10 cDcb) 6: 7,38-7,29 (5H, m), 4,51 (2H, S), 3,95 (2H, S), 3,77 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz).] ter sido preparado no processo similar ao E- xemplo Comparativo 2 usando 4-(benzilóxi)butano-2-ona (61 g, 0,34 mol) como material de partida, o composto do título (61 g, 67%) foi obtido como um óleo. 15 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) 6: 7,38-7,28 (5H, m), 4,50 (2H, S), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,04 (IH, dd, J = 8,2, 5,9 Hz), 3,76-3,70 (2H, m), 3,16(1H, dd,j = 18,4, 8,2 Hz), 2,97 (IH, dd, J = 18,4, 5,9 Hz), 2,75 (2H,td, J = 6,3, 2,0 Hz) , 2,35 (3H, S), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz). (Exemplo Comparativo 6) 20 4-Fluoro-1-nitro-2-(trifluorometóxi)benzeno o y' °2"-(\ /)-' Ácido nítrico fumegante (20 mL) foi adicionado em gotas ao áci- do sulfúrico concentrado (40 ml) sob resfriamento (-1O°C), e, subsequente- mente, 1-fluoro-3-(trifluorometóxi)benzeno (15 g, 83 mmols) foi adicionado à mistura a -1O°C, e a mistura foi agitada por 0,5 hora. Após a mistura ser adi- cionada em água gelada para interromper a reação, foi extraída com diclo- - rometano. Após a camada orgânica obtida ter sido lavada com uma soIução aquosa de hidróxido de sódio a 1N e água, foi seca com sulfato de sódio - 5 anidroso. Após a filtração, a solução foi concentrada e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (100:0-97:3, hexano: acetato de etila) para fornecer o composto do título (3,1 g, 16%) como um óleo. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) 15: 8,10 (IH, dd, J = 5,5, 9,4 Hz), 7,23-7,15 (2H, m). 10 (Exemplo Comparativo 7) 4-Fluoro-2-(trifluorometóxi)anilina yF o H,NjF
A uma solução do composto do Exemplo Comparativo 6 (3,1 g, t 14 mmols) em etanol (80 ml), 1O°/o de paládio-carbono (1,0 g) foram adicio- nados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em tempera- tura ambiente por 6 horas. Após a reação, foi filtrada por Celite e a soIução 15 foi concentrada. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coIuna desÍlica-gel (5:1-2:3, hexano: acetato de etila) para fornecer o com- posto do título (1,9 g, 71%) como um óIeo. 'H-RMN (500 MHZ, CDC|3) 15: 6,93 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (IH, dt, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,75 (IH, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 3,87-3,57 (2H, brs). 20 (Exemplo Comparativo 8) 2-(Difluorometóxi)-4-fluoro-1- nitrobenzeno J—F
O o,njf A uma solução de 5-fiuoro-2-nitrofenol (3,1 g, 20 mmols) em DMF (40 mL), carbonato de potássio (4,2 g, 30 mmols) e metil éster de ácido clorodifluoroacético (3,2 mL, 30 mmols) foram sucessivamente adicionados 25 em temperatura ambiente. Subsequentemente, a temperatura da mistura foi elevada a 1OO°C, e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura também foi resfriada à temperatura ambiente, e foi adicionada água (100 mL) à mistura de reação, seguida de extração com éter de dietila (200 mL) uma vez. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água (100 mL) e uma so- - 5 lução aquosa de cloreto de sódio saturada (100 mL), e depois de ter sido seca com sulfato de sódio, o solvente foi diluído sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (3.1 g, yield: 75%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 8,03 (IH, dd, J = 9,0, 5,9 Hz), 10 7,17-7,06 (2H, m), 6,65 (IH, t, J = 72,3 Hz). (Exemplo Comparativo 9) 2-(Difluorometóxi)-4-fluoroanilina J—F o * '2'R\ /)-' K" A uma soIução do composto (1,0 g, 4,8 mmols) do Exemplo Comparativo 8 em etanol (25 mL), paládio-carbono (0,51 g) foi adicionado. A 15 parte interna do sistema foi feita para ser uma atmosfera de hidrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de rea- ção foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel para fornecer o compos- to do título (0,79 g, rendimento: 92%). 20 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 6,86-6,69 (3H, m), 6,47 (IH, t, J = 73,5 Hz), 3,71 (2H, S). (Exemplo Comparativo 10) 4-CIoro-2-(difluorometil)anilina
F '-( '"_(\ /)_"' Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 5-cloro-2- 25 nitrobenzaldeído (6,0 g, 32 mmols) em cloreto de metileno (40 mL), foi adi- cionado trifluoreto de dietilamino enxofre (5,0 mL, 38 mmols) gradativamente sob resfriamento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora.
Salmoura saturada foi adicionada para interromper a reação, e após o sólido
- precipitado ter sido filtrado, o 1Íquido-mãe foi extraído com cloreto de metile- no.
Após ser seca com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão 5 reduzida para fornecer 4-cIoro-2-(difluorometil)-1-nitrobenzeno (6,0 g) como um produto bruto.
O presente composto foi usado para a reação subsequen- te sem purificação adicional.
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solu- ção de 4-c1oro-2-(difluorometil)-1-nitrobenzeno (6,0 g) acima em etanol (0,10 L), di-hidrato de cloreto estanoso (28 g, 0,13 mol) e ácido clorídrico concen- lO trado (20 mL) foram adicionados sucessivamente sob resfriamento, e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos.
Após a reação, etanol foi destilado sob pressão reduzida e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5M foi adiconada sob resfriamento para torná-la básica.
Em se-
" guida, foi extraída com acetato de etila e após ser iavada sucessivamente 15 com água e salmoura satura, foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi T"'
destilado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (acetato de etila/hexano, 1:3, V/V) para fornecer o com- posto do título (4,2 g, 76%) como um sólido. 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) ô: 7,24-7,18 (2H, m), 6,67 (IH, d, J =
20 8,6 Hz), 6,57 (IH, t, J = 55,1 Hz), 4,06 (2H, brs). (Exemplo Comparativo 11) 2-(Difluorometil)-4-fluoroanilina f '-( '2'-(\ /)-' Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 5-fluoro-2- nitrobenzaldeído (6,0 g, 36 mmols) em cloreto de metileno (40 mL), trifluore- to de dietilamino enxofre (5,6 mL, 43 mmols) foi adicionado gradativamente 25 sob resfriamento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora.
Salmoura saturada foi adicionada para interromper a reação, e após o sóIido precipitado ser filtrado, o líquido-mãe foi extraído com cloreto de metileno.
Após ser seca com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel
(acetate de etila/hexano, 1:6, V/V) para fornecer 2-(difluorometiI)-4-fluoro-1- nitrobenzeno (5,9 g, 87%) como um óleo. 'H-RMN (400 MHZ, CDCIJ (5: 8,26 (IH, dd, J = 9,0, 4,7 Hz), 7,60 « (IH, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,41 (IH, t, J = 54,7 Hz), 7,37-7,33 (IH, m).
W 5 LRMS (El) m/z: 191 [M]". Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do 2- (difluorometil)-4-fluoro-1-nitrobenzeno (5,9 g, 31 mmols) acima em etanol (0,10 L), di-hidrato de cIoreto estanoso (28 g, 0,12 mol) e ácido clorídrico concentrado (20 mL) foram adicionados gradativamente sob resfriamento, e 10 a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após a reação, etanol foi destilado sob pressão reduzida e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5M foi adicionada sob resfriamento para torná-la básica. Em se- guida, foi extraída com éter de dietila e após ser sucessivamente lavada com " água e salmoura saturada, foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi 15 destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia m" de coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano, 1:4, v/V) para fornecer o composto do título (3,0 g, 60%) como um óleo. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 7,04-6,95 (2H, m), 6,70 (IH, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 6,60 (IH, t, J = 55,3 Hz), 3,89 (2H, br S). 20 MS (El) m/z: 161 [M]"- (Exemplo Comparativo 12) 4-Amino-2- metilbenzenossulfonamida h2n1\U-nh2
O Foi adicionado ao ácido clorossulfúrico (20 mL, 302 mmols), m- acetotoluidina (10 g, 67 mmols) em temperatura ambiente por mais de 20 25 minutos, e, subsequentemente, a mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 8 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionado gelo (50 g) à misutra de reação e o sólido produzido foi coletado pela remoção de uma camada aquosa por decantação. Subsequentemente, o sólido obtido foi lavado com água (50 mL) para obter um produto bruto. Uma solução do pro- 30 duto bruto obtido em THF (50 mL) foi resfriada a O°C, e a água de amônia concentrada (20 mL) foi adicionada. Subsequentemente, a temperatura da mistura foi elevada à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 ho- .. ras. A mistura de reação foi concentrada, e foi adicionada água (100 mL) ao sóIido obtido, e a filtração foi realizada para fornecer o produto bruto. A uma - 5 solução do produto bruto obtido em etanol (200 mL), ácido cIorídrico a 6N (200 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida sob refluxo e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, clore- to de metileno (200 mL) foi adicionado ao sólido obtido e a filtração foi reali- zada para fornecer o composto do título (7,1 g, rendimento: 48%). 10 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 6: 8,07 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,34- 7,27 (2H, m), 2,70 (3H, S). (Exemplo Comparativo 13) N-[4-(Hidrazinossulfonil)-3- metilfenil]acetamida F:-(\ /' ? k NH2
O Sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado a 3- 15 acetotoluidina (5,0 g, 34 mmols), ácido clorossulfúrico (10 mL, 0,15 mol) gra- dativamente em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C por 10 horas. Após a reação, foi adicionado gelo à mistura para interromper a rea- ção sob resfriamento e uma fase aquosa foi removida. A uma suspensão do resíduo em THF (0,10 L), mono-hidrato de hidrazina (5,1 mL, 0,10 mol) foi 20 adicionado gradativamente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Após a reação, THF foi destilado sob pressão reduzida. Em seguida, o sólido produzido foi lavado com água e éter de di-isopropila, e seco para fornecer o composto do títuio (3,5 g, 43%) como um óleo. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-dj 6: 10,22 (IH, S), 8,25-8,24 (IH, 25 m), 7,75 (IH, d, J = 4,7 Hz), 7,57-7,55 (2H, m), 4,07 (2H, d, J = 2,7 Hz), 2,52 (3H, S), 2,07 (3H, S). LRMS (FAB) m/z: 244 [M"H]". (Exemplo Comparativo 14) N-[3-Metil-4- (meti|su|foni|)feni|]acetamida d:Aj?- O Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto - (3,5 g, 14 mmols) do Exemplo Comparativo 13 em etanol (40 mL), iodeto de metila (4,5 mL, 72 mmols) e acetato de sódio (12 g, 0,14 mol) foram adicio- nados em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 a noite. Após a reação, etanol foi destilado sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado e sucessivamente lavada com água e salmoura saturada.
Em seguida, foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coIuna de sÍlica-gei (acetato de etila/hexano, 4:1, V/V) para fornecer o composto do títu- lO lo (2,6 g, 79%) como um sólido. (Literatura de referência: Tetrahedron, 45, 679 (1989)). m .
'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,96 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (IH, S), 7,50 (IH, S), 7,44 (IH, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 3,06 (3H, S), 2,68 (3H, S), 2,22 (3H, S).
15 LRMS (EI) m/z: 227 [M]". (Exemplo Comparativo 15) 3-Met-i|-4-(meti|su|fonil)ani|ina m- Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto (2,6 g, 11 mmols) do Exemplo Comparativo 14 em etanol (30 mL), ácido clo- rídrico concentrado (1,1 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob re- 20 fluxo por 5 horas. Após a reação, etanol foi destilado sob pressão reduzida e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N foi adicionada para torná-la básica. Em seguida, após o sólido produzido ter sido lavado com água e éter de di-isopropila, ela foi seca para fornecer o composto do título (1,8 g, 84%) como um sólido. 25 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 6: 7,80 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,56-6,53 (2H, m), 4,09 (2H, br S), 3,03 (3H, S), 2,59 (3H, S). LRMS (FAB) m/z: 186 [M"H]".
(Exemplo Comparativo 16) N-[3-Cloro4-(hidrazinossulfonil)fenil]acetam ida o ci f~(\ /'-íj m NH2 o O composto do título (3,5 g, 43%) foi preparado como um óleo a partir de 3'-cloroacetoanilida (5,2 g, 31 mmols) no processo similar ao Exem- 5 pIo Comparativo 13. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 10,46 (IH, s), 8,48 (IH, br s), 7,97(1H, d,j =2,0 Hz), 7,89(1H, d, J= 8,6 Hz), 7,57(1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 4,22 (2H, s), 2,10 (3H, s).
LRMS (FAB) m/z: 264 [M"H]".
(Exemplo Comparativo 17) N-[3-Cloro-4-(meti|su|foni|)feni|]acetamida d:-(,_,:?-
O O composto do título (2,7 g, 81%) foi preparado como um óleo a partir do composto (3,5 g, 13 mmol) do Exemplo Comparativo 16 no proces- so similar ao Exemplo Comparativo 14. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) õ: 8,01 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (IH, br S), 7,47 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,27 (3H, S), 2,23 (3H, S). LRMS (El) m/z: 247 [M]". (Exemplo Comparativo 18) 3-C|oro-4-(meti|su|fonil)ani|ina
CI H2N-1m-
O O composto do título (2,0 g, 9Ô°/o) foi preparado como um sóIido a partir do composto (2,7 g, 11 mmol) do Exemplo Comparativo 17 no pro- cesso similar ao Exemplo Comparativo 15. 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) 15: 7,87 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,60 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,27 (2H, brs), 3,21 (3H, S).
LRMS (El) m/z: 205 [M]".
(Exemplo Comparativo 19) N-[3-F|uoroA-(hidrazinossu|foni|)feni|]acetamida d:4S!-#-NH2 O composto do título (2,5 g, 32%) foi preparado a partir de 3'- 5 cloroacetoanilida (5,0 g, 31 mmols) no processo similar ao Exemplo Compa- rativo 13. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ: 10,51 (IH, S), 8,49 (IH, S), 7,75 (1H,dd,j=13,3,2,0 HZ),7,70(1H,t,j=8,6 Hz),7,38(1H,dd,j=8,6,2,0 Hz), 4,23 (2H, S), 2,10 (3H, S). (Exemplo Comparativo 20) N-[3-F|uoro-4-(metilsu|foni{)feni|]acetamida dU O composto do título (1,8 g, 77%) foi preparado a partir do com- posto (2,5 g, 10 mmol) do Exempio Comparativo 19 no processo similar ao Exempio Comparativo 14. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 7,86-7,79 (2H, m), 7,73 (IH, S), 7,18 (IH, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 3,22 (3H, S), 2,23 (3H, S). (Exemplo Comparativo 21) 3-F|uoro-4-(meti|su|foni|)ani|ina f m- O composto do título (1,4 g, 80%) foi preparado a partir do com- posto (1,8 g, 7,7 mmol) do Exemplo Comparativo 20 no processo similar ao Exempio Comparativo 15. 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) ô: 7,67 (IH, t, J = 8,6 HZ), 6,47 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,41 (1H,dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 4,34 (2H, S), 3,16 (3H, S). (Exemplo Comparativo 22) 4-Cloro-2-(4-fluorofenóxi)anilina
'=-CJ
A uma solução de 4-cloro-2-fluoronitrobenzeno (3,0 g, 17,0 " mmols) em DMF (8,7 mL), 4-fluorofenol (2,0 g, 17,9 mmols) e carbonato de potássio (2,46 g, 17,9 mmols) foram adicionados sucessivamente, e a mistu- ra foi agitada a 70°C por 2 horas.
Após a reação, a mistura foi resfriada à 5 temperatura ambiente e acetato de etila foi adicionado à mistura.
Após a fase orgânica ter sido lavada com água (30 mL), hidróxido de sódio a 1N (aq., 30 mL) e salmoura saturada (20 mL), foi seca com sulfato de sódio.
O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-2-(4- fluorofenóxi)-1-nitrobenzeno como um produto bruto.
O composto obtido foi 10 usado para a reação subsequente sem purificação adicional.
A uma solução de 4-cloro-2-(4-fluorofenóxi)-1-nitrobenzeno (4,56 - g, 17,0 mmols) e pó de ferro (3,07 g, 55,0 mmols) em etanol (20 mL), uma " solução aquosa de cloreto de amônia saturada (aq., 8,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 90°C por 30 minutos.
Após a reação, a misutra de 15 reação foi resfriada à temperatura ambiente, e acetato de etila (30 mL) foi adicionado.
Após a fase orgânica ter sido lavada com água (30 mL), hidróxi- do de sódio a 1N (aq., 30 mL) e salmoura saturada (20 mL), foi seca com sulfato de sódio.
O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,62 g, 9Õ°/o). O composto obtido foi usado para a rea- 20 ção subsequente sem purificação adicional. 'H -RMN (400 MHz, CDClj 6: 7,15-6,89 (m, 5H), 6,75-6,73 (m, 2H), 3,85 (br. s, 2H). MS (El) para C12H9C|FNO, encontrou 238,1 [M"H]". (Exemplo Comparativo 23) 5-Cloro-4'-fluorobifenil-2-amina f,
¢_ /) '"_(\ /)_"' 25 Foram adicionados à água (2 mL) e ao dimetoxietano (20 mL), ácido 5-cloro-2-nitrofenilborônico (3,27 g, 16,4 mmols), 1-fiuoro-4-
iodobenzeno (3,65 g, 16,4 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,95 g, 0,82 mmol) e carbonato de potássio (6,81 g, 49,3 mmols), e a mistura foi
- agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 60°C por 2 horas.
Após a rea- ção, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi adiciona- - 5 do acetato de etila (30 mL). Após a fase orgânica ter sido lavada com água (30 mL) e salmoura saturada (20 mL), foi seca com sulfato de sódio.
O sol- vente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 5-cloro-4'-fluoro-2- nitrobifenila como um produto bruto.
O composto obtido foi usado para a reação subsequente sem purificação adicional. 10 A uma solução de 5-cIoro-4'-fluoro-2-nitrobifenila (4,20 g, 15,7 mmols) acima e pó de ferro (2,75 g, 49,3 mmols) acima em etanol (20 mL), uma soIução aquosa saturada de cIoreto de amônio (aq., 8,0 mL) foi adicio- nada, e a mistura foi agitada a 90°C por 30 minutos.
Após a reação, a mistu- " ra de reação foi resfriada à temperatura ambiente e acetato de etila (30 mL) 15 foi adicionado.
Após a fase orgânica ter sido lavada com água (30 mL), foi m· ·
seca com sulfato de sódio.
Após a fiitração e concentração, o resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (acetato de etila/hexano, 1:20-1:3, v/v) para fornecer o composto do título (2,43 g, 11,0 mmols, 67°6). 'H -RMN (40OMHZ, DMSO-d6) ô: 7,45 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H),
20 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, IH), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,98 (br. s, 2H). MS (El) para C,,H,CIFN, en- controu 222,1 (M+H"). (Exemplo Comparativo 28) etil éster de ácido 5-[2- (Benzilóxi)etil]1-(4-fluoro-2-metilfen j|)-2-meti|-i|-1H-pirro|-3-carboxÍ|ico o
"°7M">' OBn
25 A uma solução do composto (1,0 g, 3,3 mmols) do Exemplo Comparativo 5 em ácido acético (5 ml), 4-fluoro-2-metilanilina (0,38 ml, 3,4 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 1OO°C por 10 horas. 10 ml de água foram derramados à mistura de reação, e após a camada orgânica ter sido extraída com éter de dietila, foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N, água, uma solução aquosa de cloreto de amônia e 'salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio.
O solvente foi destilado sob
. pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (hexano-hexano: acetato de etila =1:1) para fornecer o composto %
5 do título (0,87 g, 67%) como um óleo.
MS (ES") m/z: 396 [M"H]". Os compostos a seguir (Tabela 3) foram preparados de forma semelhante ao (Exemplo Comparativo 28). ¶ R1 R3
"° ,::,A")"" OBn Tabela 3 Número de MS e/ou espectro Exemplo R1 R3 R4 Nome do Com- de 'H-RMN posto Comparativo I etil éster de ácido i MS (ES") m/z: 412 I ) 5-[2- I [M"H]" I (benzilóxi)etil]-1- 29 Me I Me l Cl I (4-cloro-2- | metilfenil)-2-metil- I | 1H-pirro1-3- | carboxílico I etil éster de ácido I MS (ES+) m/z: 416 l l 5-[2- | [M"H]" I (benzilóxi)etil]-1- i 30 Me I Cl IF I (2-cIoro-4- i fluorofenil)-2- | metil-l H-pirrol-3- I : carboxílico i etil éster de ácido ! MS (ESl) m/z: 432
I 5-[2- I [M"H]"
31 Me I Cl I Cl ) (benzi.lóxi)etil]-1- ! i (2.4-diclorofenil)- ) I 2-metil- 1H-pirrol- i 3 -carboxílico etil éster de ácido MS (ES") m/z: 432
32 Me I CF' I H i 5-[2- j [M"H]" I (benzilóxi)etil]-2- i
I metil-1-[2- | l l (trifluormetil)fenil]- l I 1H-pirrol-3- carboxílico i etil éster de ácido MS (ES") m/z : 450 I 5-[2- I [M"H]". I (benzilóxi)etil]-1- | I [4-flúor-2- | (trifluormetil)fenil]- l i 2-metil-1H-pirrol- I 33 Me I CF3 IF I 3-carboxílico etila I 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) d 7,80 (IH, d, j=2,3 Hz), 7,55 (IH, dd, j = 8,6, 2,4 etil éster de ácido Hz), 7,40-7,24 (5H, 5-[2- m), 7,11(1H, d, J = (benzilóxi)etil]-1- 8,2 Hz), 6,44(1H S), 34 Me CF3 Cl (2-cIoro-4- 4,45 (2H, S), 4,28 fluorofenila)-2- (2H, q, J = 7,2 Hz), metil-1 H-pirrol-3- 3,59 (2H, t, J = 7,2 carboxílico etila Hz), 2,62-2,55(1H, m), 2,41-2,33(1H, m) , 2,17(3H, S), 1,35(3H,t,j= 7,2 Hz). etil éster de ácido MS(ES-)mz:448 5-[2- [M"H]". (benzilóxi)etil]-1- [7- (difluorometóxi)- 4-fluorfenil]-2- Me OCF2H F metila (Exemplo Comparativo 36) Etil éster de ácido 5-[(2S)-2-Benziloxipropil]-1-(2-cloro-4- metilfenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxÍlico ¶ / Cl, "N" LÍ./'Â\ /
OBn
O composto do título (1,2 g, 61°6) foi obtido a partir do composto (1,5 g, 4,7 mmols) do Exemplo Comparativo 2 e 2-cloro-4-metilanilina (0,64 . g, 4,6 mmols) no processo semelhante ao Exemplo Comparativo 28. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 7,37-7,09 (7H, m), 7,05 (0,5H, d, J
W 5 = 8,2 Hz), 6,97 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 6,47 (0,5H, S), 6,46 (0,5H, S), 4,41-4,24 (4H, m), 3,64-3,55 (0,5H, m), 3,50-3,41 (0,5H, m), 2,72 (0,5H, dd, j = 15,3, , 5,5 Hz), 2,55 (0,5H, dd, J = 15,3, 5,9 Hz), 2,42 (1,5H, s), 2,41 (1,5H, S), 2,37 (0,5H, dd, J = 15,3, 7,4 Hz), 2,30 (0,5H, dd, J = 14,9, 8,2 Hz), 2,22 (1,5H, S), 2,21 (1,5H, S), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,16 (1,5H, d, J = 6,3 Hz), 1,13 (1,5H, 10 d, J = 6,3 Hz). MS (ESI) m/z: 426 [M"H]". Os compostos a seguir (Tabela 4) foram preparados, se neces- sário, usando o composto do Exemplo Comparativo 4 em vez do composto " do Exemplo Comparativo 2 no processo semelhante ao (Exemplo Compara- 15 tivo 36). ll R1 R3 "° 0-( )-" OBn ' Tabela 4 " Número MS e/ou espectro de de Exem_ R1 R3 'H-RMN R' Nome do Composto plo Com- parativo etil éster de ácido 5- MS(FAB) m/z: 430 [(2S)-2- [M"H]" 37 Me I Cl F benziloxipropil]-1-(2- cloro-4-fluorofenil)-2- metil-1 H-pirrol-3- carboxílico etil éster de ácido 5- MS(ESI) m/z: 446 [(2S)-2- [M"H]" 38 Me I Cl Cl benziloxipropil]-1- (2,4-diclorofenil)-2- metiI-1H-pirrol-3- carboxílico
Continuação... 'K-NMR (480 MRZ, CDClsj èi : 7.33-7.22 {3H. m),
7.21-7.75 (2H. m), 7.G5-6-$7 (3H. m), 6.48 ((R6H, $}, 6-46 ('8.4H, $'). 4.42 úL6H, d. 3 = {f.7 HZ9, 4.37 (GAH, d, ! = etil éster de ácido 5- ÍL7 Hz), 4-34-4.25 {3H, m), [(2S)-2- 3.58-3.42 (.ÍH, m, 2.61 (6.§H, âd, I = 14N, 5-9 Hz8, 2-46 39 Me Me F benziloxipropil]-1-(4- fluoro-2-metilfenil)-2- (0.4Ft, iid, S = kg.g, 5.5 Eizj, ?.35 {QAH, dâ, j = !4.9, '?.4 metil-l H-pirrol-3- Az), 2.24 ("C·-6A, dd, 3 = 14.9, carboxílico 7.4 Hz), 2-í? (I.2H, 5}, 2.16 (LUÍ, S). 1.88 (!.2H, $}, 1.&$ Elul s), 1.36 (3H, t, X = 7.C Hz). È-í7 (Í.2H, d, j = 5.Y Hz), 1-L2 {LE.H, tí, ;y = 5.9 Hz)- MS (E.SI) ws'z: 4fõ [M+H}". i etil éster de ácido 5- MS(ESI) m/z: 426 ) [(2S)-2- [M"H]" 40 Me l Me ) CI I benziloxipropil]-1-(4- | cloro-2-metilfenil)-2- i metil-1H-pirrol-3- carboxílico etil éster de ácido 5- MS(FAB) m/z: 446 ) [(2S)-2- [M"H]" | benziloxipropil]-1-[2- 41 Me I CF,H IF i (difluorometil)-4- | fluorofenil]-2-metil- | 1H-pirrol)-3- carboxí- l lico i etil éster de ácido 5- MS(FAB) m/z: 462 | [(2S)-2- [M"H]" i benzibxipropil]-1-(4- 42 Me i CF,H I Cl ) cloro-2- | (difluormetil)fenil]-2- : metiI-1H-pirrol-3- I carboxílico i etil éster de ácido 5- MS(FAB) m/z: 446 | [(2S)-2- [M"H]" i benziloxipropil]-2- 43 Me I CF, iH metil-1-[2- (trifluormetil)fenil]- 1H-pirrol-3- carboxílico
Continuação... 'H-NMR (408 MH7, CDCís) Ó : 7.52-7.4"7 (Iã, m,
7.33-7 .! S (6H, m), 7.Ct9 (Q-3H, dd, j = 9.0, sn Hz). 6-98 ({).7H, <id, :r = 8.6, S.I Hz), 6A7 (G:7H, S), 6A5 etil éster de ácido 5- (G-3R, g, 4.5@ (G.7H, d, J = [(2S)-2- !1.9 Hz}, 4-46 (D.3H. d, j = benziloxipropil]-1-(4- ILG H?), 4.35 (õ.7Eí, d, j = ' 44 Me CF3 F flúor-2- il.9 Hz), 4-3! (0.3H, d, 3= IF.8 Hz). 4.29 (2H, <Ê, I = 7.l (trifluormetil)fenil]-2- Hz), 3.68-3.52 (IH, m, 2.68 metil-l H-pirrol-3- ((L3FÍ, dd, I = í5.2, S.S Hz), carboxílico 2-43 (Ô.3H, dd, I = 15.4, 6.5 Zíz), 2.3Z (@.3H, dd, i = 15.3, 6-6 Hz). 2.!9-2.!3 (3.7H. m), E36(3E,t,j= 7.1 Hz}, LIB' (IH, à, 3 = 6.3 Hz), l.i 3 (2H, d, J = 5.9 Xz)- etil éster de ácido 5- "amFÃeRiE=_ j(2s)-2- [M"H]" benziloxipropil]-1-(4- 45 Me CF3 Cl flúor-2- (trifluormetil)fenil]-2- metil-1 H-pirrok3- carboxílico 'R-NMR (400 MAZ, C'DCls} 6 :
7.33-7.04 (7.SlS. Âí). 6.94 ((LSH, d. y - $.6 Xz). SA.S (g.sA, S), 6-44 f0ÁR. q, 5Á25 (C.SH, d. J = ?3.5 Hz), 6-1ã {(LSE, etil éster de ácido 5- S, 3 = 73.5 Hz), 4-3g (O.SH. d, 3 — LZ.I [(2S)-2- Hz), 4.36 {0.SH. :5, J = i2. i Hz}.
4.34-4.2$ (3FS. m). 3.62-3.53 (S.SH. m}, benziloxipropil]-1-[2- 3.59-3.49 (O-SH. m). 2-69 (CLSH, M. í = 46 Me OCF,H Me (difluormetóxi) 4 !S.3, S.5 Hz}. 2-58 (Q.SR, dd, 3 = f5.3, S.S Hz), Z.44 (3ÍL 5}. 2.40 (Q-SH. cSd, 8 metilfenil]-2-metil-1 H- - Z5.3, 7.4 Ez). 232 (O.SH, ãã, 3 =
13.3, 7.$ Hz}, 2-23 (LSH, $),. 2.2S pirrok3-carboxllico {LSH, s}, í.3.g (3H, t, 3 = ?-Q m. í.i4 . {1.5H, d, ::- 5-9Hz), i.n (ÉSH, d, :1=
5.9 Hz). M& (ES!} m/z: 4$$ 1m+h}". 'H-NMR (400 MHz. CDCi,} 6 :
7.3S-7.23 (3H. m), ?.2Í-?.@6 f3Sí. m).
7.ÜS-6.9i {2H, m), 6A6 (D.SH, $í. SAS (@3H, 8}, 6.27 (Õ.SH, t, $ = n.o Hz), etil éster de ácido 5- 6.!? (8.SH, t. 3 - 72.D Hz), 4A2 (0.SH, [(2S)-2- d, 3 = i2.1 Hz), 4Al {D.3H, d, 3 = 12.1 Hz), 4 5S-â-2S (3H. m), 3-ã2-3 52 {ELSX, m), 3 A í5-336 (0. SH, nsP 2-55 47 Me OCF,H F benziloxipropil]-1-[2- (difluormetóxi)-4- ("0.SH, a«, j = iS.:S, $.9 Rz), 2.Sí µsx, dà, J = 3S.$, 63 Kz), 2Ai fluorfenil]-2-metil-1H- {0.SH, dd, I = L5.3'. 6.7 Kz), ?.32 (Ü.SH, dd, J = 153, 7.4 Hz3, 2.21 pirrol-3-carboxílico (i-SX, $}, 2-2Q (,LSH, *}.. L36 {3FL s, j = Zô Hz), i.u (lsr, d, t = 5.9 Hz}, t.u çi.ss, d, != $.9 Hz} MS (ESi) m/z: 46Z M+HF.
Continuação... 'HMMR {46@ MHZ, cDck) 6 : 7.37-7.14 (7H. m), 7-0® {(LSH, d, 3 = 8.2 Hf), 6.97 @.5H, d, ! = 8.2 Hz), 6.47 (&5H, S}, 6.46 {(LSH, g,
9.2S (G.SH, t, 3 = 72-8 Hz), $.13 (O.SH, t, 3 = 72.0 Hz), etil éster de ácido 5- 4.42 (Q.SH, d, j = 1'2.! Hx), f(2S)-2- 4.$8 (Q-SH, d, J = í2-í Hz), benziloxipropil]-1-[4- 4.35-4.25 (3H, mj,
3.62-3.52 (G.SH,. m},. 48 Me OCF2H Cl cIoro-2- 3A6-3-36 (G.SH, uü, 2.65 (difluormetóxi)fenil]- (0.5K, dd, I = 153, 5.9 Hz}, 2-metik1 H-pirrol-3- Z.Si {Õ.SH, dd, 3 = iS-3, 6.3 carboxílico m, 2A2 (0-5H, dd. 3 = !5-3. 6-3 Hz), Z-32 (G-5H, àd, 3 = 15.3,. 7-4 Az), 2.27 (!.5H, $), 2.20 {Í.SH,. sj. i-36 (3R, t, J = 7.8 Hz).
1.14 (1.5H, d. ! = 6.3 Hz), Lll (LSH, d, :r = 6.3 Fíz. MS (ESI) miZ: 478 fM+H)"- 'R^3-F* Cs{gB MHz.
CDCh) <F : 7.34-6.9S (SH, m}, 6A7 (B-SR, $), SAS (ELSA, 5).. 4.4SAA@ (ZH, etil éster de ácido 5- m.}. 4-35-4.24 (HL m)', [(2S)-2- 3.G4-3.S€ (R.SH, m,- benziloxipropil]-1-[4- 3- d.S"-3 4! {9 AL wg. 2-§8 49 Me OCF, F flúor-2- {ÔAEL áâ, 3 = 3.4, LSÁ (trifluormetóxi)fen il]- Ekj., 2..59-2".S.« (ÊK, su), Z-Z9 (Ô.S'H,, cSd., :S = 7.3, 2-metil-1H-pirrol-3- íS.! U2).. 2..2.1 (LSH, *}, carboxílico 2-2U (LSH, $}7 S..35 {3H, ã, :í = ?-3 Hf}v I-!5- (9-5E, ã, 3 = S.9 Hz),. Lti ÇLG·EÍ,, à, S = 59 H'z}.
etil éster de ácido 5- AÁs'iEs[) ÁE4W" [(2S)-2- [M"H]" benziloxipropil]-1-[4- 50 Me OCF, Cl cloro-2- (trifluormetóxi)fenil]- 2-metil-1 H-pirrol-3- carboxílico etil éster de ácido 5- MS(ESI) m/z: 522 [(2S)-2-benziloxipro- [M"H]" 4_F" Cl pil]-1 -[4-cloro-2-(4- 51 Me PhO fluorofenóxi)fenil-2- metil-1 H-pirrok3- carboxílico
Continuação... etil éster de ácido 5- MS(ESI) m/z: 444 [(2S)-2- [M"H]" 52 Et Cl F benziloxipropil]-1-(2- cloro4-fluorfenil)-2- etil-1H-pirrol-3- carboxílico
(Exemplo Comparativo 53) Metil éster de ácido 5-[(2S)-2- benzi|oxipropi|]-1-[2-(dif]uorometóxi)A-fluorofeni|]-2-eti|-1 H-pirrol-3- carboxílico G} \) jF
""° ::,,'4")"' OBn
.. 5 O composto do título (0,58 g, 10%) foi obtido a partir do compos- to (3,8 g, 12 mmols) do Exemplo Comparativo 3 e o composto (1,9 g, 12 - mmols) do Exemplo Comparativo 9 no processo semelhante ao Exemplo Comparativo 28. MS (FAB) m/z: 462 [M"H]". 10 (Exemplo Comparativo 54) Etil éster de ácido 5-[(2S)-2- Benziloxipropi|]-1-[4-cloro-2-(trif|uorometi|)feni|]-2-eti|-1 H-pirrol-3-carboxílico , yS' "JY)n%"/ "'
OBn
A uma mistura pura de dicetona (2,02 g, 6 mmols) e 2- trifluorometiM4-cloroanilina (0,85 mL, 6 mmols) foi adicionado sc(oTfj)3 (148 mg, 0,3 mmol). A reação foi agitada em temperature ambiente por 15 horas, 15 e em seguida foi evaporada a partir de CH3CN (2 X 10 mL) para remover água.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica-gel (2% de éter de dietila em 1/1 - hexano/CH2C|2) para suportar o produto de pirrol (1,48 g, 49%) como um óleo amarelo-pálido. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 7,77 (IH, m), 7,51 (0,5H, dd, J = 20 8,4, 2,0 Hz), 7,45 (0,5H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,33-7,21 (4H, m), 7,17 (1 H, m),
7,09 (0,5H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (0,5H, d, J = 8,4), 6,47 (0,5H, S), 6,45 (0,5H, S), 4,50 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 4,46 (0,5H, d, J = 11,6 Hz), 4,37-4,25 (3H, m), « 3,68-3,54 (IH, m), 3,04-2,93 (IH, m), 2,66 (0,5H, dd, J = 15,6, 5,6 Hz), 2,42 (0,5H, dd, J = 15,2, 6,0 Hz), 2,26 (0,5H, dd, J = 15,2, 6,8 Hz), 2,19-2,06 h 5 (1,5H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18 (1,5H, d, J = 6,4 Hz), 1,13 (1,5H, d, J = 6,0 Hz), 1,00-0,96 (3H, m). Os compostos a seguir (Tabela 5) foram preparados, se neces- sário, usando o composto do Exemplo Comparativo 2 em vez do composto do Exemplo Comparativo 4 no processo semelhante ao (Exemplo Compara- lO tivo 54). .,ojltg"N7>N OBn Tabela 5 Número MS e/ou espectro de 'H- de E- RMN xemplo R' R3 R4 i Nome do Com- I I posto Compa- rativo 'H-NMR {4{$8 MAz, C'DC}@,) Ô : 7-55 (,(L5H. d, :J = 2.4 FÍt}, 7. 5Q {G.5H, d i etil éster de áci- = 2£ M. " @q " "4 (4H, m "7.17 (2H, m, 3A?. {.G.5H. d, I = &4 Hz}, do 5-[(2S)-2-
6.99 (Õ.5E, d, J = BA Hz), 6.58 {(LSR, benziloxipropii]- S), 6AR (G-SA, S}, 4.42 ('FEI, u, I = 55 Et Cl CI 1-(2,4- s '?, i?aHz},43í"-4 2§ (3FL m} diclorofenil)-2- 3.§3-3.5S {Q5Hr m}, 3.46-3.43 (éí5H, m), 2.?9-2.&S (LS'H, m), 2-S3-2AQ etil-1H-pirrol-3- (2H, m), 2.25 (·3.SH. aid, 3 = 7-6, i4.8 carboxílico EtZ}, L36 (3H, t, 7A HZ}, LY7 (LSR, d, .¥ =6.QHZ), 1.13 (1.5H,d, 1= 6.0 EíZ), 0-99-6.94 (3:d. W}. 'H-N3ãR (.4[rO mhz, cDcíg ô : ?.55 etil éster de áci- {0.5H, d, ! = 2.4 Eíz'}, 7. SiO {(s.5H, d, 3 do 5-[(2S)-2- = 2.0 Àü 7.33-7.24 (4H, IH), 7Á? (2K m). 7.12 (C.SH. d, ! = &4 Hz}, benziloxipropil]-
6.39 ((LSE. d, :r = 3.4 Hz), 6.58 {ILSH, 2-etil-1-[4-flúor- S), GAR ((LSES, S3, 4.42 (EH, u, F = 56 Et CF3 F 2- 5.2, iZO Hz}, 4.33-4.26 (3H, m}, (trifluorme- 3rS3--3.55 {·0.5H,. m), 3.46-3.43 (C'.SH, m'}, 2.?9-2S4 (I .5"H, m), 2..S3-2.4G til)fenil]-1H- ç2H. m}, 2-25 {'S-SH. dd, 3 = 7-6, 14-8 pirrol-3- EL·}, L36 (3A, t, 7.G Etz}, 1.1'7 (j .SH, carboxílico d, 3 = 6.OHZ), 1.13 (Í.5F, d,j = 6.0 Hz), CS-99-#.9f _(3EL Et}.
Continuação... etil éster de áci- MS(ESI) m/z: 506 [M+H]". do 5-[(2S)-2- benziloxipropil]- 1-(5-cloro-4'- 57 Me 4-F-Ph Cl fluorbifenil-2-il)- 2-metil-1 H- pirrol-3- carboxílico (Exemplo Comparativo 58) ácido 1-(4-Cloro-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-benzi|oxipropi|]-2-meti|- 1H-pirrol-3-carboxílico
O '°=NÂ"b"' OBn - 5 A uma solução de etil éster de ácido (6S)-2-acetil-6-(benzilóxi)-4- oxo-oicoheptanoico (2,5 g, 7,8 mmols) em ácido acético (8 ml), foi adiciona- do 4-cloro-2-metilanilina (1,1 g, 7,8 mmols), e a mistura foi agitada a 11O°C por 15 horas. 15 ml de água foram derramados à mistura de reação, e após a camada orgânica ter sido extraída com éter de dietila, foi lavada com solu- lO ção aquosa de hidróxido de sódio a 1N, água, uma solução de cIoreto de amônio e salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado de forma bruta por cromatografia de coluna em sÍlica-gel. Subsequentemente, o produto foi dis- solvido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5M (30 mL) e meta- 15 nol (40 mL), e a mistura foi agitada a 1OO°C por 4 horas. Após a reação, á- cido clorídrico a 2M (80 mL) foi adicionado sob resfriamento para neutralizá- la, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada e seca com sulfsto de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia 20 de coluna em sÍlica-gel para fornecer o composto do título (2,3 g, 73%). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj 6: 7,35-7,13 (7H, m), 6,98 (0,4H, d, J = 8,2 Hz), 6,86 (0,6H, d, J = 8,2 Hz), 6,53 (IH, d, J = 7,8 Hz), 4,45-4,25 (2H,
. m), 3,60-3,40 (IH, m), 2,60 (0,6H, dd, J = 6,3, 15,3 Hz), 2,46 (0,4H, dd, J = 5,5, 14.9 Hz), 2,37 (0,4H, dd, J = 7,4, 15,3 Hz), 2,25 (0,6H, d, J = 6,7 Hz), '. 2,20-2,18 (3H, m), 1,88 (1,2H, S), 1,84 (1,8H, S), 1,17 (1,2H, d, J = 5,9 Hz),
W 1,12 (1,8H, d, J = 6,3 Hz). 5 (Exemplo Comparativo 59) ácido 1-(4-Fluoro-2-metilfenil)-5-[(2S)-2-benziloxipropil]-2-metik 1H-pirrol-3-carboxílico
O "°73A">' OBn .
O composto (2,8 g, 6,8 mmols) do Exemplo Comparativo 39 foi "' dissolvido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5M (30 mL) e 10 metanol (45 mL), e a mistura foi agitada a 1OO°C por 4 horas. Após a rea- ção, ácido clorídrico a 2M (75 mL) foi adicionado sob resfriamento para neu- tralizá-la, e foi extraído com acetate de etila. A camada orgânica obtida foi iavada com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio. O sol- vente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma- 15 tografia de coIuna em sÍlica-gel para fornecer o composto do título (2,6 g, 99%). MS (ESl) m/z: 382 [M"H]" As abreviações dos reagentes de anilina usados nos seguintes Exemplos Comparativos e Exemplos são mostradas a seguir. 20 Anilina A: 4-metilsulfonilanilina Anilina B: 4-aminossulfonilani!ina Anilina C: 4-aminossulfonik3-cloroaniHna [Sintetizada pelo méto- do descrito no documento de patente (WO2006/012642)]. (Exemplo Comparativo 60) 5-[2-(Benzilóxi)etil]-1-[4-cloro-2- 25 (trifluorometi|)feni|]-2-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida
2,g°CL N O 4 ,,F,,
' %/'"(\ /)_"
OBn
A uma solução do composto (75 g, 0,16 mol) do Exemplo Com- parativo 34 em metanol (0,95 L), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N (0,64 L, 3,2 mols) foi adicionada, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas.
Após a reação, o metanol foi destilado sob pressão reduzida, e 5 após ácido clorídrico a 5N ter sido adicionado para acidificá-lo, foi extraído com acetato de etila.
Após ter sido Iavado sucessivamente com água e sal- moura saturada, foi seco com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sÍlica-gel (acetato de etila/hexano, 1:2, V/V) para fornecer ácido pirrolcarboxí- _ 10 lico (63 g, 89%). Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de ácido pirrolcarboxÍlico (63 g, 0,14 mol) em cloreto de metileno, cloreto de oxalil (15 mL, 0,17 mol) foi adicionado, e após a mistura ter sido agitada em tempera- ture ambiente por 2 horas, cloreto de metileno foi destilado sob pressão re- duzida.
Tetra-hidrofurano (0,43 L) foi adicionado ao resíduo, anilina A (31 g, 15 0,15 mol) e di-isopropiletilamina (75 mL, 0,43 mol) foram adicionados suces- sivamente, e a mistura foi agitada a 70°C durante a noite.
Após a reação, tetrahidrofurano foi destilado sob pressão reduzida.
Após ácido clorídrico a 5N ter sido adicionado para acidificá-la, foi extraído com éter de dietila.
Após ter sido lavada sucessivamente com água, uma solução de hidrogenocarbo- 20 nato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coIuna em sílica-gel (acetato de etila/hexano, 1:1, v/v) para fornecer o composto desejado (77 g, 81 °/0) como um sólido- 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (2H,
25 d, J = 8,6 Hz), 7,67 (IH, S), 7,59 (IH, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 7,13 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,28 (IH, S), 4,48 (2H, S), 3,62-3,57 (2H, m), 3,05 (3H, S), 2,66-2,59 (IH, m), 2,46-2,38 (IH, m), 2,24 (3H, S).
Os compostos a seguir (Tabela 6) foram preparados por sua re- . ação com anilina B no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 60).
W h,n, /o f " oP" i \ o /F\kF "S j;; j"« /)"" OBn Tabela 6 | Número R' Nome do Composto MS e/ou espectro de 'H-RMN I de Exem- l plo com- l parativo I 61 F N-[4-(aminossulfonil)fenil]-5- MS (ES+) m/z: 576 [M"H]". - [2-(benzilóxi)etil]-1-[4-Aúor-2- u I (trifluormetil)fenil]-2-metil-1 H- pirro1-3-carboxamida I 62 Cl N-t4-(aminossu|foni|)feni|]-1- MS (ES+) m/z: 592 [M"H]".
[4-cloro-2-(trifluormetil-fenil]- 5-[2-(benzilóxi)etil]-2-metil- 1 H-pirrol-3-carboxamida (Exemplo Comparativo 63) 5-[2-(Benzilóxi)etil]-2-metiI-N-[4- (meti|sulfoni|)feni|]-1-[2-(trif|uorometi|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida
O j,s'f O , ',',F N"]{ <,~(\ /' OBn 5 Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma suspensão do compos- to (0,17 g, 0,39 mmol) do Exemplo Comparativo 32 e anilina A (71 mg, 0,41 mmol) em tolueno (3 mL), trimetil alumínio (solução de tolueno a 1,8M, 0,43 mL, 0,77 mmol) foi adicionada. Subsequentemente, após a temperature da mistura ter sido elevada a 11O°C, a mistura foi agitada por 1 hora. Após a + reação, ácido cIorídrico a 2M (0,5 mL) foi adicionado sob resfriamento e foi "- extraído uma vez com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lava- da sucessivamente com água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio - 5 aquosa saturada (10 mL). Após ter sido seca com sulfato de sódio, o solven- te foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sÍlica-gel para fornecer o composto do título (0,16 g, rendimento: 75%).
MS (FAB) m/z: 557 [M"H]".
10 Os compostos a seguir (Tabela 7) foram preparados sendo rea- gidos com anilina A no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 63).
2'g°CL#° Í Ní?>R4 OBn " (Tabela 7) Núnero de MS e/ou es- Exemplo R3 e Nome do Composto pectro de W- comparativo
RMN 5-[2-(benzilóxi)eti1]-1-(2-cloro-4- MS (ESI) fluorfeni1)-2-meti1-N-[4- m./z : 541 64 Cl F (metilsulfoni1)feni1]-lH-pirro1-3- [M+H]"- carboxamida 5-[2-(benzi1óxí)etil]-1-(2,4- MS (ESI) diclorofeni1)-2-metil-N-[4- 65 cl Cl (metilsulfonií(fenil]-lH-pirrol-3- in/z : 557 carboxamida [M+H]"- l5-[2-(benzi1óxi)etil]-l-(4-flúor-2- MS (FAB+) |metilfeni1)-2-meti1-N-[4- xn/z : 521 66 Me i F |(metilsulfoni1)feni1] 1H pirrol 3 [M+H}"- jcarboxarnida 5-[2-(benzí1óxí)etil]-1-(4-cloro-2- MS (FAB+) imetilfeni1)-2-metil-N-[4- m/z : 535 67 Me I CI |(metilsufonil)fenil]-1R-pirrol-3- [M-H]". jcarboxamida 5-[2-(benzilóxi)etil]-1-[2- MS (FAB+) (difluoromet6xí)-4-fluorfeni1]-2-metí1-N- m/z -. 572 68 ocFjü F [4-(metilsu1foní1)£enil]-lH-pirro1_3" [M]"- carboxamida
(Exemplo Comparativo 69) 5-[(2S)-2-(Benzilóxi)propil]-1-[4-cloro- 2-(trif|uorometi|)fenil]-2-metil-N-l4-(metilsu|foni|)feniI]-1 H-pirrol-3-carboxam ida yrí O /'""' <^Ã Z ('R\ /)""'
OBn
O composto do título (37 g, 75%) foi obtido a partir do composto (39 g, 81 mmols) do Exemplo Comparativo 45 e anilina A (14 g, 69 mmols) 5 no processo do Exemplo Comparativo 60. MS (FAB) m/z: 605 [M"H]". (Exemplo Comparativo 70) 5-[(2S)-2-(Benzilóxi)propil]-1-(4-
> f[uoro-2-meti|feni|)-2-meti|-N-[3-metil-4-(metilsu[fon il)fenil]-1 H-pirrol-3- carboxamida j,g'o / O
° "#=n4">'
OBn
10 Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto (0,55 g, 1,5 mmol) do Exemplo Comparativo 59 em cIoreto de metileno (4,0 mL), cloreto de oxalila (0,15 mL, 1,7 mmol) foi adicionado, e após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente, cloreto de metiieno foi destilado sob pressão reduzida.
Tetra-hidrofurano (4,0 mL) foi adicionado ao resíduo, 15 e o composto (0,28 g, 1,5 mmol) do Exemplo Comparativo 15 e di- isopropilaetilamina (0,63 mL, 3,6 mmols) foram sucessivamente adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C durante a noite.
Após a reação, tetra- hidrofurano foi destilado sob pressão reduzida.
Após ácido clorídrico a 5 N
+· ter sido adicionado para acidificá-la, foi extraída com éter dietila. Após ter sido sucessivamente lavada com água, uma solução de carbonato de sódio -. aquosa saturada e salmoura saturada foi seca com sulfato de sódio e o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- 5 tografia de coluna em sÍlica-gel (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto desejado (0,50 g, 63%) como um sóIido. MS (FAB) m/z: 549 [M+H]". (Exemplo Comparativo 71) 5-[(2S)-2-(Benzilóxi)propil]-N-[3-cloro- 4-(meti|su|foni|)feni|]-1-(4-f|uoro-2-metiifeni|)-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida O Cl ;;S' i I O "" # í ,NÁ\",)" OBn 10 O composto desejado (0,58 g, 78%) foi obtido como um sólido a partir do composto (0,55 g, 1,5 mol) do Exemplo Comparativo 59 e o com- posto (0,28 g, 1,4 mmol) do Exemplo Comparativo 17 no processo seme- lhante ao Exemplo Comparativo 70. MS (FAB) m/z: 569 [M"H]". 15 Os compostos a seguir (Tabela 8) foram preparados reagindo com o composto do Exemplo Comparativo 12 no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 60).
H2N, /,O d"CiK2°::N:"/ " OBn
(Tabela 8) Número de Nome do I MS e/ou espectro de "H-RMN Exemplo R3 R4 comparativo Composto jN- [4- 'H-NMR (400 MHZ, cjjch) 6 : 7-97 (IH, |(a1ninossulfo- d, T = 8.6 Hz), 7-6& (IH, S), 7-60 (0.6H, p11) -3- S), 7-56-7-45 (2-4H, m), 7-35-7-19 (6H, ketilfenil]-5- m), 7-15 (0-4H, dd, J = 8-6, 5-í Hz), 6-90 p(2s)-2- (0.6H, dd, J = 8-6, 5-1 Hz), 6-30 (0.6H, S), |(benziló- 6.24 (0-4H, S), 4-79 (2H, s), 4-57 (0.6H, d, j= 12.1 Hz), 4.52 (0-4H, d, 1= I2-í |xi)propil1-1- Hz), 4-35 (0-6H, d, J = 12-1 Hz), 4.34 72 cf3 f j14-flúor-2- (0-4H, d, J = 12-1 Hz), 3-71-3-62 (0-4H, |(trifluor1ne- ín), 3-58-3.49 (0.6H, m), 2-68 (3H, S), jtill fenil]-2-
2.65 (0-6H, dd, J = 15-6, 6-7 Hz), 2-49 fetil-1H- (0-4H, dd, J = 15.6, 5.5 Hz), 2-33 (0-4H, |pirro1-3- dd, J = 15-6, 7-4 Hz), 2-23 (3H, S), 2-21 |carboxamida (0.6H, dd, J = 15-6, 5-9 Hz), 1-20 (1-2H, d, J = 5-9 Hz), 1-15 (1-8H, d, J = 5-9 Hz). MS (ESI) m/z: 604 [M+H] "- - jN-[4- 'H-NMR (400 MHZ, CDcl3) i5 : 7-97 (IH, |(aminossulfo- d, J = 8.6 Hz), 7-81 (IH, dd, J = 6-3. 2.4 )nilK3- Hz), 7-69-7.67 (IH, 1Il), 7-60 (0-6H, S), Petilfenil}-5- 7-56-7-44 (2-4H, ni), 7-36-7-18 (5H, m). )[(2S)-2- 7.Q9 (0.4H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (Q.6H, d, - |(benzi16- T = 8-6 Hz), 6-3í (0-6H, S), 6-24 (0-4H, S), 4 78 (2H, s). 4 57 (0 6H, d, j = 12 IHz). I |xi)propil]-1- 4-52 (0-4H, d, J = 12.1 Hz), 4-34 (0-6H, d, 73 CF3 Cl |[4-cloro-2- 3= 12.1 Hz), 4-33 (0-4H, d, J = 12.1 Hz), i(trifluorIne- 3-71-3-62 (O-4H, lll), 3-57-3.47 (0-6H, m), |til)fenil]-2-
2.68 (3H, S). 2.66 (0.6H, dd, J = 15.6, 6-7 fetil-lH- Hz), 2-49 (0-4H, dd, J = 15-6, 5-5 Hz), jpirrol-3- 2-32 (0-4H, dd, j = í5.6, 7-0 Hz), 2.23 |carboxamida (3H, S), 2-22 (0-6H, dd, I = 15.6, 5.5 Hz), 1-20 (1-2H, d, J = 6-3 Hz), 1-15 (1.8H, d, T = 6-3 Hz), MS (ESI) in/z: 620 [M+H]"
(Tabela 8) Número de ' MS e/ou espectro de 'H-RMN Exemplo R3 R4 Nome do Com- comparati- posto ttc) N-[4- 'H-NMR (400 MHZ, CDCI,) iS : 7-96 (aminossulfo- (IH, d, J = &-6 Hz), 7-70-7-66 (IH, ut), nil)-3- 7.60 (0-5H, S), 7-54 (0-.5H, S),
7.51-7-44 (1-5H, Ill), 7.43-7-40 (O-SH, metilfenil]-5- m), 7-35-7.26 (4H, m), "7-23-7-15 (2-5H, [(2S)-2- m), 6-90 (O.SH, d, J = &6 Hz), 6-31 (benzíló- (O-SH, S), 6-24 (0-5H, S), 4-79 (2H, S), xi)propil]-1- 4-52 ((L5H, d,j = 12-1 HZ),4-51 (0-5H, 74 OCF3 C'I [4-cloro-2- d, J = 12.1 Hz), 4-33 (0.5H, d, J = 12-1 (trifluormetó- Hz), 4-32 (0-5H, d, I = 12.1 Hz),
3.67-3-53 (0-5H, m), 3-50-3.41 (0-5H, xi)fenil]-2- m), 2.68 (3H, s), 2-66 (O-SH, dd, j = metil-lH- 15-6, 7.0 Hz), 2-46 (IH, d, I = 6-3 Hz). pirrol-3- 2-38-2.3(J (0-5H, m), 2.28 (1.5H, S), carboxamida 2.27 (I.SH, S), 1-17 (I-SH, d, :r = 5-9 Hz), 1-13 (I-5H, d,j= 5-9HZ) MS (ESI) ní/z: 636 [M+H]" - N-[4- 'H-NMR (400 MHz, CDCl,) Ô : 7-9'7 (aminossulfo- (IH, d, J = 8-6 Hz), 7-71-7.67 (IH, m), nil)-3- 7-57 (0-6H, S), 7-54 (0-4H, S), metilfenil]-5-
7.50-7-45 (IH, ni), 7-36-7-17 (7H, m), 7-01 (Q-4H, d, J = 8-2 Hz), 6-80 (0.6H, [(2S)-2- d,j=82Hz).628(06H.s).625 (benziló- (0-4H, s), 4.76 (2H, S), 4-50 (0.6H, d, J xi)propil]-1- = 12-1 Hz), 4-46 (0-4H, d, J = 12-1 Hz), 75 Me Cl [4-cloro- 4-34 (0-6H, d, J = 12-1 Hz), 4-32 (0-4H, 2meti1fenil]-2- d, J = 12-1 Hz), 3-61-3-52 (0-4H, m). 3-51-3-43 (0-6H, m), 2-69 (3H, S), 2-59 metil-lH- (0-6H, dd, J = 15-2, 7-0 Hz), 2-51-2-38 pirrol-3- (0.8H, in), 2-2& (0-6H, dd, J = 15-2. 5-9 carboxarnida Hz), 2.24 (1-2H, S), 2-23 (1-8H, S), 1-89 (1.2H, S), 1-87 (Í-8H, S), 1.18 (1.2H, d, :r = 6-3 Hz), 1-14 (1-8H, d, J = 6.3 Hz) MS (ESI) m/z: 566 [M+H}" Os compostos a seguir (Tabela 9) foram preparados reagindo com anilina C no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 60).
H2Nàgo « Cl I o / r' < tl Z t""i\ r"' OBn
(Tabela 9) Número de Exemplo 3 Nome do Com- l R4 , MS e/ou espectro de H-RMN comparati- R posto
VO N-[4- 'H-NMR (400 MHZ, CDCl,) c5 : (aminossulfoni1)-3- 8.10-7-73 (3H, m), 7-50-7.39 (3H, Ill), c1orofenil]-5-
7.37-7.15 (5.5H, ín), 6.90 (0.5H, d, .T= [(2S)-2- 8-6 Hz), 6-39 (O-SH, s), 6-32 (0.5H, S), (benzilóxilpropílj- 5-35-5-15 (2H, brs), 4-55-4-45 (IH, 1-[4-cloro-2- Íll), 4-36-4.28 (1Fl, m), 3-68-3-58 76 OCF3 CI (trifluormetó (0.5H, m), 3.50-3.40 (0-5H, m), 2-65 xi)fenil]-2-metil- {0-5H, dd, J = 6.7, 15-3 Hz), 2-46 (IH, 1H-pirrol-3- d, J = 6-3 Hz), 2-33 (0-5H, dd, j = 5-5, carboxamida 15-3 Hz), 2.27 (I-SH, S), 2-26 (1-5H, S), 1.17 (1-5H, d, -T = 5-9 Hz), 1.13 (I-SH, d, j = 5-9 Hz)- N-[4- 'H-NMR (400 MHZ, CDCl3) Õ : 8-10 (aminossulfonil)-3- (0-6H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (0-4H, d, J clorofenil]-5- = 2.0 Hz), 8-03 (IH, d, j = 8-6 Hz), [(2S)-2- 7-62 (0-6H, S), 7-56 (0.4H, S), - (benzilóxi)propí1]- 7.48-7-42 (IH, m), 7-36-7-25 (4H, m), 1-[4-flúor-2- 7-25-6-92 (4H. m). 6-29 (Ü-6H, S), 6-22 (trifluormetCj- (0-4H, S), 5.09 (2H, S), 4-56-4-49 (IH, 77 OCF, F xi)£enil]-2-metil- m), 4-36-4.29 (IH, m), 3.67-3-58 1H-pirro1-3- (0-4H, m), 3-51-3-40 (0-6H, m), 2-65 carboxamida (O-6H, dd, .T = 6-3, 15-6 Hz), 2-46 (0-8H. d, ul = 6-3 Hz), 2-34 (0-6H. dd, J' = 5-6. 15.6 Hz), 2-28 (1-2H, S), 2.27 (1-8H, S), 1-18 (1-2H, d, .T = 6-3 Hz), 1-14 (1-8H, d, j = 5-9 Hz)- N-[4- MS (ESI) m/z : 590 [M+H]". (aminossu1fonil)-3- clorofeni1]-5- [(2S)-2- 78 Cl F (benzilóxi)propí1] 1-(2-cloro-4- fluorfenil)-2- metil-lH-pirrol-3-
(Tabela 9) Número de I Nome do Composto I ::::[::ti- I R' i R' l i MS e/ou espectro de "'H-RMN
VO N-[4- 'H-NMR (400 MHZ, CDCl,) i5 : 8-08 (amínossulfoni1)- (0.6H, d, J = 2-0 Hz), 8'.07 (0-4H, d, J = 3-clorofenílj-5-
2.0 Hz), 8-02 (IH, d, J' = 8-6 Hz), 7-64 [(2S)-2- (0.6H, S), "7-58 (0.4H, S), 7-56-7.50 (benziló- (IH, m), 7.48-7-43 (IH, IEL), 7-36-7-19 xi)propi1]-1-[4- (6H, m), 7.18-7-13 (0-4H, m), 6-94-6_88 flúor-2- (trifluorme- (0-6H, m), 6.30 (0-6H, S), 6-23 (0-4H, 79 CF3 F til)fenil]-2- S), S-lO (2H, 5), 4-60-4-50 (IH, tll), metiL-1H-pirro1- 4.38-4.28 (IH, m), 3-71-3-62 (0-4H, lll), 3-carboxamida 3.59-3.47 (0-6H, ní), 2-65 (0-6H, dd, J = 7-4, 15-3 Hz), 2-48 (0-4H, dd, J= 5-1, 15-3 Hz), 2-32 (0-4H, dd, J = 7.4, 15.3 Hz), 2.26-2-18 (3-6H, m), 1-19 (1-2H, d, J = 5-9 Hz), I-I5 (1-8H, d, J = 5-9 . Hz) - N-[4- 'H-NMR (400 MHZ, CDCl,) Ô : 8-08 (aminossulfonil)- (0-6H, d, J = 2-0 Hz), 8.07 (0-4H, d, J = 3-c1orofenil]-5- 2-0 Hz), 8.03 (0-6H, S), 8-02 (0.4H, S), [(2S)-2-
7.83-7-77 (IH. m), 7-62 (0-6H, S), 7-57 (benziló- (0-4H, S), 7-55-7-42 (2H, m), 7.32-7.22 xi)propil]-1-[4- (5H, m), 7-10 (0-4H, d, J = 8.3 Hz), flúor-2- (trifluorme- 6-84 (0-6H. d, J = 8-3 Hz), 6-30 (0-6H, 80 CF3 Cl til)fenil]-2- S), 6-23 (0-4H, S), 5-09 (2H, S), meti1-lH-pirro1-3- 4.60-4.50 (IH, m), 4.37-4.30 (IH, W), carboxamida 3-71-3.63 (0-4H, m), 3-58-3-48 (0-6H, ín), 2-65 (0-6H, dd, J = 6-8, 15.6 Hz),
2.48 (0.4H, dd, J = 5.4, 15-6 FIZ), 2-32 (0-4H, dd. J = 7-3, 15.6 Hz), 2-27-2-18 (3-6H, m), 1-20 (I-2H, d, J = 5.9 Hz), 1-15 (Í.8H, d, j = 6.4 Hz)- Os compostos a seguir (Tabela 10) foram preparados reagindo com anilina A no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 63).
í's?CL#° Á\"/ "' OBn
(Tabela 10) Número de Exemplo 3 4 Nome do Composto MS e/ou espectro de 'H-RMN comparati- R R
VO 5-[(2S)-2- 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) áiS : (benzilóxi)propil]-1- 7-91 (2H, d, J = 8-6 Hz), 7-83-7-79 [4-f1úor-2- (2H, Ill), 7-68 (0-7H, S), 7-6? (trifluorme- (0.3H, S), 7-55-7.51 (IH, ní), tíl)fenil]-2-metil-N- 7-35-7-20 (6H, m), 7-16 (0.3H, dd, [4- j = 8-8, 4-9 Hz), 6-90 (0-7H, dd, j (metílsulfonil)feni1- = 8-6, 5-0 Hz), 6.31 (0-7H, S), 6-24 1H-pirrol-3- (0-3H, S), 4-57 (C).7H, d, T = 12-1 Hz), 4-53 (0-3H, d, J= L2-1 Hz), 81 CF3 F carboxainida 4-35 (0-7H, d, I = 11.7 Hz), 4.33 (0-3H, d, j = 11-8 Hz), 3-70-3-62 (0.3H, tn), 3-57-3.49 (0.7H, Ill), 3-06 (3H, s), 2.67 (0.7H, dd, j = 15-5, 6-9 Hz), 2-49 (0-3H, dd, j =
16.4, 5-3 Hz), 2.33 (0-3H, d, J =
15.4, 7.2 Hz), 2.25-2.20 (3-7H, ní), 1-20 (0-9H, d, j = S.9 Hz), 1-15 (2-IH, d, J = 6-3 Hz). 5-[(2S)-2- MS (FAB) m/z : 571 [M+H]"- (benzilóxi)propil]-2- metil-N-[4- (metilsulfo- ni1)fenil]-1-[2- 82 CF3 Fl (trifluorme- til)feni1]-lH-pírrol- 3-carboxamida
(Tabela 10) Número de e I Nome do Com- I MS e/ou espectro de 'H-RMN Exemplo R3 comparativo posto 5-[(2S)-2- 'H-NMR (400 MHZ, CDCl,) t5 : 7.91 (benziló- (2H, d, j = 9'-0 Hz), 7-&1 (2H. d, J = 9-0 xi)propil}-1-(4- Hz), 7-66 (0.5H, S), 7-64 (0-5H, S),
7.35-7-25 (3H, m), 7.24-7.18 (2H, IR). f1úor-2-
7.0&-6.99 (I-SH, ní), 6.98-6.92 -(IH, m), meti1feni1)-2- 6-97-6-82 (0-5H, in), 6-29 (0-5H, S), meti1-N-[4- 6-26 (0.5H, s), 4.50 (O-SH, d, j = í2.l (metílsulfo- Hz), 4-46 (0.5H, d, j = 12.1 Hz), 4-33 nil)fenil-1H- (0-5H, d, J= 12-i HZ),4-31 (O-SH, d, j 83 Me F pirro1-3- = 12.í Hz), 3.61-3.53 (0.5H, m), 3-S2-3-44 (O-SH, Ill), 3-06 (3H, S), 2-60 carboxamída (0.5H, dd, j = 15.3, 7-0 Hz), 2-48 (0.5H, dd, j = 15.3, 6.3 Hz), 2.42 (0-5H, dd, j = 15-3, 6-7 Hz), 2.29 ÇO.5H. dd, j = 15-3, 6-3 Hz), 2-25 (1.5H, S), 2-24 (1-5H, S), 1-91 (1-5H, S), 1-89 (1.5H, S), 1.19 (1-5H, d, J = 5.9 Hz). 1-15 (1.5H, d, J = 5-9 Hz) MS (ESI) m/z: 535 [M+H]". 5-[(2S)-2- 'H-NMR (400 MHZ, CDcl,) t5 : 7.91 (benziló- (2H, d, J = 9-0 Hz), 7-&1 (IH, d, J = 9-0 xi)propil]-1-[2- Hz), 7-79 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7-66 (difluormetóxi)- (O-SH. s), 7-63 (O-5H, s), 7 35-7-26 (3H, iii), 7-23-7-16 (2-5H, ni), 7-LI 4-fluorfeni1]-2- (0-5H, d, j = 9.0 Hz), 7-06 (0-5H, d, J = meti1-N-[4- 9-0 Hz), 7.02-6-96 (I.SH, in), 6.32 (metilsulfo- (0-5H, t, I = 72-0 Hz), 6-28 (0.5H, S), nil)fenil]-1H- 6-25 (0.5H, t, J = 72-0 Hz), 6-24 (0-5H, pirrol-3- S), 4-49 (Q-5H, d, J = 12.1 Hz), 4.48 84 OCF2H F carboxamida (0.5H, d, J = 12-1 Hz), 4-33 (0-5H, d, j = 12.1 Hz), 4-31 ((LSH, d, j = 12-1 Hz), 3-65-3-55 (0-5H, m), 3-48-3-38 (0-5H, ER), 3.05 (3H, s), 2.65 (0.5H, dd, j = 15-3, 6-7 Hz), 2-53 (0-5H, dd, I = 15-3, 6-7 Hz), 2-46 (0-5H, dd, j = 15.3, 6-3 Hz), 2.37 (0.5H, dd, I = 15.3, 6.3 Hz),
2.29 (1-5H, S), 2-27 (1-5H, S), 1-17 (1-5H, d, J = 6-3 Hz), 1-14 (1-5H, d, J =
6.3 Hz) pís (ES_1)µn/z: 587 [M+H]".
(Tabela 10) Número de Exemplo Nome do Composto R4I I MS e/ou espectro de 'H-RMN cornparati- R3
VO 5-[(2S)-2- 'H-NMR (500 MHZ, CDcl3) Õ : (benzílóxijpropilj-l- 7-91 (2H, d,j= 8.8 Hz), 7-81 (IH, (4-c1oro-2- d, j = 8.8 Hz), 7-79 (IH, d, j = 8.8 (dif1uormet6- Hz), 7-67 (Q.5H, S), 7-63 (Q-5H, S), xi)fenil]-2-metil-N- 7-38 (0-5H, d, :r = 2-0 Hz). [4- (metílsulfo- 7-34-7-23 (4.5H, m), 7-22-7-15 nil)fenil]-lH-pirrol- (2H, ín), 7-13 (0-5H, d, J = 8-3 Hz), 3-carboxamida 6-91 (0-5H, d, :r = 8-3 Hz), 6-31 (O.SH, t, J = 72.0 Hz), 6-29 (0-5H, s), 6-25 (0-5H, S), 6-22 (0-5H, t, I = 72-0 Hz), 4-50 (0-5H, d, I = 12-2 85 OCF2H I Cl Hz), 4-49 (0-5H, d, j = 12.2 Hz), 4-33 (O.SH, d, J = 12-2 Hz), 4-31 (0-5A, d, J = 12-2 Hz). 3-64-3-56 (0-5H, W), 3.47-3-39 (0.5H, m), 3-05 (3H, s), 2-65 (O-SH, dd, j =
15.1, 6.8 Hz), 2-51 (Q-SH, dd, j =
15.6, 6.4 Hz), 2-47 (0-5H, dd, j = 15-6, 5-9 Hz), 2-38 (0-5H, dd, j =
15.1, 6.4 Hz), 2-29 (1-5H, S), 2-27 (L5H, S), 1.17 (1.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.14 (I-SH. d, J = 6-4 Hz) MS (ESI) m/z: 603 [M+HJ"-
(Tabela 10) Número de MS e/ou espectro de 'H-RMN Exemplo R3 R4 Nome do Composto comparativo 5-[(25)-2- 'H-NMR (400 MHZ, CDCl3) í5 : (benzi16xi)propil]- 7.91 (2H, d. J = 8.6 Hz), 7.84-7.77 1-[4-flúor-2- (2H, Ill), 7-65 (0-5H. s)., 7-60 (Q.5H, (trifluormetó- S), 7.35-7-25 (3H, m), 7-24-7.12 xi)feni1]-2-metíl- (3-5H, m), 7-10-7-01 (IH, ín), 6-9'6 N-[4- (O-SH, dd. j = 5-5. 8-6 Hz), 6-30 (metilsulfo- ! (O-SH, S), 6-24 (0.5H, S), 4.55-4-48 86 OCF3 F ni1)feni1]-lH- (IH, m), 4.35-4-30 (IH, m), pirrol-3- 3.66-3-57 (0-5H, ni), 3.5Q-3.41 carboxamida (O-SH, m), 3-06 (3H, S), 2.66 (0.5H, dd, j= 6.7, 15-6 Elz), 2-46 (IH, d, j = 6.3 Hz), 2.34 (0-5H, dd, j = 5-9, 15-6 Hz), 2-28 (1-5H, S), 2-27 (1-5H, s), 1-18 (I.SH, d, j = 5-9 Hz), 1-14 (1.5H, d, j = 5-9 Hz)- 5-[(2S)-2- 'H-NMR (400 MHZ, CDClj í5 : (benzilóxi)propil]-, 7-90 (2H, d, j = 9-0 Hz), 7-81 (IH, 1-(2-cloro-4- d, J = 9.0 Hz), 7-80 (IH, S), 7-69 metílfenil)-2- (0-5H, S), 7-64 (0.5H, S), 7-40-7.08 metil-N-[4- (7-5H, m), 6-90 (O-SH, d, j = &.6 (metilsulfo- Hz), 6-31 (0-5H, S), 6-25 (0-5H, s),, nil)feni1]-lH- 4-47 (0-5H, d, J = 12.1 Hz), 4.46 pirrol-3- (O 5H, d. J — 12-1 Hz), 4-36 (0-5H, carboxamida d, J = 12.1 Hz), 4.32 (O-SH, d, J =
12.1 Hz), 3.67-3-57 (0.5H, m), 87 cl I Me
3.53-3-43 (0.5H, ín), 3-05 (3H, s),
2.70 (0-5H, dd, j = 15.2, 6-3 Hz), 2-54 (Q-5H, dd, j = 15.2. 6-7 Hz), 2-45 (0-5H, dd, j = 15.2, 6-3 Hz), 2-43 (I-5H, S), 2-42 (1-5H, s), 2-35 (0.5H, dd, j = 15.2, 6-3 Hz), 2.29 (1.5H, S), 2-28 (1-5H, S), 1.17 (1.5H, d, j = 5-9 Hz), I-IS (1-5H, d, j = 5-9 Hz; MS (ESI) m/z: 551 [M+H]".
{Tabela 10) Número de jNome do compostoj 1 Exemplo m I i MS e/ou espectro de H-RMN comparati- R3 vo 5-[(2S)-2- 'EI-NMR (40OMHZ, CDCl3) í5 : 7.90 (benziló- (2H, d, J = 9-0 Hz), 7-81 (IH, d, J = xi)propi1]-1-(2-
9.0 Hz), 7-80 (IH, d, J = 9-0 Hz), (dif1uormetóxi)-4- 7-66 (0-5H, S), 7-62 (O-SH, S), meti1feni1]-2-
7.34-7-14 (5-5H, m), 7-12-7-06 (2H, meti1-N-[4- (metilsulfo- m), 6-88 (0.5H, d, J = 7-8 Hz), 6-31 ni1)fenil]-lH- (0-5H, t, J = 72-7 Hz), 6-27 (O-SH, S), pirro1-3- 6-24 (0-5H, S), 6-24 (0-5H, t, J = 72.7 carboxarnida Hz), 4.47 (O-SH, d, J = 12.1 Hz), 4-46 (0-5H, d, j = 12-1 Hz), 4.34 (CLSH, d, 88 OCF2H I Me j = 12-1 Hz), 4.33 (O-SH, d, J = 12.1 Hz), 3-65-3-56 (0.5H, m), 3-51-3-42 (0-5H, ni), 3-05 (3H, S), 2-68 (0-5H, dd, j = 15-2, 6-3 Hz), 2-57 (0-5H, dd, J = 15.2, 6-3 Hz), 2-47 (O-SH, dd, j = 15-2, 6-3 Hz), 2-46 (1.5H, s), 2.45 (1.5H, s), 2-38 (0-5H, dd, j = 15.2,
6.3 Hz), 2-30 (1-5H, S), 2-28 (I-SH, S), 1-17 (I-SH, d, j = 6-3 Hz), 1-14 (1.5H, d, I = 6-3 Hz); MS (ESI) m/z: 583 [M+H]"- 5-[(2S)-2- MS (FAB) m/z : 587 [M+H}"- (benzil6- xi)propi1]-1-[4- cloro-2- (difluorme- 89 CF2H CI til)feni1]-2- metil-N-[4- (metiísulfo- ni1)feniI]-1H- pirrol-3- carboxamida
(Tabela 10) Número de Exemplo R3 R4 Nome do Composto MS e/ou espectro de 'H-RMN comparativo
5-[ (2s) -2- MS (FAB) uíiz : 571 [M+H]"- (benzilóxi) propí1]-1- (2- (difluormetil) -4- fluorfeni1] -2-rnetil-N- [4- 90 CF?H F (metilsulf onil) f enil] - 1H-pirro1-3-carboxamida
5-[(2S)-2- + Ms (ESI) m/z: 555 [M+H] - (benzi1óxi)propil]-1- (2-c1oro-4-f1uorfeni1)- 2-metil-N-
91 Cl F {:etL1su1fon/1)£enL1] 1H-pirro1-3-carboxarnída
5-[(2S)-2- MS (ESI) m/z : 551 [M+H]". (benzilóxi)propi1]-1-(4- cIoro-2-metilfenil)-2- metiI-N- 92 Me CI [4- (metilsu1foni1)fenil]- lH-pírro1-3-cárboxaInida
(Tabela 10) Número de MS e/ou espectro de Exemplo R3 R4 Nome do Composto 'H-RMN ç?£p.a_r_ati- 5-[(2S)-2- MS (ESI) IrL/z: 621 (benzi1óxi)propi1]-1-[4- cloro-2- [M+H]"- (trif1uormetõxi)fenil]-2- 93 OCF3 Cl metil-N-[4- (meti1su1foni1)feníl]-1H- pirro1-3-carboxamida |5-ü2sè2- "" " " jMs (esi) m/z : 5 7 i i (benzilóxi) propil] -1- (2, 4- I [M+E1]"- 94 Cl | Cl I diclorofenil) -2-metil-N- [4- l j (metilsulfoníl) fenil] -ih- l pi rrol-3-carboxamida 5-[ (2S) -2- ms (esi) m/z : 647 i (benzilóxi) propil]-1- [4_ I [M+H]". |cioro-2- (4- 95 4-F-PhO I cl )f1uorfenóxi) fenil] -2-metil- I |N- [4- (metilsulfoníl) fenil- |1H-p1 rrol-3-carboxamida 5-[(2S)-2- MS (ESI) m/z : 631 (benzi1óxi)propil]-1-(5- [M+H]"- c1oro-4'-fluorbifenil-2- 96 4-F-Ph Cl il)-2-metil-N-[4- (metilsu1foní1)fenil]-lH- pirro1-3-carboxamida Os compostos a seguir (Tabela 11) foram preparados reagindo com o composto do Exemplo Comparativo 15 no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 63).
jSYjj O , R' N>"p j;j c'"C\ /)""' OBn
(Tabela ll) N° Exemplo MS e / ou espectro de Comparativo € R.4 Norne do composto RMN-'H 5-[(2S)]-2- 'H-RMN (400 MHZ, CDC13) .(benziló- ã :7-99 (1H,d,j=8.6Hz),7-80 (IH, d, j = 2-4 Hz), 7-74 (IH, d, xi)propil]-1-[4- j = 1.6 Hz), 7-60 (IH, s), 7-51 cloro-2- (IH, d, j = 8-6 Hz), 7.36-7-18 .(trifluorme- (5H, m), 6-82 (IH, ci, j = 8-2 til)fenil]-2- Hz), 6-30 (IH, S), 4-56 (IH, d, j 97 CF, Cl . metLl-N-[3-Inetil]- = 12.IHZ), 4-34 (IH, d, j= 12-1 4- Hz), 3.57-3.4& (IH, m), 3.08 (metilsulfo- (3H, S), 2-71 (3H, S), 2-66 (IH, ni1)fenil1-1H— dd, j = 15.6, 7.0 Hz), 2-23 (3H, S), 2.22 (IH, dd, j = 15.6, 5-9 Hz), 1-15 (3H, d, J = 6.3 Hz) MS (ESI) m/z: 619 [M+H]". 5-[(2S)]-2- 'H-RMN (400 MHZ, CDC13) .
(benziló- i5 :7.99(IH,d,j=9-0Hz),7-75 xi)propil]-1-[4- ' (IH, d, J = 2.4 Hz), 7-60 (IH, S),
7.52 (IH. dd, j = 8.6, 2-0 Hz), "cloro-2-
7.44-7.40 (IH, m), 7-35-7.26 .(trifluormetó- (4H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 6.88 xi)feníl]-2- (IH, d, J = 8-6 Hz), 6-30 (IH, S)', 98 OCF3 Ci metil- -N-[3- 4.52 (IH. d, j = 12-1 Hz), 4.32 inetil]-4- (IH, d, J = 12-1 Hz), 3.50-3-39 (metilsulfo- (IH, m), 3-08 (3H, s), 2-71 (3H, s), 2-66 (IH, dd, j = I5.6, 7-0 nil)fenil]-lH- Hz), 2.34 (IH, dd, j = 15-6, 5.9 pirrol-3- Hz), 2-27 (3H, s), 1-13 (3H, d, j carboxamida = 5-9 Hz) MS (ESI) m/z: 635 [M+H]"-
(Tabela 11) N° exemplo MS e/ou espectro de comparati- R3 R4 Nome do composto RMN>H
VO )5-[ (2S)]-2- |MS (FAB) m/z : 569 i (benzilóxi) propil] -1- (2_ I [M+H]". 99 I Cl I F |cloro-4-fluorfenil) -2- jmetil-N- [3-metil] -4- | (metilsulfonil) fenil] - )1H-pirrol-3-carboxamida l |5-[ (2S)]-2- )MS (FAB) m/z : 5&5 I (benzilóxi) propil] -1- [2_ i [M+H]". idif1uormetil) -4- 100 I CFzH I F |fluorfenill -2-metil-N- )[3-rrLetil]-4- i (metilsulfonil) fenil] - |1H-pirrol-3-carboxamida l 5-[(2S)]-2- MS (FAB) tn/z : 601 I (benzilóxi) propil] -1- [2_ l [M+Hj"- |difluorrrletóxi) -4- 101 I OCFÜí I f jfluorfenilj -2-metil-N- .
I [3_rrietil-4- | {metilsulfonil) fenil] - |1H-pirro1-3-carboxamida I 5-[(2S)]-2- MS (FAB) tn/z : 603 (benzilóxi) propil] -1- [4 " [M+H]"- f1úor-2- 102 CF, F (trífluormetil) fenil] -2- rnetil-N- [3-metil-4- (metilsulfonil) fenil] - 1H-pirrol-3-carboxamida
P Os compostos a seguir (Tabela 12) foram preparados reagindo com composto do Exemplo Comparativo 18 no processo semelhante ao (E- xemplo Comparativo 63).
:i,g/° : O / R' N^Á j;j t^ /)""' OBn
, (Tabela 12) N° exemplo MS e/ou comparati R3 R4 Nome do composto espectro de RMN-'H vo 5- [ (2S) ] -2- (benzil6xi)propil] -N- i MS (FAB) [3-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] _ I iil/z : 621 103 OCF2H F 1- [2- (difluormetóxi) -4- f1uorfeni1] -2-meti1-1H-pirrol-3- ) [M+H]". carboxamida 5- { (2S) ] -2- (benzilóxi) propil] -N- I MS (FAB) [3-cloro-4- (metilsulfonil) fenil] _ i m/z : 623 104 CF3 F 1- [4-flúor-2 (trifluorme_ I [M+H]"- til) fenií] -2-metil-1H-pirro1-3- carboxamida 5- [ (2S) ] -2- (benzilóxi)propil] -1- i MS (FAB) [2-cloro-4-fluorfenil) -N- [3_ |Ill/Z: 589 105 Cl F cloro-4- (metilsulfonil) fenil] -2- i rnetil-1H-pirrol-3-carboxamida i [M+H]"- Os compostos a seguir (Tabela 13) foram preparados reagindo com o composto do Exemplo Comparativo 21 no processo semelhante ao (Examplo Comparativo 63).
:i,go :j O / R' 'j'YY:,A\"/r"' OBn
(Tabela 13) N° Exemplo ME e / ou Comparativo - Nome do composto R' I R4 espectro de RMN-'H " r' _ " _ " __ |5-[(2S)-2(benzi1óxi)propil]-1-[2- MS (FAB) |(dif1uormeti1)-4-f1uorfenil)-N-[3-flúor- CF2H i F I ni/z : 589 106 I4_(metilsu1foni1)fenil]-2-metil-1H- [M+H]". |pirrol-3-carboxamída |5-[(2S)-2(benzi1óxi)propil]-1-[2- MS (FAB) |(dif1uormetóxi)-4-fluorfenil)-N-[3-f1úor-) OCF2H | F |4-(metilsu1fonil)feni1]-2-meti1-1H- m/z : 605 107 [M+H]"- |pirrol-3-carboxiamida |5-[(2S)-2(benzilóxi)propi1]-N-[3-flúor-4- MS (ESI) |(nletilsu1foniI)fenil]-1-[4-f1úor- in/z: 607 10& CF3 I F |2(trifluormeti1)fenil} 2 metil 1H pirrol [M+H]" j3-carboxamida |5-["(2S)-2(benzi1óxi)prDpil]-i:[2-c1oro-4- ) MS (FAB) m/z : 573 109 Cl I F )f1uorfeníl)-N-[3-flúor-4- . m l(metilsu1foníl)feníl]-2-meti1-1H-pirro1- [M+H]". |3-carboxamida Os compostos a seguir (Tabela 14) foram preparados reagindo com anilina A no processo semelhante ao (Exemplo Comparativo 63).
fç'o I O \) R'
O N>'"S Z ,N_Ç, /)""' OBn
(Tabela 14) N° Exemplo R3 R4 MS e / ou espectro RMN-'H wmparativo Nome do composto 5-[ (2S) -2- MS (FAB) Ill/Z : 601 [M+H]"- (benzilóxi )propí1] -1- [2- (di fluormetóxi ) - 4 - fluorfenil) -2-etil-N- [- 4- 110 OCF2H F (metilsulfonil) feni1]- 1H-pirro1-3-carboxamida 5-[(2S)-2- MS (ESI) 1IL/Z: 569 [M+H]"- (benzilóxi)propi1j-1- [2-cIoro-4-f1uorfeni1)- 2-etil-N-[-4- lll Cl F (metilsulfoni1)feni1]- 1H-pirrol-3- carboxamida 5-[(2S)-2- 'H-NMR (400 MHZ, CDCI3) (benzi16xi)propil}-l- [2,4-dic1orofeni1)-2- Õ : 7-91 (2H, m), 7-82-7.79 (2H, etiI-N-[-4- m), 7-68 (0-4H, S), 7-63 (0-6H, (meti1sulfonil)fenií]-
W 1H-pirrol-3- S), 7-58 (0.6H, d, j = 2.4 Hz), carboxamida 7-53 (0-4H, d, J = 2.4 Hz),
7.32-7-28 (4H, m), 7.22-7-16 (2-6H, m), 6-91 (0-4H, d, J = 8.8 Hz), 6-32 (0-4H, S), 6.25 (0-6H, $), 4-51 (0.4H, d, 3 = 12-0 Hz), 1í2 CI cl 4.49 (0.6H, d, J = 12-0 Hz), 4.35 (0-6H, d, J = 12.0 Hz), 4.32 (Q.4H, d, j = 12.0 Hz), 3.64-3.59 (Q.6H, m), 3.48-3.43 (0.4H, m),
3.06 (3H, S), 2-86-2.75 (IH, m),
2.68-2-53 (I-6H, m), 2-49-2-39 (IH, m), 2-30 (OAH, dd, j = 5.6, 15-2 Hz), 1.19 ((L6H, d, j = 6.0 Hz), 1.15 (0-6H, d, J = 6-4 Hz),
1.04-0-99 (3H, IR).
(Tabela 14) N° Exem- Nome do composto MS e / ou espectro RMN-'H pIo com- paratívo e R4 'H-NMR (400 MHZ, CDCl3) Õ : 7.91 5-[(2S)-2- (benziló- (2H, d, j = 8.4 Hz), 7-81-7-79 (3H, ni), xi)propil]-1-
7.67 (0-5H, S), 7.62 (0.5H, S), [4-cloro-2- (trifluorme- 7.53-7.50 (IH, m), 7-34-7-15 (5-5H, ni), til)fenil]-2- 6.91 (0-5H, d, 1= 8-4), 6-30 (0.5H, S), etil-N-[-4- . 6.22(0-5H, S), 4-55 (O-SH, d, J = 12-4 (metilsulfo- nil)fenil]- Hz), 4.53 (O-SH, d, J = 11-6 Hz), 4-34 113 CF3 Cl 1H-pirrol-3- (0-5H, d, j = 12.4 Hz), 4-31 (0.5H, d, j carboxamida = 12-0 Hz). 3-69-3-64 (0.5H, lll), 3-55-3-51 (O-SH, m), 3.10-2-97 (IH, m), 3-05 (3H, S), 2-64 (0-5H, dd, J = 15-6, 7-2 Hz), 2-47 (O-SH, dd, j = 15-6, 5-2 Hz), 2.30-2.04 (2H, m), 1-19 (1.5H, d, I = 6-0 Hz), 1-15 (I-5H. d, J = 6-4 Hz), - 1-06-1.00 (3H, m)- 5-[(2S)-2- 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) Õ : 7.91 (benziló- (2H, d, j = 8.8 Hz), 7.83-7.79 (2H, m, xi)propil]-2- 7-68 (0-5H, S), 7.63 (Q-5H, S), eti1-1-[4- f1úor-2- 7-54-7.51 (IH, m), 7-36-7-18 (6-5H, lll), (trifluorme- 6-91 (0.5H, d, J = 8-4), 6-30 (0-5H, s), til)fenil]-N- 6-22 (0-5H, s), 4.58 (0-5H. d, J = I2-Q [-4- (metilsulfo- Hz), 4-54 (0.5H, d, j = 12-0 Hz), 4-36 114 C'F3 F nil)feníl]- (0-5H, d, j = 12_0 Hz), 4,32 (0-5H, d. j 1H—pirrol—3- carboxamida = 12.0 Hz), 3-70-3-65 (0-5H, in),
3.57-3.52 (0-5H, m), 3.Ií-2.99 (IH, m), 3-06 (3H, S), 2.65 (0-5H, dd, J = 15-6, 6-8 Hz), 2-48 (O-SH, dd, j = 15-6, 5.2 Hz), 2.31-2-!5 (2H, m), 1-20 (I.SH, d, J = 6-0 Hz), 1-16 (1-5H, d, j = 6-4 Hz),
1.07-1-02 (3H, m)- (Exemplo 1) 1-[4-Cloro-2-(trifluorometiI)fenil]-5-(2-hidroxietiI)-2- meti|-N-[4-(meti|sulfoni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida j's'j \ J N|O 4 /F\F,F ' L~'_(\ /)_"
OH Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto
.- (77 g, 0,13 mmol) do Exemplo Comparativo 60 em cIorofórmio (0,68 L), áci- do metassulfônico (0,33 L, 5,0 mols) foi adicionado gradativamente, e a mi- ". sutra foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após a reação, a mistura foi derramada em um banho de gelo, e foi extraída com clorofórmio. 5 Após a fase orgânica ter sido lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi destilado sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sÍiica- gel (acetato de etila/hexano, 3:1, V/v) para fornecer o composto desejado (44 g, 67%) como um sólido. 10 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (IH, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,73-7,70 (2H, m), 7,28-7,25 (IH, m), 6,37 (IH, S), 3,81-3,74 (2H, m), 3,05 (3H, S), 2,59 (IH, dt, J = 15,7, 6,4 Hz), 2,42(1H,dt,j = 15,7,6,5 HZ),2,27(3H, S), 1,50(1H, brs). ± % MS (FAB) m/z: 501 [M"H]". .
k 15 Tempo de retenção: 9,0 (Exemplo 1 - isômero A), 12,5 min (E- xemplo 1 - isômero B)
W Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático] A resolução foi realizada sob a seguinte condição. 20 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático Exemplo 1 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) 15: 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (IH, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,78 (IH, S), 7,71 (IH, dd, J = 25 8,4, 2,5 Hz), 7,26 (IH, d, J = 8,5 Hz), 6,38 (IH, S), 3,81-3,72 (2H, m), 3,06 (3H, S), 2,59 (IH, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 2,41 (IH, dt, J = 15,6, 6,4 Hz), 2,26 (3H, s), 1,61 (IH, t, J = 5,6 Hz). HRMS (ESl) calcd para C22H21C|F3N2O4S [M"H]", exigiu m/z: 501,0863, encontrou 501,0857. 30 Tempo de retenção: 9,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/V/V), isocrático].
kjo": +3,8 (C=1,O, EtOH) m . Exemplo 1 - isômero B - 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (IH,
d, J = 2,3 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,74 (IH, S), 7,71 (IH, dd, J = - 5 8,5, 2,3 Hz), 7,27 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6.37 (IH, S), 3,81-3,71 (2H, m), 3,06 (3H, S), 2,59 (IH, dt, J = 15,6, 6,4 Hz), 2,41 (IH, dt, J = 15,6, 6,4 Hz), 2,27 (3H, S), 1,54 (IH, t, J = 5,7 Hz). HRMS (ESl) calcd para C22H21ClF3N2O4S [M"H]", exigiu m/z: 501,0863, encontrou 501,0863. 10 Tempo de retenção: 12,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático]. (Exemplo 2) 5-(2-Hidroxieti|)-2-metil-N-l4-(meti|sulfoni|)feni|]-1-[2- : (trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida "S'° 7 . d' iI o , f,f,f "h" C.,n«\ / - oh
15 A uma solução do composto (1,0 g, 1,8 mmol) do Exempio Com- parativo 53 em metanol (20 mL), 2Ô°/o de carbono-hidróxido de paládio (50°6 Molhado, 0,5 g) foram adicionados, a parte interna do sistema foi feita para uma atmosfera de hidrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente por 5 horas.
Após a reação, a mistura de reação foi filtrada por Celite, e 20 o filtrado foi concentrado.
O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de columa em sÍlica-gel para fornecer o composto do título (0,83 g, 99%). MS (FAB) m/z: 467 [M"H]". Tempo de retenção: 5,6 min (Exemplo 2 - isômero A), 6,6 min (Exemplo 2 - isômero B) 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH
[80:16:4 (V/V/V), isocrático] - Exemplo 2 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, cDch) 6: 7,92-7,82 (5H, m), 7,77-7,73 (2H, - m), 7,68 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,31 (IH, d, J = 7,4 Hz), 6,37 (IH, S), 3,80-3,72 - 5 (2H, m), 3,06 (3H, S), 2,60 (IH, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 2,43 (IH, dt, J = 15,6, 6,4 Hz), 2,26 (3H, S), 1,57-1,55 (IH, m). HRMS (ESl) calcd para C22H22F3N2O4S [M+H]", m/z necessário: 467,1252, encontrado 467,1217. Tempo de retenção: 5,6 min 10 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] [cl]d20: +4,3 (C=1,1, EtOH).
Exemplo 2 - isômero B ' 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 7,92-7,82 (5H, m), 7,76-7,66 (3H,
X 15 m), 7,30 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,39 (IH, S), 3,81-3,71 (2H, m), 3,06 (3H, S), 2,69 (IH, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 2,42 (IH, dt, J = 15,6, 6,3 Hz), 2,26 (3H, S), 1,65(1H, brs). HRMS (ESl) calcd para C22H22F3N2O4S [M+H]", m/z necessário: 467,1252, encontrado 467,1256. 20 Tempo de retenção: 6,6 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 3) 1-(2-Cloro-4-Huodenil)-5-(2-hidroxietii)-2-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida yCLh ° 2',,'Gf oh 25 Sob uma atmosfera de hidrogênio, para uma solução do com- posto (0,60 g, 1,1 mmol) do Exemplo Comparativo 64 em cloreto de metileno (4 mL), tribrometo de boro (solução de cloreto de metileno a 1,OM, 3,3 mL, 3,3 mmols) foi adicionado em -40°C, e a mistura foi agitada na mesma tem-
W . peratura durante 1 hora. Depois da reação, água (5 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessiva- " mente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois 5 disso foi seca com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão re- duzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coIuna de sÍli- ca-gel para produzir o composto desejado do título (0,38 g, 76%) como um sólido. 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, 10 d, J= 8,8 Hz), 7,75(1H, S), 7,36(1H,dd,j = 8,8,2,8 Hz), 7,31 (1H,dd, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,20-7,15 (IH, m), 6,39 (IH, S), 3,72 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,06 (3H, S), 2,61-2,52 (2H, m), 2,30 (3H, S) MS (ESI) m/z: 451 [M"H]". 7 Tempo de retenção: 13,7 min (Exemplo 3 - isômero A), 16,3 min 15 (Exemplo 3 - isômero B) ?i Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 " , (V/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH [50:50 20 (V/V), isocrático] Exemplo 3 - isômero A MS (ESl) m/z: 451 [M"H]". Tempo de retenção: 13,7 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 25 (V/V), isocrático]. Exemplo 3 - isômero B MS (ESl) m/z: 451 [M"H]". Tempo de retenção: 16,3 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 30 (V/V), isocrático].
(Exemplo 4) 1-(2,4-Diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)-2-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida yCLg° Gn"\"/ "' oh O composto do título (0,38 g, 90%) foi obtido a partir do compos- to (0,50 g, 0,90 mmol) do Exemplo Comparativo 65 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ESl) m/z: 467 [M"H]". 5 Tempo de retenção: 8,0 min (Exemplo 4 - isômero A), 11,1 min (Exemplo 4 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 · (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. ' 10 Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático] Exemplo 4 - isômero A MS (ESl) m/z: 467 [M+H]". Tempo de retenção: 8,0 min 15 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (v/v), isocrático]. Exemplo 4 - isômero B MS (ESl) m/z: 467 [M"H]". Tempo de retenção: 11,4 min 20 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático]. (Exemplo 5) 1-[4-f|úor-2-(trif|uormeti|)fenil]-5-l(2S)-2- hidroxjpropi|]-2-meti|-N-l4-(meti|su|fonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida
O 2'"e,:e,'6 ,
OH O composto do título (0,55 g, 88%) foi obtido a partir do compos-
W' - to (0,74 g, 1,3 mmol) do Exemplo Comparativo 81 no processo similar ao Exemplo 2.
" 'H-RMN (400 MHZ, CDClj 6: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (0,7H, S), 7,74 (0,3H, S), 7,61-7,57 (IH, m), 7,47-7,42 . 5 (1 H, m), 7,34-7,30 (1 H, m), 6,39 (0,7H, S), 6,38 (0,3H, S), 4,07-3,98 (0,3H, m), 3,88-3,79 (0,7H, m), 3,08 (3H, S), 2,52-2,43 (1 H, m), 2,33-2,19 (4H, m), 1,71 (0,7H, d, J = 3,5 Hz), 1,62 (0,3H, d, J = 3,9 Hz), 1,20 (0,9H, d, J = 5,9 Hz), 1,16 (2,1H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O4S [M+H]", m/z necessário: 10 499,1315, encontrado 499,1319. Tempo de retenção: 6,3 min (Exemplo 5 - isômero A), 9,7 min (Exemplo 5 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH b [80:16:4 (v/v/v), isocrático] yi 15 A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] Exemplo 5 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, 20 dt, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,78 (IH, S), 7,59 (IH, dd, J = 8,2, 3,1 Hz), 7,47-7,41 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 6,40 (IH, S), 3,89-3,79 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,29 (IH, dd, J = 15,3, 3,9 Hz), 2,26 (3H, S), 1,75 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 5,9 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O4S [M"H]", m/z necessário: 25 499,1315, encontrado 499,1300. Tempo de retenção: 6,3 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] [cl]d22: -3,9° (C=1,1, EtOH). 30 Exemplo 5 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 15: 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,78 (IH, S), 7,58 (IH, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,47-7,41
- (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,6, 4,7 Hz), 6,40 (IH, S), 4,06-3,98 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,48 (IH, dd,j = 15,8, 4,1 Hz), 2,26 (3H, S), 2,22 (IH, dd, J = 15,6, 8,6Hz),1,69(1H,d,j=3,9Hz),1.19(3H,d,j=6,3Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O4S [M+H]", m/z necessário: - 5 499,1315, encontrado 499,1286. Tempo de retenção: 9.7 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH f80:16:4 (v/v/v), isocrático]. (Exemplo 6) 1-[4-Cloro-2-(tri¶uormetil)fenil]-5-[(2S)-2- 10 hidroxipropil]-2-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida yCL o /""' g 7,Á")""' oh
Õ :' O composto do título (0,13 g, 68%) foi obtido a partir do compos- "' to (0,22 g, 0,37 mmol) do Exemplo Comparativo 69 no processo similar ao P-" . Exemplo 1. 'H-RMN (400 MHZ, CDCÉ,) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87-7,81 15 (3H, m), 7,73-7,70 (2H, m), 7,28-7,25 (IH, m), 6,39 (0,6H, S), 6,38 (0,4H, S), 4,06-3,99 (0,4H, m), 3,87-3,81 (0,6H, m), 3,05 (3H, S), 2,51-2,44 (IH, m), 2,32-2,20 (4H, m), 1,69-1,63 (IH, m), 1,20 (1,2H, d, J = 6,3 Hz), 1.17 (1,8H, d, J = 3,6 Hz). MS (FAB) m/z: 515 [M"H]" 20 Tempo de retenção: 6,4 min (Exemplo 6 - isômero A), 10,0 min (Exemplo 6 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 25 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH {80:16:4 (v/V/V), isocrático] Exemplo 6 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) i5: 7,91-7,81 (6H, m), 7,71 (IH, dd, J
W = 8,2, 2,3 Hz), 7,28-7,25 (IH, m), 6,43 (IH, S), 3,88-3,79 (IH, m), 3,05 (3H, -
. S), 2,46 (IH, dd, J = 15,5, 8,8 Hz), 2,29 (IH, dd,j = 15,6, 3,9 Hz), 2,25 (3H, - S), 1,84(1H,d,j = 3,5 Hz), 1.15(3H, d, j=6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23C|F3N2O4S [M"H]", m/z necessá- - 5 rio: 515,1019, encontrado 515,1001. Tempo de retenção: 6,4 min Condição de HPLC quiral: LCl, eiuente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/v/v), isocrático] [ajD": -2,0 (C=1,O, EtOH). 10 Exemplo 6 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 7,90 (2H, dt, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,86- 7,81 (3H, m), 7,78 (IH, S), 7,71 (IH, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,28-7,25 (IH, m), 6,40 (IH, S), 4,06-3,98 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,4, 4,1 Hz), 2,26 (3H, S), 2,21 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 1,68 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,19 , 15 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESI) calcd para C23H23C|F3N2O4S [M"H]", m/z necessá- ._"' rio: 515,1019, encontrado 515,1002. Tempo de retenção: 10,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 20 [80:16:4 (v/V/V), isocrático]. (Exemplo 7) 5-[(2S)-2-Hidroxipropil]-2-metil-N-[4- (meti|su|foni|)fenil]-1-[2-(trif|uormetil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida oo f\ ,f "y7CL o j'-\ #" Gn-(\ /)
oh
O composto do título (1,1 g, 89%) foi obtido a partir do composto (1,4 g, 2,5 mmols) do Exemplo Comparativo 82 no processo similar ao E- 25 xemplo 2. MS (FAB) m/z: 481 fM"H]". Tempo de retenção: 4,7 min (Exemplo 7 - isômero A), 6,0 min (Exemplo 7 - isômero B)
Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH
· [70:24:6 (v/v/v), isocrático] . A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH 5 [80:16:4 (v/v/V), isocrático] Exemplo 7 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,93-7,88 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78-7,67 (3H, m), 7,31 (IH, d, J = 7,4 Hz), 6,40 (IH, S), 3,86-3,79 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,4, 8,8 Hz), 2,33-2,26 (4H, m), 1,75 10 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESI) calcd para C23H24F3N2O4S [M"H]", m/z necessário: 481,1409, encontrado 481,1393. Tempo de retenção: 4,7 min. . Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 15 [70:24:6 (v/v/v), isocrático] [a]D'°: -3,2 (C=1.1, EtOH). Exemplo 7 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,92-7,80 (6H, m), 7,77-7,72 (IH, m), 7,68 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (IH, d, J = 7,4 Hz), 6,40 (IH, S), 4,05-3,98 20 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 2,27-2,21 (4H, m), 1,70 (IH, brs), 1,18 (3H, d,j =6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24F3N2O4S [M+H]", m/z necessário: 481,1409, encontrado 481,1401. Tempo de retenção: 6,0 min 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático]. (Exemplo 8) 1-(4-f|úor-2-meti|feni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2- metikN-[4-(meti1sulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida :i,gí | O "K C.,n«\ /)-'
oh
0 t} 91/161 O composto do título (1,2 g, 99%) foi obtido a partir do compos- . to (1,4 g, 2,7 mmols) do Exemplo Comparativo 83 no processo similar ao Exemplo 2. MS (FAB) m/z: 445 [M"H]" 5 Tempo de retenção: 5,8 min (Exemplo 8 - isômero A), 7,5 min (Exemplo 8 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH {70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 10 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/V), isocrático] Exemplo 8 - isômero A 'H-RMN (500 MHZ, CDCI,,) 15: 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, r, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (IH, S), 7,16-7,01 (3h, m), 6,40 (ih, s), 3,87-3,78 (ih, " " , 15 m), 3,06 (3h, s), 2,40 (ih, dd, J = 15,2, 8,8 Hz), 2,32 (IH, dd, J = 15,2, 4,4 . · Hz), 2,26 (3H, S), 1,94 (IH, S), 1,72 (IH, brs), 1.15 (3H, d, J = 5,9 Hz). " HRMS (ESl) calcd para C23H26FN2O4S [M"H]", m/z necessário: 445,1597, encontrado 445,1593. Tempo de retenção: 5,8 min 20 Condição de HPLC quiraí: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/vlv), isocrático] [cl]d": -9,7° (C_1,O, EtOH).
Exemplo 8 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 15: 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, 25 d, J = 8,6 Hz), 7,77 (IH, S), 7,16-7,00 (3H, m), 6,40 (IH, S), 3,89-3,78 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,45 (IH, dd, J = 15,2, 4,4 Hz), 2,34 (IH, dd, J = 15,2, 8,6 Hz), 2,26 (3H, S), 1,95 (IH, S), 1,66 (IH, brs), 1,17 (3H, d, J = 5,9 Hz). HRMS (ESI) calcd para C23H26FN2O4S [M"H]", m/z necessário: 445,1597, encontrado 445,1605. 30 Tempo de retenção: 7,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático].
0 D 92/161 (Exemplo 9) 1-[2-(Difluormetóxi)A-f!uorfeni1]-5-[(2S)-2- . .% . hidroxipropil]-2-metil-N-[4-(metilsu!fonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida jI),j , oh O composto do título (1-1 g, 97°/o) foi obtido a partir do composto (1,4 g, 2,3 mmol) do Exemplo Comparativo 84 no processo similar ao Exem- 5 pIo 2. MS (FAB) m/z: 497 [M"H]" Tempo de retenção: 4,6 min (Exemplo 9 - isômero A), 6,3 min (Exemplo 9 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH .\ " 10 [70:24:6 (v/V/V), isocrático]
Ç ' ¶ A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH "— [70:24:6 (v/v/v), isocrático] Exemplo 9 - isômero A 15 'H-RMN (500 MHZ, CDCl,) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, S), 7,29-7,24 (IH, m), 7,20-7,15 (IH, m), 7,13-7,07 (IH, m), 6,41 (IH, t, J = 72,3 Hz), 6,38 (IH, S), 3,88-3,79 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, S), 1,67 (IH, brs), 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz). 20 HRMS (ESI) calcd para C23H24F3N2O5S [M"H]", m/z necessário: 497,1358, encontrado 497,1350. Tempo de retenção: 4,6 min Condição de HPLC quiral: L.Cl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático] 25 k]D22: 12,6° (c_1,O, EtOH) Exemplo 9 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, S), 7,31-7,27 (IH, m), 7,20-7,14 (IH, m), 7,13-7,07
- (IH, m), 6,42 (IH, t, J = 72,0 Hz), 6,39 (IH, S), 3,94-3,84 (IH, m), 3,05 (3H, . . S), 2,50 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 2,38 (IH, dd, J = 15,2, 8,6 Hz), 2,38 (3H, · S), 1,66 (IH, brs), 1,16 (3H, d, J = 6,4 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24F3N2O5S [M"H]", m/z necessário: 5 497,1358, encontrado 497,1374.
Tempo de retenção: 6,3 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático].
, (Exemplo 10) N-[4-(Aminossulfoni|)-3-metjlfeni|]-1-[4-fIúor-2- 10 (trifluormetil)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida H'NàS'o:jI n,o 4 F6F,/F " &-,'_(\ /)_' oh : O composto do.título (0,29 g, 72%) foi obtido a partir do compos- . to (0,47 g, 0,78 mmol) do Exemplo Comparativo 72 no processo similar ao g- EXemPlO 2.
MS (FAB) m/z: 514 [M"H]" 15 Tempo de retenção: 3,4 min (Exemplo 10 - isômero A), 5,0 min (Exemplo 10 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCI, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 20 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/vlv), isocrático] Exemplo 10 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,92 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (IH, S), 7,67 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (IH, dd, J = 8,2, 3,1 Hz), 7,51-7,40 (2H, m), 25 7,35-7,30 (IH, m), 6,42 (IH, S), 4,91 (2H, S), 3,88-3,78 (IH, m), 2,65 (3H, S), 2,45 (IH, dd,j = 15,6, 9,0 Hz), 2,29 (IH, dd, J = 15,6, 3,9 Hz), 2,25(3H, S), 1,67 (IH, brs), 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24F4N3O4S [M"H]", m/z necessário:
W - 514,1424, encontrado 514,1432. P Tempo de retenção: 3,4 min ~ Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/v), isocrático].
5 Exemplo 10 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,98 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (IH, d,j=2,0 HZ),7,63(1H, S), 7,58(1H,dd,j=8,6, 3,1 Hz),7,50(1H,dd,j= 8,6, 2,0 Hz), 7,47-7,41 (IH, m), 7,35-7,30 (IH, m), 6,37 (IH, S), 4,74 (2H, S), 4,07-3,97 (IH, m), 2,69 (3H, S), 2,49 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,26 (3H, S), 10 2,22(1H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 1,62 (IH, brs), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C23H24F4N3O4S [M+H]", m/z necessário: 514,1424, encontrado 514,1441.
Tempo de retenção: 5,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH : 15 [50:40:10 (V/v/v), isocrático]. (Exemplo 11) 1-[4-Cloro-2-(difluormetóxi)fenil]-5-[(2S)-2- ." hidroxipropi|]-2-metil-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida }"?Cl : jA :>' " m,'k /)""'
OH O composto do título (0,31 g, 80%) foi obtido a partir do compos- to (0,57 g, 0,94 mmol) do Exemplo Comparativo 85 no processo similar ao 20 Exemplo 1.
MS (FAB) m/z: 513 [M"H]" Tempo de retenção: 4,8 min (Exemplo 11 - isômero A), 6,6 min (Exemplo 11 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 25 [70:24:6 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi reaiizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH {70:24:6 (V/v/v), isocrático]
Exemplo 11 - isômero A - - . 'H-RMN (500 MHZ, CDC|3) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, - d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, S), 7,45-7,42 (IH, m), 7,37 (IH, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,22 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,40 (IH, t, J = 72,0 Hz), 6,39 (IH, S), 3,88-3,79 5 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,31 (3H, S), 1,67 (IH, brs), 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C23H24ClF2N2O5S [M+H]", m/z necessá- rio: 513,1063, encontrado 513,1071.
Tempo de retenção: 4,8 min 10 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/V), isocrático] [a]D22: -11,0° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 11 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) (5: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, , 15 d,j =8,6 HZ),7,76(1H,S), 7,44-7,41 (1H,m),7,37(1H,dd,j= 8,3,2,4 Hz), - 7,24 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,41 (IH, t, J = 72,0 Hz), 6,39 (IH, S), 3,95-3,84 "" (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,50 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 2,38 (IH, dd, J = 15,2, 8,6 Hz), 2,31 (3H, S), 1,66 (IH, brs), 1,16 (3H, d, J = 5,9 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C23H24ClF2N2O5S [M+H]", m/z necessá- 20 rio: 513,1081, encontrado 513,1071.
Tempo de retenção: 6,6 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático].
(Exemplo 12) N-[4-(Aminossu|foni|)-3-c|orofeni|]-1-[4-f|úor-2- 25 (trifluormetil)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrokl-carboxamida H'No:,yo Clj O ,F F ,f "tt G,n-(, /)-' oh O composto do título (0,19 g, 67%) foi obtido a partir do compos- to (0,31 g, 0,52 mmol) do Exemplo Comparativo 79 no processo similar ao Exemplo 3.
'H-RMN (500 MHZ, DMSO-d6) i5: 9,89 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,13 , (IH, S), 7,95 (IH, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,91 (0,4H, S), 7,90 (0,6H, S), 7,87 " (0,6H, S), 7,85 (0,4H, S), 7,83-7,77 (IH, m), 7,62 (IH, dd, J = 4,9, 8,8 Hz), 7,46 (2H, S), 6,73 (IH, S), 4,57 (0,6H, d, J = 4,9 Hz), 4,55 (0,4H, d, J = 4,4 5 Hz), 3,75-3,68 (IH, m), 2,43 (0,6H, dd, J = 5,9, 15,1 Hz), 2,28-2,16 (0,8H, m), 2,15 (1,8H, S), 2,14 (1,2H, S), 2,03 (0,6H, dd, J = 6,8, 15,1 Hz), 1,05 (1,2H, d, J = 6,4 Hz), 0,99 (1,8H, d, J = 6,4 Hz).
MS (ESl) m/z: 534 [M"H]" Tempo de retenção: 3,4 min (Exemplo 12 - isômero A), 4,9 min 10 (Exemplo 12 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH : 15 [50:40:10 (V/V/V), isocrático] Exemplo 12 - isômero A J" 'H-RMN (500 MHZ, CDCl3) 8: 8,03 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,91 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,48-7,40 (2H, m), 7,33 (IH, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 6,49 (IH, S), 5,37 (2H, S), 3,87-3,78 (IH, brs), 2,43 (IH, dd, 20 J = 8,8, 15,6 HZ),2,30-3,20 (4H, m), 2,13(1H,S), 1,13 (3H,d, J= 5,9 Hz).
MS (ESl) m/z: 534 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20C|F4N3NaO4S [M"Na]", m/z ne- cessário: 556,0697, encontrado 556,0719 Tempo de retenção: 3,3 min 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] [ajD22: -3,8° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 12 - isômero B 'H-RMN (500 MHz, CDClj õ: 8,05 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,97-7,88 30 (2H, m), 7,56 (IH, dd, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,49-7,40 (2H, m), 7,33 (IH, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 6,45 (IH, S), 5,31 (2H, S), 4,08-3,98 (IH, brs), 2,45 (IH, dd, J = 3,9, 15,6 Hz), 2,27-2,15 (4H, m), 1,96 (1H, S), 1,17 (3H, d, J = 5,9 Hz).
- MS (ESI) m/z: 534 [M"H]" HRMS (ESI) calcd para C22H20C|F4N3NaO4S [M+Na]", m/z ne- , - cessário: 556,0697, encontrado 556,0716 Tempo de retenção: 4,9 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/v), isocrático] [cl]d": +3,3° (C=0,75, EtOH).
(Exemplo 13) N-[4-(Aminossulfonil)-3-c|orofeni|]-1-[4-c|oro-2- (trif|uormeti|)feniI]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida ""o:,s'°ijL N O j ,F.'/' " <,"_(\ /)_"' oh 10 O composto do título (0,26 g, 88%) foi obtido a partir do compos- ' to (0,25 g, 0,39 mmol) do Exemplo Comparativo 80 no processo similar ao - Exemplo 3. r " 'H-RMN (500 MHz, DMso-dj ô: 9,89 (0,6H, S), 9,88 (0,4H, S), 8,15-8,08 (2H, m), 8,03-7,98 (IH, m), 7,93-7,84 (2H, m), 7,58 (IH, d, J = 8,3 15 Hz), 7,48-7,44 (2H, brs), 6,74 (IH, S), 4,57 (0,6H, d, J = 4,4 Hz), 4,55 (0;4H, d, J = 4,4 Hz), 3,76-3,65 (IH, m), 2,43 (0,6H, dd, J = 5,9, 15,1 Hz), 2,30-2,17 (0,8H, m), 2,15 (1,8H, S), 2,14 (1,2H, S), 2,04 (0,6H, dd, J = 6,8, 15,1 Hz), 1,05 (1,2H, d, J = 5,4 Hz), 0,99 (1,8H, d, J = 6,4 Hz).
MS (ESl) m/z: 550 [M"H]" 20 Tempo de retenção: 3,4 min (Exemplo 13 - isômero A), 5,0 min (Exemplo 13 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
25 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] Exemplo 13 - isômero A 'H-RMN (500 MHZ, DMSO-d6) i5: 9,89 (IH, S), 8,13 (IH, d, J =
- 2,4 Hz),, 8,11 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,01 (IH, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,93-7,83 « . (2H, m), 7,58 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,41 (2H, brs), 6,74 (IH, S), 4,57 (IH, - d, j=4,4 Hz), 3,75-3,65(1H, m),2,43(1H, dd,j = 5,9, 15,1 Hz), 2,15 (3H, S), 2,04 (IH, dd, J = 6,8, 15,1 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz). 5 MS (ESl) m/z: 550 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20C|2F3N3NaO4S [M+Na]", m/z ne- cessário: 572,04014, encontrado 572,0414 Tempo de retenção: 3,4 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EÉOH-MeOH 10 í50:40:10 (V/V/V), isocrático]. \ Exemplo 13 - isômero B 'H-RMN (500 MHZ, DMSO-d6) 6: 9,88 (IH, S), 8,13 (IH, d, J = 2,0 Hz), , 8,10 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,00 (IH, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,93-7,83 (2H, m), 7,58 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,49-7,41 (2H, brs), 6,74 (IH, S), 4,55 (IH, , 15 d, J = 4,4 Hz), 3,76-3,67 (IH, m), 2,30-2,17 (2H, m), 2,14 (3H, S), 1,05 (3H, d, J = 5,4 Hz).
U MS (ESl) m/z: 550 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20CI2F3N3NaO4S [M+Na]", m/z ne- cessário: 572,04014, encontrado 572,0392 20 Tempo de retenção: 5,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 14) N-[4-(Aminossulfoni|)-3-meti|feni|]-1-[4-c|oro-2- (trif|uormeti|)feni|]-5-l(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida ":;u, o , Á' LYY)N«"/r' oh 25 O composto do titulo (0,36 g, 73%) foi obtido a partir do compos- to (0,67 g, 0,92 mmol) do Exemplo Comparativo 73 no processo similar ao Exemplo 3. MS (FAB) m/z: 530 [M"H]"
Tempo de retenção: 3,4 min (Exemplo 14 - isômero A), 5,0 min . (Exemplo 14 - isômero B)
W Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/V), isocrático] 5 A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] Exemplo 14 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCE,) ô: 7,92 (IH, S), 7,84 (2H, dd, J = 5,5, 10 3,1 Hz), 7,70 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,62 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,48-7,42 (IH, m), 7,27 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,47 (IH, S), 5,10 (ZH, S), 3,87-3,74 (IH, m), 2,59 (3H, S), 2,43 (IH, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 2,30-2,21 (IH, m), 2,24 (3H, S), 2,16(1H, brs), 1,13(3H, d,j = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24ClF3N3O4S [M"H]", m/z necessá- , 15 rio: 530,1128, encontrado 530,1141. Tempo de retenção: 3,4 min
K Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] [ajD22- -2,7° (C=1,O, EtOH). 20 Exemplo 14 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) D: 7,91 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (IH, S), 7,71 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,66 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,50-7,44 (IH, m), 7,26 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,42 (IH, S), 4,92 (2H, S), 4,07-3,97 (IH, m), 2,64 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,6, 3,9 Hz), 2,25 (3H, 25 s),2,20(1H,dd,j = 15,6, 9,OHZ), 1,85(1H, brs), 1,18(3H,d, J= 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24C|F3N3O4S [M"H]", m/z necessá- rio: 530,1128, encontrado 530,1130. Tempo de retenção: 5,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 30 [50:40:10 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 15) N-[4-(Aminossulfon j|)-3-meti|feni|]-1-[4-c|oro-2- (trif|uormetóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxam ida
OI F, ,F ";;S' !^~J O , O,r' ^#=nA"Y"'
OH O composto do título (0,54 g, 88%) foi obtido a partir do compos- to (0,72 g, 1,1 mmol) do Exemplo Comparativo 74 no processo similar ao Exemplo 3. MS (FAB) m/z: 546 [M"H]" 5 Tempo de retenção: 3,3 min (Exemplo 15 - isômero A), 4,7 min (Exemplo 15 isômero B) \ Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
10 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH ' [50:40:10 (V/V/V), isocrático] Exemplo 15 - isômero A ¶ - 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) ô: 7,91 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (IH, S), 7,67 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,43 (3H, m), 7,28 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,43 15 (IH, S), 4,93 (2H, S), 3,86-3,75 (IH, m), 2,64 (3H, S), 2,40 (IH, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 2,37 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,30 (3H, S), 1,88 (IH, brs), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz).
HRMS (ESI) calcd para C23H24C|F3N3O5S [M"H]", m/z necessá- rio: 546,1077, encontrado 546,1089.
20 Tempo de retenção: 3,3 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:1 0 (V/V/V), isocrático] [a]D22: -7,6° (C=1,O, EtOH)- Exemplo 15 - isômero B 25 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,92 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (IH, S), 7,67 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,43 (3H, m), 7,29 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,42 (IH, S), 4,90 (2H, S), 4,02-3,90 (IH, m), 2,65 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,32 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,30 (3H, S), 1,83 (IH, brs), 1,17
- (3H, d, J = 6,3 Hz). - HRMS (ESI) calcd para C23H24C]F3N3O5S [M"H]", m/z necessá- . - rio: 546,1077, encontrado 546,1088. Tempo de retenção: 4,7 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático].
(Exemplo 16) 1-[4-flúor-2-(trifluormetóxi)fenil]-5-[(2S)-2- hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirro1-3-carboxamida ""C's)Njí oh O composto do título (0,10 g, 79%) foi obtido a partir do compos- lO to (0,15 g, 0,25 mmol) do Exemplo Comparativo 86 no processo similar ao " Exemplo 3. - 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) i5: 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H,
W d, J = 8,8 Hz), 7,77 (IH, S), 7,37-7,29 (IH, m), 7,26-7,16 (2H, m), 6,41 (IH, S), 4,00-3,91 (0,5H, m), 3,87-3,77 (0,5H, m), 3,05 (3H, S), 2,51-2,28 (5H, m), 15 1,73-1,65 (IH, m), 1.17(1,5H, d, J = 6,4 Hz), 1,15(1,5H, d, J = 6,4 Hz).
MS (AP) m/z: 515 [M"H]" Tempo de retenção: 3,9 min (Exemplo 16 - isômero A), 5,1 min (Exemplo 16 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 20 [70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático]" Exemplo 16 - isômero A 25 'H-RMN (500 MHZ, CDCl,) 6: 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86-7,81 (3H, m), 7,32 (IH, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 7,26-7,16 (2H, m), 6,42 (IH, S), 3,87- 3,77 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 8,3, 15,6 Hz), 2,38 (IH, dd, J = 3,9, 15,6 Hz),2,30(3H,s),1,77(1H,s),1,15(3H,d,j=6,4Hz).
MS (ESl) m/z: 515 [M"H]" ~ Tempo de retenção: 3,9 min .
W Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] " 5 [a]D22: 3,6° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 16 - isômero B 'H-RMN (500 MHZ, cDcb) ô: 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85-7,78 (3H, m), 7,33 (IH, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 7,25-7,16 (2H, m), 6,41 (IH, S), 4,00- 3,91 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 4,4, 15,6 Hz), 2,34 (IH, dd, J = 10 8,8, 15,6 Hz), 2,30 (3H, S), 1,75(1H, d, J = 3,9 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz) MS (ESl) m/z: 515 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O5S [M"H]", m/z necessário: 515,1264, encontrado 515,1285 Tempo de retenção: 5,1 min
W - 15 Condição de HPLC quiral: LCl, eiuente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático] q - [cl]d": -1,0° (C=0,50, EtOH)- (Exemplo 17) N-[4-(Am jnossu|foni|)-3-meti|feniI]-1-(4-c]oro-2- metilfenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxam ida ";;S'° \ o Lj z,~O""' oh 20 O composto do título (0,48 g, 79%) foi obtido a partir do compos- to (0,75 g, 1,3 mmol) do Exemplo Comparativo 75 no processo similar ao Exemplo 3. MS (FAB) m/z: 476 [M"H]" Tempo de retenção: 5,1 min (Exemplo 17 - isômero A), 8,3 min 25 (Exemplo 17 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH . - [50:40:1 0 (V/V/V), isocrático] + Exemplo 17 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,94 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (IH,
5 S), 7,69 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,49 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,38 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,35-7,30 (IH, m), 7,09 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,40 (IH, S), 4,85 (2H, S), 3,87-3,77 (IH, m), 2,67 (3H, S), 2,39 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,31 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,26 (3H, S), 1,93 (3H, S), 1,82 (IH, brs), 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz). 10 HRMS (ESl) calcd para C23H27ClN3O4S [M"H]", m/z necessário: 476,1411, encontrado 476,1425. Tempo de retenção: 5,1 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/v), isocrático]
- 15 [ajD22: -6,9° (C=1,O, EtOH). Exemplo 17 - isômero B m
'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 7,88 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (IH,
s),7,65(1H,d,j= 2,0 Hz),7,47 (1H,dd, J = 8,6,2,0 HZ),7,37(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H,dd,j=8,2,2,4 Hz),7,08(1H,d,j = 8,2 Hz), 6,44(1H, S), 20 5,01 (2H, S), 3,89-3,78 (IH, m), 2,62 (3H, S), 2,43 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,31 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,25 (3H, S), 1,94 (3H, S), 1,61 (IH, brs), 1,14 (3H, d, J = 5,9 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H27C|N3O4S [M+H]", m/z necessário:
476,1411, encontrado 476,1425. 25 Tempo de retenção: 8,3 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 18) N-[4-(Aminossu|foni])-3-c|orofenil]-1-[4-cloro-2- (trif|uormetóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropj|]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida h,n o Cl f, ,f ;S' jJ- - o' r I n : j / o,r-' r
" i~"_<\ /)_"' . oh
O composto do título (0,27 g, 83%) foi obtido a partir do compos- to (0,38 g, 0,58 mmol) do Exemplo Comparativo 76 no processo similar ao Exemplo 3. 'H-RMN (500 MHZ, CDCI:,) 6: 8,05 (IH, S), 7,95 (IH, d, J = 8,6 5 Hlz), 7,91 (0,5H, S), 7,89 (0,5H, S), 7,51-7,44 (3H, m), 7,32-7,27 (IH, m), 5,28 (2H, S), 4,03-3,93 (0,5H, m), 3,86-3,77 (0,5H, m), 2,50-2,44 (5H, m), 2,00-1,86 (IH, m), 1.17 (1,5H, d, J = 6,3 Hz), 1,14 (1,5H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESl) m/z: 566 [M"H]" Tempo de retenção: 3,3 min (Exemplo 18 - isômero A), 4,7 min 10 (Exemplo 18 - isômero B) - Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] m
A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH 15 [50:40:10 (V/V/V), isocrático] Exempio 18 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 8,07 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,96 (IH,
d, J= 8,6 Hz), 7,85 (IH, S), 7,47 (IH, dd, J =2,4, 8,6 Hz), 7,38(1H, d,j = 2,4 Hz),7,32(1H,dd,j=2,4,8,2 Hz),7,09(1H,d,j =8,2 Hzj,6,44(1H,s), 20 5,29-5,18 (2H, brs), 3,89-3,77 (IH, m), 2,43-2,17 (5H, m), 1,90 (IH, S), 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20C|2F3N3NaO5S [M+Na]", m/z ne- cessário: 588,0351, encontrado 588,0374 25 Tempo de retenção: 3,3 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH . [50:40:10 (V/v/v), isocrático]. Exemplo 18 - isômero B
'H-RMN (400 MHZ, CDCÈ,) 15: 8,07 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (IH, . d, J = 8,6 Hz), 7,86 (IH, S), 7,51-7,43 (3H, m), 7,29 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,44 (IH, S), 5,30 (2H, S), 4,02-3,92 (IH, m), 2,46 (IH, dd, J = 4,3, 15,6 Hz), 2,37- 2,26 (4H, m), 1,88 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,3 Hz). 5 MS (ESl) m/z: 566 jM"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20C|2F3N3NaO5S [M+Na]", m/z ne- cessário: 588,0351, encontrado 588,0364 Tempo de retenção: 4,7 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 10 [50:40:10 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 19) 1-(2-CloroA-meti!fenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2- meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirroi-3-carboxamida
O 2·<Çi N O ) , Cl, ' M""_C\ /)_
W O composto do título (0,56 g, 8Ô°/o) foi obtido a partir do compos- to (0,84 g, 1,5 mmoi) do Exemplo Comparativo 87 no processo similar ao 15 Exemplo 3. MS (ESl) m/z: 461 [M"H]" Tempo de retenção: 5,6 min (Exemplo 19 - isômero A), 7,0 min (Exemplo 19 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 20 [70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] Exemplo 19 - isômero A 25 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) i5: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, d,j =8,6HZ),7,77(1H,S),7,40(1H,S), 7,25-7,21 (1H,m),7,16(1H,d,j= 7,8 Hz), 6,39 (IH, S), 3,86-3,76 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 2,45 (3H, S), 2,40 (IH, dd, J = 15,6, 4,7 Hz), 2,29 (3H, S), 1,73 (IH,
- brs), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz). -
N HRMS (ESl) calcd para C23H26C|N2O4S [M+H]", m/z necessário: " 461,1302, encontrado 461,1284. Tempo de retenção: 5,6 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] [(x]d22: -26,6° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 19 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, cDch) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, 10 d, J = 8,6 Hz), 7,77(1H, S),7,40 (IH, S), 7,25-7,21 (IH, m), 7,16 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,39 (IH, S), 3,89-3,77 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,49 (IH, dd, J = 15,3, 4,3 Hz), 2,45 (3H, S), 2,38 (IH, dd, J = 15,3, 8,6 Hz), 2,30 (3H, S), 1,74 (IH, brs), 1.14 (3H, d, J = 5,9 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C23H26C|N2O4S [M+H]", m/z necessário: - 15 461,1302, encontrado 461,1296. Tempo de retenção: 7,0 min . Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/v), isocrático].
(Exemplo 20) 1-[2-(Dif|uormetóxi)-4-meti|feni|]-5-[(2S)-2- 20 hidroxipropil]-2-metiMN-[4-(metilsuifonil)fen il]-1 H-pirrol-3-carboxamida 2's?: i O / :í"' K í,,N-(\ /
OH O composto do título (0,87 g, 98%) foi obtido a partir do compos- to (1,0 g, 0,78 mmol) do Exemplo Comparativo 88 no processo similar ao Exemplo 2. ms (ESl) m/z: 493 [m"h]" 25 Tempo de retenção: 4,7 min (Exemplo 20 - isômero A), 6,1 min (Exemplo 20 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático]
A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. . - Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH r " [70:24:6 (V/V/V), isocrático] Exemplo 20 - isômero A 5 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) i5: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (IH, S), 7,20-7,15(2H, m), 7,13(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,38 (IH, t, J = 72,7 Hz), 6,37 (IH, S), 3,88-3,76 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,47 (3H, S), 2,44 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,30 (3H, S), 1,73 (IH, brs), 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz).
10 HRMS (ESl) calcd para C24H27F2N2O5S [M"H]", m/z necessário: 493,1609, encontrado 493,1587.
Tempo de retenção: 4,7 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/v), isocrático] - 15 [ot]D": -13,4° (C=1,O, EtOH). Exemplo 20 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,) ô: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (IH, S), 7,20-7,11 (3H, m), 6,39 (IH, t, J = 72,7 Hz), 6,38 (IH, S), 3,92-3,82 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,50 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,47 20 (3H, S), 2,39 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,30 (3H, S), 1,73 (IH, brs), 1,15 (3H, d, J = 5,9 Hz).
HRMS (ESI) calcd para C24H27F2N2O5S [M"H]", m/z necessário: 493,1609, encontrado 493,1598.
Tempo de retenção: 6,1 min 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático].
P (Exemplo 21) 1-[4-Cloro-2-(difluormetil)fenil]-5-[(2S)-2- hidroxipropi[]-2-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida }'gj j N O j/FYF_ h L""_(, r"' oh
O composto do título (0,50 g, 80%) foi obtido a partir do compos- - - r to (0,74 g, 1,3 mmol) do Exemplo Comparativo 89 no processo similar ao " Exemplo 1. MS (FAB) m/z: 497 [M+H]". 5 Tempo de retenção: 5,5 min (Exemplo 21 - isômero A), 7,8 min (Exemplo 21 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 10 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/V/V), isocrático] Exemplo 21 - isômero A 'H-RMN (400 MHz, CDCl,) õ: 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85-7,81 (4H, m), 7,63 (IH, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,22 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,45 (IH, S), - 15 6,10 (IH, t, J = 54,4 Hz), 3,89-3,81 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,39-2,36 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,75 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). m - HRMS (ESl) calcd para C23H24ClF2N2O4S [M+H]", m/z necessá- rio: 497,1113, encontrado 497,1109 Tempo de retenção: 5,5 min 20 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/V/v), isocrático] [cl]d21: +16" (C=1,O, EtOH).
Exemplo 21 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDClj (5: 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,79 25 (4H, m), 7,65-7,62 (IH, m), 7,23 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,43 (IH, S), 6,07 (IH, t, J = 54,4 Hz), 3,96-3,88 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,31 (IH, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 2,27 (3H, S), 1,65 (IH, brs), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24C|F2N2O4S [M+H]", m/z necessá- 30 rio: 497,1113, encontrado 497,1126. Tempo de retenção: 7,8 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH
W - [75:20:5 (v/v/v), isocrático]. (Exemplo 22) 1-[2-(Difluormetóxi)A-fluodenil]-5-[(2S)-2- " hidroxipropi|]-2-meti|-N-[3-meti]A-(meti|sulfoni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida ;;S'° i o / :>' gü Z ,n-(\ /)"'
oh
O composto do título (0,27 g, 86%) foi obtido a partir do compos- 5 to (0,37 g, 0,62 mmol) do Exemplo Comparativo 101 no processo similar ao Exemplo 2. " MS (FAB) m/z: 511 [M+H]". Tempo de retenção: 4,5 min (Exemplo 22 - isômero A), 7,0 min (Exemplo 22 - isômero B) 10 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] - A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] 15 Exemplo 22 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,) 15: 8,00 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (IH,
S),7,63(1H, S),7,53(1H, d,j =8,6 Hz), 7,29-7,24(1H, m), 7,17(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13-7,07 (IH, m), 6,41 (1H,t, J = 71,9 Hz), 6,36 (IH, S), 3,86-3,79 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,71 (3H, S), 2,43 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 (3H, S), 1,65 20 (1H,d,j=3,1 Hz),1,15(3H,d,j=6,3Hz). HRMS (ESl) calcd para C24H26F3N2O5S [M+H]", m/z necessário: 511,1515, encontrado 511,1489. Tempo de retenção: 4,5 min Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH 25 [70:24:6 (V/V/V), isocrático]. Exemplo 22 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (IH,
d,j=2,OHz),7,67(1H,s),7,53(1H,dd,j=8,6,2,0 Hz),7,28(1H,dd,j=
9,0,5,9 HZ),7,17(1H, dd, J= 9,0, 2,0 Hz), 7,12-7,07(1H, m), 6,42(1H,t,j = 4 71,7 Hz), 6,37 (IH, S), 3,92-3,84 (IH, m), 3,07 (3H, S), 2,70 (3H, S), 2,49 (IH, - " dd, J = 15,2,4,3 Hz) ,2,37(1H, dd, J =15,4, 8,4 HZ),2,30 (3H, S), 1,66(1H, d,j=3,5 HZ),1,16 (3H,d,j=6,3 Hz).
5 HRMS (ESl) calcd para C24H26F3N2O5S [M+H]", m/z necessário: 511,1515, encontrado 511,1504.
Tempo de retenção: 7,0 min Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático].
10 (Exemplo 23) N-l3-C|oroA-(meti|suIfoni|)fenil]-1-[2- (difluormetóxi)A-fluorfenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metik1 H-pirrol-3- carboxamida ,0 Cl F)_ F j/s' I O / O, ° jh=NA\"/r'
OH O composto do título (0,11 g, 42°6) foi obtido a partir do compos- to (0,30 g, 0,48 mmol) do Exemplo Comparativo 103 no processo similar ao 15 Exemplo 2. MS (FAB) m/z: 531 [M"H]". Tempo de retenção: 4,4 min (Exemplo 23 - isômero A), 7,1 min (Exemplo 23 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 20 [70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático]. Exemplo 23 - isômero A 25 'H-RMN (400 MHZ, cocb) ô: 8,11 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (IH, S), 7,55 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,29-7,25 (IH, m), 7,17 (IH, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,13-7,07 (IH, m), 6,41 (IH, t, J = 71,7 Hz), 6,37 (IH, S), 3,87-3,81 (IH, m), 3,27 (3H, S), 2,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 d - (3H, S), 1,67 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23ClF3N2O5S [M+H]", m/z necessá- - " rio: 531,0968, encontrado 531,0960. Tempo de retenção: 4,4 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] [ajD": -12° (c=0,53, EtOH).
Exemplo 23 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) 6: 8,11 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (IH, 10 d, J = 9,0 Hz), 7,78 (IH, S), 7,56 (IH, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 7,31-7,26 (IH, m), 7,17 (IH, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,13-7,07 (IH, m), 6,42 (1H,t, J = 71,7 Hz), 6,38 (IH, S), 3,93-3,85 (IH, m), 3,27 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz) , 2,37 (IH, dd, J = 15,4, 8,4 Hz), 2,30 (3H, S), 1,69 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 5,9 Hz). - 15 HRMS (ESl) calcd para C23H23C|F3N2O5S [M+H]", m/z necessá- - rio: 531,0968, encontrado 531,0968. . Tempo de retenção: 7,1 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH , [70:24:6 (V/V/V), isocrático]. 20 (Exemplo 24) 1-[2-(Dif|uormetil)-4-f|uorfenil]-5-!(2S)-2- hidroxipropiI]-2-meti|-N-[4-(meti|sulfonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida ~ ,0 íS' i o f~(' o ""# Lna\" )"' oh O composto do título (0,29 g, 90%) foi obtido a partir do compos- to (0,38 g, 0,67 mmol) do Exemplo Comparativo 90 no processo similar ao Exemplo 2. 25 MS (FAB) m/z: 481 [M"H]". Tempo de retenção: 4,5 min (Exemplo 24 - isômero A), 6,0 min (Exemplo 24 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH
- d [75:20:5 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. * « Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/v/v), isocrático] 5 Exemplo 24 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85-7,81 (3H, m), 7,54 (IH, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,39-7,33 (IH, m), 7,29-7,25 (IH, m), 6,44 (IH, S), 6,10 (IH, t, J = 53,6 Hz), 3,90-3,81 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,39- 2,36 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,71 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). 10 HRMS (ESl) calcd para C23H24F3N2O4S [M"H]", m/z necessário: 481,1409, encontrado 481,1416. Tempo de retenção: 4,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (v/v/v), isocrático] - 15 [ol]d": +14° (C=1,O, EtOH). Exemplo 24 - isômero B
W 'H-RMN (400 MHZ, CDCI3) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (IH, S), 7,54 (IH, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,39-7,34 (IH, m), 7,30-7,26 (IH, m), 6,42 (IH, S), 6,06 (IH, t, J = 53,2 Hz), 3,97-3,89 (IH, m), 20 3,06 (3H, S),2,47(1H, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,31 (IH, dd,j = 15,4, 8,4 Hz), 2,27 (3H, S), 1,62 (IH, d, J = 4,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H24F3N2O4S [M"H]", m/z necessário: 481,1409, encontrado 481,1421. Tempo de retenção: 6,0 min 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (v/v/v), isocrático]. (Exemplo 25) N-[4-(Aminosu|foni|)-3-c|orofeni|]-1-[4-f1úor-2- (trif|uormetóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxjpropi|]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida "":/S9à,o j y' h g,'_(\ /)_' oh
O composto do título (0,14 g, 78%) foi obtido a partir do compos- w
C to (0,22 g, 0,36 mmol) do Exemplo Comparativo 77 no processo similar ao " Exemplo 3. 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 15: 8,12 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,99 (IH, 5 d, J = 9,0 Hz), 7,74 (0,6H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (0,4H, d, J = 2,4 Hz), 7,57- 7,51 (IH, m), 7,48-7,43 (IH, m), 7,40-7,34 (IH, m), 6,66 (0,4H, S), 6,65 (0,6H, S), 3,90-3,75 (IH, m), 2,58 (0,4H, dd, J = 6,7, 15,3 Hz), 2,41 (0,6H, d, J = 6,7 Hz), 2,34-2,23 (4H, m), 1.14 (1,2H, d, J = 6,3 Hz), 1,10 (1,8H, d, J = 6,3 Hz). 10 MS (ESl) m/z: 550 [M"H]" Tempo de retenção: 3,3 min (Exemplo 25 - isômero A), 4,5 min (Exemplo 25 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH {50:40:1 0 (v/v/v), isocrático] - 15 A resolução do isômero foi reaiizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH " [50:40:1 0 (V/V/V), isocrático] Exemplo 25 - isômero A 'H-RMN (500 MHZ, CDCl3) 6: 8,05 (IH, S), 7,99-7,90 (2H, m), 20 7,46 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (IH, dd, J = 5,3, 8,3 Hz), 7,25-7,16 (2H, m), 6,48 (1 H, S), 5,34 (2H, S), 3,58-3,55 (IH, m), 2,49-2,32 (2H, m), 2,28 (3H, S), 2,02(1H, s),1,13(3H,d,j =5,9 Hz). MS (ESl) m/z: 550 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20C|F4N3NaO5S [M+Na]", m/z ne- 25 cessário: 572,0646, encontrado 572,0675 Tempo de retenção: 3,3 min Condição de HPLC quiral: LC-l, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (v/v/v), isocrático] [ãjD"· 3,8° (c=0,75, EtOH).
30 Exemplo 25 - isômero B 'H-RMN (500 MHz, CDC|3) õ: 8,06 (IH, S), 8,02 (IH, S), 7,88 (IH, d,j =8,8 Hz),7,45(1H,d,j = 8,8 Hz),7,33(1H,dd,j =5,9, 8,8 Hz),
d - 7,24-7,15 (2H, m), 6,50 (IH, S), 5,48 (2H, s), 4,03-3,92 (IH, m), 2,42 (IH, dd, < J = 3,9, 15,6 Hz), 2,35-2,15 (5H, m), 1,14 (3H, d, J = 5,9 Hz). " MS (ESl) m/z: 550 [M"H]" HRMS (ESl) calcd para C22H20C|F4N3NaO5S [M+Na]", m/z ne- 5 cessário: 572,0646, encontrado 572,0674 Tempo de retenção: 4,6 min Condição de HPLC quiral: LC-l, eluente: hexano-EtOH-MeOH [50:40:10 (V/V/V), isocrático] [ol]d2': +0,14° (C=0,50, EtOH).
10 (Exemplo 26) 1-[4-f|úor-2-(trif|uormetj|)fenil]-5-[(2S)-2- hidroxipropi|]-2-meti|-N-[3-meti|A-(meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida 7'°J , o ,'4"' " c"çy>' oh O composto do título (0,11 g, 51%) foi obtido a partir do compos- " to (0,25 g, 0,42 mmol) do Exemplo Comparativo 102 no processo similar ao Exemplo 2. 15 MS (FAB) m/z: 513 jM"H]". Tempo de retenção: 5,6 min (Exemplo 26 - isômero A), 8,4 min (Exemplo 26 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/V/V), isocrático] 20 A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH j75:20:5 (V/V/v), isocrático] Exemplo 26 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,) ô: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (IH, 25 d, J = 1,6 HZ),7,71 (IH, S),7,59 (1H,dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,54(1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,47-7,41 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,6, 5,1 Hz), 6,39 (IH, S), 3,88-3,79 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,70 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,32-2,25 (4H, m), 1,76 (IH, brs), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C24H25F4N2O4S [M+H]", m/z necessário: 'Y . 513,1471, encontrado 513,1458. " Tempo de retenção: 5,6 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 5 [75:20:5 (V/V/V), isocrático] [cl]d20: 5,5° (C=1,1, EtOH). Exemplo 26 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,67(1H, S), 7,58(1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,53(1H, dd,j = 10 8,6, 2,0 Hz), 7,47-7,41 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,6, 5,1 Hz), 6,37 (IH, S), 4,06-3,99 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,71 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,26 (3H, S), 2,22 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 1,64 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESI) calcd para C24H25F4N2O4S [M"H]", m/z necessário: - 15 513,1471, encontrado 513,1472. Tempo de retenção: 8,4 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/v/v), isocrático]. (Exemplo 27) N-[3-CIoro-4-(meti|sulfoni|)feni1]-1-[4-f|úor-2- 20 (trif|uormeti|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida 2,g°:'j o i ' ""' 'J"n - A")_' h l í oh
O composto do título (0,48 g, 87%) foi obtido a partir do compos- to (0,64 g, 1,0 mmol) do Exemplo Comparativo 104 no processo similar ao Exemplo 3. MS (FAB) m/z: 533 [M"H]"- 25 Tempo de retenção: 4,8 min (Exemplo 27 - isômero A), 7,8 min (Exemplo 27 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/v/v), isocrático]
A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. . Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH -| [75:20:5 (V/V/V), isocrático] Exemplo 27 - isômero A 5 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 8,10 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (IH, S), 7,61-7,56 (2H, m), 7,47-7,42 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 6,43 (IH, S), 3,88-3,80 (IH, m), 3,26 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,31-2,24 (4H, m), 1,86 (IH, br S), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz)- 1O HRMS (ESI) calcd para C23H22C|F4N2O4S [M"H]", m/z necessá- rio: 533,0925, encontrado 533,0973. Tempo de retenção: 4,8 min Condição de HPLC quira!: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/V/V), isocrático] 15 [ot]D'0· -4,4° (C=0,93, EtOH). Exemplo 27 - isômero B . 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,) 15: 8,10 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,06 (IH,
d, J = 9,0 Hz), 7,80 (IH, S), 7,60-7,54 (2H, m), 7,47-7,41 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 6,40 (IH, S), 4,07-3,99 (IH, m), 3,27 (3H, S), 2,48 (IH, 20 dd, J = 15,6, 3,9 Hz), 2,25 (3H, S), 2,21 (IH, dd,j = 15,6,8,6 Hz), 1,71 (IH, d,j=3,5 Hz),1,19(3H,d,j=5,9Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H22C|F4N2O4S [M+H]", m/z necessá- rio: 533,0925, encontrado 533,0945. Tempo de retenção: 7,8 min 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 28) 1-(4-f|úor-2-metilfenil)-5-l(2S)-2-hidroxipropil]-2- metil-N-[3-meti|-4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida ;jú'°j O J"# í,j>'
oh
- O composto do título (0,21 g, 50%) foi obtido a partir do compos- to (0,50 g, 0,91 mmol) do Exemplo Comparativo 70 no processo similar ao j Exemplo 2. MS (FAB) m/z: 459 [M"H]". 5 Tempo de retenção: 8,3 min (Exemplo 28 - isômero A), 9,7 min (Exemplo 28 -isômero B) Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [50:50 (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 10 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [65:28:7 (v/V/V), isocrático] Exemplo 28 - isômero A 'H-RMN (400 MHz, CDCl,) 6: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (IH, S), 7,54 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,15-7,01 (3H, m), - 15 6,39 (IH, S), 3,87-3,78 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,71 (3H, S), 2,40 (IH, dd, J = 15,2, 8,6 Hz), 2,32 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 2,27 (3H, S), 1,94 (3H, S), 1,75 ~ (IH, d,j =2,7 Hz), 1,15(3H,d,j = 6,3 Hz). HRMS (ESI) calcd para C24H28FN2O4S [M+H]", m/z necessário: 459,1754, encontrado 459,1742. 20 Tempo de retenção: 8,3 min Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [50:50 (v/v), isocrático] [a]D21: -8,8° (C"1,1, EtOH).
Exemplo 28 - isômero B 25 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 7,99 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (IH, S), 7,54 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,15-7,01 (3H, m), 6,38 (IH, S), 3,88-3,80 (1 H, m), 3,08 (3H, S), 2,70 (3H, S), 2,45 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 2,33 (IFI, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 2,26 (3H, S), 1,95 (3H, S), 1,66 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). 30 HRMS (ESI) calcd para C24H28FN2O4S [M"H]", m/z necessário: 459,1754, encontrado 459,1774. Tempo de retenção: 9,7 min
Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [50:50 (V/V), isocrático].
(Exemplo 29) N-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-flúor-2- meti|fenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropiI]-2-metil-1H-pirro|-3-carboxamida 2lS?C:)| ° S C,'A>'
OH 5 O composto do título (0,37 g, 76%) foi obtido a partir do compos- to (0,58 g, 1,0 mmol) do Exemplo Comparativo 71 no processo similar ao Exemplo 3.
MS (FAB) m/z: 479 [M"H]". Tempo de retenção: 9,1 min (Exemplo 29 - isômero A), 10,3 min 10 (Exemplo 29 - isômero B) - Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [60:40 (v/v), isocrático] -- A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC4, eluente: hexano-EtOH [60:40 15 (v/v), isocrático] Exemplo 29 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 8,12 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, S), 7,56 (IH, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,15-7,01 (3H, m), 6,39 (IH, S), 3,87-3,79 (IH, m), 3,27 (3H, S), 2,39 (IH, dd, J = 15,2, 8,6 Hz), 20 2,32 (IH, dd, J = 15,2, 4,1 Hz), 2,26 (3H, S), 1,94 (3H, S), 1,74 (IH, d, J = 3,1 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H25C|FN2O4S [M+H]", m/z necessá- rio: 479,1208, encontrado 479,1198. Tempo de retenção: 9,1 min 25 Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [60:40 (V/V), isocrático] [OC]D21: -9,0° (C=1,1, EtoH).
Exemplo 29 - isômero B
'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 8,11 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (IH, - d, J = 8,6 Hz), 7,79 (IH, S), 7,56 (IH, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,15-7,01 (3H, m), 7 6,39 (IH, S), 3,89-3,80 (IH, m), 3,27 (3H, S), 2,45 (IH, dd, J = 15,3, 4,3 Hz), 2,33 (IH, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 2,26 (3H, S), 1,94 (3H, S), 1,68 (IH, d, J = 3,5 5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C23H25C|FN2O4S [M"H]", m/z necessá- rio: 479,1208, encontrado 479,1210.
Tempo de retenção: 10,3 min Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [60:40 10 (V/V), isocrático].
(Exempio 30) 1-[2-(Difluormetil)-4-fIuodeniI]-5-[(2S)-2- hidroxipropi|]-2-meti|-N-[3-meti|A-(meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida
O I F F/'"y^] ° ( Ij, : ""( "" # q« /)"' oh - O composto do título (0,30 g, 96%) foi obtido a partir do compos- to (0,37 g, 0,64 mmol) do Exemplo Comparativo 100 no processo similar ao 15 Exemplo 2.
MS (FAB) m/z: 495 [M"H]".
Tempo de retenção: 4,6 min (Exemplo 30 - isômero A), 6,9 min (Exemplo 30 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 20 [70:24:6 (v/v/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/v/v), isocrático] Exemplo 30 - isômero A 25 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) õ: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (IH, S), 7,56-7,52 (2H, m), 7,39-7,33 (IH, m), 7,29-7,25 (IH, m), 6,42 (IH, S), 6,09 (IH, t, J = 54,4 Hz), 3,89-3,81 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,70 (3H, S), 2,39-2,35 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,69 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,16
- (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C24H26F3N2O4S [M"H]", m/z necessário: 495,1565, encontrado 495,1550. Tempo de retenção: 4,6 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] [Ol]D22: +13° (C=1,3, EtOH).
Exemplo 30 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (IH, 10 d,j=2,OHz),7,68(1H,s),7,54(1H,d,j=2,3Hz),7,52(1H,d,j=2,OHz), 7,39-7,33 (IH, m), 7,30-7,26 (IH, m), 6,41 (IH, S), 6,06 (IH, t, J = 54,2 Hz), 3,96-3,88 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,71 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 15,4, 4,5 Hz), 2,31 (IH, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 2,27 (3H, S), 1,60 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz).
- 15 HRMS (ESl) calcd para C24H26F3N2O4S [M"H]", m/z necessário: 495,1565, encontrado 495,1564. Tempo de retenção: 6,9 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático]. 20 (Exemplo 31) 1-[2-(D jf|uormeti|)-4-f|uorfeni|]-N-f3-f|úor-4- (metilsu ifonil)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida 2/s9:} O ,'4' "3 í,,Nd"Y'
OH O composto do título (0,22 g, 96%) foi obtido a partir do compos- to (0,27 g, 0,47 mmol) do Exemplo Comparativo 106 no processo similar ao Exemplo 2. 25 ms (fab) m/z: 499 [m"h]". Tempo de retenção: 6,5 min (Exemplo 31 - isômero A), 8,5 min (Exemplo 31 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH
[80:16:4 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição- Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] 5 Exemplo 31 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 7,96 (IH, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 7,88-7,83 (2H, m), 7,55 (IH, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,39-7,33 (IH, m), 7,32- 7,25 (2H, m), 6,44 (IH, S), 6,10 (IH, t, J = 54,2 Hz), 3,90-3,82 (IH, m), 3,22 (3H, S), 2,39-2,35 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,72 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,16 (3H, d, 10 J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O4S [M+H]", m/z necessário: 499,1315, encontrado 499,1325. Tempo de retenção: 6,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH - 15 [80:16:4 (v/v/v), isocrático] - [cl]d22: +14° (C=1,2, EtOH). Exemplo 31 - isômero B IH-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,97 (IH, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 7,87 (IH, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,81 (IH, S), 7,54 (IH, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 20 7,40-7,34 (IH, m), 7,30-7,26 (2H, m), 6,42 (IH, S), 6,06 (IH, t, J = 54,9 Hz), 3,97-3,89 (IH, m), 3,22 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,31 (IH, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 2,27(3H, S), 1,61 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,18(3H, d, J =6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O4S [M"H]", m/z necessário: 25 499,1315, encontrado 499,1314. Tempo de retenção: 8,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 32) 1-[2-(Difluormetóxi)A-¶uodenil]-N-[3-flúorA- 30 (meti|su|foni|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida
2/s'°:j o / :>' "'"#=nA">' oh O composto do título (0,31 g, 98%) foi obtido a partir do compos- to (0,37 g, 0,60 mmol) do Exemplo Comparativo 107 no processo similar ao Exemplo 2. MS (FAB) m/z: 515 jM"H]".
5 Tempo de retenção: 6,5 min (Exemplo 32 - isômero A), 8,9 min (Exemplo 32 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 10 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/V), isocrático] Exemplo 32 - isômero A . 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,) i5: 7,98 (IH, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 7,87 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,80 (IH, S), 7,30-7,24 (2H, m), 7,18 (IH, dd, J = 8,8, 15 2,5 Hz), 7,13-7,07 (IH, m), 6,41 (1H,t, J = 71,7 Hz), 6,38 (IH, S), 3,88-3,80 (IH, m), 3,22 (3H, S), 2,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 (3H, S), 1,69 (IH, d, J = 3,9 Hz),1,15(3H,d,j=6,3 Hz). HRMS (ESI) calcd para C23H22F4N2NaO5S [M+Na]", m/z neces- sário: 537,1083, encontrado 537,1093.
20 Tempo de retenção: 6,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático] [ot]D20· -11° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 32 - isômero B 25 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) õ: 7,98 (IH, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 7,86 (IH, dd, J = 8,6, 8,2 Hz), 7,81 (IH, S), 7,30-7,26 (2H, m), 7,17 (IH, dd, J =9,0,2,3 Hz),7,13-7,07(1H,m),6,42(1H,t,j =71,7 HZ),6,38(1H,S),3,93- 3,85 (IH, m), 3,22 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,6, 4,3 Hz), 2,37 (IH, dd, J =
15,4, 8,4 Hz), 2,30 (3H, S), 1,67 (IH, d, J = 3,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H23F4N2O5S fM"H]", m/z necessário: 515,1264, encontrado 515,1270. Tempo de retenção: 8,9 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático]. (Exemplo 33) N-[3-f|úor-4-(meti|su|foni|)feni|]-1-[4-f|úor-2- (trifluormeti1)fen il]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxam ida
3'"°jj' ,' j,;Ãj, oh
O composto do título (0,44 g, 90%) foi obtido a partir do compos- lO to (0,58 g, 0,96 mmol) do Exemplo Comparativo 108 no processo similar ao
,- Exemplo 2. MS (ESl) m/z: 517 [M"H]"
Tempo de retenção: 5,4 min (Exemplo 33 - isômero A), 8,5 min (Exemplo 33 - isômero B) 15 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] 20 Exemplo 33 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) 6: 7,98 (IH, dd, J = 12,5, 2,0 Hz),
7,90-7,81 (2H, m), 7,60 (IH, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,48-7,41 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J = 8,6, 5,1 Hz), 7,29 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,40 (IH, S), 3,89- 3,79 (IH, m), 3,22 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,28 (IH, dd, J = 25 15,6, 4,3 Hz), 2,26 (3H, S), 1,76 (IH, brs), 1,16 (3H, d, J = 5,9 Hz). HRMS (ESl) calcd para C23H21F5N2O4S [M+H]", m/z necessário:
517,1220, encontrado 517,1192. Tempo de retenção: 5,4 min
Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático] [ajD20: 3,4° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 33 - isômero B 5 'H-RMN (400 MHZ, CDCÉ,) 6: 7,98 (IH, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 7,90-7,81 (2H, m), 7,58 (IH, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,47-7,41 (IH, m), 7,32 (IH, dd,j =8,6, 5,1 Hz), 7,29(1H, dd,j = 8,6,2,0 Hz), 6,40 (1H,S), 4,09- 3,98 (IH, m), 3,22 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,25 (3H, S), 2,21 (1H,dd,j=15,6,8,6Hz),1,70(1H,d,j=3,9Hz),1,19(3H,d,j=6,3 Hz).
10 HRMS (ESl) calcd para C23H21F5N2O4S [M+H]", m/z necessário: 517,1220, encontrado 517,1196.
Tempo de retenção: 8,5 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (V/V/V), isocrático].
,- 15 (Exemplo 34) 1-(2-CloroA-f|uorfeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2- metil-N-[3-meti|-4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida ^ ü ,0 / Cf, W Z ,n-ç, /)"' oh O composto do título (0,25 g, 93%) foi obtido a partir do compos- to (0,32 g, 0,57 mmol) do Exemplo Comparativo 99 no processo similar ao Exemplo 3. A mistura obtida foi oticamente soIucionada sob a seguinte con- 20 dição para produzir um único isômero.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático] 'H-RMN (400 MHZ, cocb) 15: 8,00 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (IH, d, j=2,0 HZ),7,67(1H, s),7,54(1H,dd,j =8,8, 2,1 Hz),7,36(1H,dd,j= 25 7,8, 2,7 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 8,6, 5,4 Hz), 7,20-7,15 (IH, m), 6,38 (IH, S), 3,87-3,78 (IH, m), 3,08 (3H, S), 2,71 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,1, 8,2 Hz), 2,39 (IH, dd, J = 15,2, 4,7 Hz), 2,30 (3H, S), 1,69 (IH, d, J = 3,6 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,2 Hz).
- HRMS (ESl) calcd para C23H25C|FN2O4S [M"H]", m/z necessá- rio: 479,1208, encontrado 479,1200. Tempo de retenção: 6,1 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 5 [70:24:6 (V/V/v), isocrático] [cl]d'0: 26° (C=1,O, EtOH). (Exemplo 35) 1-(2-Cloro-4-fluorfenil)-N-[3-cIoro-4- (meti|su|foni|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropiI]-2-metii-1 H-pirrol-3-carboxamida 2/g:r"'| O , Cl, "" Á Z ,« /)"'
oh
O composto do título (0,27 g, 88%) foi obtido a partir do compos- lO to (0,36 g, 0,60 mmol) do Exemplo Comparativo 105 no processo similar ao
,- Exemplo 3. A mistura obtida foi oticamente soIucionada sob a seguinte con- dição para produzir um único isômero. m
Condição de HPLC quiral: LC4, eluente: hexano-EtOH [60:40 (V/V), isocrático] 15 'H-RMN (400 MHZ, CDCIJ ô: 8,12 (IH, S), 8,09 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (IH, S), 7,55 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,37-7,14 (3H, m), 6,38 (IH, S), 3,87-3,79 (IH, m), 3,27 (3H, S), 2,49-2,35 (2H, m), 2,30 (3H, S), 1,66 (1 H, d, j=3,6 Hz),1,17(3H,d,j=5,9 Hz). HRMS (ESl) calcd para C22H22C]2FN2O4S [M+H]", m/z necessá- 20 rio: 499,0728, encontrado 499,0700. Tempo de retenção: 8,5 min Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: hexano-EtOH [60:40 (V/V), isocrático]. (Exemplo 36) 1-(2-Cloro-4-fluorfenil)-N-[3-flúor-4- 25 (meti|su|foni|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida
OF ;;'S' " j O / Cl, G N " A")"' H L í
OH O composto do título (0,20 g, 98%) foi obtido a partir do compos- to (0,24 g, 0,42 mmol) do Exemplo Comparativo 109 no processo similar ao Exemplo 3. A mistura obtida foi oticamente solucionada sob a seguinte con- dição para produzir um único isômero. 5 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/v/V), isocrático] 'H-RMN (400 MHZ, CDCÉ,) 6: 8,00 (IH, dd, J = 12,5, 1,9 Hz), 7,88 (IH, dd, J = 8,6, 8,2 Hz), 7,77 (IH, S), 7,36 (1H,dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,32-7,25 (2H, m), 7,20-7,15 (IH, m), 6,38 (IH, S), 3,86-3,79 (IH, m), 3,22 10 (3H,S), 2,46(1H,dd,j = 15,3, 7,8 Hz), 2,39(1H,dd, J = 15,3,4,7 Hz), 2,29 - (3H, S), 1,67 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,17 (3H, d, J = 5,9 Hz). HRMS (ESI) calcd para C22H22ClF2N2O4S [M"H]", m/z necessá- "- rio: 483,0957, encontrado 483,0941.
Tempo de retenção: 6,7 min 15 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (V/v/v), isocrático] [cl]d21· -25° (C=1 ,2, EtOH).
(Exemplo 37) 1-[4-C|oro-2-(trjfluormeti|)feni|]-5-[(2S)-2- hidroxjpropi|]-2-meti|-N-[3-meti|A-(meti|sulfoni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida >':,J, o ,·1\·' Oyyj,a>" oh 20 O composto do título (0,45 g, 91%) foi obtido a partir do compos- to (0,58 g, 0,94 mmol) do Exemplo Comparativo 97 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ESI) m/z: 529 [M"H]" Tempo de retenção: 4,3 min (Exemplo 37 - isômero A), 6,2 min
- (Exemplo 37 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição pa- 5 ra somente isolar Exemplo 37-isômero A.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/V/V), isocrático] Exemplo 37 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC!3) ô: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (IH, 10 d, J = 2,0 Hz), 7,77-7,68 (3H, m), 7,54 (IH, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,26 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,39 (IH, S), 3,89-3,79 (IH, m), 3,07 (3H, S), 2,70 (3H, S), 2,46 (IH, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 2,29 (IH, dd, J = 15,6, 3,9 Hz), 2,26(3H, S), 1,73 (IH, brs), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). HRMS (ESI) calcd para C24H25C|F3N2O4S [M"H]", m/z necessá- - 15 rio: 529,1176, encontrado 529,1160. Tempo de retenção: 4,3 min . Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] [a]D22: 3,5° (C=1,O, EtOH) 20 (Exemplo 38) 1-[4-Cloro-2-(trifluormetóxi)fenil]-5-[(2S)-2- h jdroxipropil]-2-meti|-N-[3-meti|A-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida oI f, ,f )àS'Y^j o , 0^' tj'> :;J \"/ "
oh
O composto do título (0,44 g, 86%) foi obtido a partir do compos- to (0,59 g, 0,93 mmol) do Exemplo Comparativo 98 no processo similar ao Exemplo 3. 25 MS (ESl) m/z: 545 [M"H]" Tempo de retenção: 3,9 min (Exemplo 38 - isômero A), 5,7 min (Exemplo 38 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH
- [70:24:6 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição pa- . ra somente isolar Exemplo 38 - isômero A.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH 5 [70:24:6 (V/V/V), isocrático] Exemplo 38 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDClj i5: 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,67 (IH, S), 7,54 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,51-7,48 (IH, m), 7,46 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,27 (IH, d,j = 8,6 Hz), 6,39 (IH, S), 3,87- 10 3,76 (IH, m), 3,07 (3H, S), 2,71 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 2,38 (IH, dd, J = 15,2, 4,3 Hz), 2,30 (3H, S), 1,67 (IH, brs), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
HRMS (ESl) calcd para C24H25C|F3N2O5S [M"H]", m/z necessá- rio: 545,1125, encontrado 545,1107.
,- 15 Tempo de retenção: 3,9 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH "" [70:24:6 (V/V/V), isocrático] [cl]d22: -8,7° (C=1,O, EtOH).
(Exemplo 39) 1-[2-(Difluormetóxi)-4-fluoRenil]-2-etil-5-[(2S)-2- 20 hidroxipropi|]-N-[4-(meti|su|fonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida 2'"àÁ)')-F oh O composto do título (0,37 g, 98%) foi obtido a partir do compos- to (0,44 g, 0,73 mmol) do Exemplo Comparativo 110 no processo similar ao Exemplo 2. A mistura obtida foi oticamente solucionada sob a seguinte con- dição para produzir um único isômero.
25 Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [85:12:3 (v/v/v), isocrático] 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) d 7,91 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (IH, S), 7,30 (IH, dd, J = 8,8, 5,7 Hz), 7,28-7,25 (IH, m),
7,19-7,15 (IH, m), 7,11-7,07(1H, m), 6,44 (1H,t, J = 71,8 Hz), 6,37 (IH, S), 3,88-3,80 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,91-2,82 (IH, m), 2,62-2,53 (IH, m), 2,40
W (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,69 (IH, d, J = 3,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz). 5 HRMS (ESI) calcd para C24H26F3N2O5S [M"H]", m/z necessário: 511,1515, encontrado 511,1503. Tempo de retenção: 6,3 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático] 10 [a]D'1: +2,4° (C=1.1, EtOH). (Exemplo 40) 1-(2-C|oroA-f|uoReni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida f":a,y,NS' oh - O composto do título (2,9 g, 83%) foi obtido a partir do composto (4,2 g, 7,6 mmols) do Exemplo Comparativo 91 no processo similar ao E- 15 xemplo 3. MS (ESl) m/z: 465 [M"H]".
Tempo de retenção: 8,3 min (Exemplo 40 - isômero A), 9.6 min (Exemplo 40 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH-IPA 20 [45:45:10 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH-IPA [45:45:10 (v/v/v), isocrático] Exemplo 40 - isômero A 25 'H-RMN (400 MHZ, CDClj 6: 7,92 (2H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,71 (IH, S), 7,34-7,24 (2H, m), 6,39 (IH, S), 3,86- 3,78 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,49-2,36 (2H, m), 2,30 (3H, S), 1,65 (IH, d, J = 4,OHZ), 1,17(3H,d,j =6,0 Hz).
. MS (ESl) m/z: 465 [M"H]".
m Tempo de retenção: 8,7 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH-IPA |45:45:10 (v/V/V), isocrático]. 5 Exemplo 40 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,92 (2H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,71 (IH, S), 7,34-7,24 (2H, m), 6,39 (IH, S), 3,86- 3,78 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,52-2,35 (2H, m), 2,30 (3H, S), 1,65 (1 H, d, J = 4,0 Hz),1,17(3H,d,j=6,0 Hz). 10 MS (ESl) m/z: 465 [M"H]". Tempo de retenção: 10,4 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH-IPA [45:45:10 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 41) 1-(4-CIoro-2-metilfenil)-5-[(2S)-2-h idroxipropil]-2- ,- 15 metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida YÇL ji / )-C ~. # :> § h c' oh O composto do título (1,2 g, 84%) foi obtido a partir do composto (1,7 g, 3,1 mmols) do Exemplo Comparativo 92 no processo similar ao E- xemplo 3. MS (ESl) m/z: 461 [M"H]". 20 Tempo de retenção: 6,0 min (Exemplo 41 - isômero A), 7,1 min (Exemplo 41 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH-IPA [45:45:10 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 25 Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH-IPA [45:45:10 (v/v/v), isocrático] Exemplo 41 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) 6: 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (IH,
d,j=8,8 Hz),7,70(1H,s),7,39(1H,s),7,33(1H,d,j=8,4Hz),7,09(1H,d, J = 8,8 Hz), 6,38 (IH, S), 3,87-3,79 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,43-2,29 (2H, m), n 2,27 (3H, S), 1,94 (3H, S), 1,67. MS (ESl) m/z: 461 [M"H]".
5 Tempo de retenção: 6,0 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH-IPA [45:45:10 (V/V/V), isocrático].
Exemplo 41 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (IH, 10 d,j=8,8Hz),7,70(1H,s),7,39(1H,s),7,33(1H,d,j=8,4 Hz),7,09(1H,d, J = 8,8 Hz), 6,38 (IH, S), 3,87-3,79 (1 H, m), 3,06 (3H, S), 2,43-2,29 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,94 (3H, S), 1,67. MS (ESl) m/z: 461 [M"H]".
Tempo de retenção: 7,2 min j 15 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH-IPA [45:45:1 0 (V/v/v), isocrático]. -- (Exemplo 42) 1-[4-Cloro-2-(trifluormetóxi)fenil]-5-[(2S)-2- hidroxipropil]-2metiFN-[4-(metilsulfoniI)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida y ~ o / y' 4 : ,n"ç, /)"" oh O composto do título (1,2 g, 64%) foi obtido a partir do composto 20 (2,2 g, 3,6 mmols) do Exemplo Comparativo 93 no processo similar ao E- xemplo 3. MS (ESl) m/z: 531 [M"H]".
Tempo de retenção: 7,3 min (Exemplo 42 - isômero A), 9,1 min (Exemplo 42 - isômero B) 25 Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [75:25 (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC8, eluente: EtOH-MeOH [75:25
- (V/V), isocrático] Exemplo 42 - isômero A . 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (IH, S), 7,52-7,45 (2H, m), 7,31-7,27 (IH, m), 6,39 (IH, 5 S), 4,02-3,92 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,51 (IH, dd, J = 15,6, 4,4 Hz), 2,38-2,33 (1H,m),2,31 (3H,s),1,60(1H,d, J = 3,6 Hz), 1,19(3H,d,j=6,4 Hz). MS (ESl) m/z: 531 [M"H]". Tempo de retenção: 7,7 min Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [75:25 10 (v/v), isocrático]. Exemplo 42 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (IH, S), 7,39 (IH, S), 7,52-7,45 (2H, m), 6,39 (IH, S), 3,88-3,79 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,52-2,36 (2H, m), 2,31 (3H, S), 1,60 (1 H, d, - 15 J =4,4 Hz), 1,16 (3H,d, J = 6,0 Hz). MS (ESl) m/z: 531 jM"H]". > Tempo de retenção: 9,2 min Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [75:25 (V/V), isocrático].
20 (Exemplo 43) 1-(2,4-Diclorofenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metik N-[4-(meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida yiCL O / CG , St:N-C\ r"
OH O composto do título (0,27 g, 8Ó°/o) foi obtido a partir do compos- to (0,40 g, 0,7 mmol) do Exemplo Comparativo 94 no processo similar ao Exemplo 3. 25 MS (ESl) m/z: 481 [M"H]". Tempo de retenção: 12,2 min (Exemplo 43 - isômero A), 17,0 min (Exemplo 43 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50
- (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático] 5 Exemplo 43 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 7,92 (2H, m), 7,83 (2H, m), 7,73 (IH, S), 7,63(1H,d,j =2,4),7,44(1H,dd,j = 8,4, 2,0 Hz), 7,25 (1H,d,j = 8,0), 6,40 (IH, S), 3,85-3,80 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,47 (IH, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 2,41 (IH, dd, J = 15,2, 4,8 Hz), 2,30 (3H, S), 1,17 (3H, d, J = 6,0 Hz).
10 MS (ESI) m/z: 481 [M"H]".
Tempo de retenção: 12,2 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático]- Exemplo 43 - isômero B ,- 15 'H-RMN (400 MHZ, CDC!3) ô: 7,91 (2H, m), 7,83 (2H, m), 7,75 (IH, S), 7,62 (1H,d,j =2,0),7,44(1H,dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,25 (1H,d,j =
V 8,0), 6,40 (IH, S), 3,88-3,84 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,48 (IH, dd, J = 15,2, 3,8 Hz), 2,36 (IH, dd, J = 15,6, 8,8 Hz), 2,30 (3H, S), 1,17 (3H, d, J = 6,0 Hz).
MS (ESl) m/z: 481 [M"H]".
20 Tempo de retenção: 17,0 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático]- (Exemp1o 44) 1-(2-C|oroA-f|uorfeni|)-2-etil-5-[(2S)-2- hidroxipropi|]-N-[4-(metilsu|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida 3bRÀrrF oh 25 O composto do título (1,0 g, 50%) foi obtido a partir do composto (2,3 g, 4,0 mmols) do Exemplo Comparativo 111 no processo similar ao E- xemplo 3.
MS (ESl) m/z: 479 [M"H]".
Tempo de retenção: 10,17 min (Exemplo 44 - isômero A), 13,56 min (Exemplo 44 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (V/v), isocrático]. 5 A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC8, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (v/v), isocrático]. Exemplo 44 - isômero A 'H-RMN (400 MHz, CDCl,,) ô: 7,95 (2H, m), 7,85 (2H, m), 7,78 10 (IH, S), 7,37-7,32 (2H, m), 7,20-7,16 (IH, m), 6,40 (IH, s), 3,92-3,88 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,93-2,83 (IH, m), 2,59-2,50 (IH, m), 2,46 (IH, dd, J = 15,2, 3,6 HZ),2,32(1H, dd,j=15,2, 8,8 Hz), 1,71 (IH, brs),1,17(3H,d,j=6,4 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESl) m/z: 479 [M"H]". - 15 Tempo de retenção: 11,17 min.
Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (V/V), isocrático]. Exemplo 44 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) 15: 7,91 (2H, m), 7,83 (2H, m), 7,74
20 (IH, S), 7,37-7,32 (2H, m), 7,25-7,15 (IH, m), 6,39 (IH, S), 3,85-3,79 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,88-2,78 (IH, m), 2,66-2,56 (IH, m), 2,45 (IH, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 2,32 (IH, dd, J = 15,2,4,0 Hz), 1,67(1H, d, J = 3,2 Hz), 1,16 (3H, d,j = 6,4 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESl) m/z: 479[M"H]". 25 Tempo de retenção: 13,56 min.
Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (v/v), isocrático]. (Exemplo 45) 1-[4-Cloro-2-(4-fluorphenoxy)fenil]-5-[(2S)-2- hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4-(metilsu|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida f oo )b" ^ f? , o, "g G,n \"/ "' oh O composto do título (0,90 g, 70%) foi obtido a partir do compos- to (1,5 g, 2,3 mmols) do Exemplo Comparativo 95 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ESl) m/z: 557 [M"H]". 5 Tempo de retenção: 9,5 min (Exemplo 45 - isômero A), 15,8 min (Exemplo 45 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. - 10 Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (V/V), isocrático] Exemplo 45 - isômero A MS (ESl) m/z: 557 [M"H]". Tempo de retenção: 9,4 min 15 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH f65:35 (v/v), isocrático]. Exemplo 45 - isômero B MS (ESl) m/z: 557 [M"H]". Tempo de retenção: 15,8 min 20 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (V/V), isocrático]. (Exemplo 46) 1-(2,4-Dic|orofenil)-2-eti|-5-[(2S)-2-hidroxipropj|]-N- [4-(metilsufonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida YI ~ O \) C, "Ã Z ,A7""'
O composto do título (0,38 g, 84%) foi obtido a partir do compos- to (0,54 g, 0,92 mmol) do Exemplo Comparativo 112 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ESI) m/z: 495 [M"H]". 5 Tempo de retenção: 8,1 min (Exemplo 46 - isômero A), 12,6 min (Exemplo 46 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 10 Condição de HPLC quiral: LC8, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (v/v), isocrático] Exemplo 46 - isômero A MS (ESl) m/z: 495 [M"H]". Tempo de retenção: 8,1 min. - 15 Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (v/v), isocrático]. Exemplo 46 - isômero B MS (ESl) m/z: 495 [M"H]". Tempo de retenção: 12,6 min 20 Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [65:35 (v/V), isocrático]. (Exemplo 47) 1-[4-Cloro-2-(trifluormetil)fenil]-2-etil-5-[(2S)-2- hidroxipropj|]-N-[4-(meti|su|foni|)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida ""c"çí"' S 7(' \ /)""'
OH O composto do título (0,68 g, 81%) foi obtido a partir do compos- 25 to (1,0 g, 1,6 mmol) do Exemplo Comparativo 113 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ESl) m/z: 529 [M"H]". Tempo de retenção: 9,1 min (Exemplo 47 - isômero A), 11,3 min
(Exemplo 47 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 - (v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. 5 Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático] Exemplo 47 - isômero A MS (ESl) m/z: 529 [M"H]". Tempo de retenção: 9,1 min 10 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático]. Exemplo 47 - isômero B MS (ESl) m/z: 529 [M"H]". Tempo de retenção: 11,3 min ,- 15 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (v/v), isocrático].
F (Exemplo 48) 2-etil-1-[4-flúor-2-(trifluormetil)fenil]-5-[(2S)-2- hidroxipropil]-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida o ;;s' ji : Y<A tl : ,n_ç\ r' oh O composto do título (0,38 g, 34%) foi obtido a partir do compos- 20 to (1,3 g, 2,2 mmols) do Exemplo Comparativo 114 no processo similar ao Exempio 3. MS (ESl) m/z: 513 [M"H]". Tempo de retenção: 16,5 min (Exemplo 48 - isômero A), 23,8 min (Exemplo 48 - isômero B) 25 Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH [isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH [isocrático] Exemplo 48 - isômero A
MS (ESl) m/z: 513 [M"H]".
Tempo de retenção: 16,6 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH [isocrático]. Exemplo 48 - isômero B 5 MS (ESl) m/z: 513 [M"H]". Tempo de retenção: 23,3 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH [isocrático]. (Exempío 49) N-[4-(Aminossu|fonil)-3-c|orofeni|]-1-(2-c|oroA- fluorfeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-1 H-pirrol-3-carboxamida ""o$'a# ° Ar oh 10 O composto do título (0,32 g, 47%) foi obtido a partir do compos- to (0,80 g, 1,4 mmol) do Exemplo Comparativo 78 no processo similar ao Exemplo 3.
P MS (ESl) m/z: 500 [M" H]". Tempo de retenção: 7,3 min (Exemplo 49 - isômero A), 8,9 min 15 (Exemplo 49 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LC6, eluente: EtOH-MeOH [50:50 20 (V/V), isocrático] Exemplo 49 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 8,14 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (IH, d,j = 8,8 Hz), 7,66(1H, d, J= 8,8 Hz), 7,48 (1H,dd,j= 8,8,2,8 HZ),7,40- 7,15 (2H, m), 6,37 (IH, S), 5,06 (2H, S), 3,86-3,77 (IH, m), 2,49-2,32 (2H, m), 25 2,30 (3H, S), 1,64 (IH, d, J = 4,0 Hz), 1,17 (3H, d, j = 6,0 Hz). MS (ESI) m/z: 500 [M" H]".
Tempo de retenção: 8,9 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50
" (V/V), isocrático]- Exemplo 49 - isômero B . 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) õ: 8,14 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (IH, d,j= 8,8 Hz),7,66(1H,d,j= 8,8 Hz),7,48(1H,dd,j= 8,8,2,8 HZ),7,40- 5 7,15 (2H, m), 6,37 (1 H, S), 5,06 (2H, S), 3,86-3,77 (IH, m), 2,49-2,32 (2H, m), 2,30 (3H, S), 1,66-1,63 (IH, m), 1,17 (3H, d, J = 6,0 Hz).
MS (ESl) m/z: 500 [M- H]".
Tempo de retenção: 7,3 min Condição de HPLC quiral: LC5, eluente: EtOH-MeOH [50:50 10 (V/V), isocrático].
(Exemplo 50) 1-(5-Cloro-4'-fluorbifenil-2-il)-5-[(2S)-2- hidroxipropi|]-2-metil-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida f\ $ct,° S), r,, - .
P oh O composto do título (0,32 g, 47%) foi obtido a partir do compos- to (0,50 g, 0,79 mmol) do Exemplo Comparativo 96 no processo similar ao 15 Exemplo 3.
MS (ESl) m/z: 541 [M"H]".
Tempo de retenção: 11,2 min (Exemplo 50 - isômero A), 19,8 min (Exemplo 50 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [50:50 20 (V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC8, eluente: EtOH-MeOH [50:50 (V/V), isocrático] Exemplo 50 - isômero A 25 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,64(1H, s),7,56(1H,d,j = 2,8 Hz), 7,48(1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,22 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,98-6,96 (4H, m), 6,22 (IH, S), 3,82-3,73 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,33 (3H, S), 2,23-2,19 (2H, m), 1,46 (IH, d, J = 4,4
- Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,0 Hz). MS (ESl) m/z: 541 jM"H]".
Tempo de retenção: 11,2 min Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [50:50 5 (v/v), isocrático]. Exemplo 50 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) i5: 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d,j = 8,8 Hz), 7,63(1H, S),7,56 (IH, d, J =2,8 Hz), 7,49(1H, dd,j = 8,4, 2,8 Hz), 7,21 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,99-6,97 (4H, m), 6,22 (IH, S), 3,82-3,73 10 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,32 (3H, S), 2,25-2,21 (2H, m), 1,48 (IH, d, J = 3,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz). MS (ESl) m/z: 541 [M+H]". Tempo de retenção: 19,8 min Condição de HPLC quiral: LC7, eluente: EtOH-MeOH [50:50 - 15 (V/V), isocrático]. (Exemplo 51) 1-(4-Cloro-2-metjjfeni|)-5-(2-fluoreti|)-2-meti|-N-[4- ". (metilsulfonil)feniI]-1 H-pirrol-3-carboxamida o>"q i \ o "Á :;,.A")"" f 1-(4-Cloro-2-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-2-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida (6,8 g, 92%) foi obtida a partir do 20 composto (8,9 g, 17 mmols) do Exemplo Comparativo 67 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ES+) m/z: 447 [M"H]". Para uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino enxo- fre (11 ml, 61 mmols) em diclorometano (200 ml), uma solução do supracita- do 1-(4-cloro-2-metilfeni|)-5-(2-hidroxieti|)-2-meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H- 25 pirrol-3-carboxamida (6,8 g, 15 mmols) em diclorometano (200 ml) foi adicio- nada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistu- ra de reação foi despejada em uma solução aquosa saturada de hidrogeno- carbonato de sódio resfriada até O°C, e a mistura foi agitada em temperatura
- ambiente por 15 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura satu- rada, e depois disso foi seca com sulfato de magnésio, o solvente foi destila- do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna de sÍlica-gel (hexano-hexano:acetato de etila=4:1) para produzir o com- 5 posto do título (3,8 g, 56%) como um sólido. HRMS (ESl) calcd para C22H23CIFN2O3S [M"H]", m/z necessá- rio: 449,1102, encontrado 449,1116.
Tempo de retenção: 8,4 min (Exemplo 51 - isômero A), 12,8 min (Exemplo 51 - isômero B) 10 Condição de HPLC quiral: LC, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] ,- 15 Exemplo 51 - isômero A 'H-RMN (500 MHZ, CDC|3) 6: 7,84-7,90 (5H, m), 7,39 (IH, S),
P " 7,33(1H,d,j=8,3Hz),7,10(1H,d,j=8,3Hz),6,45(1H,s),4,55(1H,t,j= 6,1 Hz), 4,45 (IH, t, J = 6,1), 3,05 (3H, S), 2,54-2,73 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,94 (3H, S). 20 HRMS (ESl) caicd para C22H23C|FN2O3S [M"H]", m/z necessá- rio: 449,1102, encontrado 449,1094. Tempo de retenção: 8,4 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] 25 [ol]d22: -4,7° (C=1,O, cHcb) Exemplo 51 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 6: 7,77-7,92 (5H, m), 7,39 (IH, S), 7,34(1H,d,j=8,2Hz),7,10(1H,d,j=8,2Hz),6,41(1H,s),4,56(1H,t,j= 6,1 Hz), 4,45 (IH, t, J = 6,1), 3,06 (3H, S), 2,53-2,76 (2H, m), 2,27 (3H, S), 30 1,94 (3H, S). HRMS (ESl) calcd para C22H23C|FN2O3S [M+H]", m/z necessá- rio: 449,1102, encontrado 449,1120.
m Tempo de retenção: 12,7 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] l0c]D22: +4,3° (C=1,O, CHCl3).
5 (Exemplo 52) 5-(2-F|uoreti|)-1-(4-f|úor-2-meti|feni|)-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)feniI]-1 H-pirrol-3-carboxamida
O oíS'i" ° / j==, ' H " /'Ã\ r' L /
F 1{4-fIúor-2-metilfenil)-5-(2-hidroxietil)-2-metikN-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida (9,6 g, 95°/o) foi obtida a partir do composto (12 g, 24 mmols) do Exemplo Comparativo 66 no processo similar 10 ao Exemplo 3. MS (ES+) m/z: 431 [M"H]".
r O composto do titulo (3,7 g, 38%) foi preparado a partir do com- posto (10 g, 24 mmols) sintetizado pelo processo acima no processo similar + » ao Exemplo 51.
HRMS (ESI) calcd para C22H23F2N2O3S [M+H]", m/z necessário: 15 433,1397, encontrado 433,1397.
Tempo de retenção: 8,1 min (Exemplo 52 - isômero A), 11,9 min (Exemplo 52 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] 20 A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] Exemplo 52 - isômero A 'H-RMN (500 MHZ, cDclj D: 7j32-7,91 (5H, m), 7,01-7,17 (3H, 25 m), 6,42 (IH, S), 4,55 (IH, t, J = 6,4 Hz), 4,46 (IH, t, J = 6,4), 3,05 (3H, S), 2,55-2,73 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,95 (3H, S).
HRMS (ESl) calcd para C22H23F2N2O3S [M+H]", m/z necessário: 433,1397, encontrado 433,1382.
« Tempo de retenção: 8,1 min Condição de HPLC quira!: LCl, eiuente: hexano-EtOH-MeOH - [70:24:6 (V/V/V), isocrático] l(jc]D2°: -6,3° (C=1,O, EtOH).
5 Exemplo 52 - isômero B 'H-RMN (500 MHZ, CDC|3) õ: 7,83-7,91 (5H, m), 7,02-7,16 (3H, m), 6,42 (IH, S), 4,55 (IH, t, J = 6,1 Hz), 4,46 (IH, t, J = 6,1), 3,05 (3H, S), 2,53-2,74 (2H, m), 2,27 (3H, S), 1,95 (3H, S).
HRMS (ESI) calcd para C22H23F2N2O3S [M+H]", m/z necessário: 10 433,1397, encontrado 433,1401.
Tempo de retenção: 11,9 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático] [cl]d20· +6,3° (C=1,O, EtOH).
,- 15 (Exemplo 53) N-[4-(Aminossulfonil)fenil]-5-(2-fluoretil)-1-[4-flúor- 2-(trifluormetil)fenil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida
F ":$éCLÃ:r!:',iF f N-[4-(Aminossu|fonil)feni|]-1-[4-flúor-2-(trif|uormeti|)feni|]-5-(2- hidroxietil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (0,27 g, 86%) foi obtida a partir do composto (0,37 g, 0,64 mmol) do Exemplo Comparativo 61 no processo 20 similar ao Exemplo 2. MS (ES+) m/z: 486 [M"H]".
O composto do título (60 mg, 44°/o) foi obtido a partir do compos- to acima (87 mg, 0,18 mmol) no processo simiiar ao Exemplo 51.
Tempo de retenção: 6,3 min (Exempio 53 - isômero A), 8,7 min (Exemplo 53 - isômero B) 25 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH
" [80:16:4 (V/V/V), isocrático] Exemplo 53 - isômero A MS (ES+) m/z: 488 [M"H]".
Tempo de retenção: 6,2 min 5 Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático].
Exemplo 53 - isômero B 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 6: 7,83-7,89 (4H, m), 7,75-7,79 (1 H, m), 7,60-7,66 (IH, m), 7,48-7,52 (IH, m), 6,71 (IH, S), 4,61 (IH, t, J = 6,3 10 Hz), 4,49 (IH, t, J = 6,5), 2,47-2,80 (2H, m), 2,22 (3H, S).
HRMS (ESl) calcd para C21H19F5N3O3S [M+H]", m/z necessário: 488,1067, encontrado 488,1084.
Tempo de retenção: 8,6 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH - 15 [70:24:6 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 54) 1-[2-(Difluormetóxi)-4-fluoRenil]-5-(2-¶uoretil)-2- - - metikN-[4-(metilsulfonil)fen il]-1 H-pirrol-3-carboxamida 3"g°CL# ° z N :t'r' f 1-[2-(Dif!uormetóxi)A-f|uoReni|]-5-(2-hidroxieti|)-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida (8,9 g, 89%) foi obtido a partir do 20 composto (11 g, 21 mmols) do Exemplo Comparativo 68 no processo similar ao Exemplo 3. MS (FAB") m/z: 483 [M"H]".
O composto do título (4,4 g, 49%) foi obtido a partir do composto acima (8,9 g, 18 mmol) no processo similar ao Exemplo 51.
HRMS (ESl) calcd para C22H21F4N2O4S [M+H]", m/z necessário: 25 485,1158, encontrado 485,1159.
Tempo de retenção: 6,7 min (Exemplo 54 - isômero A), 8,1 min (Exemplo 54 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH
- [70:24:6 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [85:12:3 (V/V/V), isocrático] 5 Exemplo 54 - isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 15: 7,94 (IH, S), 7,83-7,89 (4H, m), 7,26-7,30 (IH, m), 7,16-7,19 (IH, m), 7,06-7,13 (IH, m), 6,44 (IH, S), 6,42 (1H,t, J = 72,0 HZ),4,58(1H,t, J = 6,1 HZ),4,46(1H,t, J= 6,1 HZ), 3,05 (3H, S), 2,62-2,75 (2H, m), 2,30 (3H, S).
10 HRMS (ESl) calcd para C22H21F4N2O4S [M"H]", m/z necessário: 485,1158, encontrado 485,1181.
Tempo de retenção: 6,6 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático] , 15 [ajD22: -13,3° (C=1,O, EtOH) Exemplo 54 - isômero B - " 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (IH, S), 7,26-7,30 (IH, m), 7,17-7,20 (IH, m), 7,09-7,13 (1H,m),6,39(1H,s),6,40(1H,t, j=72,0 HZ),4,59(1H,t,j=6,1 HZ),4,48 20 (IH, t, J = 6,1 Hz), 3,06 (3H, S), 2,63-2,77 (2H, m), 2,31 (3H, S)- HRMS (ESl) calcd para C22H21F4N2O4S [M"H]", m/z necessário: 485,1158, encontrado 485,1157.
Tempo de retenção: 8,1 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 25 [70:24:6 (v/v/v), isocrático] [a]D"· +12,9° (C=1,O, EtOH).
(Exemplo 55) 1-[4-C!oro-2-(trifluormetii)fenil]-5-[(2R)-2- f|uorpropi|]-2-meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida o 3"tl: í',:j,t,>cl !pr..( f
~ O composto do título (78 mg, 52%) foi obtido a partir do Exemplo 6-isômero A (150 mg, 0,29 mmol) no processo similar ao Exemplo 51. - IH-RMN (400 MHZ, CDC!,,) 15: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (IH, S), 7,72 (IH, dd, J = 8,4, 5 2,2 Hz), 7,26 (IH, d, 8,4 Hz), 6,40 (IH, S), 4,64-4,86 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,63-2,77 (IH, m), 2,31-2,45 (IH, m), 2,26 (3H, S), 1,31 (3H, dd, J = 23,5, 5,9HZ)- HRMS (ESl) calcd para C23H22ClF4N2O3S [M"H]", m/z necessá- rio: 517,0976, encontrado 517,0993.
10 Tempo de retenção: 5,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático].
(Exemplo 56) 1-[2-(Difluormetóxi)4-fluoheniI]-5-[(2R)-2- f|uorpropi|]-2-metil[N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxam ida o f . "C,YNí'Y· m·.( f 15 O composto do título (99 mg, 69%) foi obtido a partir do Exemplo 9-isômero A (0,14 g, 0,29 mmol) no processo do Exemplo 51.
MS (ES") m/z: 499 [M"H]".
Tempo de retenção: 5,6 min Condição de HPLC quirai: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 20 [70:24:6 (v/v/v), isocrático].
(Exemplo 57) 1-[2-(Difluormetóxi)A-fluorfenil]-5-[(2S)-2- " f|uorpropil]-2-meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida ;;sçj : ,0 , :V' 7 ,"jd\",µ' f Para uma solução de Exemplo 9-isômero A (0,33 g, 0,66 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), ácido 4-nitrobenzoico (0,17 g, 0,99 mmol) e
" trifenilfosfina (0,26 g, 0,99 mmol) foram adicionados, e a mistura foi resfriada até O°C.
Posteriormente, azodicarboxilato de di-isopropiía (0,19 mL, 0,99 - mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas.
Depois da reação a mistura foi concentrada sob pres- 5 são reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica- gel (hexano-hexano:acetato de etila=3:1) para produzir (1R,S)-2-(1-[2- (difluormetóxi)-4muorfeni|]-5-meti|-4-{[4-(meti|su|fon il)fenil]carbamoil}-1 H- pirro|-2-i|)-1-meti|eti| 4-nitrobenzoato (0,33 g, 78%) como uma mistura atropi- sômera.
MS (ES") m/z: 646 [M+H]". 10 A mistura atropisômera acima (0,42 g, 0,65 mmol) foi soluciona- da oticamente sob a seguinte condição para produzir 4-nitrobenzoato de (1 R)-2-(1-[2-(difiuormetóxi)A-fluoRenil]-5-metil-4-{[4- (metilsulfonil)fenil]carbamoil}-1 H-pirro|-2-i|)-1-meti|eti|a (0,14 g, 0,22 mmol). Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH ,.- 15 [80:16:4 (v/v/v), isocrático] MS (ES") m/z: 646 [M"H]". - Tempo de retenção: 10,0 min Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [75:20:5 (v/v/v), isocrático] 20 Para uma solução do supracitado 4-nitrobenzoato de (1R)-2-(1- [2-(dif|uormetóxi)-4-f|uodeni|]-5-metil-4-{l4-(metilsulfonil)feni|]carbamoi|F1 H- pirro|-2-i|)-1-meti[eti|a (0,14 g, 0,21 mmol) em metanol (3 ml) e diclorometano (3 ml), uma solução de 0,5M de metóxido de sódio (0,85 ml, 0,42 mmol) em metanol foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada em temperatura 25 ambiente por 2 horas.
Depois da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e água foram adicionados.
Depois disso, a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada e ela foi seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por 30 cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3: acetato de l-etil) para produzir o composto do título (96 mg, 92%) como um sólido.
MS (ES") m/z: 499 [M"H]".
@ Tempo de retenção: 5,7 min µ Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/V), isocrático]. (Exemplo 58) 1-[4-Cloro-2-(difluormetóxi)fenil]-5-[(2R)-2- 5 f|uorpropil]-2-metil-N-[4-(meti|su|foni[)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida >gO F)_ F O l\ O / O, "" tl Z('R\ /)""' lltn·(
F O composto do título (62 mg, 62%) foi obtido a partir do Exemplo 11 - isômero A (95 mg, 0,20 mmol) no processo similar ao Exemplo 51. 'H-RMN (500 MHZ, CDCl3) 15: 7,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (IH, s),7,84(2H,d,j=7,8Hz), 7,43(1H,s),7,37(1H,d,j=8,3 Hz),7,22(1H,d, 10 J = 8,3 Hz), 6,42 (IH, S), 6,39 (IH, t, J = 72,0 Hz), 4,63-4,81 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,45-2,74 (2H, m), 2,31 (3H, S), 1,29 (3H, dd, J = 24,2, 6,1HZ). HRMS (ESl) calcd para C23H23C|F3N2O4S [M"H]", m/z necessá- . rio: 515,1019, encontrado 515,1025. Tempo de retenção: 5,8 min 15 Condição de HPLC quira!: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (V/V/V), isocrático]. (Exemplo 59) N-[4-(Aminossulfonil)fenil]-1-[4-cloro-2- (tri¶uormetii)fenil]-5-(2-fluoretil)-2-metik1 H-pirrol-3-carboxamida "yÍ7 o /'"'"' "# Z ,n_(\"/ " f N-[4-(Aminossu|foni|)feni|]-1-[4-c|oro-2-(trif|uormeti|)fenii]-5-(2- 20 hidroxietil)-2-metil-1H-pirrok3-carboxamida (0,63 g, 86%) foi obtido a partir do composto (0,86 g, 1,5 mmol) do Exemplo Comparativo 62 no processo similar ao Exemplo 3. MS (ES") m/z: 502 [M"H]". O composto do título (0,30 g, 47%) foi obtido a partir do compos- to acima (0,63 g, 1,3 mmol) no processo similar ao Exemplo 51.
~ MS (ES") m/z: 504 [M"H]".
Tempo de retenção: 6,6 min (Exemplo 59 - isômero A), 8,8 min a (Exemplo 59-isômero B) Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH 5 [70:24:6 (v/v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição.
Condição de HPLC quiral: LC3, eluente: hexano-EtOH-MeOH [80:16:4 (v/v/v), isocrático] Exemplo 59 - isômero A 10 MS (ES") m/z: 504 [M"H]".
Tempo de retenção: 6,6 min Condição de HPLC quira!: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático].
Exemplo 59 - isômero B ^ 15 MS (ES") m/z: 504 [M"H]".
Tempo de retenção: 8,8 min
W " Condição de HPLC quiral: LCl, eluente: hexano-EtOH-MeOH [70:24:6 (v/v/v), isocrático].
(Exemplo 60) 1-(2-CloroA-fluorfenil)-5-(2-fiuoretil)-2-metiPN-(4- 20 (metilsulfonil)fenil)-1 H-pirrol-3-carboxamida }/s{i\ , O , CI, "# ;;j ,N-(\ /)"'
F Para uma solução do composto (0,90 g, 2,0 mmols) do Exemplo 3 em diclorometano (20 ml), (dietilamino) trifluoreto de enxofre (0,32 mL, 2,4 mmols) foi adicionado. Depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, a reação foi interrompida por uma solução aquosa 25 saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila- Depois disso a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, foi filtrada e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel (hexano:acetato de etila=1:1) para produzir o composto do título (0,36 g, 4Ó°/o) como um sóli- do. MS (ESl) m/z: 453 [M"H]". Tempo de retenção: 10,1 min (Exemplo 60 - isômero A), 10,8 min 5 (Exemplo 60 - isômero B) Condição de HPLC quiral: LC9, eluente: Hex-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] A resolução do isômero foi realizada sob a seguinte condição. Condição de HPLC quiral: LClO, eluente: Hex-EtOH [70:30 (v/v), 10 isocrático] Exemplo 60 - isômero A MS (ESl) m/z: 453 [M"H]". Tempo de retenção: 10,1 min Condição de HPLC quiral: LC9, e!uente: Hex-EtOH [70:30 (v/v), ,- 15 isocrático]. Exemplo 60 - isômero B MS (ESl) m/z: 453 [M"H]". Tempo de retenção: 10,8 min Condição de HPLC quiral: LC9, eluente: Hex-EtOH [70:30 (v/v), 20 isocrático]. (Exemplo 61) 1-[4-Cloro-2-(trifluormetil)fenil]-5-[2-(dimetilamino)- 2-oxoetil]-2-metil-N-[4-(metiisulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida
O 3'gCL#° i;"' / Cl ;+ij Para uma solução do composto (1,0 g, 2,0 mmols) do Exemplo 1 em diclorometano (10 mL), o reagente Dess-Martin (1,3 g, 3,0 mmols) foi 25 adicionado em O°C. A temperatura de reação foi elevada até a temperatura ambiente, e depois disso a mistura foi ainda agitada durante 1 hora, e foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma solu- ção aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa de tios-
suifato de sódio, água e salmoura saturada.
Depois disso, a solução foi se- ca com sulfato de sódio, foi filtrada e o solvente foi destilado sob pressão * reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel (hexano:acetato de etila=1:1) para produzir 1-[4-c|oro-2-(trif|uormetil)feni|]-2- 5 meti|-N-[4-(meti|su|foni|)fenj|]-5-(2-oxoetil)-1 H-pirrol-3-carboxamida (0,85 g, 85%). 'H-RMN (400 MHz, CDClj ô: 9,57 (IH, t, J = 1,6 Hz), 7,91 (2H,
d,j=9,0 Hz),7,86(1H,d,j=2,7 Hz),7,83(2H,d,j=9,0 HZ),7,79(1H,S), 7,71(1H,dd,j =8,6,2,4Hz),7,25(1H,d,j=8,2Hz),6,48(1H,s),3,55(1H, 10 dd, J = 18,0, 1,6 Hz), 3,30 (IH, dd, J = 18,0, 1,6 Hz), 3,06 (3H, S), 2,28 (3H, S). MS (ESI) m/z: 499 fM+H+] Para uma solução do supracitado 1-[4-c]oro-2-(trif|uormeti|)feni|]- 2-metil-N-l4-(meti|su|foni|)feni|]-5-(2-oxoetil)-1 H-pirrol-3-carboxamida (0,85 g, - 15 1,7 mmol) em terc-butanol (14 mL)-água (3,4 mL), di-hidrogenofosfato de . sódio (0,40 g, 2,6 mmols), 2-metil-2-buteno (0,77 mL, 6,8 mmols) e cloreto "- de sódio (0,85 g, 5,1 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Uma solução aquosa a 1O°/o de hi- drogenossulfito de sódio e 1M de ácido clorídrico foram adicionados à mis- 20 tura para interromper a reação, e a mistura foi extraída com diclorometano.
A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, e depois disso a solução foi seca com sulfato de sódio, foi filtrada e o soIvente foi destilado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para produzir ácido (1-[4-c|oro-2-(trif|uormeti|)feni|]-5-meti|-4-{l4- 25 (metilsuifonii)fenil]carbamoil}-1 H-pirrol-2-il)acético (0,50 g, 57%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) ô: 7,93-7,77 (6H, m), 7,69 (IH, dd, J
= 8,6, 2,4 Hz), 7,31 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (IH, S), 3,52 (IH, d, J = 17,6 Hz), 3,19 (IH, d, J = 17,6 Hz), 3,05 (3H, s), 2,26 (3H, S) MS (ESl) m/z: 515 [M"H"] 30 Para uma solução do supracitado ácido (1-[4-cloro-2- (trif!uormeti|)feni|]-5-meti|-4-{[4-(meti|su|foni|)fenil]carbamoil}-1 H-pirrol-2- il)acético (30 mg, 0,518 mmol) em DMF (0,58 mL), mono-hidrato de 1-
" hidroxibenzotriazol (1 8 mg, 0,12 mmol) e 1-(3-dimetil-aminopropil)-3- etilcarbodi-imida de ácido cIorídrico (23 mg, 0,12 mmol) foram sucessiva- . mente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois disso, uma solução de dimetilamina / THF a 2M foi adiciona- 5 da à mistura, e a mistura foi agitada durante a noite. Depois da reação, ela foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com 1M de ácido clorídrico, água e salmoura saturada. Depois disso, ela foi seca com sulfatp de sódio, filtragem foi realizada, e o solvente foi destilado sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica- lO gel para produzir o composto do título (17 mg, 54%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC[3) ô: 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (IH, S), 7,84 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz),7,38(1H,d,j = 8,6Hz),6,37(1H,s),3,52(1H,d,j=16,4Hz), 3,14 (IH, d, J = 16,4 Hz), 3,05 (3H, S), 2,93 (3H, S) , 2,91 (3H, s), 2,26 (3H, S).
-- 15 HRMS (ESl) calcd para C24H23ClF3N3O4S [M"H]", m/z necessá- rio: 542,1128, encontrado 542,1108. . [qC]D22: -25,1° (C=1,O, EtOH).
Exemplo 62 1-[4-f|úor-2-(trif|uormeti|)feni|]-5-(2-hidroxieti|)-2-meti|-N-[4- 20 (metilsulfon il)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida Etil éster de ácido 5-[2-(Benzilóxi)etil]-1-[4-flúor-2- (trifiuormetil)fenil]-2-metil-1 H-pirrok3-carboxílico o f'\·' "° L:./'«\ /)_' OBn Uma soIução do Composto Comparativo 5 (300 mg, 0,98 mmol) em AcOH (1 mL), 2-amino-5-fluorbenzotrifluoreto (179 ,mg, 0,98 mmol) foi 25 adicionada e agitada em 1OO°C por 8 h. A mistura de reação foi extraída com AcOEt, as camadas orgânicas combinadas foram Iavadas com NaHCO3 aquosa saturada e salmoura, seca (Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (AcOEt/n-hexano, 3:7 v/V) para produzir a mistura atropisômera do composto do título (332 mg, 75 °/0) como um óleo. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 67,53 (IH, dd, J = 8,2, 3,1 Hz), 7,35- . 7,25 (6H, m), 7,17 (IH, dd, J = 8,6, 5,1 Hz), 6,44 (IH, S), 4,45 (2H, S), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,62-2,55 (IH, m), 2,41-2,34 (IH, 5 m), 2,17 (3H, S), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). 5-[2-(Benzi|óxi)etil]-1-[4-flúor-2-(trif|uormetil)feni|]-2-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida 2,'°ÇL ,,o j f,',f
' —t'"(\ /)_'
OBn
Para uma suspensão de etil éster ácido 5-[2-(benzilóxi)etil]-1-[4- Húor-2-(trif|uormetil)feni|]-2-metj|-1H-pirro|-3-carboxÍ|ico (332 mg, 0,74 mmol) 10 e 4-(metilsulfoni!)anilina (133 mg, 0,78 mmol) em tolueno (3 mL), Me3AI (0,41
,. mL, 0,74 mmol, 1,8 M de solução em tolueno) foi adicionada sob uma atmos- r fera de N2 em temperatura ambiente e agitada em 11O"C por 30 min.
Depois -
que a reação estava completa, ela foi imersa com 1N de HCI, e extraída com ACOEt.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, 15 secas (Na2SO4),e concentradas, e o resíduo foi purificado sobre sÍlica-gel (AcOEt/n-hexano, 2:3 v/v) para produzir a mistura atropisômera do composto do título (220 mg, 52 °/0) como um óleo. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) i5 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,66 (IH, S), 7,56 (IH, dd, J = 8,1, 2,7 Hz), 7,37-7,26 (6H, m), 20 7,19 (IH, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 6,27 (IH, S), 4,49 (2H, S), 3,63-3,59 (2H, m), 3,06 (3H, S), 2,66-2,60 (1 H, m), 2,46-2,40 (IH, m), 2,25 (3H, S). 1-[4-f|úor-2-(trif|uormeti|)feni|]-5-(2-hidroxieti|)-2-metil-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida í/s'á ,0 4 "' h ~(' !, /)_'
oh
Para uma solução de 5-[2-(benzilóxi)etil]-1-[4-Húor-2-
" (triRuometj|)feni|]-2-metil-N-[4-(meti|su|fonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida (220 mg, 0,38 mmol) em MeOH (3 mL), Pd(OH)2-C (20 mg) foi adicionado e m agitado durante a noite sob uma atmosfera de H2 em temperatura ambiente.
Depois da reação, Pd(OH)2-C foi filtrad- e o solvente foi evaporado. O resí- 5 duo foi purificado sobre sÍlica-gel (AcOEt/n-hexano, 9:1 v/v) para produzir a mistura atropisômera do composto do título (170 mg, 92 °/0) como uma es- puma. 'H-RMN (400 MHZ, CDClj õ: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (IH, S), 7,59 (IH, dd, J = 8,2, 3,1 Hz), 7,47-7,42 (IH, m), 10 7,33 (IH, dd, J = 8,8, 4,9 Hz), 6,37 (IH, S), 3,82-3,72 (2H, m), 3,06 (3H, S), 2,63-2,56 (IH, m), 2,45-2,39 (IH, m), 2,27 (3H, S) , 1,52 (IH, t, J = 5,9 Hz).
Tempo de retenção: 4,9 min (Exemplo 62 - isômero A), 5,7 min (Exemplo 62 - isômero B).
Condição de HPLC quiral: LC2, eluente: EtOH (isocrático) ,. 15 Nos seguintes Exemplos de Teste, 1-[2-(trifluormetil)fenil]-2,5- dimeti|-N-[4-(metilsu[foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida (Composto Compa- + . rativo A) e 1-[4-flúor-2-(trif|uormetil)feni|]-2,5-dimetj|-N-[4-(metj|su|fonil)feni|]- 1H-pirrol-3-carboxamida (Composto Comparativo B) foram selecionados a partir dos compostos descritos no estado da técnica (WO 2006/012642) co- 20 mo os Composto Comparativos mais adequados, e foram usados.
2""á,4:"!i^) >"°C mjF Ccmposto comparatívo A Ccmposto comparatívo B (Exemplo de Teste 1) Um plasmídeo pM-hMR-LBD que expressa o receptor GAL4- hMR, que possui um domínio de ligação de ligante (LBD, correspondendo a aproximadamente 308 aminoácidos na terminação carbóxi) do receptor de 25 mineraicorticoide humano (hMR, NM _ 000901) se ligou em um domínio de ligação de DNA do fator de transcrição GAL4 de Ievedura (correspondente a 147 aminoácidos no teminal amino), foi preparado. Em ensaio repórter foi conduzido usando um plasmídeo repórter (tal como o plasmídeo pFR-Luc de
- STRATAGENE CLON/NG SYSTEMS) incluindo um gene de luciferase que + possui uma sequência (sequência UAS) que se Iiga ao domínio de ligação de DNA de GAL4. O plasmídeo pM-hMR-LBD e o plasmídeo repórter conforme ob- 5 tidos acima foram transferidos por gene para a Iinhagem celular renal HEK293 de feto humano através lipofecção.
No dia seguinte, as células fo- ram coletadas por meio de tratamento com tripsina, e dispensadas com o meio de cultivo DMEM contendo 5°/0 de FBS tratado por carvão ativado, em uma placa branca de 96 poços (Costar) com a quantidade de 95 microlitros 10 por poço.
Os compostos de teste foram usados como dissolvidos em dime- tilsulfóxido com uma concentração predeterminada, e os compostos de teste adequadamente diluídos com o meio de cultivo foram adicionados às células na placa branca com 96 poços de forma que a concentração final fosse W- 15 0,1%. Quando adicionados os compostos de teste, eles são acompanhados por 1 nM aldosterona.
O grupo do poço do Grupo de Controle 1 foi adicio- .- nado com dimetilsulfóxido, e o grupo do poço do Grupo de Controle 2 foi a- dicionado com 1 nM de aldosterona.
Depois da adição, o cultivo foi realizado durante a noite. 20 No dia seguinte, o meio de cultivo foi removido, e então o subs- trato de luciferase (VVako Pure Chemical lndustries, Ltd.) foi preparado de acordo com o documento em anexo e foi adicionado em cada um dos poços com 50 microlitros.
A agitação foi conduzida por aproximadamente 30 minu- tos, e a quantidade de luminescência foi medida para cada um dos poços 25 usando Analyst (Molecular Devices), para obter a atividade da luciferase.
Foi feito um gráfico que representá vaiores relativos da atividade da luciferase, em que o valor da atividade de luciferase do Grupo de Controle 1 ficou em 0°/0 e o valor da atividade da luciferase do Grupo de Controle 2 ficou em 1OO°/o, para cada uma das quantidades do grupo de adição do composto de 30 teste.
A partir do gráfico, a concentração do composto de teste que apresen- ta o valor máximo foi calculada como lmax (°/0), e a concentração que mostra lmax/2 foi calculada como |Cmax50 (nM). Os valores de |Cmax50 estão apre-
" sentados na Tabela 15. (Resultados) Conforme mostrado a seguir (Tabela 15), os atropisômeros da presente invenção mostraram sign ificativa ação antagonista dos receptores 5 mineralcorticoides quando comparados com o composto racêmico corres- pondente. ( Table 15 ) ICInax50 Iinax I Composto de Teste (nM) (%) I Composto de Referência A 14 1l4 I Composto de Referência B 12 93 I Exemplo 1 I1 11O I Exemplo 1 - lsômero A
3. 7 87 Exemplo 1 - lsômero B >1000 N . D . ' Exempfo 3 3O 1O9 b. - Exemplo 3 - lsômero A 21 114 ~ Exemplo 3 - lsômero B >1000 N . D . ' Exemplo 5 3. 9 125 Exemplo 5 - lsômero A 3. 4 119 Exemplo 5 - Isômero B >1000 N . D . ' Exemplo 6 6. 2 92 Exemplo 6 - lsômero A 3. I 79 Exemplo 6 - lsômero B >1000 N . D . '
~ (Tabela 15) jcomposto de Teste ICn1ax5g Imax - (nM) (%) I Exemp[ç? 9 4I 114 jExemplo 9 - isômero A 18 84 I Exemplo 9 - isômero B >1000 N. D. II I Exemplo 11 I3 IO7 jExemplo 11 - isômero A
7. 3 89 I Exemp|? 11 - isômero B >1000 N. D. l Exemplo 12 6. 8 1O8 Exemplo 12 - isômero A 3. I 113 Exemplo 12 - isômero B >1000 N.D. ' Exempio 16 7. 8 94 Exemplo 16 - isômero A 3. 6 1O1 Exempio 16 - isômero B >1000 N . D . ' :Exemplo 22 9. ! 1 l 1 L. - Exemp!o 22 - isômero A 6. 1 99 - Exemplo 22 - isômero B >1000 N . D . ' « Exemp!o 40 2 6 112 Exemplo 40 - isômero A 9. 6 9I Exemplo 40 - isômero B >1000 N . D . ' Exemp!o 42 4. 8 I1O Exemplo 42 - isômero A >10 OO N . D . ' Exemplo 42 — isõmero B 2. 7 9' 5 Exemp!o 43 4O 1 0' 0 Exemplo 43 - isômero A 5. 5 123 Exemp!o 43 - isômero B >1000 NW D, I Exemplo 44 24 I11 Exemp[ç? 44 - isômero A I >10 00 N . D . ' Exemplo 44 - isômero B 12 98
. (Tabela 15) ICmax50 Imax Composto de Teste - (nM) (%) Exemplo 45 7W 1 85 Exemplo 4 5 _ isômero" A 1.9 1O5 Exemplo 45 — isômero" B "T=nn N . D . ' Exemplo 49 8.3 96 Exemplo 49 _ isômero" A >1000 N - D . ' Exemplo 4 9 — isômero: B 4.5 1O4 Exemplo 50 2.7 114 Exemplo 5 0 — isômero- A I >1000 N . D' . ' Exemplo 50 — isômero: B 1.2 IO4 Exemplo 51 I9 115 Exemplo 5 1 — isômero" A 11 124 Exemplo 5 1 — isômero" B >1OÜO N«D. I Exemplo 54 14 75 m
G Exemplo 54 _ isômero" A 6. n" 3 99 Exemplo 54 _ isômero" B >1000 N .. D ,. I Exemplo 61 5.5 I15 ': Não determinado (Exemplo de Teste 2) O macaco cynomolgus macho foi usado, e ficou em jejum desde 5 o dia anterior à administração do composto de teste. As amostras de administração foram preparadas com a adição de uma soIução de 0,5% MC (metil celulose) com o Composto de Teste para que a dose se tornasse 3 mg/2 mljkg. Cada uma das amostras foi adminis- trada intragastricamente para o macaco cynomolgus usando um tubo. De- lO pois que as amostras foram administradas, aproximadamente 5 mL de 0,5% MC foram administrados. Para cada uma das amostras de administração, um grupo de dois macacos cynomolgus foi submetido à administração- Com respeito à coleta de sangue, ela foi conduzida pela coIeta de aproximadamente 0,5 mL de sangue da veia da virilha usando uma serin- 15 ga de vidro tratada com heparina, antes da administração, e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas depois da administração. O sangue foi centrifugado
" (1,700 x g, 15 min, 4"C) para obter o plasma.
O plasma foi armazenado em um congelador (-20°C) até o pré-tratamento. « Preparação da solução padrão e da solução interna padrão (IS): cada um dos compostos de teste foi dissolvido em DMSO (dimetilsulfóxido) 5 para preparar uma solução de 10 mM cada uma.
Cada uma das soluções do composto foi diluída em aceton itrila, e, portanto, a solução padrão foi prepa- rada.
Além disso, o ácido'niflúmico (VVako Pure Chemical lndustries, Ltd.) foi dissolvido em DMSO com uma concentração de 2 mM, seguido de diluição com acetonitrila para preparar uma solução lS de 2 µM. 10 Pré-tratamento de amostras de piasma: 20 µL da amostra de plasma foram coletados e, em seguida 25 µL de água purificada, 100 µL de acetonitrila, e 100 µL de metanol foram adicionados.
Para a preparação de uma curva de calibração, 25 µL de água purificada, 20 µL de cada uma das soluções-padrão (solução de acetonitril), 80 µL de acetonitrila, e 100 µL de W . 15 metanol foram adicionados em 20 µL de plasma vazio. 40 µL da soiução de acetonitrila de lS foram adicionados em todas as amostras, e, em seguida, -- as amostras foram agitadas, filtradas por sucção usando uma pIaca de filtro Captiva (Varian, lnc.), e, em seguida, o filtrado foi usado como amostra para a análise LC-MS/MS. 20 Determinação quantitativa do composto de teste: A concentração no plasma foi analisada pelo meio de LC-MS/MS para cada um dos Com- postos de Teste. [Condições de análise HPLC] HPLC: WATERS 2795 (Waters Corporation); 25 Coluna: CAPCELL PAK C8, 2,0 mm LD. x 50 mm, 5 µm (Shisei- do Co., Ltd.) Fase móvel: A = solução aquosa de acetato de amônia 5 mM, B = acetonitrila jCondições de análise MS/MS] 30 MS: Quattro micro APl (Waters Corporation) Método de lonização: lonização de Electrospray (ESI) Modo de lonização: Positivo
~ Modo de Detecção: MRM m Anáiise: o parâmetro farmacocinético foi calculado a partir da concentração de cada um dos fármacos no plasma usando WinNonlin Pro- fessional (Ver. 4,0,1, Pharsight Corporation). Aqui, o modelo não compatível 5 foi usado como modelo para o cálculo do parâmetro. (Resultados) Como resultado da avaliação do Composto de Referência A e o Composto de Referência B, e os compostos do Exemplo listados abaixo, o atropisômero mencioando no Exemplo de Teste 1 que possui alta atividade 10 apresentou considerável melhoria na concentração no plasma quando com- parado com o fármaco de referência, conforme mostrado na Tabela 16. Além disso, o composto do Exemplo 62 que possui o grupo 2-hidroxietila como R2, apresentou considerável melhoria na concentração no plasma quando com- parado com o composto de referência A e o composto de referência B que , - 15 possui um grupo metila como R2. (Tabela 16) AUC ' Crnax 2 Composto de Teste ( µ g"h/niL) (µ.g/ínL)
Composto dè Referência A O- 03 <0.O1 Composto de Referência B O. 17 O.01 Exemplo 1 — isômero A I4. 11 0. 99 Exemplo 5 — isômero A 3I. 3i 1. 60 Exemplo 6 — isômero a TT 28 1.73 Exemplo 9 — isômero A 23. 95 2.35 Exemplo 1I — isômero A 24. 81 1.6O Exemplo 1 6 — isômero A 13. 49 1.0O Exemplo 40 — isômero A I5. 11 1.30 Exemplo 4 2 — isômero B 23. 86 1.66 Exemplo 4 3 — isômero A I4. 82 1. 14 Exemplo 44 — isômero B 16. 92 O. 94 Exemplo 5 I — isômero A IO. 94 O. 83 Exemplo 5 4 — isômero A 11. 41 O. 97 Exemplo 6 2 8. 06 O. 66
- 1 : AUC(ng·h/mL):Área sob a concentração de plasma (medido por meio do método LC-MS/MS) versus curva de tempo; +
2 : Cmax(ng/mL): concentração máxima [APLICABILIDADE INDUSTRIAL] -5 Como os atropisômeros de um composto representado pela fór- mula geral (I) da presente invenção apresentam atividades farmacológicas tal como uma atividade antagônica do receptor de mineralcorticoide particu- larmente boa, ação anti-hipertensiva, ação de vasodilatação, ação cardiopro- tetora, ação inibitória de nefropatia, ação antiarteriosclerótica e ação diuréti- lO ca, e altamente seguro, é útil como um fármaco preventivo ou terapêutico para a hipertensão, angina cordis, sÍndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo a nefropatia diabética, arterioscle- rose, infarto cerebral, fibrose e aldosteronismo primário.
Claims (33)
1. Antagonista de receptor mineralcorticoide de fórmula geral (l): R6 "'" ' : : £:AR' (I) R2 3 um N-óxido do mesmo, um diastereoisômero, racemato, ou compostos enriquecidos em um diastereoisômero do mesmo, um atropisô- 5 mero, mistura equivalente de atropisômeros, ou compostos enriquecidos em um atropisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R' representa um grupo hidróxi-C1-C4 alquila, um grupo flúor- - . 10 C1-C4 alquila, um grupo carbamoil-C1-C2 alquila, um grupo N-mono(C1-C3 - alquil)carbamoil-C1-C2 alquila ou um grupo N,N-di(C1-C3 alquil)carbamoil- C1-C2 alquila; R3 representa um grupo halogênio, um grupo C1-C3 alquila, um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halogeno-C1-C3 alquila, um grupo halogeno- 15 C1-C3 alcóxi, um grupo 4-halogenofenila ou um grupo 4-halogenofenóxi; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halogênio ou um grupo C1-C3 alquila; R5 representa um grupo sulfamoíla ou um grupo C1-C3 alquilsul- fonila; e 20 R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo metila ou um grupo etila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um 25 grupo metila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
\~ a 3, em que R' é um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2- hidroxipropila, um grupo 2-fluorpropila ou um grupo 2-fluoretila. m
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R' é um grupo 2-hidroxipropila.
5 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é um grupo metila, um átomo de cloro, um grupo halogeno- metila ou um grupo halogenometóxi.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é um grupo metila, um átomo de cloro, um grupo difluormeti- lO Ia, um grupo trifluormetila, um grupo difluormetóxi ou um grupo trifluormetóxi.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R' é um grupo trifluormetila, um grupo difluormetóxi ou um gru- po trifluormetóxi.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 15 a 8, em que R4 é um grupo halogênio. "-~
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações " 1 a 8, em que R4 é um átomo de flúor.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R5 é um grupo sulfamoüa ou um grupo metilsulfonila. 20
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R5 é um grupo metiisulfonila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro ou um gru- po metila. 25
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R6 é um átomo de hidrogênio.
15. Composto, que é: 1-[4-c|oro-2-(trif|uormeti|)feni|]-5-(2-hidroxieti|)-2-metil-N-[4- (metiIsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 30 1-[4-flúor-2-(trifluormetil)fenil]-5-[(2S)-2-h idroxipropil]-2-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cloro-2-(trifIuormeti|)fenil]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil-N-
[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxam ida; 1-(4-flúor-2-metilfenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-N-[4- (metilsulfonii)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-t2-(difIuormetóxi)-4-fIuodeni|]-5-{(2S)-2-hidroxipropi[]-2-meti|-N- 5 [4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; N-l4-(aminossu|fonii)-3-metiIfeni|]-1-[4-f|úor-2-(trifluormeti|)feni|]- 5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-c|oro-2-(difIuormetóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 10 N-f4-(aminossuifonil)-3-clorofen jl]-1-[4-flúor-2-(trif|uormeti|)fenil]- 5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-f|úor-2-(trjfIuormetóxi)feni|]-5-l(2S)-2-hidroxipropi[]-2-meti|-N- [4-(metilsulfon il)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxam ida; 1-[2-(dif|uormetóxi)-4-f|uorfeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N- . 15 [3-metil-4-(metilsuifonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxam ida; 1-[2-(difluormetil)A-fluoheniI]-5-[(2S)-2-hid roxipropil]-2-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxam ida; 1-(4-f|úor-2-metilfenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[3-meti|- 4-(metilsufonil)fenii]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 20 1-[2-(dif|uormetóxi)A-f|uoRenil]-2-etil-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-N- [4-(meti|suIfoni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-c|oroA-f|uodeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-[4- (meti|su|foni|)fenj|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-c|oro-2-meti|fenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|-N-l4- 25 (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cloro-2-(trifluormetóxi)feni|]-5-{(2S)-2-hidroxjpropi|]-2-meti|- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti1-N-[4- (metilsulfoni!)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 30 1-(2-cloro-4-fluodenil)-2-etiI-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-2-eti!-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-N-[4-
'a y 4/6 - (metilsuifonil)feni!]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-cIoro-2-metilfenii)-5-(2-fluoretil)-2-metikN-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-fluoretil)-1-(4-flúor-2-metilfenil)-2-metil-N-[4- 5 (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(difluormetóxi)-4-f|uoneni|]-5-(2-f|uoreti|)-2-meti|-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-cloro-2-(trifluormetil)feni|]-5-[(2R)-2-f|uorpropii]-2-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 10 1-[4-c|oro-2-(dif|uormetóxi)feni|]-5-[(2R)-2-f|uorpropil]-2-metiI-N- [4-(meti|sulfoni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; e 1-[4-c|oro-2-(trif|uormeti|)fenil]-5-[2-(dimeti|amino)-2-oxoetiI]-2- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; ou um N-óxido; um diastereômero, racemato, ou compostos en- ~ .. 15 riquecidos em diastereômero; um atropisômero, e misturas equivalentes de atropisômeros, ou um composto enriquecido em um atropisômero do mes- - mo, ou um sal farmaceuticamente de um dos precedentes. -
16. Composto, que compreende: 1-[4-fluoro-2-(trif|uorometil)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil- 20 N-[4-(metilsu!fonii)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[4-c|oro-2-(trifluorometi|)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-meti|-N- [4-(metilasulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dif|uorometóxi)-4-f|uorofeni|]-5-[(2S)-2-hid roxipropil]-2-metil- N-[4-(metilsulfonil)feni1]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 25 1-[4-cloro-2-(difluorometóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metil- N-[4-(metilsulfoni!)fenii]-1H-pirro!-3-carboxamida; 1-[4-f|uoro-2-(trifluorometóxi)feni!]-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-meti|- N-[4-(metilsulfoniI)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(difluorometi!)A-f|uorofeni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropii]-2-meti|- 30 N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-cloroA-fluorofenil)-5-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-metikN-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;
3 y 5/6 1-[4-cloro-2-(trifluorometóxi)feni|]-5-[(2S)-2-hidroxipropiI]-2-metil- N-[4-(meti!sulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; e 1-(2,4-dic|orofeni|)-5-[(2S)-2-hidroxipropi|]-2-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5 ou um N-óxido, um diastereômero, racemato, ou composto enri- quecido em um diastereômero; um atropisômero, misturas iguais de atropi- sômeros, ou composto enriquecido em um de seus atropisômeros; ou sal farmaceuticamente aceitável de um dos anteriores.
17. Atropisômero do composto, como definido em qualquer uma 10 das reivindicações 1 a 16, em que mostra atividade antagonista de receptor de mineralcorticoides mais forte do que em comparação ao(s) outro(s) atro- pisômero(s) do composto.
18. Medicamento, em que compreende o composto como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, como um ingrediente ativo.
. . 15 19. Fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para doença cardiovascular, compreendendo o composto como definido em qualquer uma ^ " das reivindicações 1 a 17, como um ingrediente ativo.
20. Fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para hiperten- são, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca con- 20 gestiva, nefropatia, nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebra!, fi- brose, aldosteronismo primário ou edema, compreendendo o composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, como um ingredien- te ativo.
21. Fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para nefropatia, 25 compreendendo o composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, como um ingrediente ativo.
22. Fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para hiperten- são, compreendendo o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 17, como um ingrediente ativo. 30 23. Fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para nefropatia diabética, compreendendo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, como um ingrediente ativo.
r
» & 6/6 - 24. Composição farmacêutica, compreendendo o composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um transportador, diluente ou excipiente farmacologicamente aceitável.
25. Método de inibição de atividade de receptor de mineralcorti- 5 coides, compreendendo contato do receptor de mineralcorticoides com uma quantidade inibidora eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composição como definida na reivindica- ção 24.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que o receptor 10 está em uma céluia.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a célula está dentro de um corpo animal.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o animal é um ser humano. , 15Y
29. Método de prevenção ou tratamento de uma condição ou doença mediada por receptor de mineralcorticoides em um animal, compre- . endendo administrar ao animal uma quantidade eficaz de um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composi- ção como definida na reivindicação 24. 20
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a condi- ção ou a doença é hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, nefropatia diabética, arterios- clerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou edema.
31. Método de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que o 25 animal é um ser humano.
32. Método de prevenção ou tratamento de nefropatia diabética em um animal, em que compreende administrar ao animal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composição como definida na reivindicação 24. 30
33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que o animal é um ser humano.
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