BRPI0909519B1 - Sistema para realizar a difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente em um olho do indivíduo - Google Patents

Abstract

"formação de imagem ocular". um sistema para realizar pelo menos uma de difusão de luz quase elástica e varredura de ligando fluorescente em um olho do paciente inclui uma fonte de luz configurada para transmitir luz em direção ao olho do paciente, um cristalino configurado para focalizar a luz enviada a partir da fonte e recebida a partir do olho do paciente, um refletor de medição disposto para receber pelo menos uma porção da luz focalizada e configurado para refletir uma primeira porção de luz recebida, uma câmera configurada e disposta para receber a primeira porção de luz recebida e configurada para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à primeira porção de luz recebida, e um processador acoplado à câmera e configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar um local de um ponto de referência correspondendo a uma interface de uma porção do olho.

Description

“SISTEMA PARA REALIZAR A DIFUSÃO DE LUZ QUASE-ELÁSTICA E A VARREDURA DE LIGANTE FLUORESCENTE EM UM OLHO DO INDIVÍDUO" REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica prioridade para o pedido de patente provisório US número 61/072.199, depositado em 27 de março de 2008, cuja descrição é incorporada ao presente por referência. Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de Patente US n_ de série 11/786.514, depositado em 11 de abril de 2007, que reivindica prioridade para o pedido de patente provisório US número de série 60/791.288, depositado em 11 de abril de 2006, cuja descrição é integralmente incorporada ao presente por referência. A divulgação completa da Patente US 7.107.092 também é incorporada ao presente por referência.

FUNDAMENTOS

[002]Sempre é desejável detectar as enfermidades no início de seu progresso. A detecção prematura possibilita o tratamento prematuro que geralmente prova obter uma taxa de sucesso maior no tratamento de várias enfermidades. Recentemente, constatou-se que a análise dos olhos das pessoas e, em particular, os cristalinos dos olhos, pode dar indicações de vários tipos de enfermidades. Por exemplo, as medições tomadas de dispersão da luz dentro do olho mostram fornecer informação de diagnóstico útil para detectar e monitorar o progresso de enfermidades tal como mal de Alzheimer [AD]. Esta doença em particular mostrou recentemente causar alterações na região supranuclear dos cristalinos dos olhos. Uma vez que esta região é somente uma fração de espessura de um milímetro, as medições desta região, para serem úteis, precisam ser muito precisas na informação para a posição da medição. Isto é especialmente verdadeiro porque o olho humano está em movimento quase constante mesmo quando um indivíduo está fixando sobre um alvo iluminado.

[003]A presença de um ou aumentos na quantidade de agregados nas regiões supranuclear e/ou cortical do cristalino de um olho de mamífero teste comparados ao valor de controle normal que o mamífero de teste está sofrendo de, ou está em risco de desenvolver uma doença neurodegenerativa tal como um distúrbio amiloidogênico. Os distúrbios amiloidogênicos incluem AD, AD Familiar, AD Esporádico, doença de Creutzfeld-Jakob, doença de Creutzfeld-Jakob variante, encefalopatias espongiformes, doenças de Prion (incluindo scrapie (distúrbio degenerativo contagioso do sistema nervoso central de ovinos e caprinos), encafalopatia espongiforme, e outras prionopatias veterinárias), mal de Parkinson, doença de Huntington (e doenças de repetição de trinucleotídeos), esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down (Trissomia 21), doença de Pick (demência frontotemporal), doença de corpo de Lewy, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro (doença de Hallervorden-Spatz), sinucleinopatias (incluindo mal de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, demência com corpos de Lewy, e outros), doença de inclusão intranuclear neuronal, tauopatias (incluindo paralisia supranuclear progressiva, mal de Pick, degeneração corticobasal, demência frontotemporal hereditária (com ou sem parquinsonismo) e esclerose lateral amiotrófica de Guam/complexo de demência de Parkinson de Gaum. Estes distúrbios podem ocorrer separadamente ou em várias combinações. A análise dos agregados também é útil para detectar Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (TSEs), que são doenças mediadas por príon caracterizadas por neurodegeneração espongiforme fatal do cérebro e são associadas com sinais e sintomas neurológicos graves e fatais. As prionopatias de TSE incluem a doença de Creutzfeld-Jakob (CID); doença de Creutzfeld-Jakob, nova variante (nv-CID); síndrome de Gertsmann-Straussler-Schienker; insônia familiar fatal; Kuru (doença de Creutzfeld-Jakob clássica); síndrome de Alpers; Encefalopatia Espongiforme Bovina (BSE); scrapíe; e doença de emaciação crônica (CWD).

SUMÁRIO

[004]Em geral, em alguns aspectos, a invenção fornece um sistema para realizar dispersão da luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente em um olho de um indivíduo. O sistema pode incluir uma fonte de luz configurada para transmitir luz em direção ao olho de um indivíduo, um cristalino configurado para focalizar a luz enviada a partir da fonte e dispersada pelo olho de um indivíduo, um refletor de medição disposto para receber pelo menos uma porção da luz focalizada e configurada para refletir uma primeira porção de luz recebida, uma câmera configurada e disposta para receber a primeira porção de luz recebida e configurada para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à primeira porção de luz recebida, e um processador acoplado à câmera e configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar um local de um ponto de referência correspondendo a uma interface de uma porção do olho.

[005]O ponto de referência pode corresponder a: uma interface de uma cápsula do cristalino do olho; uma interface entre a cápsula do cristalino e uma câmara anterior do olho; uma de uma interface da cápsula do cristalino posterior; uma interface de ar da córnea; uma interface aquosa da córnea e uma interface de uma retina do olho. Além do mais, a fonte de luz e o processador podem ser configurados para realizar uma varredura de ligante fluorescente. Para este fim, o sistema pode ser configurado de modo que a luz dispersada somente em substancialmente 90o com relação a uma trajetória da luz que entra no olho de um indivíduo é coletada e analisada.

[006]Além disso, as implementações da invenção também podem incluir uma ou mais das seguintes características: •Uma fonte de luz configurada para transmitir luz infravermelha. •Um refletor de medição incluindo um espelho configurado para refletir a primeira porção de luz recebida, onde o espelho define uma abertura configurada para permitir que uma segunda porção de luz recebida passe não refletida pelo espelho. •Um correlacionador acoplado ao refletor para receber a segunda porção de luz recebida, que pode ser usado para correlacionar a intensidade da luz dispersada medida com do tempo. •Um processador configurado para atuar no refletor de medição de modo que a segunda porção de luz recebida corresponde à luz dispersada a partir de uma porção selecionada do olho com relação ao ponto de referência. •Um processador acoplado ao correlacionador e configurado para analisar indícios da segunda porção de luz recebida. •Um processador configurado para fornecer uma indicação da presença de material associado com uma condição médica do objeto baseada nos indícios da segunda porção de luz recebida e um local no olho do qual a segunda porção de luz recebida foi dispersada.

[007]Além disso, as implementações da invenção podem incluir uma ou mais das seguintes características: •Um processador configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar os locais das regiões no olho com relação ao ponto de referência. •Um processador configurado para associar as intensidades de luz na imagem com as regiões das quais a luz associada com as intensidades de luz foi dispersada. •Um processador configurado para determinar os locais de um supranúcleo, um núcleo e um córtex do olho.

[007]O sistema, de acordo com algumas modalidades, pode incluir ainda um monitor acoplado ao processador, onde o processador é configurado para fazer com que o processador exiba uma elipse na imagem e uma fonte de luz configurada para transmitir um feixe de lápis e/ou um feixe de ventilação de luz. Para este fim, um processador pode ser configurado para: ajustar um tamanho e posição da elipse com relação à imagem; analisar as intensidades de luz na imagem para determinar um local de uma íris do olho e dimensionar e posicionar a elipse sobre a íris na imagem; e/ou configurado para ajustar o tamanho da elipse em resposta à entrada de um usuário do sistema.

[008]Em geral, em outro aspecto, a invenção fornece um método de dispersão da luz para diagnóstico incluindo transmitir um feixe de lápis de luz para dentro de um olho do indivíduo, adquirir luz a partir do feixe de lápis dispersado pelo olho do indivíduo e analisar a luz dispersada adquirida para determinar um local de um ponto de referência correspondendo a uma interface de uma porção do olho.

[009]A etapa de análise pode incluir: determinar o ponto de referência como um ponto correspondendo a uma interface de uma cápsula do cristalino do olho; e avaliar a intensidade de luz dispersada pelo olho para determinar a primeira e a segunda região de alta intensidade junto a uma linha de propagação do feixe de lápis. Para este fim, a primeira e a segunda região podem ser separadas por uma terceira região relativamente grande substancialmente livre de luz dispersada a partir do feixe de lápis, onde a segunda região está mais junto à linha de propagação a partir de uma fonte do feixe de lápis e determinada para corresponder à cápsula do cristalino. A análise pode incluir a determinação do ponto de referência como um ponto correspondendo a uma de uma interface entre a cápsula do cristalino e uma câmara anterior do olho, uma interface da cápsula do cristalino posterior, uma interface de ar da córnea, uma interface aquosa da córnea e uma interface de uma retina do olho. A análise pode incluir ainda determinar os locais de um córtex, um supranúcleo e/ou um núcleo do olho.

[010]Os aspectos do método da invenção ainda podem incluir a análise da intensidade de luz dispersada a partir de uma porção selecionada do olho com relação ao ponto de referência para determinar uma propriedade física do material na porção selecionada e, fornecer uma indicação da propriedade física do material na porção selecionada. A etapa de fornecer a indicação pode incluir o fornecimento de uma indicação da presença de agregados em um supranúcleo do olho.

[011]Os aspectos do método da invenção ainda podem incluir formar uma imagem a partir da luz adquirida, refletir o feixe de lápis antes de aquisição, determinar uma posição atual de uma porção particular da luz adquirida na imagem com relação a uma posição desejada da porção particular da luz adquirida e, alterar a refletância para reduzir uma separação da posição atual e a posição desejada da porção particular da luz adquirida.

[012]A aquisição pode incluir aquisição de luz dispersada pelo olho somente a aproximadamente 90o com relação a uma direção de propagação do feixe de lápis.

[013]Alguns aspectos do método podem incluir a transmissão de um feixe de ventilação de luz para dentro do olho do indivíduo, adquirir luz a partir do feixe de ventilação dispersada pelo olho do indivíduo, formar uma imagem do olho a partir do feixe de ventilação de luz adquirida, pelo olho do indivíduo, e sobrepor uma elipse sobre a imagem aproximando o tamanho e local de uma íris do olho na imagem. A sobreposição pode ser feita automaticamente por um computador, e pode ser formada pelo computador através de análise pelo computador de intensidades de luz na imagem.

[014]Alguns aspectos do método incluem dispersão de luz quase-elástica e podem ser realizados usando um dispositivo. Tais métodos podem incluir ainda realizar varredura de ligante fluorescente usando o mesmo dispositivo. A etapa da realização de varredura de ligante fluorescente pode incluir iluminar o olho do indivíduo, medir os primeiros dados de fluorescência do olho antes de introduzir um agente de formação de imagem no olho, medir os segundos dados de fluorescência do olho após introduzir o agente de formação de imagem no olho e comparar os primeiros e segundos dados.

[015]Em geral, em outro aspecto, a invenção fornece um sistema para diagnosticar a formação de imagem de um olho do indivíduo, o sistema inclui uma fonte de luz configurada para transmitir luz pela emissão estimulada de radiação, um dispositivo de varredura ótica configurado para produzir um feixe de ventilação de luz vertical a partir da fonte de luz e varrer linearmente o feixe de ventilação vertical de lado a lado, uma primeira lente configurada para focalizar a luz enviada a partir do dispositivo de varredura ótica para criar um plano de imagem virtual que é coplanar com uma linha de visão do indivíduo e é um plano em seção transversal vertical através de uma porção do olho do indivíduo, uma segunda lente configurada para focalizar a luz enviada a partir do dispositivo de varredura ótica e dispersada pelo olho do indivíduo para criar um plano de foco acentuado que coincide com o plano de imagem virtual do olho do indivíduo, um primeiro refletor de medição disposto para receber pelo menos uma porção da luz focalizada e configurado para refletir uma primeira porção de luz recebida, uma primeira câmara configurada e disposta para receber a primeira porção de luz recebida e configurada para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à primeira porção de luz recebida e, um processador acoplado à câmera e configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar um local de um ponto de referência correspondendo a uma interface de uma porção do olho, sendo que a varredura linear do feixe de ventilação vertical de lado a lado pelo dispositivo de varredura ótica atravessa o feixe de ventilação de luz vertical junto e fora do plano de imagem virtual do olho do indivíduo.

[016]As implementações da invenção podem incluir um ou mais dos seguintes aspectos. O ponto de referência corresponde a uma interface de uma cápsula do cristalino do olho. O ponto de referência corresponde a uma interface entre a cápsula do cristalino e uma câmara anterior do olho. O ponto de referência corresponde a uma de uma interface da cápsula do cristalino, uma interface de ar da córnea, uma interface aquosa da córnea, e uma interface de uma retina do olho. A fonte de luz e o processador são configurados para realizar varredura de ligante fluorescente. A fonte de luz é configurada para transmitir luz infravermelha. O sistema é configurado de modo que a luz dispersada somente em substancialmente 90o com relação a uma trajetória da luz que entra no olho do indivíduo é coletada e analisada.

[017]Além disso, as implementações da invenção podem incluir um ou mais das seguintes características. O refletor de medição inclui um espelho configurado para refletir a primeira porção de luz recebida, o espelho definindo uma abertura configurada para permitir que uma segunda porção de luz recebida passe não refletida pelo espelho, o sistema compreendendo ainda um correlacionador acoplado ao refletor para receber a segunda porção de luz recebida e correlacionar a intensidade de luz dispersada medida ao longo do tempo. O processador é configurado para atuar no refletor de medição de modo que a segunda porção de luz recebida corresponde à luz dispersada a partir de uma porção selecionada do olho com relação ao ponto de referência, e sendo que o processador é acoplado ao correlacionador e configurado para analisar indícios da segunda porção de luz recebida. O processador é configurado para fornecer uma indicação da presença de material associado com uma condição médica do indivíduo baseado nos indícios da segunda porção de luz recebida e um local no olho a partir do qual a segunda porção de luz recebida foi dispersada. O sistema compreende ainda um segundo refletor de medição disposto para receber pelo menos uma porção de luz focalizada e configurado para refletir uma segunda porção de luz recebida.

[018]Em geral, em outro aspecto, a invenção fornece um sistema para realizar pelo menos uma de dispersão de luz quase-elástica e de varredura de ligante fluorescente em um olho do indivíduo, incluindo uma tela de exibição mostrando uma imagem do olho para permitir a um operador selecionar os locais no olho a serem medidos. O sistema pode incluir uma unidade ótica acoplada a um processador para executar pelo menos uma de dispersão de luz quase-elástica e de varredura de ligante fluorescente em locais selecionados do olho e para coletar os dados associados com a dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente realizada. O processador pode ainda exibir os dados na tela de exibição para estudo do operador. Para este fim, os dados associados com a dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente podem ser relatados na mesma tela de exibição e/ou coletados em ciclos de não mais do que 60 mseg. Em algumas modalidades, o processador pode executar até dez ciclos consecutivos. Além do mais, os dados exibidos na tela de exibição podem incluir configurações de testes, vistas frontais e transversais do olho, valores de intensidade médios de dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente, descrições gráficas de funções de autocorrelação para a dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente, e parâmetros de ajuste de curva baseado em um ajuste exponencial nos dados de autocorrelação. Os dados podem ser usados para detectar a presença de um material ou objeto de interesse, incluindo, sem limitação, proteína β-amilóide e/ou rastrear o progresso da doença.

[019]Em algumas modalidades, os dados coletados pelo sistema podem incluir a intensidade média de luz dispersada associada com a dispersão de luz quase-elástica e/ou intensidade de fluorescência média associada com a varredura de ligante fluorescente realizada. As implementações da invenção podem coletar dados de locais nas regiões de núcleo e/ou supranúcleo do cristalino do olho para determinar uma razão entre a intensidade de fluorescência média com a varredura de ligante fluorescente da região de núcleo do cristalino do olho e a intensidade de fluorescência média da varredura de ligante fluorescente da região de supranúcleo do cristalino do olho. Uma razão similar pode ser determinada para dispersão de luz quase-elástica das regiões de núcleo e de supranúcleo do cristalino do olho. As razões podem se correlacionar ao estado de uma doença no olho, de modo que um aumento em uma razão indica um aumento na quantidade de um material e/ou objeto no olho. Algumas modalidades também podem incorporar uma métrica de qualidade de medição calculada multiplicando estas razões juntas ou usando a curva, y(t)= Ie-kt, onde I é a intensidade média, k é a constante de tempo de decaimento e t é tempo.

[020]Outros aspectos adicionais do sistema da invenção podem incluir uma tela de exibição para exibir a imagem para permitir a um operador selecionar as regiões do olho para análise, bem como um processo configurado para analisar a luz dispersada a partir da dispersão de luz quase-elástica e/ou emissões a partir da varredura de ligante fluorescente para detectar um material ou objeto de interesse localizado nas regiões selecionadas do olho. O material ou objeto de interesse pode ser β-amilóide. Em algumas modalidades, a intensidade média de luz dispersada e/ou emissões fluorescentes de uma região de supranúcleo e/ou núcleo do cristalino podem ser analisadas. Além do mais, a intensidade média de luz dispersada ou emissões fluorescentes da região de núcleo do cristalino do olho pode ser comparada à intensidade média de luz dispersada ou fluorescência para as regiões de supranúcleo do cristalino do olho para fornecer um fator de correlação para avaliar a presença de um material ou objeto de interesse no olho. Em algumas modalidades, o processador pode medir a intensidade de fluorescência de uma região do olho antes da introdução de um agente de formação de imagem e após a introdução de um agente de formação de imagem para determinar a diferença entre as duas intensidades. Em algumas modalidades, o processador pode medir os primeiros dados de fluorescência do olho antes de introduzir um agente de formação de imagem no olho e os segundos dados de fluorescência do olho após introduzir o agente de formação de imagem e então comparar os primeiros dados e os segundos dados. A comparação pode incluir, por exemplo, subtrair os primeiros dados dos segundos dados para determinar uma diferença na fluorescência medida. Além disso, o processador pode exibir dados de dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente na tela de exibição para estudo do operador. Os dados podem incluir qualquer informação sobre a dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente.

[021]Outro aspecto da invenção fornece um método para realizar pelo menos uma dentre dispersão de luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente em um olho do indivíduo. O método pode incluir selecionar um local no olho para coletar dados, realizar pelo menos um dentre dispersão de luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente no local selecionado, coletar dados da dispersão de luz quase-elástica e/ou varredura de ligante fluorescente e apresentar os dados. Os dados podem ser exibidos em uma tela de exibição e/ou impressos. Para este fim, os dados coletados podem incluir uma intensidade média de pelo menos um da luz dispersada associada com a dispersão de luz quase-elástica realizada e a intensidade de fluorescência média associada com a varredura de ligante fluorescente realizada. Os dados de intensidade média podem ser coletados de locais na região de supranúcleo e/ou de núcleo do cristalino do olho e uma razão entre a intensidade média de luz dispersada a partir da região de núcleo do cristalino do olho e a intensidade média de luz dispersada a partir da região de supranúcleo do cristalino do olho pode ser determinada. Uma razão similar pode ser determinada com respeito à varredura de ligante fluorescente.

[022]Os aspectos do método da invenção podem incluir ainda realizar a varredura de ligante fluorescente iluminando o olho do indivíduo, medir os primeiros dados de fluorescência do olho antes de introduzir um agente de formação de imagem no olho, introduzir o agente de formação de imagem no olho, medir os segundos dados de fluorescência do olho após introduzir um agente de formação de imagem no olho e comparar os primeiros dados com os segundos dados. Em algumas modalidades, os primeiros dados e os segundos dados podem incluir a intensidade de fluorescência média a partir do olho e a comparação dos primeiro dados e dos segundos dados pode incluir subtrair os primeiros dados dos segundos dados. Em algumas modalidades, a medição dos segundos dados pode demorar mais do que 24 h após introduzir o agente de formação de imagem no olho. O método também pode ser capaz de detectar a presença de proteína β-amilóide no olho e/ou permitir que o progresso de uma doença seja rastreado medindo os níveis de fluorescência no olho.

[023]Também, as implementações da invenção podem incluir uma ou mais das seguintes características. O sistema inclui ainda uma segunda câmara configurada e disposta para receber a segunda porção de luz recebida e configurada para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à segunda porção de luz recebida. O sistema inclui ainda um divisor de feixes dicróico configurado e disposto para refletir pelo menos uma porção de luz focalizada no segundo refletor de medição e transmitir pelo menos uma porção de luz focalizada para o primeiro refletor de medição. O processador é configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar os locais das regiões no olho com relação ao ponto de referência. O processador é configurado para associar as intensidades de luz na imagem com regiões dos quais a luz associada com as intensidades de luz foi dispersada. O processador é configurado para determinar os locais de um supranúcleo, um núcleo e um córtex do olho. O sistema inclui ainda um monitor acoplado ao processador, sendo que o processador é configurado para fazer com que o processador exiba uma elipse na imagem. O processador é configurado para ajustar um tamanho e a posição da elipse com relação à imagem. 0 processador é configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar um local de uma íris do olho e para dimensionar e posicionar a elipse sobre a íris na imagem. 0 processador é configurado para ajustar o tamanho da elipse em resposta à entrada de um usuário do sistema.

[024]Em geral, em outro aspecto, a invenção fornece um sistema para realizar varredura de ligante fluorescente em um olho do individuo. O sistema inclui uma fonte de luz configurada para transmitir luz em direção ao olho do individuo, uma primeira objetiva microscópica configurada e disposta para focalizar a luz enviada a partir da fonte em direção ao olho do individuo para produzir um ponto de luz focalizado para invadir o olho, um atuador acoplado a uma primeira lente movivel e configurado para posicionar o ponto de luz focalizado enviado a partir da primeira objetiva microscópica através da primeira lente movivel para dentro do olho do individuo, uma lente configurada para focalizar a luz enviada a partir da fonte e dispersada pelo olho do individuo, um tubo fotomultiplicador ou detector similar configurado e disposto para receber uma primeira porção de luz recebida e configurado para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à primeira porção de luz recebida e, um processador acoplado ao tubo fotomultiplicador ou detector similar e configurado para analisar intensidades de luz na imagem para determinar um local de um ponto de referência correspondendo a uma interface de uma porção do olho.

[025]As implementações da invenção podem incluir uma ou mais das seguintes características. A luz dispersada pelo olho do indivíduo e recebida no detector de tubo fotomultiplicador move-se junto a uma trajetória substancialmente similar como a luz enviada a partir da fonte. A primeira objetiva microscópica é removida para permitir que a fonte de luz transmita a luz como um feixe colimado em direção ao olho do indivíduo.

[026]Além disso, as implementações da invenção podem incluir uma ou mais das seguintes características. 0 sistema inclui ainda uma segunda lente configurada para focalizar a luz enviada a partir da fonte e dispersada pelo olho do indivíduo, um detector configurado e disposto para receber uma primeira porção de luz recebida a partir da segunda lente e configurado para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à primeira porção de luz recebida e, o processador é ainda acoplado ao detector e configurado para analisar as intensidades de luz na imagem para determinar um local de um ponto de referência correspondendo a uma interface de uma porção do olho, sendo que a luz dispersada pelo olho do indivíduo e focalizada pela segunda lente move-se junto a uma trajetória que é 45 graus para a linha de visão do indivíduo e 90 graus com respeito à trajetória de luz a partir da fonte.

[027]Também, as implementações da invenção podem incluir uma ou mais das seguintes características. O sistema inclui ainda um primeiro divisor de feixes dicróico disposto na trajetória de luz recebida pela segunda lente e pelo menos um segundo divisor de feixes dicróico na trajetória de luz a partir da fonte, o primeiro e segundo divisores de feixe dicróico configurados para refletir pelo menos uma porção de luz recebida em um detector. O sistema inclui ainda um obturador rápido disposto em um ponto na trajetória de luz à medida que se move da fonte de luz em direção ao olho do indivíduo. O sistema inclui ainda um monitor da taxa cardíaca e o processador é configurado para sincronizar a coleta de dados para os períodos de descanso entre os batimentos cardíacos. O monitor da taxa cardíaca é configurado como uma porção de um descanso de testa para o indivíduo. O monitor da taxa cardíaca é configurado como uma parte de um descanso de queixo para o indivíduo. O sistema inclui ainda um marca-passo configurado para regular os batimentos cardíacos do indivíduo e o processador é configurado para sincronizar a coleta de dados para os períodos de descanso entre os batimentos cardíacos.

[028]De acordo com as implementações da invenção, uma ou mais das seguintes capacidades podem ser fornecidas: a. Um sistema de medições de intensidade de fluorescência operável (por exemplo, FLS) capaz de medições localizadas nos cristalinos dos olhos. b. Um sistema de varredura de intensidade de dispersão de luz operável e/ou quase elástico para detecção de doenças usando as medições dos olhos. c. As medições de diagnóstico do olho podem ser tomadas por um único operador usando um único dispositivo. As medições de diagnóstico do olho, por exemplo, para informação relacionada a doenças, podem ser obtidas sem contato físico com o olho. d. Medições repetíveis, altamente precisas da intensidade de dispersão de luz dentro de um olho podem ser realizadas. e. Varredura de ligante fluorescente (FLS) e dispersão de luz quase-elástica (QLS) (também conhecido como dispersão de luz dinâmica, espectroscopia de autobatimento, espectroscopia de homódino, dispersão de Raleigh a laser, e outros nomes) podem ser realizadas em uma plataforma/dispositivo único. f. O movimento em um olho do indivíduo pode ser compensado durante as medições de diagnóstico. g. As medições para implantes intraoculares podem ser determinadas de um modo não invasivo, por exemplo, para operações de Lasik. Documentação de foto infravermelha (IR) de intensidade de fluorescência relativa para posicionar dentro de um olho pode ser obtida. h. O local de medições de dispersão de luz dentro de um olho pode ser precisamente determinado. i. O controle de qualidade pode ser fornecido para verificar o local dentro de um olho para os dados medidos. j. Biomorfométricas do olho podem ser determinadas, por exemplo, os parâmetros para uso em equações de cristalino, medição da profundidade do segmento anterior, espessura da córnea, e/ou espessura do cristalino. k. As medições podem ser feitas da agregação no olho relevante, por exemplo, para cataratas, idade molecular, diabetes mellitus, exposição à radiação, (por exemplo, para pilotos de linhas aéreas, trabalhadores de radiação, astronautas, indivíduos com câncer) e/ou toxicidade ocular (por exemplo, para exposição em longo prazo a esteróides sistêmicos e/ou agentes antipsicóticos). l. Doenças neurodegenerativas e/ou TSEs podem ser diagnosticadas e os prognósticos fornecidos. m. O teste da droga pode ser realizado, por exemplo, teste em mamífero pré-clínico e clínico. n. O movimento em um olho do indivíduo devido a batimento cardíaco pode ser compensado durante as medições de diagnóstico. o. Uma varredura em seção transversal contínua do olho pode ser realizada. p. A região da medição do olho pode ser suficientemente iluminada enquanto mantendo níveis de iluminação na retina seguros para o olho.

[029]Estas e outras capacidades da invenção, junto com a invenção propriamente dita, serão mais completamente entendidas após um estudo das seguintes figuras, descrição detalhada e reivindicações.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS A figura 1 é uma vista em perspectiva de um sistema de dispersão de luz para uso na medição de dispersão de luz dentro de um olho do indivíduo de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 2 é um diagrama de bloco de um computador mostrado na figura 1. A figura 3 é uma imagem em seção transversal de um olho fornecida pelo sistema mostrado na figura 1 com ambos os lasers de feixes de lápis e de ventilação ativados. A figura 4 é uma imagem em seção transversal de um olho fornecida pelo sistema mostrado na figura 1 com somente um laser de feixe de lápis ativado. A figura 5 é um diagrama de fluxo de bloco de um processo de medição de dispersão de luz a partir de um olho do indivíduo usando o sistema mostrado na figura 1. A figura 6 é um diagrama de fluxo de bloco de um processo de realizar varredura de ligante fluorescente de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 7 é um diagrama de fluxo de bloco de um processo de realizar dispersão de luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 8 é um diagrama mostrando o tempo de aquisição de dados de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 9 é uma janela de monitor de amostra mostrando a informação de configuração de teste e vistas frontais e em seção transversal de um olho de acordo com algumas modalidades da invenção antes de realizar a dispersão de luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente. A figura 10 é uma janela de monitor de amostra mostrando as medições de acordo com algumas modalidades da invenção após realizar a dispersão de luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente. A figura 11 é um diagrama de bloco de um sistema de iluminação de Scheimpflug com varredura e de formação de imagem de Scheimpflug com varredura para tomar as medições dentro de um olho do indivíduo de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 12 é uma vista lateral de uma porção de um sistema de dispersão de luz para uso na medição de dispersão de luz dentro de um olho do indivíduo de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 13 é uma vista em perspectiva de um sistema de dispersão de luz para uso na medição de dispersão de luz dentro de olho do indivíduo de acordo com algumas modalidades da invenção. A figura 14 é uma vista em perspectiva de um sistema de dispersão de luz para uso na medição de dispersão de luz dentro de um olho do indivíduo em relação à cabeça do indivíduo de acordo com algumas modalidades da invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS [030]Algumas modalidades da invenção fornecem técnicas para medir a dispersão de luz dentro de olho do indivíduo, por exemplo, um olho humano, para fins de diagnóstico. Por exemplo, um sistema de dispersão de luz inclui uma montagem de laser que abrilhanta um feixe de laser dentro de um olho do indivíduo. Uma lente de transferência focaliza o laser dispersado formando uma imagem em um espelho de medição. Entre a lente de transferência e o espelho de medição, a luz é refletida a partir de um espelho orientável que pode ser ajustado para posicionar a imagem no espelho de medição em uma posição desejada. O espelho de medição tem um pequeno orifício que permite que parte da luz de laser dispersada passe através e seja detectada por um único detector de fótons e analisada por um correlacionador de hardware ou software. A luz de laser dispersada que não passa através do pequeno orifício é refletida pelo espelho de medição em direção a uma câmara de dispositivo de carga acoplado (CCD). A câmara obtém imagens da luz de laser dispersada e fornece as imagens a um computador. O computador obtém a informação a partir do correlacionador e as imagens a partir da câmera. O computador pode analisar a saída do correlacionador (a função de correlação) relacionada à luz dispersada medida e posicionar dentro do olho para determinar se o olho tem indicações de anormalidades tais como doenças. O computador pode ainda processar a informação da imagem a partir da câmera para fornecer imagens da luz dispersada a partir do olho e enviar os sinais de controle para o espelho orientável para ajustar o movimento do olho do indivíduo e ajudar a assegurar que a luz a partir de um local desejado do olho está sendo direcionada através do pequeno orifício no espelho de medição. Este sistema de dispersão de luz é exemplar, no entanto, e não limitando a invenção uma vez que outras implementações de acordo com a revelação são possíveis.

[031]Com referência à figura 1, um sistema de dispersão de luz 10 inclui uma fonte de luz 12, uma lente de transferência 14, uma montagem de espelho orientável 16, um espelho de medição 18, uma câmera de CCD 20, um correlacionador 22 e um computador 24. A combinação de fonte de luz, lente de transferência 14, montagem de espelho 16, espelho de medição 18 e câmera de CCD 20 forma uma unidade ótica 11. A unidade ótica 11 pode ser movida como uma unidade única alinhando o instrumento a um olho do indivíduo 26. O sistema 10 é configurado para enviar feixes de luz de laser para dentro do olho do indivíduo 26. A luz dispersada do olho 26 é focalizada no espelho de medição 18 em uma posição determinada pela montagem de espelho orientável 16. Alguma da luz incidente no espelho 18 passa através de um pequeno orifício 38 para uma fibra ótica 28 que conduz a luz para um detector de fótons 19. O detector 19 pode emitir pulsos ao correlacionador 22 para análise, a correlação também pode ser feita em software, sem correlacionador de hardware específico ou uma combinação de software e hardware. Outras porções de luz dispersada são direcionadas a partir do espelho 18 para a câmera de CCD 20 e as imagens da região de luz dispersada são fornecidas ao computador 24. O computador 24 também pode receber funções de correlação e medições de intensidade de luz recebida pelo correlacionador e processar as funções de correlação e medições de intensidade para efetuar os testes de diagnóstico para determinar a probabilidade de doenças e tipos de doenças no indivíduo, e para controlar a redireção da luz pela montagem de espelho orientado 16 para controlar o local no olho 26 a partir do qual a luz está sendo medida e fornecida ao correlacionador 22. Embora não mostrado, o sistema 10 inclui um repouso de queixo e um repouso de testa para ajudar a posicionar a cabeça do indivíduo de modo que o olho do indivíduo 26 esteja posicionado para ser iluminado pela fonte de luz 12, com ajustamentos menores para a posição da fonte de luz e/ou ângulo, como apropriado.

[032]A fonte de luz 12 pode ser configurada para fornecer feixes de múltiplos lasers ao olho 26. Por exemplo, a fonte 12 pode ser configurada para enviar um feixe de lápis de laser 20 em direção ao olho 26 que dispersará porções do feixe de lápis 30. O feixe de lápis 30 penetrará fundo no olho 26 junto a uma linha reta e será dispersado em vários graus por diferentes materiais dentro do olho 26. A fonte de laser 12 pode ser ainda configurada para fornecer um feixe de ventilação, ou feixe de fenda, 32, dirigido ao olho 26. O feixe de ventilação 32 é um feixe muito fino, planar que também penetrará fundo no olho 2 6 e será dispersado por vários materiais em diferentes graus. O feixe de ventilação 32 é usado para auxiliar um operador a alinhar o instrumento 11 no indivíduo. Durante o alinhamento, a iluminação do olho é trocada de feixe de lápis 30 para feixe de ventilação 32 e volta várias vezes por segundo. Durante a medição, de preferência somente o feixe de lápis 30 é ativado.

[033]A luz dos feixes de laser 30, 32 é de preferência de um comprimento de onda que não é visível ou somente ligeiramente visível ao indivíduo de modo que o brilho dos feixes 30, 32 dentro do olho do indivíduo 26 não causará desconforto ao indivíduo, o que poderia resultar no indivíduo mover-se indesejavelmente. De preferência, ambos os feixes 30, 32 têm comprimentos de onda de cerca de 400 nm - 820 nm.

[034]A lente de transferência 14 está disposto com seu eixo longitudinal perpendicular ao feixe de lápis 30 e ao feixe de ventilação 32 (isto é, a direção de propagação dos feixes 30, 32). O ângulo, de preferência de 90o, entre os feixes 30, 32 e o eixo da lente de transferência 14 ajuda a reduzir/minimizar as dimensões da região alvo da luz dispersada recebida do olho 26. A lente de transferência 14 é configurada para focalizar a luz dispersada do olho 26 sobre o espelho de medição 18. A montagem de espelho orientado 16 inclui o espelho 34 e um motor de acionamento de espelho 36. O espelho 34 é configurado, e a montagem 16 é posicionada, de modo que o espelho 34 recebe a luz dispersada focalizada a partir da lente de transferência 14 e redireciona esta luz nos feixes 40, 42, correspondendo aos feixes 30, 32, para uma imagem focalizada da região de dispersão sobre o espelho de medição 18. O espelho 34 é conectado ao motor de acionamento 36 que é configurado para ajustar o ângulo do espelho 34 em dois eixos de acordo com os sinais de controle recebidos do computador 24. O motor 36 é configurado para acionar o espelho 34 para dirigir a luz dispersada a partir da lente de transferência 14 de modo que a luz é incidente no espelho 18 em um local relativo desejado (por exemplo, de modo que a porção desejada da luz dispersada passa através de um furo no espelho 18).

[035]O espelho de medição 18 é configurado e disposto para refletir luz a partir da montagem de espelho orientada 16 para a câmera de CCD 20. O espelho 18 reflete a luz dispersada a partir do espelho 34 de modo que a câmera de CCD 20 pode receber a luz refletida a partir dos feixes 40, 42 para formar imagem da luz dispersada a partir do olho 26. Um furo 38 pode ser fornecido no centro do espelho 18. Este furo 38 é de preferência um pequeno orifício (por exemplo, cerca de 50 pm de diâmetro). O furo permite que a luz a partir do feixe difundido 40 passe através e seja recebida por uma fibra ótica 28. A fibra ótica 28 transfere os indícios de porções do feixe 40 que passam através do pequeno orifício 38 para o detector 19, que fornece indícios eletrônicos para o correlacionador 22.

[036]O detector 19 é conectado ao espelho de medição 18 através do cabo de fibra ótica 28. O detector 19 é configurado para converter a luz recebida a partir do cabo 28 em pulsos eletrônicos, e enviar os pulsos para o correlacionador 22.

[037]O correlacionador 22 é configurado para receber os pulsos eletrônicos a partir do detector 19 e é configurado para analisar flutuações na intensidade de luz da luz recebida através de um pequeno orifício 38 ao longo do tempo. O correlacionador 22 é configurado para realizar os algoritmos de autocorrelação usando indícios das intensidades de luz recebidas para determinas os tamanhos dos agregados de proteína no cristalino do olho 26. O correlacionador 22 é ainda conectado ao computador 24 e configurado para fornecer informação ao computador 24 com relação ao tamanho dos agregados de proteína no cristalino do olho 26.

[038]A câmera de CCD 20 é disposta e configurada para receber a luz refletida do espelho de medição 18 a partir dos feixes 40, 42. A câmera 20 é configurada para ser focalizada sobre o pequeno orifício 38 e para fornecer uma imagem da luz refletida que foi dispersada pelo olho 26. A câmera 20 é configurada para processar a luz refletida recebida para produzir imagens mostrando uma seção transversal do cristalino do olho 26 devido à luz dispersada do feixe de ventilação 32 e do feixe de lápis 30. A câmera 20 é ainda conectada ao computador 24 e configurada para fornecer informação ao computador com relação às imagens do olho 26 para exibição pelo computador 24.

[039]O computador 24 é configurado para receber informação a partir do correlacionador e a câmera 20 e processar esta informação em conformidade para coletar a informação desejada e realizar as operações de diagnóstico. O computador 24 pode processar as indicações de tipos e tamanhos de agregados a partir do correlacionador 22 para determinar indicações de doenças. O computador 24 pode processar imagens do olho 26 a partir da câmera 20 e fornecer sinais de controle à montagem 16 para ajustar o posicionamento do espelho 34 para controlar qual porção de luz dispersada no feixe 40 está incidente no pequeno orifício 38.

[040]Com referência também à figura 2, o sistema de computador 24 inclui um processador 82, memória 84, unidades de discos rígidos 86, um monitor 88, um teclado 90 e um mouse 92. O processador 82 pode ser uma unidade de processamento central de computador pessoal (CPU) tal como as produzidas por Intel® Corporation. A memória 84 inclui uma memória de acesso aleatório (RAM) e memória somente de leitura (ROM). As unidades de disco rígido 86 incluem uma unidade de disco rígido e podem incluir unidades de disquete, uma unidade de CD-ROM, e/ou uma unidade de zip. O monitor 88 é um tubo de raio catódico (CRT), embora outras formas de monitores sejam aceitáveis, por exemplo, monitores de cristal líquido (LCD) incluindo monitores de TFT. O teclado 90 e mouse 92 fornecem mecanismos de entrada de dados para um usuário (não mostrado). Os componentes 82, 84, 86, 88, 90 e 92 são conectados por um barramento 94. O sistema de computador 24 pode armazenar, por exemplo, na memória 84, código de software contendo instruções legíveis em computador, executáveis em computador para controlar um processador 82 para realizar as funções descritas abaixo para formar imagem e analisar a luz dispersada pelo olho 26.

[041]Com referência às figuras 3-4, o computador 24 é configurado para produzir uma imagem 50 do olho 26 a partir da luz dispersada dos feixes 30, 32. Como indicado na imagem 50, a luz é dispersada com intensidade significativa em uma córnea e aparece como um ponto brilhante 52 na imagem 50. Como o feixe de lápis 30 ainda passa para dentro do olho 26, a luz não é significativamente dispersada por uma região humoral vítrea 54 do olho 26 e assim aparece como uma região escura na imagem 50. Ao mover para a esquerda na imagem 50, a luz é significativamente dispersada por uma cápsula do cristalino 56 devido a colágenos do tipo IV na cápsula do cristalino, uma região supranuclear 58 e um núcleo 60 do olho 26. A dispersão significativa resulta nas porções de brilho mostradas na imagem 50 devido à intensidade aumentada de luz dispersada recebida pela câmera 20. Também, um ponto brilhante 53, o ponto de Purkinje, é causado pela luz refletindo a partir da córnea.

[042]A câmera 20 produz cerca de 30 imagens/segundo, mas um perito na técnica compreende que outras taxas de quadro também podem ser usadas. As funções de correlação são adquiridas em quadros de tempo entre cerca de um milissegundo e um segundo. Tipicamente, cinco funções de correlação são obtidas de cada posição no olho 26 com a medição 11 focalizando sobre um dado ponto no olho. Os movimentos normais do olho 26 devido à, por exemplo, pressão, surgem devido ao batimento cardíaco do indivíduo, bem como outros fatores, tipicamente fazem com que o olho 26 mova-se durante o tempo usado para obter a informação para produzir a função de correlação. Tal movimento pode reduzir a eficácia dos dados produzidos e assim a eficácia da medição tomada e, consequentemente, os resultados do diagnóstico. O sistema 10, e em particular o computador 24, é de preferência configurado párea ajudar a estabilizar a imagem 50 compensando os movimentos do olho 26.

[043]Quando tomando as medições, de preferência somente o feixe de lápis 30 está ativado e o mecanismo de rastreamento está ativo. Com referência à figura 4, o computador 24 pode acomodar o movimento do olho 26 devido a várias causas. Por exemplo, movimentos sacádicos (de saltos) do olho, piscar dos olhos, pulsação (por exemplo, devido a batimentos cardíacos), ou movimentos voluntários do olho 26 podem ser acomodados usando o mecanismo de rastreamento dos sinais de controle do computador e o motor 36. O computador 24 pode determinar onde o feixe de laser 30 passa entre duas regiões conhecidas para determinar um ponto de referencia para uso na localização das porções específicas do olho 26 e para uso no ajuste do espelho 34 a fim de coletar os dados através do pequeno orifício 38 para uma posição desejada do olho 26. Por exemplo, o computador 24 pode determinar o local de uma interface da cápsula do cristalino anterior 61 correspondendo a uma interface entre a cápsula do cristalino 56 e a região humoral vítrea 54, uma interface da cápsula do cristalino posterior 63, uma interface de ar da córnea 65, uma interface aquosa da córnea 67, uma interface da retina humoral vítrea, etc. Para a interface 61, o computador 24 pode determinar a posição onde o feixe de laser 30 passa a partir da região humoral vítrea 54 para dentro da cápsula do cristalino anterior 56 determinando onde a intensidade dispersada aumenta abruptamente após a córnea 52 mover-se da direita para a esquerda na imagem 50. Qualquer uma das interfaces mencionadas acima pode ser usada como um ponto de referência de medições, mapeamento e rastreamento.

[044]O computador 24 coloca um marcador, por exemplo, um "X" 55, no local do ponto de referência, próximo à interface de cápsula do cristalino anterior 61, na imagem capturada 50 para permitir a confirmação visual futura de operação de rastreamento apropriada. Um ponto de captação 66 correspondente ao pequeno orifício 38 permanece no mesmo endereço de pixel na imagem 50. Um ponto de captação 64 desejado no olho 26 é fixado em uma tela de instalação para ser um número especificado de pixels medidos a partir da cápsula do cristalino 56. Conhecendo a posição do pixel da cápsula do cristalino 56, do ponto de captação 64 desejado e do ponto de captação atual 66, o computador 24 pode calcular o erro presente entre o ponto de captação 64 desejado e o ponto de captação atual 66 e mover o espelho 34 para compensar esta diferença. Esta operação é feita 30 vezes por segundo (por exemplo) para manter o ponto de captação 66 atual no ponto desejado 64 no olho 26. O computador 24 pode determinar a posição atual da cápsula do cristalino 56 deste modo. O computador 24 pode determinar a distância em pixels a partir da posição atual da cápsula do cristalino 56 para uma posição desejada da cápsula do cristalino 56 na imagem 50. A distância determinada é uma distância horizontal (por exemplo) a partir da posição atual do olho 26 e sua posição desejada com relação ao campo de visão da câmera 20 e assim da imagem 50. O computador 24 pode enviar os sinais de controle para a montagem 16 para fazer com que o motor 36 mova o espelho 34 de modo que a posição horizontal atual do olho na imagem 50 é a posição horizontal desejada do olho 26 na imagem 50. O computador 24 continua a produzir estes ajustamentos durante as medições do olho 26. O computador 24 pode ainda determinar a distância vertical relativa entre a posição atual do olho 26 e sua posição desejada e enviar os sinais de controle ao motor 36 para fazer com que o motor 36 ajuste o espelho 34 para compensar o movimento vertical do olho 26. O computador 24 pode analisar a informação obtida ao longo do tempo e determinar qual informação deveria ser descartada devido ao movimento do olho 26 ou piscar dos olhos. O computador 24 pode reter a informação não corrompida pelo movimento do olho ou piscar dos olhos (ou para que o movimento fosse suficientemente compensado) e descartou a informação corrompida pelo movimento do olho ou piscar dos olhos (e para que o movimento fosse suficientemente compensado).

[045]Como parte do procedimento de alinhamento inicial, o computador 24 pode ser ainda configurado para sobrepor uma elipse 68 sobre a imagem 50 com ambos os feixes de laser 30, 32 ativados. A elipse 68 é de preferência dimensionada e disposta para alinhar com a pupila 70 do olho 26. A elipse 68 pode ser dimensionada manualmente por um usuário do computador 24 usando, por exemplo, o teclado 90 ou o mouse 92. O usuário pode usar a imagem 50 para selecionar as bordas entre as várias regiões do cristalino (córtex 57, supranúcleo 58, núcleo 60) e ter os dados coletados dentro de cada região. O usuário pode selecionar ou sobrepor a elipse 68 e mover a imagem 50 do olho 26 movendo a unidade ótica 11 com respeito ao indivíduo. Quando a unidade ótica 11 é posicionada de modo que a elipse 68 corresponde com a pupila 70 do olho 26 e o objeto está se fixando em um alvo (não mostrado), o feixe de laser 30 passa através de uma única trajetória no cristalino do olho 26 e as medições podem ser feitas em uma posição que é reprodutível a partir de uma sessão de medição para outra. O usuário pode dimensionar a elipse 68, por exemplo, selecionando a elipse 68 e arrastando o cursor para ajustar o tamanho em qualquer eixo da elipse 68. Usando este procedimento de alinhamento, o mesmo objeto pode ser analisado antes e após vários procedimentos, tal como operações no olho ou administração de medicamentos, para avaliar o sucesso dos procedimentos realizados ou dos medicamentos administrados sobre o objeto.

[046]O computador 24 pode ser ainda configurado para separar a imagem 50 do olho dentro das regiões. Como mostrado na figura 3, o computador 24 pode analisar a intensidade da imagem 50 e separar a imagem 50 dentro das regiões de córtex 57, de supranúcleo 58 e de núcleo 60 do olho 26. O computador 24 pode usar a segmentação da imagem 50 do olho para controlar a montagem 16 para determinar a posição da região de medição 64. Por exemplo, o computador 24 pode escolher especificamente para medir a intensidade de luz dispersada das regiões de supra-núcleo 58 ou de núcleo 60. Em particular, o computador 24 pode fazer com que as medições sejam tomadas usando a região de medição 64 em, por exemplo, quatro profundidades diferentes dentro do olho 26 com relação à córnea 52.

[047]O sistema 10 pode ser usado para realizar tanto a dispersão de luz quase-elástica (QLS) e as outras formas de varredura em uma única plataforma/dispositivo. Por exemplo, um agente de formação de imagem pode ser introduzido, que se ligará ou anexará a tipos específicos de itens, por exemplo, agregados indicativos de doença, e reagirá à luz de um modo que pode ser detectado distintivamente. De preferência, o agente de formação de imagem é configurado para exibir fluorescência em resposta à luz, caso em que a varredura é referida como varredura de ligante fluorescente (FLS). 0 agente de formação de imagem pode ser introduzido no olho em uma variedade de modos, por exemplo, através de colírios, cremes, loções, pomadas, sistemicamente, etc. A fonte de luz 12 tem as propriedades e comprimentos de onda e polarização para o agente de formação de imagem específico. Por exemplo, se o agente de formação de imagem é um fluoróforo, então o comprimento de onda é de preferência ativado para captação do espectro de absorção do agente. A fonte de luz 12 pode ser ativada para o comprimento de onda de luz ao qual o agente de formação de imagem reagirá e a porção de imagem resultante que passa através do pequeno orifício 38 analisada pelo computador 24 de modo que a presença e quantidade de agregados podem ser determinadas. 0 agente de formação de imagem toma várias formas tal como um cromóforo (que é colorimétrico, no espectro de luz visível), um fluoróforo (por exemplo, uma sonda fluorescente) que exibirá fluorescência em resposta à luz, ou outro material que reagirá distintivamente ou detectavelmente à luz visível ou não visível (por exemplo, infravermelho). Uma reação distintiva não precisa ser única, mas é tal que difere (por exemplo, em comprimento de onda e/ou grau de reação) da reação, se alguma, dos materiais na região de interesse salvo o agente de formação de imagem. Os agentes de formação de imagem fluorescendo de preferência fluorescem diferentes comprimentos de onda de luz do que os materiais no olho 26 e/ou em quantidades maiores (no comprimento de onda fluorescente) do que os materiais no olho 26. Fluoróforos exemplares são discutidos na patente US n_ 6.849.249 (incorporada integralmente ao presente por referência), e incluem compostos crisamina ou derivados de crisamina tal como {(trans, trans),-1-bromo-2,5-bis-(3-hidróxi-carbonil-4-hidróxi) estéril-benzeno (BSB)}. O sistema 10 também pode usar a mesma câmera 20 para ambas as medições de QLS e FLS. O sistema 10 pode realizar o secionamento ótico com FLS e o feixe de fenda 32 para auxiliar no mapeamento do olho 26 (por exemplo, secionando o olho 26). A luz dispersada a partir dos dois feixes 30, 32 pode ser co-registrada sobre a imagem 50 como mostrado. Além disso, o computador 24 pode usar medições de FLS para confirmar as medições de QLF e/ou pode usar as medições de QLS para confirmar as medições de FLS e conclusões de diagnóstico.

[048]Assim, o sistema 10 pode ser usado para fins de diagnóstico contatando um tecido ocular de um mamífero, por exemplo, um indivíduo humano, com um composto detectavelmente rotulado que se liga a uma proteína amilóide ou agregado de proteína pré-amilóide. O composto de preferência liga-se a proteínas amilóides comparadas a outras proteínas contendo outras folhas pregueadas. De preferência, o composto rotulado detectavelmente contém uma sonda fluorescente. Por exemplo, a sonda fluorescente ou fluoróforo é um composto crisamina ou derivado de crisamina tal como {(trans, trans),-1-bromo-2,5-bis-(3-hidróxi-carbonil-4-hidróxi) estéril-benzeno (BSB)}. Crisamina G e derivados da mesma são conhecidas na técnica (por exemplo, patente US 6.133.259; US 6.168.776; e US 6.114.175). Estes compostos ligam-se aos peptídeos A3, mas não são fluorescentes. Os métodos de diagnóstico utilizam um derivado de crisamina G de ligação amilóide fluorescente altamente lipofílico para detectar os peptídeos A3 no olho. Sondas fluorescentes lipofílicas biodisponíveis também podem ser usadas. Tais fluoróforos e sondas estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Molecular Probes, Inc. Eugene, OR. Alguns corantes, por exemplo, X-34 ou {(trans, trans),-1-bromo-2,5-bis-(3-hidróxi-carbonil-4-hidróxi) estéril-benzeno (BSB)} (Styren et al., 2000), J. Histochem. 48: 12231232; Link et al, 2001, Neurobiol Aging 22: 217-226; e Skrovonsky et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 76097614) foram usados para analisar tecido do cérebro (mas não tecido do olho). Estas sondas emitem luz na faixa de azul-verde, assim o nível de fluorescência, que é relevante para diagnóstico, excede a quantidade de auto-fluorescência de cristalino humano na faixa de azul-verde. Outros compostos úteis incluem um agente metóxi detectável tal como Me-X04 (1,4-bis(4'-hidróxi-estiril)-2-metóxi-benzeno). Outros agentes metóxi incluem, por exemplo, o composto crisamina ou derivado de crisamina tal como {(trans, trans),-1-bromo-2,5-bis-(3-hidróxi-carbonil-4-hidróxi) estéril-benzeno (BSB)}. Tais compostos são descritos em Mathis et al., Curr. Pharm. Des., volume 10(13): 1469-93 (2004); patentes US n_s 6.417.178; 6.168.776; 6.133.259; e 6.114.175, cada uma das quais é incorporada ao presente integralmente para referência. Sondas amiloidefílicas não específicas tal como tioflavina T, tioflavina S ou corante vermelho congo também podem ser usados.

[049]O sistema 10, em particular, o computador 24, pode fornecer foto documentação dos resultados das medidas. O computador 24 pode fornecer, para cada número de FLS obtido, uma indicação de onde na imagem 50 vem a luz que foi analisada para determinar o número de FLS. Deste modo, o computador 24 pode documentar a região a partir da qual várias indicações de FLS vêm. O número de FLS e a região de interesse correspondente podem então ser usados para determinar se o número de FLS corresponde a uma doença particular ou outra causa. As indicações ou números de FLS indicando agregados em uma região do olho 26 podem ser indicativos de doença ou outra anormalidade enquanto o mesmo número de FLS em uma região do olho 26 diferente pode ser inócuo. Portanto, o computador 24 de preferência associa os números de FLS medidos com as regiões correspondentes dentro do olho 26 a partir das quais as medições foram tomadas para chegar ao número FLS.

[050]O computador 24 pode ser ainda configurado para analisar diferentes porções do olho 26 para determinar as distâncias entre os picos de intensidade na imagem 50. Por exemplo, os picos de intensidade podem ser usados para determinar a profundidade do olho 26, por exemplo, para uso na seleção de um implante intra-ocular, por exemplo, o tamanho de um cristalino intra-ocular artificial (IOL) para implantação no olho do indivíduo 26. Assim, o sistema 10 pode ser usado para determinar o implante intra-ocular apropriado para uso de um modo não invasivo. O sistema 10 também pode ser usado para determinar a profundidade da câmara anterior, espessura da córnea e do cristalino, etc.

[051]Com referência à figura 5, com mais referência às figuras 1-3, um processo 110 para medir a analisar objetos no olho do indivíduo 26 usando o sistema 10 inclui os estágios mostrados. O processo 110 pode ser usado para realizar FLS e/ou QLS usando o sistema 10. O processo 110, no entanto, é somente exemplar e não limitante. O processo 110 pode ser modificado, por exemplo, por estágios de adição, remoção ou rearranjo.

[052]No estágio 112, a fonte de laser 12 abrilhante os feixes de laser 30, 32 dentro do olho do indivíduo 26. O feixe 32 fornece um plano de luz infravermelha de laser de modo que uma seção transversal do olho 26 pode ter formado imagem. O feixe de ventilação 32 permitirá que a imagem 50 de seção transversal seja formada enquanto o feixe de lápis 30 fornecer a luz focalizada para analisar as diferentes regiões do olho para características distintivas tais como agregados.

[053]No estágio 114, a luz dispersada pelo olho 26 a partir dos feixes de laser 30, 32 formou imagem; A luz dispersada pelo olho 26 é coletada a de preferência 90oC com relação às direções de propagação de feixes incidentes. A luz dispersada pelo olho 26 é focalizada pelo cristalino 14 sobre o espelho de medição 18. O espelho de medição 18 reflete a luz dispersada na câmera 20 que processa a luz recebida para formar a imagem 50 de seção transversal do olho 26. A imagem 50 em seção transversal é uma seção transversal do olho 26 com um revestimento de luz dispersada devido ao feixe 30. A imagem 50 em seção transversal é de preferência de um segmento anterior do olho 26, incluindo a córnea, o cristalino e parte do núcleo do olho 26. A informação de imagem é fornecida pela câmera 20 ao computador 24 para exibição no monitor 88 do computador.

[054]No estágio 116, a elipse 68 é posicionada sobre a imagem 50 do olho 26. A unidade ótica 11 pode ser posicionada e a elipse 68 pode ser dimensionada manualmente por um usuário do instrumento 10. Por exemplo, a elipse 68 é dimensionada e a unidade ótica 11 é movida de modo que a elipse corresponde com a pupila do olho 26. A elipse 68 pode ser posicionada repetidamente sobre o olho 26 de modo que o processo 110 pode ser repetido em diferentes ocasiões no mesmo olho 26 e permitirá medição consistente do olho 26 de modo que a medição pode ser tomada confidencialmente para a mesma região no olho 26 para comparar as trocas no olho ao longo do tempo.

[055]No estágio 118, várias regiões dentro do olho 26 são identificadas. Isto pode ser feito manualmente pelo usuário do computador 24 manipulando os dispositivos de entrada tal como o teclado 90 e/ou o mouse 92 ou automaticamente pelo computador 24. Se feito automaticamente, o computador 24 analisa o padrão de intensidade da imagem 50 e identifica várias regiões do olho 26 dadas as propriedades conhecidas de distribuições de intensidade de imagens do olho. O computador 24 identifica a córnea 52 movendo, junto, a direção de propagação do feixe 30 e descobrindo uma grande região de alta intensidade na imagem 50, e identifica a cápsula do cristalino 56 movendo-se em direção à porção interna do olho 26 na imagem 50 e descobrindo o próximo local onde a intensidade da imagem é significativa após uma grande região de baixa intensidade. O computador 24, além disso, seciona a imagem 50 identificando as regiões de córtex 57, de supra-núcleo 58 e de núcleo 60 analisando os níveis de intensidade absolutos e/ou relativos difundidos pelo feixe junto à linha 62. O computador 24 armazena as indicações de distâncias entre a córnea 56 e as várias regiões dentro do olho 26, por exemplo, como indicações de números de pixéis entre os vários objetos e regiões do olho 26.

[056]No estágio 120, a luz dispersada a partir do feixe 30 é dirigida ao pequeno orifício 38 no espelho de medição 18 para medir as regiões desejadas do olho 26. O computador 24 envia os sinais de controle ao motor 36 para acionar e orientar o espelho 34 para dirigir a luz dispersada a partir do feixe 30 de uma região desejada do olho 26 para o pequeno orifício 38. O computador 24 determina a região desejada do olho 26 a partir da qual é desejado tomar as medições. O computador 24 envia os sinais de controle para o motor 36 para orientar o espelho 34 em dois eixos geométricos de modo que a região de medição 66, correspondendo ao pequeno orifício 38, é posicionada na região de medição 64 desejada. O computador 24 pode posicionar a região de medição 64 em um conjunto de regiões desejadas dentro do olho 26, por exemplo, um conjunto de quatro regiões correspondendo a diferentes regiões do olho tal como o córtex, duas medições dentro do supra-núcleo e uma medição dentro do núcleo. Outras quantidades de medições e/ou de regiões ou distribuições de medições dentro das regiões podem ser usadas. Além disso, o computador 24 pode posicionar a região de medição 64 em uma região particular ou em um local particular para medir as características do olho 26 em uma posição particular do olho 26 para, por exemplo, diagnosticar anormalidades particulares. Por exemplo, a região de medição 64 pode ser colocada no supra-núcleo 58 para investigar os agregados correspondendo a mal de Alzheimer, outras doenças degenerativas, TSEs. A luz dispersada recebida da região de medição correspondendo ao pequeno orifício 38 é coletada e transmitida através do cabo de fibra ótica 28 ao detector 19 e o sinal detectado é enviado para o correlacionador 22. O correlacionador 22 computa as funções de correlação para analisar a intensidade da luz recebida ao longo do tempo e fornece indicações desta análise ao computador 24, por exemplo, para determinação de anormalidades dentro do olho 26.

[057]No estágio 122, realizado durante o estágio 120, o sistema 10 acomoda o movimento do olho 26. O computador 24 analisa a imagem 50 para determinar o local de uma porção específica do olho 26, por exemplo, a cápsula do cristalino com relação a um local desejado da cápsula do cristalino 56 e envia os sinais de controle para o motor 36 para ajustar o ângulo do espelho 34 para acomodar o movimento do olho 26. Assim, o sistema 10 pode fornecer uma imagem relativamente estável do olho 26 e pode tomar as medições de um local relativamente estável dentro do olho 26, de modo que a intensidade de luz medida reflete acuradamente a existência ou não existência de agregados e o tipo de agregados dentro do local testado desejado do olho 26.

[058]No estágio 124, o computador 24 analisa os resultados medidos a partir do correlacionador 22 para fins de diagnóstico. O computador 24 analisa os dados a partir do correlacionador 22 em conjunto com o conhecimento do local das regiões medidas 64 dentro do olho 26. Usando esta informação, o computador 24 pode determinar a existência e tipo de agregado ou outros objetos dentro do olho 26 e fornecer as indicações, por exemplo, através do monitor 88 do computador a um usuário da existência, não existência e/ou tipo de objeto dentro do olho 26.

[059]Com referência à figura 6, com mais referências às figuras 1-3, um processo 150 para realizar FLS no olho do indivíduo 26 inclui os estágios mostrados. O processo 150, no entanto, é somente exemplar e não limitante. O processo 150 pode ser modificado, por exemplo, estágios de adição, de remoção ou de rearranjo. Por exemplo, o estágio 152 pode ser removido e o estágio 156 modificado para eliminar comparando a intensidade medida com a intensidade anteriormente medida. Além disso, enquanto a medição de fluorescência em resposta à luz é discutida abaixo, o processo 150 poderia ser modificado para usar outras formas de energia e/ou medir outras características, como discutido acima.

[060]No estágio 152, o olho 26 é iluminado e a fluorescência é medida. O olho 26 é iluminado com uma fonte de luz e a fluorescência é emitida a partir do olho 26 em resposta à iluminação medida e registrada. As magnitudes da fluorescência emitida e os locais destas magnitudes são correlacionados e registrados.

[061]No estágio 154, um agente de formação de imagem é introduzido no olho 26. O agente de formação de imagem é configurado para ligar-se a materiais/objetos que podem estar presentes no olho 26 e é configurado para exibir fluorescência em resposta à luz a partir da fonte. O agente de formação de imagem pode ser introduzido em uma variedade de modos, por exemplo, através de gotas aplicadas ao olho 26, intravenosamente, etc.

[062]No estágio 156, o olho 26 é iluminado com luz a partir da fonte e a fluorescência a partir do olho 26 é medida. As magnitudes de intensidade e dos locais são correlacionadas e armazenadas, e comparadas com as magnitudes registradas no estágio 152, com as magnitudes medidas de locais similares nos estágios 152 e 156 sendo comparadas. A comparação inclui analisar as diferenças nas magnitudes e determinar a presença do material/objeto de interesse, e a quantidade de material/objeto se certamente presente no olho 26. As conclusões podem ser determinadas com relação a implicações da presença e/ou quantidade do material/objeto de interesse tal como uma condição médica do indivíduo tal como a existência e/ou estágio de uma doença tal como mal de Alzheimer.

[063]Algumas modalidades do sistema 10 podem integrar ambas as tecnologias de QLS e de FLS para possibilitar dimensões quantitativas não invasivas de materiais biológicos predeterminados (por exemplo, uma ou mais proteínas) no olho, para examinar e medir depósitos em áreas específicas do cristalino para detecção prematura de doenças (por exemplo, mal de Alzheimer). Por exemplo, o sistema pode ser usado para ajudar no diagnóstico (por exemplo, triagem) de mal de Alzheimer quantificando os agregados de β-amilóide na região de supra-núcleo do cristalino. Para este fim, QLS fornece agregados de β-amilóide na região de supra-núcleo do cristalino. Para este fim, QLS fornece uma medida quantitativa da quantidade relativa de um material e/ou objeto no olho e FLS fornece uma identificação visual da onde tal material e/ou objeto está localizado no olho.

[064]De acordo com algumas modalidades, as medições de QLS e de FLS podem ser tomadas a partir da mesma região automática do olho. Selecionando um ponto de referência na visão da imagem em seção transversal, um galvanômetro pode ser posicionado (por exemplo, por software) para o laser a 780 nm e um motor escalonador pode ser posicionado para o laser a 450 nm coletar os dados em um local anatômico especificado pelo operador. O local pode ser definido como uma área de 200 mícrons circundando o ponto de referência selecionado.

[065]Com referência à figura 7, com mais referências às figuras 8-10, um processo 151 para medir e analisar os objetos no olho do indivíduo 26 usando o sistema 10 inclui os estágios mostrados. O processo 151 é realizado usando tecnologias de QLS e de TFL com o sistema 10. O processo 151, no entanto, é somente exemplar e não limitante. O processo 151 pode ser modificado, por exemplo, pelas etapas de adição, remoção ou rearranjo.

[066]No estágio 153, um operador pode selecionar uma região anatômica (por exemplo, usando o teclado 90 ou o mouse 92 para clicar sobre a imagem em seção transversal) do olho 26 para ser medida a partir das vistas frontais e/ou em seção transversal exibidas em uma tela de exibição, como mostrado na figura 9. A região anatômica pode ser projetada. No estágio 155, a análise da coleta de dados e de medição tem início. O local da região anatômica pode ser registrado (por exemplo, através de processamento de software) para marcar (por exemplo, sobrepor a marca) sobre todas as imagens em seção transversal no local anatômico selecionado. Para as imagens de vista frontal, um círculo pode ser sobreposto (por exemplo, através de controle de software) que é de um tamanho similar à pupila no centro da imagem. Algumas modalidades do sistema podem coletar 60 mseg de dados durante pelo menos um de QLS e FLS para cada ciclo de medição, como mostrado na figura 8. Tanto quanto dez medições podem ser automaticamente tomadas em rápida sucessão sem realinhar os objetos. Isto permite que a coleta de vários conjuntos de dados sem requer re-teste de um objeto no caso em que um ou mais conjuntos de dados sejam contaminados devido a movimento do objeto. A seleção de testes aceitáveis pode ser conduzida manualmente por um operador antes da aceitação do conjunto de dados ou automaticamente por um computador.

[067]No estágio 157, o sistema 10 fornece um relato dos resultados das medições de QLS e FLS. Com referência à figura 10, as mesmas modalidades podem incluir software que fornece uma série de relatos de na tela e/ou imprimíveis de cada medição para estudo do operador. Os relatos podem compreender uma ou mais das configurações de testes, as imagens associadas com cada medição para definir e caracterizar o local da coleta de dados, a intensidade de QLS média (ID-QLS) e a intensidade de FLS média (ID-FLS) para cada conjunto de dados, as funções de auto-correlação fornecidas na forma gráfica para ambos QLS e FLS para avaliar a aceitação ou rejeição do conjunto de dados e parâmetros de ajuste de curva baseados em um ajuste exponencial para os dados de auto-correlação, que, em algumas modalidades, não pode ser usado na análise dados.

[068]Com respeito a QLS, as medições de intensidade de luz podem ser tomadas para coletar intensidades de luz de fótons do detector 19 em pequenos aumentos de tempo de, por exemplo, 60 mseg ou menos. Ao coletar as intensidades de luz do detector 19 em pequenos intervalos de tempo, é possível calcular (por exemplo, usando software) uma função de auto-correlação da intensidade ao longo do tempo. A função de auto-correlação pode então ser usada para calcular o tamanho relativo das partículas presentes em uma matriz de fluido. Em algumas modalidades, a função de auto-correlação pode ser usada para avaliar a qualidade de uma medição de QLS uma vez que a função de auto-correlação é sensível a artefatos de medição, tal como movimento do objeto.

[069]A intensidade média durante o tempo de medição nas contagens por segundo pode ser relatada (por exemplo, através de software). Em algumas modalidades, estas medições podem ser analisadas separadamente em um formato de planilha eletrônica. Em algumas modalidades, a primeira medida de QLS para análise é a intensidade média (ID-QLS), em fótons por segundo, de um comprimento de onda de luz capturada pelo detector 19 colocada em um certo ângulo em uma fonte de iluminação (por exemplo, fonte de luz 12). O comprimento de onda de luz pode ser, por exemplo, 785 nm e o ângulo de incidência do detector 19 pode ser 90 graus para a linha de propagação da fonte de iluminação. As medições podem ser tomadas tanto na região supra-nuclear e na região nuclear do cristalino do olho 26. A região nuclear do cristalino não expressa β-amilóide e assim age como uma medida de controle interno. Uma medida para análise estatística é a relação (QLSNormal) entre a intensidade média (Id-qls-sn) da luz dispersada na região de supra-núcleo do olho e a intensidade média (Id-qls-n) da luz dispersada na região de núcleo do olho: [070]Em algumas modalidades, o valor de QLSNormal pode correlacionar diretamente e estado da doença e como tal aumentará com o estado clínico da doença aumentando (isto é, a quantidade aumentada de agregação de material e/ou objeto no olho). Isto é, se as intensidades de luz dispersada aumenta ao longo do tempo, um diagnóstico potencial pode ser produzido, possibilitando os clínicos e/ou médicos rastrearem o progresso da doença em um indivíduo medindo os níveis de intensidade da luz dispersada refletida pelo olho. Além disso, aumentos na intensidade de luz dispersada também podem possibilitar os clínicos, médicos e/ou pesquisares monitorarem a eficácia das drogas para uma doença em configurações de experiências clínicas.

[071]Com respeito a FLS, as medições podem ser tomadas coletando as contagens de fótons em um pico de emissão fluorescente e excluindo outros comprimentos de onda, por exemplo, por filtração passa-banda. Compostos exemplares para ligação a proteínas β-amilóide incluem, sem limitação, Metóxi-X04 e Metóxi X-34, que têm espectros de absorção de pico de 480-520 nm. Ao coletar as intensidades de luz de um detector 19 em pequenos intervalos de tempo, o sistema 10 é capaz de calcular uma função de auto-correlação da intensidade de fluorescência ao longo do tempo.

[072]A intensidade de fluorescência média durante o tempo de medição nas contagens por segundo pode ser relatada por qualquer exibição ou impressão visual. As medições também podem ser analisadas separadamente no formato de planilha eletrônica. Em algumas modalidades, a primeira medida de FLS para análise é a intensidade média (ID-QLS), em fótons por segundo, de um comprimento de onda de luz capturada pelo detector 19 alinhada para o foco da fonte de iluminação de FLS (por exemplo, fonte de luz 12). O comprimento de onda de luz pode ser, por exemplo, 480-520 nm. As medições podem ser tomadas em ambas as regiões supra-nuclear e nuclear do cristalino do olho 26. A região nuclear do cristalino não expressa β-amilóide e assim age como uma medida de controle interno. Uma medida para análise estatística é a relação (FLSNormal) entre a intensidade média (Id-fls-sn) da região de supra-núcleo do olho e a intensidade de fluorescência média (Id-fls-n) da região de núcleo do olho: [073]Em algumas modalidades, o valor de FLSNormal pode correlacionar diretamente e estado da doença e como tal aumentará com o estado clínico da doença aumentando (isto é, as quantidades aumentadas de agregação de material e/ou objeto no olho). Em outras palavras, se a fluorescência aumenta ao longo do tempo, um diagnóstico potencial pode ser produzido, possibilitando os clínicos e/ou médicos rastrearem o progresso da doença em um indivíduo medindo os níveis de fluorescência. Além disso, aumentos na fluorescência também podem possibilitar os clínicos, médicos e/ou pesquisares monitorarem a eficácia das drogas para uma doença em configurações de experiências clínicas.

[074]As modalidades adicionais podem incluir a determinação da diferença entre a intensidade de fluorescência medida antes da administração de um agente de formação de imagem (por exemplo, ligante) ao olho 26. Mais especificamente, o olho 26 pode primeiramente ser iluminado com uma fonte de luz e a magnitude de intensidade (Ilinha de base) de fluorescência emitida a partir do olho 26 em resposta à iluminação pode ser medida e registrada. Um agente de formação de imagem configurado para se ligar a materiais e/ou objetos de interesse que podem estar presentes no olho 26 e configurado para exibir fluorescência em resposta à iluminação pode ser introduzido no olho 26. Um local do olho dentro do qual o agente de formação de imagem pode ser introduzido é a região de supra-núcleo do cristalino do olho 26. Quando o olho 26 é iluminado com uma fonte de luz, uma magnitude de intensidade (Iagente de formação de imagem) de fluorescência emitida a partir do olho 26 em resposta à iluminação pode ser medida e registrada. Em algumas modalidades, uma medida para análise estatística pode assim ser a diferença (Idif) entre estas duas intensidades: IdIF = lagente de formação de imagem _ Ilinha de base [075]Em algumas modalidades, lagente de formação de imagem pode ser a medição ou magnitude de intensidade de fluorescência emitida a partir do olho 26 dentro de 24 h após o cancelamento do agente de ligação ter ocorrido. Além disso, em algumas modalidades, a medição pode se realizar na região de supra-núcleo do cristalino do olho.

[076]Algumas modalidades podem incluir medidas adicionais para avaliar a precisão e utilidade das medições de QLS e FLS como medidas do material biológico, por exemplo, β-amilóide, acumulado no olho. Uma modalidade pode ser uma medida combinada para ligar ambas as medidas de QLS e FLS em uma métrica combinada. Esta análise pode ser empregada para endereçar a possibilidade de falso positivo ou resultados conflitantes. Isto é em vista da possibilidade que QLS pode fornecer uma métrica mais sensível de progressão da doença (mas não do tipo de doença) e que FLS pode fornecer uma medida sensível para a presença ou ausência de β-amilóide (um marcador seletivo do mal de Alzheimer). A medida combinada Nx pode ser calculada como o produto de QLSNormal e FLS Normal: Nx = QLSNormalxFLSNormal [077]Além disso, os algoritmos de auto-correlação lineares e multi-tau podem ser empregados em algumas modalidades para grafar os dados de intensidade por de um período de tempo específico para interpretação do operador da "qualidade" da medição. Estudos clínicos anteriores de QLS verificaram que a função de correlação é uma medida sensível de artefato de movimento durante a coleta de dados. Uma curva pode ser ajustada em regiões "rápidas" e "lentas" selecionáveis do usuário da função de correlação baseada na equação y(t) = Ie-kt (por exemplo, usando software), onde I é a intensidade média (amplitude), k é a constante de tempo de decaimento (gama). Esta análise pode ser útil na determinação do estado da doença.

[078]Além do mais, em algumas modalidades, cada medição pode consistir de até 10 grupos de medições de QLS e FLS de 60 mseg (um total de 120 mseg de medição por grupo). Cada grupo de medição pode ser separado por uma aquisição de imagem de 30 mseg para definir o local da medida. A combinação das imagens e as medições podem definir cada teste. Os testes, incluindo valores médios, funções de auto-correlação e imagens, podem ser relatados e avaliados pelo operador. Uma medição pode ser antecipada para dar pelo menos cinco medidas aceitáveis para serem incluídas no conjunto de dados.

[079]Em algumas modalidades, as medições no curso do tempo para o estudo piloto inicial podem ser relatadas como um gráfico de difusor X-Y com o tempo no eixo geométrico X e cada intensidade média no eixo geométrico Y. Além disso, o desvio médio e padrão para cada objeto, e os grupos em cada ponto de tempo serão relatados. O tempo ótimo para a medição após a aplicação de um agente de formação de imagem pode ser escolhido como o tempo que fornece a maior separação em FLSNormal eNx entre os grupos normais e doentes. Este tempo então pode ser usado em estudos posteriores para padronizar os métodos de teste.

[080]Em algumas modalidades, cada objeto pode ser testado com ambos QLS e FLS sem um agente de formação de imagem. Estes dados podem fornecer um controle para comparação com as medições de QLS após a aplicação do agente. Uma hipótese é que o agente não pode efetuar as medições de QLS que permaneceriam consistentes por todo o curso de tempo das medições para cada objeto independente do estado do agente de formação de imagem. Os valores médios de QLSNormai dentro e entre os objetos podem ser avaliados usando testes de classificação assinalados não paramétricos para avaliar estes dados para as diferenças entre as medidas de QLS com e sem agente de formação de imagem.

[081]O sistema 10 tem ampla aplicabilidade para diferentes fins de diagnóstico. Por exemplo, o sistema 10 pode ser usado como descrito acima para determinar agregados para diagnosticar vários tipos de doença ou outros tipos de anormalidades em um objeto.

[082]O sistema 10 pode ser usado ainda para determinar a profundidade de um olho do indivíduo para uso na seleção de um tamanho de um implante intra-ocular, por exemplo, um cristalino intra-ocular artificial, para ser inserido no olho do indivíduo.

[083]Além disso, o sistema 10 também pode ser usado para realizar FLS e/ou QLS sem usar desidratação do olho em animais não humanos sob anestesia. O sistema 10, no entanto, pode realizar QLS sem a anestesia, assim melhorando a qualidade das medições e dos resultados de diagnóstico de tais medições.

[084]Em algumas modalidades, uma fonte de luz salvo a fonte de laser 12 pode ser usada. Por exemplo, a fonte de luz pode ser uma fonte de luz de amplo espectro que é essencialmente onidirecional (por exemplo, uma lâmpada) e/ou que pode fornecer um feixe de lápis. Uma ou mais fontes de luz pode ser usada para fornecer um tipo de direcionalidade, ou combinações de diferentes direcionalidades. Além disso, uma ou mais fontes de energia que fornece energia fora do espectro de luz pode ser usada em combinação com um agente de formação de imagem que responde à energia fora do espectro de luz. Por exemplo, um agente de formação de imagem pode ser usado o qual responde a comprimentos de onda, enerqia de rádio frequência, um campo maqnético, etc. Fontes de múltiplas enerqias que fornecem coletivamente, ou uma fonte de enerqia única que fornece tanto enerqia de luz como sem luz também podem ser usadas em combinação com um ou mais aqentes de formação de imaqem que responde às formas de enerqia apropriadas. Embora o uso destas técnicas possa não resultar em fluorescência dos aqentes de formação de imaqem, estas técnicas podem ser consideradas como parte de FLS.

[085]A fiqura 11 ilustra uma iluminação de Scheimpfluq e sistema de formação de imaqem 160 de acordo com alqumas modalidades da invenção, que podem incluir um ou mais (e preferivelmente todos) do sequinte: uma fonte de luz 162, um sistema de varredura ótica 164, um par de cristalinos de campos achatados 166 & 170, um divisor de feixes dicróico 172, um par de espelhos com uma fenda 174 & 176, um par de detectores 178 & 180, um par de câmeras de CCD 182 & 184, um auto-correlacionador 186, um computador e monitor 188, e um oftalmoscópio 190. A iluminação de Scheimpfluq e o sistema de iluminação 160 podem ser movidos como uma unidade única alinhando o sistema do olho do indivíduo com o oftalmoscópio 190. O sistema 160 é confiqurado para enviar feixes de luz de laser para dentro de um olho do indivíduo 168, em que a luz dispersada a partir do olho 168 é focalizada sobre os espelhos com uma fenda em cada, 174, 176, pelo sequndo cristalino de campo 170 e o divisor de feixes dicróico 172. Alquma luz incidente sobre cada espelho 174, 176 pode passar através da fenda em cada espelho para um detector de QLS e FLS 180, 178, respectivamente.

[086]Pelo menos um dos detectores 178, 180, e de preferência ambos podem dar saída para o auto-correlacionador 186 para análise. Outras porções de luz dispersada podem ser diriqidas a partir dos espelhos 174, 176 para as câmeras CCD 182, 184, respectivamente, e as imagens de luz dispersada e região de fluorescência podem ser fornecidas ao computador 188. 0 computador 188 também pode receber as funções de correlação e medições de intensidade da luz recebida pelo correlacionador e processar as funções de correlação e as medições de intensidade para realizar os testes de diagnóstico para determinar a probabilidade de doenças e os tipos de doenças no indivíduo. 0 sistema de controle de computador de preferência monitora vários e de preferência todos os aspectos do sistema através de uma interface do usuário gráfica personalizada (GUI). 0 software de coleta de imagens pode coletar as imagens e armazenar as mesmas em arquivos para análise (os arquivos podem ser analisador e divulgados previamente). 0 oftalmoscópio 190 pode ser um descanso de cabeça e de queixo padrão para humanos. A plataforma ótica inteira está posicionada para o olho 168 através de um controle de (joystick) alavanca utilizada no manuseio de aparelhos eletrônicos (por exemplo). A faixa de movimento é de preferência suficiente o bastante para produzir medidas em qualquer local nos segmentos anteriores de ambos os olhos. Os detentores personalizados podem ser adaptados para ou substituir o descanso de cabeça e queixo para vários estudos em animais de primatas e roedores.

[087]A fonte de luz 162 pode ser configurada para fornecer um feixe de laser polarizado que é de preferência focalizado através de um conjunto de cristalinos e o sistema de varredura ótica 164 para produzir um feixe de ventilação vertical de luz. Um perito na técnica apreciará que o sistema de varredura ótica 164 pode utilizar um de vários métodos diferentes para produzir um movimento de varredura linear (esquerda e direita através da página) da emissão de luz no plano do objeto do primeiro cristalino de campo achatado 166.

[088]0 primeiro cristalino de campo achatado 166, que pode conter múltiplos elementos de cristalino, é de preferência inclinado em um ângulo baseado na regra de Scheimpflug para criar um plano de imagem virtual que produz um plano em seção transversal vertical 169 através do segmento anterior do olho do individuo 168. O ângulo de incidência de iluminação é de preferência 45 graus para a linha de visão do individuo. O sistema de varredura ótica 164 é usado para varrer o feixe de ventilação vertical de luz através do segmento anterior do olho 168. O ângulo de convergência deveria ser bastante íngreme de modo que o ângulo de divergência é similarmente íngreme. Esta configuração exemplar permite não somente uma região focal acentuada dentro do plano em seção transversal 169, mas também assegura que a luz saindo do fundo do cristalino natural é similarmente divergente e de baixa energia quando alcança a retina.

[089]O sistema de varredura 164 é de preferência usado para atravessar o feixe de luz de 10 mm (por exemplo) dentro do segmento anterior do olho 168 começando em 1-2 mm (por exemplo) na frente da córnea. Embora os valores de medição específicos sejam dados nesta modalidade, eles são somente exemplares e não limitantes. Tempos de varredura de passagem única de 16-33 mseg (por exemplo) através do olho podem ser feitos com um feixe de ventilação de luz vertical. O feixe de ventilação de luz vertical pode ser na ordem de aproximadamente 50 pm x 10 mm (largura x altura) no plano da imagem 169. O requisito de energia é escolhido para ser seguro. O monitoramento de energia em tempo real pode ser incorporado para garantir a segurança.

[090]O segundo cristalino de campo achatado 170 pode ser configurado e/ou disposto para formar a imagem da luz dispersada, por exemplo, a 45 graus para a linha de visão e 90 graus com respeito à iluminação como o feixe de ventilação de luz vertical da luz varrida através do plano em seção transversal anterior 169 do olho. O segundo cristalino de campo achatado 170, que pode conter múltiplos elementos do cristalino, pode ser inclinado a um ângulo baseado na regra de Scheimpflug para criar um plano do objeto acentuadamente focalizado que de preferência coincide com o plano da imagem da iluminação 169 do olho do indivíduo 168.

[091]O divisor de feixes dicróico 172 pode ser configurado e/ou disposto para passar o comprimento de onda de excitação do laser para um espelho de superfície frontal 174 com uma abertura de fenda (por exemplo) na superfície do espelho. Isto, de preferência, é o plano de imagem para a detecção de QLS. O ângulo de incidência da formação de imagem é de preferência 45 graus na linha de visão do indivíduo. O QLS pode ser detectado no plano da imagem de QLS através de uma fenda correndo horizontalmente (esquerda e direita no plano da página) com uma largura de preferência na ordem de 50 pm x 10 mm (WxL) para maximizar a resolução e a eficácia. Um detector 180(de preferência um tubo fotomultiplicador) pode estar atrás da fenda onde seus sinais podem ser liberados para um auto-correlacionador 186 ligado a um computador e monitor 188.

[092]Como a imagem dispersada do feixe de ventilação de luz é varrida através da fenda, as medições de QLS podem ser feitas com o detector 180 e auto-correlacionador 186. Os tempos de amostra na faixa de 50 nseg a 50 pseg (por exemplo) podem ser produzidos durante a varredura de 3-33 mseg (por exemplo). Isto permite a resolução de algumas centenas de pontos. A informação pode ser lida em um arquivo e analisada pelo computador 188. O alinhamento e soma das estruturas em seção transversal podem ser feitos através de algoritmos de software .

[093]A câmera CCD 182 pode estar disposta e/ou configurada para receber a luz refletida do espelho 174. A câmera CCD 182 pode ser usada para desqualificar o grande movimento do olho, ajustar o movimento da fenda na imagem, e mostrar a imagem de excitação em seção transversal do olho 168. A câmera 182 pode ser ainda conectada ao computador 188 e configurada para fornecer informação ao computador 188 com respeito a imagens do olho 168 para exibição pelo computador 188. A câmera em seção transversal pode ser um Dispositivo de Acoplamento Carregado (CCD) ou dispositivo semicondutor de óxido de metal complementar (CMOS). As funções de auto-correlação apresentando graficamente os componentes rápidos e lentos de análise de dispersão de luz podem ser feitas bem como estimativas de rádio hidrodinâmicas (proxy para tamanho molecular e peso molecular) derivadas das determinações de declive.

[094]A medição de QLS é uma varredura de linha através da córnea. Em outras modalidades, duas varreduras dimensionais podem ser feitas varrendo a fenda para cima e para baixo através da imagem em seção transversal ou colocando outro dispositivo de varredura entre o objeto e os planos de imagem ou trilhando um ponto de iluminação único em vez do feixe de ventilação de luz.

[095]A Varredura de Ligante Fluorescente (FLS) é uma segunda ferramenta importante para determinar a presença de agregação de amilóides. Como o feixe de ventilação de luz vertical é varrido através do plano em seção transversal anterior do olho 168, a luz que fluoresce do ligante pode ter formado imagem a 45 graus na linha de visão e 90 graus com respeito à iluminação com excitação por um cristalino de campo achatado 170. O cristalino de campo 170, que pode conter múltiplos elementos de cristalino, é de preferência inclinado a um ângulo baseado na regra de Scheimpflug para criar um plano do objeto que coincide com o plano da imagem da iluminação do olho do indivíduo 169. A luz que exibe fluorescência pode ter formado a imagem de um divisor de feixes dicróico 172 que reflete a emissão de comprimento de onda do ligante para um espelho de superfície frontal com uma fenda 176. Isto é de preferência o plano de imagem para a detecção de FLS. 0 ângulo de incidência de formação de imagem é de preferência 45 graus na linha de visão do indivíduo. 0 FLS pode ser detectado no plano de imagem de FLS através de uma fenda correndo verticalmente (para cima e para baixo no plano da página) com uma largura de preferência na ordem de 50 a 200 pm x 10 mm (WxL) para maximizar a resolução e a eficácia. Um detector 178 (de preferência um tubo fotomultiplicador) pode estar atrás da fenda onde seus sinais podem ser liberados para o auto-correlacionador 186 ligado a um computador e monitor 188.

[096]Como a imagem dispersada do feixe de ventilação de luz é varrida através da fenda no espelho 176, as medições de FLS podem ser feitas com o detector 178. Os tempos de amostra na faixa de 50 nseg a 50 pseg (por exemplo) podem ser feitos durante a varredura de 3-33 mseg (por exemplo). Isto permite a resolução de algumas centenas de pontos. A informação pode ser lida em um arquivo e analisada pelo computador 188. O alinhamento e soma das estruturas em seção transversal podem ser feitos através de algoritmos de software.

[097]A câmera CCD 184 pode estar disposta e/ou configurada para receber a luz refletida do espelho 174. A câmera CCD 184 pode ser usada para desqualificar o grande movimento do olho, ajustar o movimento da fenda na imagem, e mostrar a imagem de emissão em seção transversal do olho 168. A câmera 184 pode ser ainda conectada ao computador 188 e configurada para fornecer informação ao computador 188 com respeito a imagens do olho 168 para exibição pelo computador 188. A câmera em seção transversal pode ser um Dispositivo de Acoplamento Carregado (CCD) ou dispositivo semicondutor de óxido de metal complementar (CMOS).

[098]A medição de FLS é uma varredura de linha através da córnea. Em outras modalidades, duas varreduras dimensionais podem ser feitas varrendo a fenda para cima e para baixo através da imagem em seção transversal ou substituindo outro dispositivo de varredura entre os planos de objeto e de imagem ou trilhando um ponto de iluminação único em vez de feixe de ventilação de luz.

[099]As câmeras 182, 184 focalizadas sobre os planos de imagem de ambos os planos de imagem QLS e FLS podem fornecer imagens em seção transversal e de fluorescência, respectivamente. As câmeras 182, 184 podem ter taxas de quadro de 30 a 60 fps (por exemplo) . Adicionalmente, uma vez que as fendas de QLS e FLS nos espelhos 174, 176 agem como fiduciários através das imagens, estas imagens fornecem informação de realimentação do movimento sacádico do olho e oclusão (piscar de olhos) para aprimorar a precisão e exatidão das medições de QLS e FLS.

[100]A calibragem do sistema 160 pode ser feita usando cubetas personalizadas carregadas com microesferas personalizadas. Várias concentrações de esferas e esferas de tamanhos diferentes podem ser utilizadas. A calibragem inicial pode ser com uma cubeta quadrada girada de preferência 45 graus na linha de visão. Isto assegura que as faces da cubeta estejam perpendiculares à iluminação que entra e dispersão que sai. Adicionalmente, um segundo tipo de cubeta pode ser produzido com um tubo dentro de um tubo. O rádio e suas posições de preferência aproximam a córnea e o cristalino intra-ocular. O tubo interno pode ser carregado com microesferas e o tubo externo pode ser carregado com água.

[101] Com referência à figura 13, com mais referências às figuras 12 e 14, um sistema de dispersão de luz 230 de acordo com algumas modalidades da invenção, que podem incluir um ou mais (e de preferência todos) dos seguintes: uma primeira fonte de luz de laser 200, um primeiro cristalino 201, um primeiro divisor de feixes dicróico 202, um segundo cristalino 203, uma segunda fonte de laser 204, uma primeira objetiva microscópica 205, um espelho 206, um terceiro cristalino 207, um segundo divisor de feixes dicróico 208, um quarto cristalino 209, uma segunda objetiva microscópica 210, um filtro de luz 211, um detector 212, uma primeira montagem de cristalino 214, um motor 215, um quinto cristalino 216, um terceiro divisor de feixes dicróico 217, uma abertura de fenda 218, um segundo detector 219, um segundo motor 220, uma câmera de alinhamento de visão ampliada 222, um quarto divisor de feixes dicróico 223, um segundo filtro de luz 224, um alvo de ângulo estreito 225, um sistema de alinhamento de ponto transversal 226, câmera de alinhamento de visão ampla 227, e uma plataforma estereotática 228. O sistema 230 é configurado para enviar feixes de luz de laser para dentro do olho do indivíduo. A luz dispersada do olho é focalizada sobre o primeiro e segundo detectores 212, 219.

[102] A primeira fonte de luz de laser 200 pode ser configurada para fornecer um feixe de laser que pode ser direcionado ao olho. De preferência, o feixe de luz de laser tem um comprimento de onda de cerca de 780 nm. A luz da fonte de laser 200 pode ser focalizada através do conjunto de primeiro cristalino 201, primeiro divisor de feixes dicróico 202, e segundo cristalino 203 para produzir um ponto de luz que invade o olho. O ponto de luz focalizado está na ordem de 50 a 200 pm (por exemplo) de diâmetro no olho. O requisito de energia pode ser escolhido para ser seguro para o olho. O monitoramento em tempo real pode ser incorporado para garantir a segurança.

[103] A segunda fonte de luz de laser 204 pode ser configurada para fornecer um feixe de laser que pode ser direcionado ao olho. De preferência, o feixe de luz de laser tem um comprimento de onda de cerca de 405 nm (por exemplo). Na modalidade exemplar, a luz de excitação a partir da fonte de laser 204 pode ser usada para efetuar as medições de FLS. A luz a partir da fonte de laser 204 pode ser focalizada através da primeira objetiva microscópica 205, para o espelho 206. A objetiva microscópica 205 pode ser movida para fora da trajetória de luz ótica usando um mecanismo 213. A remoção da objetiva microscópica 205 produz um feixe de luz colimado em vez de um ponto focalizado no olho. A luz colimada é a luz que tem raios que são paralelos e assim inclui uma frente de onda plana.

[104] O espelho 206 pode ser configurado e/ou disposto para refletir a luz a partir da objetiva microscópica 205 através do cristalino 207, divisores de feixes dicróicos 208, 302 e cristalino 203 para produzir um ponto de luz focalizado que invade o olho.

[105] O quadro cristalino 209 pode ser configurado e/ou disposto para focalizar a luz refletida fora do divisor de feixes dicróico 208 através da objetiva microscópica 210, e filtro 211 no detector 212. De preferência, o detector 212 é o detector do tipo de tubo fotomultiplicador (PMT) com um pequeno orifício sobre sua abertura, no entanto, outros tipos de detectores podem ser usados. A abertura do detector 212 pode ser o plano de imagem para a detecção de FLS do sistema 230. Embora não mostrado, os sinais de PMT do detector 212 podem ser liberados para um auto-correlacionador (por exemplo, 186 na figura 11) ligado a um computador ou monitor 188 (por exemplo, 188 na figura 11).

[106] A montagem de cristalino 214 pode ser configurada para reter o cristalino 230 e pode ser anexada ao motor 215. O ponto de luz focalizado originando da segunda fonte de laser 204 pode ser varrido através do olho de preferência a 45 graus na linha de visão do indivíduo pelo movimento do motor 215 que pode ser anexado à montagem de cristalino 214. Assim, de preferência, o movimento do motor 215 causa o movimento do cristalino 203 junto ao eixo geométrico do feixe de luz. O movimento do cristalino pode trocar o local do foco e pode resultar no movimento do ponto de luz focalizado.

[107] A escolha de um ponto focalizado para invadir o olho cria um cone de luz dentro do olho, maximizando a intensidade da luz em um local anatomicamente desejado para medição de fluorescência, enquanto permitir que a energia de laser a ser dispersa sobre uma área mais ampla da retina, que é posicionada distal ao cristalino do olho. Este projeto permite mais energia para iluminar a região de medição, enquanto mantendo os níveis de iluminação na retina “seguros para o olho”, que está propenso a danos causados pela exposição excessiva à luz. Os cálculos específicos para a segurança do olho estão definidos dentro de ANSI Z136.1 “Safe use of Lasers.” [108] À medida que o ponto focalizado é movido, em etapas discretas (de preferência), através do cristalino do olho, a fluorescência do ligante pode ser retro dispersada e ter formado imagem de volta através do sistema através do cristalino 203, e o divisor de feixes dicróico 202, para refletir para fora o segundo divisor de feixes dicróico 208. A luz refletida fora do divisor de feixes dicróico 208, como mencionado acima, pode ir através do cristalino 209 e pode formar imagem em um ponto pela objetiva microscópica 210 através do filtro de luz 211 no detector 212 com um pequeno orifício sobre sua abertura.

[109] O sinal coletado pelo detector 212 pode ser usado para realizar várias técnicas analíticas para descrever o comportamento de fluorescência da região de interesse tal como a auto-correlação da intensidade de luz ao longo do tempo para realizar espectroscopia de correlação de fluorescência e a intensidade total e/ou intensidade média durante um período de medição conhecido pode ser realizada para definir um nível de sinal grosseiro.

[110] Um quinto cristalino 216 pode ser dirigido e/ou configurado para focalizar a luz dispersada a partir do olho de preferência a 45 graus na linha de visão e 90 graus com respeito à trajetória do feixe de luz de laser de iluminação a partir da fonte 200. O quinto cristalino 216 pode focalizar a luz sobre o terceiro divisor de feixes dicróico 217.

[111] O terceiro divisor de feixes dicróico 217 pode refletir a luz sobre a abertura de fenda 218. A abertura de fenda 218 pode ser configurada para permitir que a luz passe através e seja recebida pelo segundo detector 219. Isto pode ser o plano de imagem para a detecção de QLS. O ângulo de incidência de formação de imagem é de preferência 45 graus na linha de visão do indivíduo. A largura de fenda 218 é de preferência na ordem de 50 a 200 pm x 10 mm (WxL) para maximizar a resolução e eficácia. Embora não mostrado, os sinais do detector 219 (APD, ou detector de luz sensível similar) podem ser liberados a um auto-correlacionador (por exemplo, 186 na figura 11) ligado a um computador ou monitor (por exemplo, 188 na figura 11).

[112] A imagem dispersada do feixe de luz pode ser varrida traduzindo a abertura de fenda 218 e o detector 219 com o motor 220. As medições de QLS podem ser feitas com o detector 219 e um auto-correlacionador. A amostra de um local discreto/volume pode estar na ordem de 30 mseg (um quadro de vídeo), então o sistema ótico varrerá para o próximo local anatômico do olho para a próxima medição, e assim em diante através da região anatômica de interesse. Um método preferido para medição a partir da cápsula do cristalino para o córtex pode incluir a tomada de medições em "etapas" de aproximadamente 33 mseg totalizando volumes de aproximadamente 50 a 200 pm, caminhando através do olho. Uma característica desejável é permitir que este processo ocorra sem movimento significativo do olho (devido a batimento cardíaco ou outro movimento do olho).

[113] Não há nenhum limite de como quantas vezes este processo pode ser empregado em uma sessão de medição de QLS única, assim uma medição poderia ser tão curta como alguns milissegundos ou tão longa como 10's de segundos (por exemplo) com "varreduras" repetidas de muitas "etapas" através do olho. Os tempos de amostra na faixa de 1 pseg a 200 pseg (por exemplo) podem ser produzidos durante a varredura. As velocidades de varredura podem variar para capturar as diferentes características anatômicas do cristalino e pós-processadas para contar os movimentos devido a uma variedade de razões incluindo batimentos cardíacos, micro-sacudidelas do olho, etc. A informação pode ser lida em um arquivo e analisada pelo computador. O alinhamento e soma das estruturas em seção transversal podem ser feitos através de algoritmos de software.

[114] A câmera, ou detector similar 221 pode estar disposta e/ou configurada para receber a luz dispersada a partir do olho que se move através do divisor de feixes dicróico 217, fornecendo uma imagem de referência anatômica. A câmera 221 pode ser usada para desqualificar o movimento grande do olho, ajustar para o movimento da fenda na imagem e mostrar a imagem de excitação em seção transversal. A câmera 221 pode ser um Dispositivo de Acoplamento Carregado (CCD), um semicondutor de óxido de metal complementar (CMOS), ou qualquer outro tipo de dispositivo apropriado para capturar imagens. As funções de auto-correlação apresentando graficamente os componentes rápidos e lentos de análise de dispersão de luz podem ser feitas bem como as estimativas de rádio hidrodinâmicas (proxy para tamanho molecular e peso molecular) derivadas da determinação de declive. A medição de QLS é uma varredura de linha através da córnea. Filtros óticos adicionais podem ser colocados dentro da trajetória ótica para aprimorar a relação de sinal para ruído do sinal detectado.

[115] A câmera de alinhamento de ampla visão 227 pode ser configurada para ajudar um técnico a alinhar o sistema 230 em um olho do indivíduo. A câmera 227 pode permitir que o técnico alinhe aproximadamente o indivíduo.

[116] A câmera 222 de alinhamento de vista ampliada pode ser configurada e disposta para fornecer uma vista ampliada da íris do indivíduo como visualizado através do divisor de feixes 223 e do filtro 224.

[117] O alinhamento do sistema 230 pode ser feito sob um controle (joy-stick) de alavanca utilizada no manuseio de aparelhos eletrônicos movendo o sistema ótico inteiro 230 para o olho esquerdo ou direito, para cima e para baixo. O dispositivo pode ser alinhado manualmente ao indivíduo pelo operador usando um sistema de alinhamento de ponto cruzado 226 que projeta dois pontos que cobrem um ao outro no ápice da córnea centralizado na íris. Os alvos podem ser iluminados com diodos de emissão de luz colorida (LEDs) que podem ser visíveis ao olho e às câmeras de alinhamento 222, 227. Um esquema de iluminação de infravermelho LED (IR) pode ser incluído para fornecer iluminação adicional para o objetivo.

[118] Um alvo 225 de ângulo estreito pode ser configurado e/ou disposto para ser refletido fora do divisor de feixe 223 e através do filtro 224 para fornecer um ponto alvo para o indivíduo fixar com sua visão. 0 alvo pode ser iluminado por trás por um LED vermelho. 0 foco do alvo 225 pode ser ajustável para ter em conta a correção dióptrica do indivíduo. 0 ponto alvo subentende aproximadamente 2 graus. Em uso, o indivíduo pode remover seus óculos e o alvo 225 pode ser ajustado para sua prescrição de energia média nominal. A câmera 222 de visão ampliada pode ser avistada no furo com a câmera 225 de fixação para fornecer uma vista frontal co-axial com o eixo geométrico ótico do olho.

[119] A plataforma estereotática 228 pode ser um descanso de cabeça e de queixo oftálmico padrão para humanos. A plataforma ótica inteira pode ser posicionada no olho através do controle (joy-stick) de alavanca utilizada no manuseio de aparelhos eletrônicos como descrito acima. A faixa de movimentação pode ser suficiente o bastante para fazer as medições de qualquer local nos cristalinos de ambos os olhos. Os retentores personalizados podem ser projetados para adaptar-se a ou substituir o descanso de cabeça e queixo para vários estudos em animais de primatas e roedores.

[120] Como mencionado acima, as modalidades de medições alternativas podem ser implementadas removendo a objetiva microscópica 205 com o mecanismo 213 que pode ser atuado manualmente ou com um motor. A remoção da objetiva microscópica 205 da trajetória ótica da luz a partir da fonte de luz 204 permite que a luz de excitação da fonte de luz 204 seja emitida como um feixe colimado. Sabe-se na técnica que a colimação de lasers de qualidade mais baixa pode ser efetuada pela adição de óticas de colimação apropriadas. Neste formado de modalidade, o feixe de lápis de luz colimado pode transmitir através do olho e invadir como um ponto relativamente colimado na retina. Com o detector e óticas apropriadamente escolhidos, este arranjo pode suprir iluminação suficiente sem requerer iluminação de laser em níveis que não são sequros para o olho.

[121] Nesta configuração de feixe colimada, ambos os detectores 212 e 219 podem ser empregados para realizar um número de medições. 0 feixe de lápis colimado pode ser posicionado através do cristalino do olho, e a fluorescência do ligante pode ser retro dispersada e ter formado imagem de volta através do sistema para as medições de FLS no detector 212. A fluorescência do ligante também é emitida em todas as direções, e pode ter formado imagem de preferência a 45 graus na linha de visão e 90 graus com respeito à trajetória do feixe de iluminação pelo cristalino 216. A luz pode ter formado imagem fora do divisor de feixe 217 sobre a fenda 218 com o detector 219 atrás da fenda para as medições de QLS. O sinal coletado por este detector 219 pode ser usado para realizar várias técnicas analíticas para descrever o comportamento de fluorescência da região de interesse tal como: realizar QLS a 405 nm, similar à medição feita a 780nm quando um filtro de passagem estreita de 405 nm é colocado imediatamente antes do detector, a auto-correlação da intensidade de luz ao longo do tempo pode ser feita para realizar espectroscopia de correlação de fluorescência, e intensidade total e/ou intensidade média durante um período de tempo de medição conhecido pode ser realizada para definir um nível de sinal grosseiro. A detecção de FLS também pode ser feita nesta configuração com uma troca apropriada na seleção do filtro.

[122] Em outras modalidades alternativas, o sistema 230 pode ser usado para detectar as características de decaimento de fluorescência do ligante, permitindo um método alternativo para isolar a fluorescência devido a ligante de outras fontes de fluorescência, tal como uma auto-fluorescência de cristalino. Isto pode ser efetuado em parte, escolhendo uma fonte de laser 204 de 405 nm com capacidade de comutação rápida, ou colocando um comutador rápido (tal como um comutador q) 220 na trajetória do feixe de excitação, ou em qualquer trajetória de detecção (como descrito acima) e usando qualquer uma das trajetórias de detecção de fluorescência descritas anteriormente.

[123] As medições óticas do sistema 230 são criticamente sensíveis aos movimentos translacionais do olho em excesso de aproximadamente 150 qm. Nas modalidades originais, uma fonte grande de artefato de movimento foi o movimento do olho induzido pelo movimento associado aos batimentos cardíacos. Para impedir estes artefatos previsíveis, um número de métodos pode ser empregado.

[124] Os algoritmos do computador podem ser utilizados para reconhecer os artefatos de movimento em qualquer posição das estruturas anatômicas na câmera 221 de lâmpada de fenda, avaliando a posição relativa do volume de medição em relação a estruturas anatômicas, ou pelas funções de avaliação ou correlação, procurando características de marca de movimento sobre esta medida.

[125] Uma segunda abordagem para impedir o artefato de movimento devido a batimento cardíaco, pode ser sincronizar a coleta de dados com o batimento cardíaco. A taxa cardíaca em repouso em humanos é tipicamente 50-85 batimentos por minuto [BPM], mas pode exceder 120 BPM nos casos de taquicardia patológica. Com a sincronização da medição no período de descanso entre os batimentos, este artefato pode ser evitado.

[126] Os métodos para sincronizar as medições nos períodos de descanso entre os batimentos cardíacos incluem: i.Colocar um monitor de taxa cardíaca nos indivíduos e usar a taxa cardíaca do indivíduo para controlar o início e a interrupção da aquisição de dados, e calcular o número e a distribuição posicional das medições através de uma região anatômica de interesse. Isto poderia ser feito usando qualquer número de sinais ou construção personalizada de monitores de freqüência cardíaca comercialmente disponível. ii. Construir um monitor de taxa cardíaca em um ponto de contato conveniente do dispositivo, tal como o descanso de cabeça e queixo e usar a taxa cárdica do indivíduo para controlar o início e a interrupção da aquisição de dados, e calcular o número e a distribuição posicional das medições através de uma região anatômica de interesse. Isto poderia ser feito usando qualquer número de sinais ou construção personalizada de monitores de freqüência cardíaca comercialmente disponível, com o local apropriado de eletrodos. iii. Construir o sistema 230 com um marca-passo incorporado, e usar o marca-passo para modular tanto o batimento cardíaco e a coleta de dados de um modo apropriado para assegurar uma coleta de dados limpa.

[127] Outras modalidades estão dentro do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, devido à natureza do software, as funções descritas acima podem ser implementadas usando software, hardware, firmware, hardwiring, ou combinações de qualquer um destes. As características que implementam funções também podem estar fisicamente localizadas em várias posições, incluindo distribuídas de modo tal que as porções das funções são implementadas em diferentes locais físicos.

[128] Além disso, embora a descrição acima se refira à invenção, a descrição pode incluir mais do que uma invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Sistema (10) para realizar a difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente em um olho (26) do indivíduo, compreendendo: uma tela de exibição (88) mostrando uma imagem (56) do olho (26) para permitir que um operador selecione os locais no olho (26) a serem medidos; e uma unidade ótica (11) acoplada a um processador (82) para executar uma difusão de luz quase-elástica e uma varredura de ligante fluorescente em locais selecionados do olho (26) e para coletar os dados associados com a difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente em um olho realizada, sendo que o processador (82) exibe os dados na tela de exibição (88) para estudo pelo operador, sendo que os dados coletados incluem a intensidade média da luz difundida associada com a difusão de luz quase-elástica feita e a intensidade de fluorescência média associada com a varredura de ligante fluorescente feita, e caracterizado pelo fato de que uma relação (FLSNormal) entre a intensidade de fluorescência média (IFLS-N) associada com a varredura de ligante fluorescente de um local na região de núcleo do cristalino do olho e a intensidade de fluorescência média (IFLS-SN) associada com a varredura de ligante fluorescente de um local na região de supra-núcleo do cristalino do olho pode ser determinada de acordo com a equação FLSNormal= Ifls-sn/Ifls-n e uma relação (QLSNormal) entre a intensidade média (IQLS-N) da luz difundida associada com a difusão de luz quase-elástica num local na região de núcleo do cristalino do olho e a intensidade média (IQLS-SN) da luz difundida associada com a difusão de luz quase-elástica em um local na região de supra-núcleo do cristalino do olho pode ser determinada de acordo com a equação QLSNormal = IQLS-SN/IQLS-N, em que um aumento em FLSNormal ou QLSNormai indica um aumento na presença de um material ou objeto no olho e sendo que, preferencialmente, uma qualidade de medida métrica (Nx) é calculada como o produto de QLS Normal e FLS Normal.

2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os dados são coletados em ciclos de não mais do que 60 mseg, em que, preferencialmente, o sistema executa até dez ciclos consecutivos.

3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os dados são exibidos na tela de exibição como configurações de teste, de imagens do olho em vista frontal e vista em seção transversal, os valores de intensidade médios para uma difusão de luz quase-elástica e uma varredura de ligante fluorescente, descrições gráficas de funções de auto-correlação para uma difusão de luz quase-elástica e uma varredura de ligante fluorescente, e parâmetros de ajuste de curva baseados em um ajuste exponencial para os dados de auto-correlação.

4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os dados são coletados a partir de uma região de núcleo do cristalino do olho e uma região de supra-núcleo do cristalino do olho.

5. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele detecta a presença de um material ou objeto no olho, sendo que, preferencialmente, o material ou objeto é proteína β-amilóide.

6. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção dos dados coletados é usada para rastrear o progresso de uma doença.

7. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a qualidade da medição de a difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente é analisada usando a curva y(t) = Ie-kt, em que I é a intensidade média, k é a constante de tempo de decaimento e t é tempo.

8. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processador mede os primeiros dados de fluorescência do olho antes de introduzir um agente de formação de imagem no olho e mede os segundos dados de fluorescência do olho após introduzir o agente de formação de imagem, e compara os primeiros dados com os segundos dados, sendo que, preferencialmente, a comparação dos primeiros dados com os segundos dados inclui subtrair os primeiros dados dos segundos dados.

9. Sistema (10) para realizar a difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente em um olho (26) do indivíduo compreendendo: uma fonte de luz (12) configurada para transmitir luz em direção ao olho (26) do indivíduo; um cristalino (14) configurado para focalizar a luz enviada a partir da fonte e recebida a partir do olho do indivíduo (26); um refletor de medição (18) disposto para receber pelo menos uma porção de luz focalizada e configurado para refletir uma primeira porção da luz recebida; uma câmera (20) configurada e disposta para receber uma porção de luz recebida e configurada para fornecer indícios de uma imagem correspondendo à primeira porção de luz recebida; uma tela de exibição (88) para exibir a imagem para permitir que um operador selecione as regiões do olho (26) para analisar; e um processador (82) acoplado à câmera e configurado para analisar a luz difundida da difusão de luz quase-elástica e fluorescência a partir da varredura de ligante fluorescente, caracterizado por detectar um material ou objeto de interesse, preferencialmente β-amilóide, localizado nas regiões selecionadas do olho (26), sendo que a intensidade média de a luz difundida e a fluorescência é analisada para uma região de supra-núcleo (58) do cristalino do olho (26) e uma região de núcleo (60) do cristalino do olho (26), em que a comparação da intensidade média da luz difundida a partir da região de núcleo (60) do cristalino do olho (26) com a intensidade média da luz difundida para a região de supra-núcleo (58) do cristalino do olho fornece um fator de correlação para avaliar a presença do material ou do objeto de interesse no olho (26), e/ou a comparação da intensidade de fluorescência média a partir da região de núcleo (60) do cristalino do olho com a intensidade de fluorescência média para a região de supra-núcleo (58) do cristalino do olho fornece um fator de correlação para avaliar a presença do material ou do objeto de interesse no olho (26).

10. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o processador mede a intensidade de fluorescência a partir de uma região do olho antes da introdução de um agente de formação de imagem e após a introdução de um agente de formação de imagem para determinar a diferença entre as duas intensidades.

11. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o processador exibe dados na tela de exibição para estudo do operador, os dados incluindo a informação da difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente realizada, incluindo as intensidades médias da luz difundida e a fluorescência.

12. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um computador contendo instruções legíveis em computador, executáveis em computador para controlar o sistema para executar a difusão de luz quase-elástica e varredura de ligante fluorescente e exibir os dados a partir da difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente na tela de exibição.

13. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o processador executa uma função de auto-correlação para avaliar se os dados foram efetuados pelo movimento do indivíduo enquanto a difusão de luz quase-elástica e a varredura de ligante fluorescente está sendo realizada.