BRPI0816072A2 - método e composição para fazer uma forma de dosagem de desintegração oral - Google Patents

Abstract

MéTODO E COMPOSIçãO PARA FAZER UMA FORMA DE DOSAGEM DE DESINTEGRAçãO ORAL. A presente invenção refere-se a um processo para fazer formas de dosagem de desintegração oral e a meios para embalar tais formas de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA FAZER UMA FORMA DE DOSAGEM DE DESIN- TEGRAÇÃO ORAL".

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para fazer formas de dosagem de desintegração oral e meios para embalar tais formas de do- sagem.

ANTECEDENTES

Os fármacos para administração oral são tipicamente fornecidos em forma sólida, como comprimidos, cápsulas, pílulas, losangos ou grânu- los. Os comprimidos são engolidos inteiros, mastigados na boca ou dissolvi- dos na cavidade oral. Os comprimidos macios que são mastigados ou que se dissolvem na boca são freqüentemente empregados na administração de fármacos quando não é possível fornecer um comprimido para ser engolido inteiro. Com comprimidos mastigáveis, o ato da mastigação auxilia a decom- por as partículas do comprimido enquanto o comprimido se desintegra e po- de aumentar a taxa de absorção pelo trato digestivo. Os comprimidos maci- os são vantajosos também onde é desejável tornar um ingrediente ativo dis- ponível topicamente na boca ou garganta tanto para efeitos locais como para absorção sistêmica. Os comprimidos macios são também utilizados para melhorar a administração do fármaco em pacientes pediátricos e geriátricos. Os comprimidos macios feitos para se desintegrar na boca antes de serem engolidos são particularmente úteis para melhorar a adaptação de pacientes pediátricos ao tratamento.

Em geral, os comprimidos macios são feitos através da compac- tação de uma mistura de compostos para comprimidos incluindo um ingredi- ente ativo, flavorizante, aglutinantes, etc.. A mistura é alimentada em uma cavidade de um molde de uma prensa de comprimidos e um comprimido é formado através da aplicação de pressão. A dureza do comprimido resultan- te é uma função direta da pressão de compactação empregada e da compa- tibilidade dos ingredientes na formulação. Um comprimido mais macio, de mastigação mais fácil, pode ser preparado usando-se pressões de compac- tação reduzidas. O comprimido resultante é mais macio, mas também é mais frágil, quebradiço e é facilmente quebrado.

Os comprimidos macios feitos para se desintegrar na boca sem mastigação são apresentados por Cousin et al., na patente US n° 5,464,632, e Wehling et al., nas patentes US N0S 5,223,264 e 5,178,878. Embora estes comprimidos macios para administração oral se desintegrem completamente na boca antes de serem engolidos, eles têm a desvantagem de ser altamen- te friáveis, exigindo manuseio e embalagem especializados e onerosos para evitar que se quebrem.

Formas de dosagem orais de dissolução oral, desintegração oral ou de rápida dissolução preparadas com o uso da adição e remoção de sol- ventes ou através de um processo de liofilização de modo a criar uma estru- tura da forma de dosagem altamente porosa, por exemplo, como apresenta- do por Yamanouchi Pharma Co na patente US n° 6,589,554 e Janseen Pharmaceutica na patente US n° 6,224,905 envolvem, desvantajosamente, etapas de processamento complexas e onerosas.

Diversos pesquisadores na área descreveram comprimidos mas- tigáveis que compreendem um ingrediente ativo e um material graxo ou a - glutinante polimérico. O pedido PCT n°. WO 93/13758, por exemplo, descre- ve comprimidos feitos através da combinação e compressão de um agluti- nante fundível, excipientes e um ingrediente farmaceuticamente ativo em um comprimido, fusão do aglutinante no comprimido, e solidificação do agluti- nante. Durante a etapa de fusão, o aglutinante, um material tal como uma gordura natural ou polietileno glicol, flui e preenche pequenas fissuras dentro do comprimido. Se for desejado um revestimento sobre o comprimido, ele deve ser revestido com um material de revestimento em uma etapa distinta.

A patente US n° 4,684,534 apresenta um comprimido mastigável que tem uma carcaça externa mais rígida e um interior mais macio. O com- primido é feito de aglomerados que compreendem um carboidrato e uma pequena quantidade de um aglutinante de carboidrato, tal como, maltodex- trina, além do ingrediente ativo. Os aglomerados são compactados em um comprimido, resultando na carcaça externa mais rígida em torno do interior mais macio. A dureza da carcaça externa é da ordem de 6 a 18 kp. A patente US n° 5,662,849 refere-se a um método e a um apare- lho para fazer uma forma de dosagem comprimida. A forma de dosagem comprimida é compactada em um comprimido diretamente em uma bandeja de produtos.

A patente US n° 6,258,381 refere-se a um comprimido e a um processo no qual um aglomerado granular é aquecido para fundir um com- ponente aglutinante apenas na, ou próximo da, superfície, e então resfriado, de tal forma que o aglutinante fundido se solidifique em um comprimido que tem uma fase substancialmente contínua na parte externa do comprimido.

A patente US n° 6,932,979 refere-se a um comprimido mastigá- vel revestido, solúvel e que contém borracha. O comprimido é preparado através da mistura de componentes mastigáveis em pó com componentes de gordura ou cera derretidos. Estes componentes junto com um componen- te de xarope produzem um material esfarelável que é resfriado e triturado para o tamanho de partícula desejado, e então compactados em um com- primido. A forma de dosagem não é formada diretamente em uma embala- gem ou componente da mesma.

Foi agora descoberto que um comprimido de desintegração oral pode ser produzido a partir de uma mistura que compreende pelo menos um ingrediente ativo e um aglutinante que tem ponto de fusão de cerca de 20 a cerca de 160°C. Um aglomerado granular é formado a partir da mistura, dis- pensado em uma embalagem de dose unitária e aquecido até fundir o aglu- tinante, parcialmente ou substancialmente, em todo o aglomerado granular. O aglomerado granular é então resfriado de tal forma que o aglutinante fun- dido solidifique em uma porção de agregado fundida. A forma de dosagem resultante adquire o formato da reentrância na qual o aglomerado foi deposi- tado. Um comprimido produzido por tal método tem a vantagem adicional de usar particulados ou grânulos revestidos com mascaramento de sabor que requerem que um alto grau de plastificante seja usualmente introduzido em tais revestimentos para evitar a ruptura ou craqueamento sob compactação já que uma força de compressão mínima, ou inexistente, é usada no proces- so da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

É um objetivo da presente invenção fornecer um método e um aparelho para formar uma unidade de dosagem de desintegração oral dire- tamente na embalagem para a unidade de dosagem sem o uso, ou com uso mínimo, de solventes. O método fornece a formação de um comprimido den- tro de uma embalagem para comprimidos, como por exemplo, uma embala- gem do tipo blister, dentro de um molde de fabricação que é reciclado duran- te o processamento, ou dentro de uma forma comestível pré-formada (isto é, compactada, moldada, depositada, extrudada ou formada). O processo da presente invenção inclui o fornecimento de uma embalagem para comprimi- dos que tem uma cavidade com extremidade aberta, geralmente no formato do comprimido desejado. Um volume pré-medido de matéria-prima para for- mação de comprimidos é depositado dentro da cavidade. A matéria-prima para formação de comprimidos é aquecida dentro da cavidade com extremi- dade aberta para formar o comprimido desejado. A embalagem pode, então, ser lacrada para distribuição final e venda. Em uma modalidade alternativa, a embalagem é lacrada antes da etapa de aquecimento. O comprimido é pro- duzido a partir de uma mistura que compreende um ou mais ingredientes ativos, um ou mais aglutinantes e pelo menos um carboidrato ou álcool de carboidrato.

Ingredientes ativos adequados incluem fármacos, minerais, vi- taminas e outros nutracêuticos. Fármacos adequados incluem analgésicos, descongestionantes, expectorantes, antitussígenos, anti-histamínicos, agen- tes gastrointestinais, diuréticos, broncodilatadores, agentes para tratamento de cinetose, agentes para o tratamento de enxaqueca, antieméticos, antifla- tulentos, supressores de apetite, antifúngicos, agentes de cuidado da saúde bucal, tratamentos para osteoporose, agentes indutores de sono e misturas dos mesmos. Fármacos preferenciais para uso como o ingrediente ativo in- cluem acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, diclofenaco, as- pirina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, maleato de clorofeni- ramina, clofedianol, dextrometorfano, difenidramina, domperidona, famotidi- na, loperamida, ranitidina, cimetidina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, cetirizina, antiácidos, misturas dos mesmos e sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos. Com mais preferência, o ingrediente ativo é selecionado do grupo consistindo em acetaminofeno, ibuprofeno, pseudoefedrina, fenile- frina, dextrometorfano, difenidramina, clorofeniramina, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, oxido de magnésio, hidróxi- do de alumínio, simeticona, misturas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Agentes de cuidado da saúde bucal incluem pulverizadores para perfumar o hálito, branqueadores dentais, agentes antimicrobianos, minerali- zadores dentais, inibidores de cárie, anestésicos tópicos, mucoprotetores, e similares.

Flavorizantes adequados para uso na forma de dosagem inclu- em mentol, hortelã-pimenta, sabores de menta, sabores de fruta, chocolate, baunilha, sabores de goma de mascar, sabores de café, sabores de licor e combinações e similares.

Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem anti- ácidos como, por exemplo, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, oxi- do de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio di-hidróxialumínio; Iaxativos estimulantes co- mo, por exemplo, bisacodil, cáscara sagrada, dantron, sene, fenolftaleína, aloe, óleo de rícino, ácido ricinoleico, e ácido desidrocólico, e misturas dos mesmos; antagonistas do receptor H2 como, por exemplo, famotidina, raniti- dina, cimetidina, nizatidina; inibidores de bomba de próton como, por exem- pio, omeprazol ou lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, como, por exemplo, sulcrafato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais, como, por exemplo, prucaloprida, antibióticos para H. pylori, como, por exemplo, clari- tromicina, amoxicilina, tetraciclina, e metronidazol; antidiarreicos, como, por exemplo, difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antieméticos, como, por exemplo, ondansetrona, analgésicos, como, por exemplo, mesalamina.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucalo- prida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos, e sais, ésteres, isômeros farmaceuticamerite aceitáveis, e misturas dos mes- mos.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de analgésicos, anti-inflamatórios, e antipiréticos: por exemplo, fárma- cos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), incluindo derivados do ácido propiônico: por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e similares; derivados do ácido acético: por exemplo, indometacina, diclofenaco, sulinda- co, tolmetina, e similares; derivados do ácido fenâmico: por exemplo, ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e similares; derivados do ácido bifenilcarboxílico: por exemplo, diflunisal, flufenisal, e similares; e oxicames: por exemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, e simi- lares. Em uma modalidade, o ingrediente ativo é selecionado a partir de um NSAID derivado de ácido propiônico: por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, fluorobiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fiuprofe- no, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, e sais far- maceuticamente aceitáveis, derivados, e combinações dos mesmos. Em ou- tra modalidade da invenção, o ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxibe, celecoxi- be, e sais, ésteres, isômeros farmaceuticamente aceitáveis, e misturas dos mesmos.

O ingrediente ativo, ou ingredientes ativos, está presente na mis- tura em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada mediante administração oral e pode ser prontamente determinada por um versado na técnica. Na determinação dessas quantidades, o composto específico que está sendo administrado, as características de biodisponibilidade do ingrediente ativo, o regime de dosa- gem, a idade e peso do paciente, e outros fatores precisam ser considera- dos.

Se o ingrediente ativo tiver um sabor desagradável, ele pode ser revestido com um revestimento de mascaramento de sabor conforme co- nhecido na técnica. Exemplos de revestimentos de mascaramento de sabor adequados são descritas na patente US n° 4,851,226, patente US n° 5,075,114, e patente US n° 5,489,436. Ingredientes ativos com sabor masca- rado disponíveis comercialmente também podem ser empregados. Por e- xemplo, partículas de acetaminofeno encapsuladas com etilcelulose, ou ou- tros polímeros, por um processo de coacervação podem ser usadas na pre- sente invenção, acetaminofeno encapsulado por coacervação podem ser obtidas comercialmente junto à Eurand America, Inc. Vandalia, Ohio, EUA ou junto à Circa Inc., Dayton, Ohio1 EUA. Métodos adequados adicionais para aplicar revestimentos com sabor mascarado são bem-conhecidos na técnica e incluem, mas não se limitam a revestimento em leito fluidizado, coacervação de complexo, secagem por atomização, e congelamento por atomização, conforme descrito, por exemplo, nas patentes US n° 4,851,226, 5,653,993, 5,013,557, e 6,569,463, respectivamente.

Um ou mais ingredientes ativos podem estar presentes na forma de dosagem, sob qualquer forma. Por exemplo, o ingrediente ativo pode es- tar disperso em nível molecular, por exemplo, fundido ou dissolvido, na for- ma de dosagem, ou pode estar na forma de partículas que, por sua vez, po- dem ser revestidas ou não-revestidas. Se o ingrediente ativo está sob a for- ma de partículas, as partículas (revestidas ou não-revestidas) têm tipicamen- te um tamanho médio de partícula de cerca de 1 mícron a cerca de 2000 mícrons. Em uma modalidade, tais partículas são cristais que com partículas de tamanho médio de cerca de 1 mícron a cerca de 300 mícrons. Em outra modalidade, as partículas são grânulos ou péletes tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 50 mícrons a cerca de 2000 mícrons, por exemplo, de cerca de 50 mícrons a cerca de 1000 mícrons ou de cerca de 100 mí- crons a cerca de 800 mícrons.

Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende uma porção de ingrediente ativo sob uma forma de liberação imediata e uma se- gunda porção da mesma ou um ingrediente ativo diferente, sob uma forma de liberação modificada.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo está sob a forma de uma microesfera de gel, que é preenchida com líquido sob preenchimento semissólido. As microesferas de gel são adicionadas como uma porção da matriz de pós. A forma de desintegração oral desta invenção tem a vanta- gem adicional de não usar uma etapa de compactação, permitindo o uso de partículas ou microesferas preenchidas com líquido ou semissólido que são deformáveis, já que elas não irão se romper com a compactação. Estas mi- croesferas podem ser revestidas com substâncias gelificantes por exemplo, mas não se limitando a gelatina, goma gelana, goma xantana, ágar, goma de alfarrobeira, carragenina; polímeros ou polissacarídeos por exemplo, mas não se limitando a alginato de sódio, alginato de cálcio, hipromelose, hidróxi propil celulose e pululano; e amidos; com ou sem a adição de plastificantes por exemplo, mas não se limitando a glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, triacetina, citrato de trietila e citrato de tributila. O ingrediente ativo po- de ser dissolvido, suspenso ou disperso em um material de carga por exem- plo, mas não se limitando a xarope de milho com alto teor de frutose, açúca- res, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, ou óleos por exemplo, mas não se limitando a óleo vegetal, óleo de oliva, ou óleo mineral.

Em uma modalidade desta forma de dosagem, o ingrediente ati- vo é revestido com um revestimento de polímero para mascaramento de sa- bor ou outros propósitos que não requerem o uso de um alto nível de plasti- ficantes. Plastificantes também podem ser usados em revestimentos de par- tícula, por exemplo, em revestimentos de mascaramento de sabor ou reves- timentos de liberação sustentada, de modo a evitar ruptura na compactação. Uma vantagem desta forma de dosagem é que não há etapa de compacta- ção que pode comprometer a integridade do revestimento. Nesta modalida- de, a porcentagem total de plastificante, em peso do revestimento, é menor que cerca de 20 por cento, por exemplo, menor que cerca de 10 por cento, por exemplo, menor que 5 por cento. Em uma modalidade, o revestimento é substancialmente livre de plastificantes, definido como menos que 5 por cen- to, por exemplo, menos que 1 por cento de plastificantes, em peso, do reves- timento.

Em certas modalidades nas quais se deseje a liberação modifi- cada do ingrediente ativo, o ingrediente ativo pode, opcionalmente, ser re- vestido com um revestimento modificador de liberação conhecido. Isso ofe- rece, vantajosamente, uma ferramenta adicional para modificar o perfil de liberação do ingrediente ativo a partir da forma de dosagem. Por exemplo, a forma de dosagem pode conter partículas revestidas de um ou mais ingredi- entes ativos, na qual o revestimento da partícula confere uma função de mo- dificação de liberação, conforme é bem-conhecido na técnica. Exemplos de revestimentos modificadores de liberação adequados para partículas são descritos nas patentes US n° 4,173,626; 4,863,742; 4,980,170; 4,984,240; 5,286,497; 5,912,013; 6,270,805; e 6,322,819. Ingredientes ativos de libera- ção modificada disponíveis comercialmente também podem ser emprega- dos. Por exemplo, partículas de acetaminofeno, que são encapsuladas com polímeros modificadores de liberação por um processo de coacervação, po- dem ser usadas na presente invenção. Tal acetaminofeno encapsulado por coacervação é disponível comercialmente junto à, por exemplo, Eurand A- merica, Inc. ou Circa Inc.

O aglutinante é um material capaz de deformação térmica e tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 20 a cerca de 160°C, de preferência, cerca de 40 a cerca de 140°C, com mais preferência, cerca de 55 a cerca de 100°C. O aglutinante pode ser cristalino ou amorfo e tem a capacidade de ressolidificar após fusão. Exemplos de aglutinantes adequados incluem gor- duras tal como manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado como, por e- xemplo, óleo de coco de babaçu (azeite de dendê), óleo de caroço de algo- dão, óleo de girassol, e óleo de soja, mono, di, e triglicerídeos, fosfolipídeos, ceras como, por exemplo, cera de carnaúba, cera de espermaceti, cera de abelha, cera de candelila, goma-laca, cera microcristalina, e cera de parafi- na, polímeros solúveis em água como, por exemplo, polietileno glicol, polica- prolactona, ésteres de ácido graxo adequados incluindo ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di, e triglicerídeos, beenato de glicerila, palmitos- tearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilau- rilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos de lauroil macrogol-32, e glicerídeos de estearoil macrogol-32, óxidos de polietileno e derivados, e ésteres de sacarose. De preferência, o aglutinante é seleciona- do a partir de óleo vegetal hidrogenado, polietileno glicol, ceras, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, mais de um aglutinante é usado na for- ma de dosagem desta invenção.

O um ou mais ingredientes ativos são tipicamente capazes de dissolução ao entrar em contato com um fluido, como, por exemplo, água, ácido estomacal, fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as ca- racterísticas de dissolução do ingrediente ativo atendem às especificações USP para comprimidos de liberação imediata contendo o ingrediente ativo.

Em modalidades nas quais se deseje que o ingrediente ativo seja absorvido na circulação sistêmica de um animal, o um ou mais ingredientes ativos de- vem ser capazes de dissolução ao entrar em contato com um fluido como água, fluido gástrico, fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as características de dissolução do ingrediente ativo atendem às especificações USP para comprimidos de liberação imediata contendo o ingrediente ativo. Por exemplo, para os comprimidos mastigáveis de acetamínofeno, a USP 24 especifica que em tampão de fosfato de pH 5,8, com o uso do aparelho USP 2 (pás) a 75 rpm, pelo menos 75% do acetamínofeno contido na forma de dosagem é liberado disso dentro de 45 minutos após a dosagem, e para comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que em tampão de fosfato de pH 7,2, com o uso de aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é liberado disso dentro de 60 minutos após a dosagem. Consulte a norma USP 24, Versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999). Em outra modalidade, as características de dissolução do ingrediente ativo podem ser modificadas: por exemplo, controladas, susten- tadas, estendidas, retardadas, prolongadas, ou atrasadas.

Um aglutinante particularmente preferencial é polietileno glicol (PEG) tendo pelo menos 95%, em peso, das partículas de PEG menores que 100 mícrons conforme medido por meios convencionais como, por e- xemplo, análise em peneira ou dispersão de laser ou luz e um peso molecu- lar entre 3350 e 8000 Dáltons.

A quantidade de aglutinante presente na mistura é proporcional ao tamanho de partícula do aglutinante sendo que, se o aglutinante tiver até 95%, em peso, do aglutinante na forma de dosagem com um tamanho de partícula menor que cerca de 100 mícrons, conforme medido por meios con- vencionais como, por exemplo, análise em peneira ou dispersão de laser ou luz, uma faixa de 10 a 20% de aglutinante é adequada, alternativamente, se o aglutinante tiver mais do que 50%, em peso, do aglutinante tendo um ta- manho de partícula entre cerca de 100 e cerca de 400 mícrons, conforme medido por análise em peneira, uma faixa de 15 a 40% de aglutinante é pre- ferencial. O menor tamanho de partícula contribui para uma área superficial maior dentro da forma de dosagem, sendo que o aglutinante contribui com um maior efeito de ligação quando aquecido.

Outro componente essencial é pelo menos um carboidrato ou álcool de carboidrato selecionado do grupo consistindo em dextrose, sacaro- se, eritritol, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactose, isomalte, amido hidroli- sados, os quais incluem dextrinas, dextratos, e maltodextrinas, e similares, e misturas dos mesmos. O carboidrato contribui para a capacidade de dissolu- ção e sensação bucal da forma de dosagem e, também por auxiliar na distri- buição do aglutinante seco através de uma área superficial mais ampla, dilu- indo e protegendo o ingrediente ativo. O carboidrato pode estar presente em um nível de cerca de 5 por cento a cerca de 95 por cento da forma de dosa- gem, por exemplo, cerca de 20 por cento a cerca de 90 por cento ou cerca de 40 por cento a cerca de 80 por cento da forma de dosagem.

A mistura pode conter outros ingredientes convencionais, como, por exemplo, cargas, que incluem aglutinantes a seco convencionais como celulose, derivados celulósicos, polivinil pirrolidona, amido de hidróxi-propil celulose, amido modificado, e misturas dos mesmos e, em particular, celulo- se microcristalina; adoçantes, como aspartame, acessulfame potássico, su- cralose e sacarina; e lubrificantes, como, por exemplo, estearato de magné- sio, ácido esteárico, talco, e ceras. A mistura pode incorporar, adicionalmen- te, adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, con- servantes; sabores; acidulantes, por exemplo, mas não se limitando a ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico; elementos sensoriais como, por exem- pio, agentes de resfriamento e agentes de aquecimento; modificadores de textura como, por exemplo, hipromelose, hidróxi propil celulose, alginatos, pululano, e pectina; agentes de indução de salivação; antioxidantes; tensoa- tivos; e agentes corantes.

Em uma modalidade, o método de produzir a forma de desinte- gração oral é substancialmente livre do uso de solventes. Nesta modalidade o material da matriz de pós fluxíveis é substancialmente livre de solventes, e o processo de preenchimento da matriz dentro da cavidade do blister, molde de fabricação ou forma comestível é substancialmente livre de solventes. Nesta modalidade, substancialmente livre é definido como menor que cerca de 5 por cento, por exemplo, menor que cerca de 1 por cento ou menor que cerca de 0,5 por cento, em peso, do comprimido ou porção de desintegração oral. Os solventes podem incluir, mas não se limitam a água, solventes or- gânicos por exemplo, mas não se limitando a álcoois, solventes clorados, hexanos, ou acetona; ou solventes gasosos, por exemplo, mas não se limi- tando a nitrogênio, dióxido de carbono ou fluidos supercríticos.

A mistura de ingrediente ativo, aglutinante, carboidrato e quais- quer outros ingredientes opcionais é formada em um aglomerado fundido como um comprimido de desintegração oral em um processo descrito abai- xo. De preferência, o aglomerado granular é preparado de forma que o com- primido seja relativamente macio, isto é, capaz de dissolver na boca ou ser mastigado. A dureza do comprimido é, de preferência, de até a cerca de 1361 kg/ cm2 (3 quilolibras por centímetro quadrado (kp/cm2)). Com mais preferência, a dureza do comprimido é de até cerca de 907 kg /cm2 (2 kp/ cm2), com a máxima preferência menor que 454 kg/ cm2 (1 kp/cm2). Em uma modalidade, a densidade do comprimido da porção do comprimido de desin- tegração oral é menor que cerca de 0,9 g/cc, por exemplo, menor que cerca de 0,8 g/cc, por exemplo, menor que cerca de 0,7 g/cc.

O termo "dureza" é usado na técnica para descrever a resistên- cia diametral à ruptura, conforme medida por equipamentos farmacêuticos convencionais para teste de dureza, como o Schleuniger Hardness Tester. Para comparar os valores nos diferentes tamanhos de comprimido, a resis- tência à ruptura precisa ser normalizada para a área da ruptura. Este valor normalizado, expresso em kg/cm2 (kp/cm2) é, às vezes, designado na técni- ca como resistência à tração do comprimido. Uma discussão geral sobre tes- tes de dureza de comprimidos é encontrada em Leiberman et ai., Pharma- ceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2a ed., Mareei Dekker Inc., 1990, pp. 213 - 217, 327 - 329.

Um teste mais preferencial para dureza de um comprimido de desintegração oral da presente invenção baseia-se no Analisador de Textura TA-XT2Í que é ajustado com uma sonda de face plana de 7 mm de diâmetro e ajustes para medir e relatar a força de compactação em gramas. A sonda se move a 0,5 mm por segundo a uma profundidade de penetração de 2 mm. A força de compactação máxima é registrada. As forças medidas regis- tradas para comprimidos de dissolução oral produzidos de acordo com a presente invenção variam, de preferência, a partir de aproximadamente 700 gramas a cerca de 6000 gramas com um desvio de +/-_500, até no máximo 10.000 gramas.

Os componentes dos comprimidos de dissolução oral que têm o maior impacto sobre a dureza medida são o tamanho das partículas e a quantidade do aglutinante, a quantidade, tipo, e tamanho de partícula do carboidrato (isto é, dextrose ou sacarose) ou álcool de carboidrato (isto é, sorbitol ou manitol), e o tipo e características do fármaco ativo (isto é, APAP ou ibuprofeno), incluindo seu estado (isto é, forma de cristal, partícula reves- tida, etc.), ponto de fusão, e tamanho de partícula; e se o comprimido foi prensado ou não, e o formato do comprimido.

Conforme o tamanho da partícula do aglutinante diminui, menos calor (em termos de tempo de aquecimento e temperatura) é necessário pa- ra fundir o aglomerado para se obter a mesma dureza. Em uma modalidade, o tamanho de partícula do carboidrato ou álcool de carboidrato pode ter in- fluência sobre a quantidade de aglutinante usada, sendo que um tamanho de partícula de carboidrato ou álcool de carboidrato maior fornece uma área superficial menor e exige, subseqüentemente, uma quantidade menor de aglutinante. Em uma modalidade, em que o carboidrato ou álcool de carboi- drato corresponde a mais que 50% da mistura, em peso da mistura, e o ta- manho médio de partícula do carboidrato ou álcool de carboidrato é maior que 100 um, então o aglutinante corresponde a 10 a 20 por cento, em peso da mistura.

O ponto de fusão do ingrediente ativo pode ter um impacto sobre a temperatura usada durante a etapa de aquecimento ou fusão e o tipo de aglutinante usado. Em uma modalidade, o ponto de fusão do aglutinante po- de ser menor que o ponto de fusão do ativo. Em outra modalidade, o ponto de fusão do ativo pode ser o mesmo, ou menor, que o ponto de fusão do aglutinante, e neste caso, durante a etapa de aquecimento ou fusão, ambos podem fundir e criar um eutético ou várias ligações de ativo e aglutinante entre os outros materiais no comprimido se formam no resfriamento.

Em uma modalidade, a temperatura de fusão ou aquecimento está acima do ponto de fusão do aglutinante e abaixo do ponto de fusão do ingrediente ativo. Em uma modalidade em que o ibuprofeno é o ingrediente ativo, a temperatura de fusão está entre 30°C e 60°C.

Em uma modalidade, o tamanho de partícula do ingrediente ati- vo causa o aparecimento de mais espaços livres na mistura do comprimido, sendo que um tamanho de partícula maior do ativo exige, subsequentemen- te, uma quantidade menor de aglutinante. Em uma modalidade, em que o ingrediente ativo ou ingrediente ativo revestido corresponde a mais do que 50% da mistura, em peso da mistura, e o tamanho médio de partícula do carboidrato ou álcool de carboidrato é maior que 100 um, então o aglutinante corresponde a 10 a 20por cento, em peso da mistura. Em uma modalidade, em que o tamanho médio de partícula da mistura total de pós situa-se entre cerca de 100 um e cerca de 300 um, então o aglutinante corresponde a 10 a 20 por cento, em peso, da mistura.

Em uma modalidade, a forma de desintegração oral é prensada após o preenchimento da mistura de pós, mas antes da etapa de aqueci- mento ou fusão de modo a remover o ar da mistura de pós. Em uma modali- dade, a etapa de prensagem não fornece pressão ou força suficiente para manter o formato de comprimido. Em uma modalidade, o método de produzir a forma de comprimido de desintegração oral é substancialmente livre de uma etapa de prensagem. Em uma modalidade, a etapa de prensagem é conduzida utilizando uma força menor que 0,3 kN.

Em uma modalidade, uma etapa vibratória é utilizada, sendo que a vibração é adicionada após o preenchimento da mistura fluxível de pós, mas antes da etapa de aquecimento ou fusão, de modo a remover o ar da forma de dosagem. Em uma modalidade, é adicionada uma vibração com freqüência de cerca de 1 Hz a cerca de 50 KHz com amplitude de 1 mícron a 5 mm pico a pico para permitir que o pó fluxível acomode-se dentro da cavi- dade do blister ou cavidade da forma de dosagem.

O formato do comprimido pode ter impacto sobre a dureza me- dida. Por exemplo, em uma modalidade, uma face de um comprimido de de- sintegração oral com formato convexo, produzida através de um blister de formato côncavo pode ter um alto nível de dureza ou um menor valor de fria- bilidade do que um comprimido de desintegração oral de face plana.

Em uma modalidade, a temperatura interna da forma de dosa- gem no centro da forma de pó situa-se entre 35°C e 70°C no tempo médio da etapa de aquecimento (isto é, 2,5 minutos durante uma etapa de aqueci- mento de 5 minutos) quando medido usando um sensor de medição de tem- peratura termopar, como, por exemplo, um termopar tipo K disponível co- mercialmente junto à Hewitt Industries.

O formato de cristal do ingrediente ativo pode ter um impacto sobre a quantidade de aglutinante usada. Por exemplo, em uma modalidade, um tipo de cristal com formato mais esférico para o ingrediente ativo exige uma porcentagem menor de um aglutinante, enquanto que um cristal com formato mais similar a uma agulha exige uma quantidade de aglutinante mai- or para manter a forma unida.

Em uma modalidade, o revestimento que é usado na partícula revestida do ingrediente ativo é substancialmente livre de um material como, por exemplo, polietileno glicol que funde abaixo de 85°C, de modo a evitar dano à integridade do revestimento durante a etapa de aquecimento. Nesta modalidade, "substancialmente livre" é definido como menos que 2 por cento de polietileno glicol, em peso de revestimento seco.

Em uma modalidade, o comprimido de desintegração oral con- tém, adicionalmente, um ou mais pares efervescentes. Em uma modalidade, o par efervescente contém um membro do grupo que consiste em bicarbona- to de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de mag- nésio, carbonato de sódio e um membro selecionado do grupo consistindo em ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfóri- co, ácido algínico.

Em uma modalidade, a quantidade combinada de pares eferves- centes na porção de comprimido ou comprimido de dissolução oral é de cer- ca de 2 a cerca de 20 por cento, em peso, por exemplo, de cerca de 2 a cer- ca de 10 por cento, em peso, do peso total da porção de comprimido de dis- solução oral.

Em uma modalidade o comprimido ou porção de comprimido de desintegração oral é projetado para dissolver-se na boca quando colocado sobre a língua em menos que 60 segundos, por exemplo, menos que cerca de 45 segundos, por exemplo, menos que cerca de 30 segundos, por exem- plo, menos que cerca de 15 segundos.

Em uma modalidade o comprimido ou porção de comprimido de desintegração oral satisfaz os critérios para Comprimidos de Desintegração Oral definidos pelas diretrizes da Food and Drug Administration, publicadas em abril de 2007, aqui incorporadas a título de referência. Em uma modali- dade o comprimido de dissolução oral desta invenção satisfaz uma definição dupla para comprimidos de desintegração oral que inclui os seguintes crité- rios: 1) que a forma de dosagem sólida seja uma que contenha substâncias medicinais e que se desintegre rapidamente, geralmente em segundos, quando colocada sobre a língua e 2) seja considerada uma preparação oral sólida que se desintegre rapidamente na cavidade oral, com um tempo de desintegração de aproximadamente 30 segundos ou menos, quando basea- do no método de teste de desintegração da Farmacopéia Americana, a Uni- ted States Pharmacopeia (USP), para a uma ou mais substâncias medicinais específicas. Formas de dosagem farmacêuticas, por exemplo pílulas, cápsu- las, comprimidos e similares, podem ser embaladas em embalagens do tipo blister, que compreendem folhas em múltiplas camadas de material, com compartimentos para conter as formas de dosagem. As embalagens do tipo blister convencionais incluem embalagens que têm uma camada de folha metálica através da qual o usuário precisa empurrar o comprimido, rompen- do a folha metálica. A patente US N0 4,158,411, de Hall et al., discute tal embalagem tipo blister. Blisteres que têm as extremidades superiores aber- tas para conter comprimidos farmacêuticos são formados em uma folha fle- xível de material plástico ou de alumínio. Uma camada de papelão opcional com picotes em forma de disco cobre as extremidades superiores abertas dos blisteres sobrepondo cada forma de dosagem. Uma folha metálica cobre a camada de papelão, mantendo os picotes no lugar. Para abrir a embala- gem, o usuário precisa comprimir o blister e empurrar o comprimido através da folha metálica, removendo também os picotes.

Outro tipo de embalagem do tipo blister fornece perfurações en- tre unidades separáveis do blister para que o usuário possa separar uma dosagem individual da embalagem antes da abertura. A patente US N0 4,398,634 de McCIosky, ilustra uma embalagem do tipo blister deste tipo. As porções do blister são definidas por folhas plásticas substancialmente planas resistentes à ruptura, seladas umas às outras em zonas de selagem. As zo- nas de selagem estão localizadas em torno da periferia de cada unidade do blister, formando compartimentos de áreas não-seladas que definem os blis- teres, centralmente localizados na unidade do blister. Áreas enfraquecidas nas zonas de selagem permitem que o usuário separe os blisteres em uni- dades individuais por cortar uma unidade da embalagem. Ao separar a uni- dade, o usuário rasga as camadas plásticas através do blister, para ter a- cesso à forma de dosagem. É fornecida uma fenda no canto da unidade pa- ra facilitar o corte.

Outro tipo de embalagem do tipo blister inclui unidades individu- ais que, na separação, revelam uma aba para abertura do blister. A patente US N° 5,046,618 de Wood revela este tipo de embalagem do tipo blister. A embalagem tipo blister é formada a partir de uma folha de material na qual são formadas bolhas e de uma folha de cobertura substancialmente plana. Esta embalagem tipo blister tem duas fileiras de blisteres, e cada unidade de blister é separada da unidade adjacente por perfurações. Tiras de corte se- param as fileiras com perfurações que passam entre as tiras de corte e as unidades do blister. Para abrir a embalagem, um usuário separa uma unida- de individual da embalagem com uma tira de corte ainda unida à unidade. Esta tira de corte precisa ser removida para se ter acesso à aba, que com- preende uma área não-selada no canto da unidade do blister. Após a tira de corte ter sido removida, o usuário segura o canto da folha de cobertura e puxa a folha para trás para revelar a forma de dosagem.

Há várias máquinas de base de produção que podem ser ade- quadas para fazer embalagem do tipo blister, incluindo o uso de selagem por rolo de impressão, por exemplo, conforme produzido pela empresa Uhlmann Packaging Systems sob o modelo número UPS4 e o uso de selagem rotati- va, por exemplo, aquela feita pela empresa Bosch Packaging Group sob o modelo número TLT 1400 e TLT 2800.

A forma de dosagem embalada pode ser composta de uma folha de blister tendo uma pluralidade de reentrâncias que contêm formas de do- sagem dispostas, por exemplo, em fileiras e colunas. O tipo de embalagem do tipo blister não é de importância crítica para a invenção. A embalagem do tipo blister inclui uma pluralidade de embalagens unitárias, cada embalagem unitária incorporando uma reentrância e uma folha sobrepondo esta reen- trância. Um conjunto de linhas de corte pode estar incluído entre as embala- gens unitárias adjacentes para que um usuário da embalagem possa cortar ao longo das linhas de corte para separar uma embalagem unitária.

As reentrâncias da embalagem e as formas de dosagem dispos- tas nas reentrâncias podem ter essencialmente qualquer formato. Por exem- plo, as formas de dosagem podem ser comprimidos em formato de disco, cápsulas oblongas, pílulas em formato quadrado, semiesferas, ou cones truncados. Formatos para as reentrâncias incluem formatos circulares, ob- longos, poligonais, triangulares, ou de estrela no plano da folha do blister. Além disso, as paredes e o fundo das reentrâncias podem definir um formato sob a forma de uma superfície de revolução, cerca de um eixo vertical normal à borda que circunda cada uma das reentrâncias. Por exem- plo, as reentrâncias podem ter um formato curvo, similar a um copo. Onde as formas de dosagem têm formato de disco, elas podem ter, cada, uma borda que entra em contato com as paredes da reentrância na qual cada forma de dosagem está disposta A borda e as paredes definem uma região anular de contato coaxial com o eixo vertical da reentrância. A borda de tal forma de dosagem em formato de disco pode compreender um chanfro que entra em contato com as paredes da reentrância. A região anular de contato impede o deslocamento da forma de dosagem dentro do blister e o dano à forma de dosagem associado com tal deslocamento. O blister deve ser subs- tancialmente deformável para permitir a pressão e remoção do comprimido de desintegração oral sem quebra do comprimido. O formato do blister tam- bém deve ser tal que o comprimido de desintegração oral possa ser pressio- nado e removido sem quebra do comprimido. Em uma modalidade, o ângulo (obtuso) da face inferior do blister ao ângulo da parede lateral do blister é maior que 90°, por exemplo, maior que 110°.

Em uma modalidade, um lubrificante é adicionado à embalagem do tipo blister antes da adição do pó fluxível. Este lubrificante pode ser um líquido ou sólido, ou integrado dentro do material do blister. Lubrificantes adequados incluem, mas não se limitam a lubrificantes sólidos como, por exemplo, estearato de magnésio, amido, estearato de cálcio, estearato de alumínio, e ácido esteárico; ou lubrificantes líquidos por exemplo, mas não se limitando a simeticona, lecitina, óleo vegetal, óleo de oliva, ou óleo mine- ral. Em certas modalidades, o lubrificante é adicionado em uma porcenta- gem, em peso do comprimido de desintegração oral, menor que 5 por cento, por exemplo, menor que 2 por cento, por exemplo, menor que 0,5 por cento.

Um material fluxível, de preferência sob a forma de um pó ou aglomerado particulado é introduzido em cada unidade de uma bandeja de retenção do produto. Em uma modalidade, o material em pó pode ser defini- do como aquele com um ângulo de repouso de 20 a 44 graus. O ângulo de repouso é definido por Terzaghi em "The Theoretical Soil Mechanics in Engi- neering Practice", Wiley, Nova Iorque, 1948, como o ângulo entre a horizon- tal e a inclinação de um monte de solo (ou pó) deixado cair de alguma ele- vação. Nas modalidades desta invenção ele é definido como o ângulo cons- tante com relação à horizontal adotado por uma pilha em cone de material. Esta pilha é construída a partir de um ponto acima da horizontal usando du- as placas de vidro planas separadas por pelo menos 1,27 cm (Λ polegada) e que permite transbordamento.

O material fluxível é, de preferência, introduzido em reentrâncias que são fornecidas na bandeja de retenção do produto que pode ser uma embalagem do tipo blister descrita acima. Os materiais em cada unidade são aquecidos até uma temperatura e por um período de tempo para fundir, par- cialmente ou substancialmente, o aglutinante em toda a forma de dosagem. O aglutinante fundido começa a fluir e forma uma porção de agregado fundi- da, fundindo múltiplas partículas juntas, e resultando em uma forma de do- sagem unitária adequada para manuseio, remoção de um blister e ingestão. Outros componentes permanecem sólidos e mantêm suas propriedades físi- cas, incluindo a dureza. A temperatura dos conteúdos da reentrância durante a etapa de aquecimento deve estar acima do ponto de fusão do aglutinante, mas abaixo dos pontos de fusão e das temperaturas de decomposição dos outros ingredientes do comprimido, incluindo o ingrediente ativo. Conse- quentemente, a temperatura durante o aquecimento é, tipicamente, na faixa de cerca de 30 a cerca de 200°C. O tempo de aquecimento depende do a- glutinante e das dimensões da forma ou porção de desintegração oral, e precisa ser suficiente em conjunto com a temperatura para fundir e estabili- zar a forma do aglomerado. Em certos casos, o ingrediente ativo pode ser sensível à temperatura, necessitando de temperaturas de aquecimento mí- nimas diferentes com um tempo de aquecimento mais longo. Em uma moda- lidade, a temperatura pode ser mínima, por exemplo, entre 40°C e 70°C com um tempo de aquecimento maior que 1 hora. Em outra modalidade, a tempe- ratura pode ser mais elevada, por exemplo, maior que 70°C com um tempo de aquecimento menor que uma hora. Em uma modalidade, o tempo de a- quecimento deve ser mínimo, isto é, na ordem de menos que cerca de 30 segundos, com mais preferência, menos que cerca de 15 segundos.

Fontes de calor adequadas incluem um aquecedor radiante, a- quecimento condutor, aquecimento convectivo, aquecimento por radiofre- quência, aquecimento sônico, aquecimento por micro-ondas, ou laser. A temperatura e tempo de resfriamento são aqueles para solidificar o agluti- nante fundido. Em uma modalidade, a temperatura durante o resfriamento é de cerca de 25°C a cerca de 0°C, e o tempo de resfriamento é de cerca de 10 a cerca de 60 segundos. Em geral, quanto maior for a temperatura duran- te o resfriamento, mais longo será o tempo de resfriamento. Em uma moda- lidade, o resfriamento ocorre à temperatura ambiente (25°C) por mais que 5 minutos.

Em uma modalidade, uma forma comestível é pré-produzida an- tes da adição do pó fluxível. Uma bala dura externa ou anel comprimido ex- terno é produzido como uma forma comestível, a quantidade fixa de pó fluxí- vel contendo pelo menos um ingrediente ativo é adicionada, e a forma de dosagem é aquecida nas temperaturas e tempos descritos acima para for- mar uma porção do comprimido de desintegração oral dentro da forma de dosagem, e subseqüentemente embalada dentro de um blister, bolsa ou frasco. A forma comestível precisa ser substancialmente fechada de modo a reter o pó para a etapa de aquecimento ou fusão. Nestas modalidades, substancialmente fechado pode ser obtido por formar um formato de anel, oval ou outro formato, por exemplo, mas não se limitando a um triângulo, estrela, lua, etc. com uma porção interna oca suficiente para reter o pó. Esta forma deve ser colocada sobre uma superfície de modo a reter o pó na por- ção inferior. Esta superfície pode ser adequada para reter qualquer formato plano, incluindo, mas não se limitando a, plástico, metal ou compósito. Isto também pode ser obtido dentro de uma embalagem do tipo blister pré- formada e pode ter estampagem negativa de modo a transferir um logotipo, imagem ou identificação de produto por aquecimento e fusão da forma de dosagem. Alternativamente, a forma de dosagem pode ter imagens estéticas (formas, caracteres, cores, etc.) ou identificação (nome do produto, dosa- gem, etc.) gravadas com laser ou impressão.

A forma de bala dura externa pode ser feita com o uso de Iami- nação, enredamento e subsequente corte e cunhagem, assim como deposi- ção em moldes. A porção de bala dura contém um ou mais açúcares sele- cionados do grupo consistindo em isomalte, sacarose, dextrose, xarope de milho, lactitol, e licasina. Em uma modalidade, a porção de bala dura contém pelo menos 50% (por exemplo, pelo menos 75%, por exemplo, pelo menos 90%) em peso de tal(is) açúcar(es).

Em uma modalidade, a forma comestível externa contém uma porção de pelo menos um ingrediente ativo e a porção interna do comprimi- do de desintegração contém uma segunda porção do mesmo ingrediente ativo que está na forma comestível externa. Em uma modalidade, a forma comestível externa contém uma porção de pelo menos um ingrediente ativo e a porção interna do comprimido de desintegração oral contém uma segun- da porção de um ingrediente ativo diferente daquele que está na forma co- mestível externa. Em uma modalidade, a forma comestível externa se desin- tegra à razão de pelo menos 10 vezes a taxa da porção interna do compri- mido de desintegração oral. As primeira e segunda porções podem ser i- guais ou diferentes.

Em uma modalidade, a forma de dosagem que compreende uma forma comestível externa e uma porção interna do comprimido de desinte- gração oral interno é revestida com um revestimento de filme ou revestimen- to de açúcar de liberação imediata. Para produzir tal forma de dosagem, a etapa após a fusão (aquecimento) e subsequente resfriamento da forma de dosagem envolveria revestir, adicionalmente, com açúcar ou filme em uma drageadeira.

Modalidades específicas da presente invenção são ilustradas por meio dos exemplos a seguir. Esta invenção não é restrita às limitações específicas descritas nestes exemplos, mas, preferivelmente, ao escopo das reivindicações em anexo. Exceto onde indicado em contrário, as porcenta- gens e razões fornecidas abaixo são em peso.

Exemplo 1: Formação de blister a frio a) Com o uso de uma máquina da linha blister Bosch TLT 1400 (seladora termoformadora rotativa), uma manta de material formador de blis- ter de alumínio é liberado de um rolo e aquecido até uma temperatura prede- terminada. O material aquecido é então alinhado na estação formadora onde ar comprimido e/ou vácuo é usado para formar cavidades na manta em uma cavidade circular achatada de 1,59 cm (5/8 polegadas) com depressões con- tendo um "TY" como um identificador para produzir uma manta termoforma- da.

b) A manta termoformada resultante é alinhada em uma estação alimentadora onde as formulações descritas abaixo são depositadas nas cavidades formadas.

Exemplo 2: Mistura de comprimido de Ioratidina de desintegração oral de liberação imediata

Tabela 1: Formulação da mistura do comprimido:

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Processo de fabricação:

Maltodextrina, eritritol, sucralose e um sabor são selecionados através de uma peneira de mesh 30 e colocados em uma garrafa plástica de 100 cc e misturados por completo por 5 minutos. A mistura é então preen- chida nas cavidades pré-formadas do blister no Exemplol, e colocadas em um forno de convecção a 85°C por 15 minutos. Os pinos ou punções usados para pré-formar as cavidades do blister antes da adição da mistura de pós contêm pequenas aberturas de injeção que injetam aproximadamente cerca de 0,1 a 5 mg de Iecitina de soja sobre a superfície do blister ao formar a cavidade, de modo a facilitar a ejeção da forma de dosagem final. O material de blister formado do Exemplo 1 é então alinhado em uma estação de sela- gem onde uma cobertura de folha metálica é aplicada. O material de cober- tura é liberado de um rolo e selado usando calor e pressão mecânica, o que resulta no produto estando contido dentro da cavidade.

A manta selada é alinhada em direção à estação de perfuração.

A estação de perfuração usa lâminas de corte afiadas para fazer perfurações através da manta, o que resulta em uma carteia blister com um componente de sistema de abertura. Finalmente, a manta vai para a estação de punção onde os blisteres individuais são cortados da manta em cartelas individuais contendo 6 formas de desintegração oral por carteia.

A cavidade do blister é então resfriada a O0C por 5 minutos e selada. Os comprimidos são, a seguir, removidos da cavidade do blister co- mo uma unidade de dosagem única para ingestão.

Exemplo 3: Preparação de uma porção de anel externo comestível

Todos os materiais descritos na tabela 2 abaixo são passados

anualmente através de uma peneira de mesh 30. Um e meio (1,5) kg da mistura resultante são colocados em um misturador em V de 4 quartos 4 e misturados por 5 minutos.

Tabela 2: Componentes da mistura da porção de anel externo comestível comprimido

Ingrediente Porcentagem em peso mg/porção de bala dura Sorbitol 5,00 50,0 Sacarose compressível* 92,75 927,5 Mentol 1,00 10,0 Sabor de hortelã 0,50 5,0 Estearato de magnésio 0,75 7,5 TOTAL 100,0 1000,0

* Disponível comercialmente junto à Domino Specialty lngredients, Baltimo- re, MD, EUA

Quatrocentos (400) g da mistura resultante são, a seguir, remo- vidos do misturador e compactados em uma prensa de comprimidos rotativa 25 a 60 rpm com o uso de uma ferramenta de estampagem de comprimidos em forma de anel de 1,91 cm (3/4") de modo a produzir anéis de face plana que têm centros vazios de 1,27 cm (1/2") e têm um peso de 1000 mg e uma faixa de dureza de não menos que 6804 kg/ cm2 (15 kp/cm2), e uma espessura de cerca de 0,51 cm (0,20 polegada).

Exemplo 4: Preparação de anel comestível externo com porção interna do comprimido de desintegração oral fundida

Tabela 4: Formulação da mistura da porção interna do comprimido de desin- tegração oral fundida:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Processo de fabricação:

Maltodextrina, eritritol, sucralose e um sabor são selecionados através de uma peneira de mesh 30 e colocados em uma garrafa plástica de 100 cc e misturados por completo por 5 minutos. A mistura é então preen- chida nas porções do anel comestível externo do Exemplo 3 dispostas sobre uma folha de plástico de PVC, e colocadas em um forno de convecção a 85°C por 15 minutos A cavidade do blister é, a seguir, resfriada até 0°C por 5 minutos e selada. As formas de dosagem são, a seguir, removidas da cavi- dade do blister como uma unidade de dosagem única para ingestão.

Claims (24)

1. Processo para fazer uma forma de dosagem de desintegração oral compreendendo uma matriz granular, que compreende: a) fornecer uma folha de produto unitária que tem uma reentrân- cia no formato desejado e um volume adequado para conter a dita forma de dosagem; b) introduzir uma quantidade predeterminada de uma matriz de mistura fluxível de pós contendo um aglutinante tendo um ponto de fusão de cerca de 20 a 160°C na reentrância; c) aquecer o conteúdo da reentrância até uma temperatura aci- ma do ponto de fusão do aglutinante e por um período de tempo suficiente para derreter e fazer o aglutinante fundir-se em um agregado dentro e por toda a forma de dosagem, e d) resfriar a forma de dosagem fundida na reentrância para que a forma de dosagem se solidifique e resulte na forma de dosagem de disso- lução oral adequada para consumo.

2. Processo para fazer uma forma de dosagem, compreenden- do: a) introduzir uma mistura fluxível de pós na reentrância, sendo que tal mistura compreende (i) um produto farmacêutico e (ii) um aglutinante tendo um ponto de fusão de cerca de 20 a 160°C; b) aquecer a dita mistura para derreter o dito aglutinante e for- mar um aglomerado, sendo que o dito aquecimento é aplicado por radiofre- qüência ou micro-ondas; e c) resfriar o aglomerado para que o aglutinante derretido se soli- difique na dita forma de dosagem.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o dito a- glutinante é selecionado do grupo consistindo em gorduras, ceras, polímeros solúveis em água, álcoois de cadeia longa e misturas dos mesmos.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o dito a- glutinante é polietileno glicol.

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que pelo me- nos 95%, em peso, do aglutinante solúvel em água tem partículas de tama- nho menor que 100 mícrons.

6. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que pelo me- nos 50%, em peso, do aglutinante tem partículas de tamanho de 100 a 400 mícrons.

7. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a forma de dosagem compreende menos que 40% do dito aglutinante.

8. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita mis- tura compreendem adicionalmente pelo menos um carboidrato ou um álcool de carboidrato.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a dita for- ma de dosagem compreende de 20 a cerca de 90 por cento do dito ao me- nos um carboidrato ou álcool de carboidrato.

10. Processo de acordo com reivindicação 2, em que a dita mis- tura é prensada na dita reentrância antes de ser aquecida.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a dita prensagem é feita sob uma força menor que 0,3 kN.

12. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita forma de dosagem tem um tempo de desintegração in vitro de aproximada- mente 30 segundos ou menos, com base no método de teste de desintegra- ção da United States Pharmacopeia para a(s) substância(s) medicinal(is) específica(s).

13. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita forma de dosagem atende aos critérios para comprimidos oralmente desin- tegráveis da diretriz da Food & Drug Administration, conforme publicada em abril de 2007.

14. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita forma de dosagem tem um teor de dureza de menos que 1000 gramas, con- forme medido pelo analisador de textura TA-XT2Í com uma sonda de 7 mm de face plana.

15. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita forma de dosagem tem um teor de dureza de 700 a 6000 gramas, conforme medido pelo analisador de textura TA-XT2i com uma sonda de 7 mm de face plana.

16. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita forma de dosagem tem uma densidade menor que 0,9 g/cc.

17. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita forma de dosagem tem uma densidade menor que 0,7 g/cc.

18. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a reen- trância é uma embalagem tipo blister.

19. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o aque- cimento é aplicado por radiofreqüência.

20. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o dito resfriamento ocorre à temperatura ambiente.

21. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a dita etapa de aquecimento derrete parcialmente por todo o aglomerado.

22. Forma de dosagem, feita pelo processo como definido na reivindicação 15.

23. Processo para fazer uma forma de dosagem compreenden- do uma porção externa comestível e uma forma de dosagem interna de de- sintegração oral compreendendo uma matriz granular, compreendendo: a) preparar uma forma comestível externa que tem uma reen- trância no formato desejado e um volume adequado para conter a porção de desintegração oral da dita forma de dosagem; b) introduzir uma quantidade predeterminada de uma matriz con- tendo uma mistura fluxível de pós que contém um aglutinante que tem um ponto de fusão de cerca de 20 a 160°C na reentrância; c) aquecer o conteúdo da reentrância até uma temperatura aci- ma do ponto de fusão do aglutinante e por um período de tempo suficiente para derreter e fazer o aglutinante fundir-se em uma fase contínua dentro e por toda a forma de dosagem, e d) resfriar a forma de dosagem fundida na reentrância para que a dita forma de dosagem se solidifique e resulte na forma de dosagem de dissolução oral adequada para consumo.

24. Processo para fazer uma forma de dosagem compreenden- do uma porção externa comestível e uma forma de dosagem interna de de- sintegração oral compreendendo: a) preparar uma forma comestível externa que tem uma reen- trância no formato desejado e um volume adequado para conter a porção de desintegração oral da dita forma de dosagem; b) introduzir uma mistura fluxível de pós em uma reentrância pa- ra formar um aglomerado, sendo que a dita mistura compreende (i) um fár- maco e (ii) um aglutinante tendo um ponto de fusão de cerca de 20 a 160°C; c) aquecer a dita mistura para derreter o dito aglutinante e for- mar um aglomerado, sendo que o dito aquecimento é aplicado por radiofre- qüência ou micro-ondas; e d) resfriar o aglomerado de modo que o aglutinante derretido se solidifique formando a dita porção oralmente desintegrável.