KR101542038B1

KR101542038B1 - 구강내 붕해 제형을 제조하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR101542038B1
Application number: KR1020107006888A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 제이. 버닉; 조 루버
Original assignee: 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 2007-08-30
Filing date: 2008-08-27
Publication date: 2015-08-05
Also published as: EP2190416A4; KR20100069658A; BRPI0823180A2; US20100021507A1; CN101790372B; JP2010538002A; AU2008296532B2; CA2697886C; US20090060983A1; WO2009032655A1; EP2190416A1; BRPI0816072A2; HK1145451A1; JP5456675B2; CA2697886A1; MX2010002403A; AU2008296532A1; CN101790372A

Abstract

본 발명은 구강내 붕해 제형의 제조 방법 및 그러한 제형의 포장 수단에 관한 것이다.

Description

구강내 붕해 제형을 제조하기 위한 방법 및 조성물{Method and Composition for Making an Orally Disintegrating Dosage Form}

본 발명은 구강내 붕해 제형(dosage form)의 제조 방법 및 그러한 제형의 포장 수단에 관한 것이다.

경구 투여를 목적으로 한 약제는 전형적으로 정제, 캡슐제, 환제, 로젠지제, 또는 과립제와 같은 고체 형태로 제공된다. 정제는 통째로 삼키거나, 입 안에서 씹거나, 또는 구강 내에서 용해된다. 입 안에서 씹거나 용해되는 연질 정제는 통째로 삼키는 정제의 제공이 사실상 불가능한 약제의 투여에 흔히 사용된다. 저작성 정제에 대하여, 저작 작용은 정제가 붕해할 때 정제 입자를 부수는 데 도움이 되며, 소화관에 의한 흡수 속도를 증가시킬 수 있다. 연질 정제는 또한 활성 성분을 국소 효과 또는 전신 흡수 둘 모두를 위해 입 안이나 목구멍 안에서 국소적으로 이용가능하게 하는 것이 바람직한 경우에 유리하다. 연질 정제는 또한 소아 환자 및 고령 환자에서 약물 투여를 개선하는 데 이용된다. 삼키기 전에 입 안에서 붕해되도록 설계된 연질 정제는 소아 환자의 순응도를 개선시키는 데 있어 특히 유용하다.

일반적으로, 연질 정제는 활성 성분을 포함하는 정제화 화합물, 착향제, 결합제 등의 혼합물의 압축에 의해 제조된다. 이 혼합물을 정제 프레스의 다이 공동 내로 공급하고, 압력을 인가하여 정제를 형성한다. 생성된 정제의 경도는 사용된 압축력 및 제형 내 성분들의 상용성의 직접 함수(direct function)이다. 보다 용이하게 깨물 수 있는(bite-through) 더욱 연질인 정제는 감소된 압축력을 사용함으로써 제조될 수 있다. 이로써 생성된 정제는 더욱 연질이지만, 또한 더욱 부서지기 쉬우며, 깨지기 쉬우며, 쉽게 조각이 난다.

씹지 않고도 입 안에서 붕해되도록 설계된 연질 정제가 코우신(Cousin) 등의 미국 특허 제5,464,632호 및 웰링(Wehling) 등의 미국 특허 제5,223,264호 및 제5,178,878호에 개시되어 있다. 이러한 경구 투여용 연질 정제는 유리하게는 삼키기 전에 입 안에서 완전히 붕해되지만, 이것은 매우 잘 부서지고, 파손을 방지하기 위해서 고가의 전문적인 취급 및 포장이 필요하다는 불리한 점을 갖는다.

야마노우치 파마 컴퍼니(Yamanouchi Pharma Co)의 미국 특허 제6,589,554호 및 얀센 파마슈티카(Janseen Pharmaceutica)의 미국 특허 제6,224,905호에 개시된 것과 같은 고도로 다공성인 제형 구조를 생성하기 위해서 동결건조 공정을 통하거나 또는 용매의 첨가 및 제거를 이용하여 제조되는 구강내 용해, 구강내 붕해 또는 속용형(quick dissolving) 경구 제형은 불리하게도 복잡한 고가의 가공 단계들을 포함한다.

이 분야의 몇몇 작업자들이 활성 성분 및 지방성 결합제나 중합체 결합제 물질을 포함하는 저작성 정제를 개시해 왔다. 국제출원 공개 WO 93/13758호는, 예를 들어 용융성 결합제, 부형제, 및 약학적으로 활성인 성분을 배합 및 압축하여 정제로 만들고, 정제 내의 결합제를 용융시키고, 결합제를 고형화하여 제조되는 정제를 개시한다. 용융 단계 동안, 결합제, 즉 천연 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 물질이 유동하여 정제 내의 미소한 균열들을 메운다. 정제 상에 코팅이 요구되는 경우, 별도의 단계에서 코팅 물질을 사용하여 코팅해야만 한다.

미국 특허 제4,684,534호는 보다 경질의 외피와 보다 연질의 내부를 갖는 저작성 정제를 개시한다. 이러한 정제는 활성 성분에 더하여, 탄수화물 및 소량의 탄수화물 결합제, 예를 들면 말토덱스트린을 포함하는 응집체로부터 제조된다. 이러한 응집체를 정제로 압축하여, 보다 연질의 내부를 둘러싼 보다 경질의 외피를 얻게 된다. 외피의 경도는 약 2722 내지 8165 ㎏ (6 내지 18 kp) 정도이다.

미국 특허 제5,662,849호는 압축형 제형의 제조 방법 및 장치에 관한 것이다. 이 압축형 제형은 직접적으로 제품 트레이 내에서 정제로 압축된다.

미국 특허 제6,258,381호는 정제 및 방법에 관한 것으로, 여기서는 과립형 응집체를 가열하여 단지 그 표면이나 표면 근처에서만 결합제 성분을 용융시키고, 이어서 냉각하여, 용융된 결합제를 고형화하여 정제의 외측에 실질적으로 연속적인 상을 갖는 정제로 만든다.

미국 특허 제6,932,979호는 용해성의 고무-함유 코팅형 저작성 정제에 관한 것이다. 이 정제는 분말(pulverant) 저작성 성분들을 융용 지방 또는 왁스 성분들과 혼합함으로써 제조된다. 이들 성분은 시럽 성분과 함께 푸석푸석한 물질을 생성하며, 이것을 냉각하고 원하는 입자 크기로 밀링하고, 이어서 정제로 압축한다. 이러한 제형은 포장(package) 또는 그 구성요소 내에 직접 형성되지 않는다.

이제, 구강내 붕해 정제를 적어도 하나의 활성 성분 및 융점이 약 20℃ 내지 약 160℃인 결합제를 포함하는 혼합물로부터 제조할 수 있다는 것을 알아냈다. 과립형 응집체를 상기 혼합물로부터 형성하고, 단위 투여 포장 내로 분배하고, 가열하여 부분적으로 또는 실질적으로 과립형 응집체 전체에 걸쳐 결합제를 용융시킨다. 이어서, 용융된 결합제가 융합 응집체 부분으로 고형화하도록 과립형 응집체를 냉각시킨다. 생성된 제형은 응집체가 침착되어 있던 오목부의 형상을 얻게 된다. 그러한 방법으로 제조되는 정제는, 본 발명의 방법에서는 압축력을 최소한으로 사용하거나 전혀 사용하지 않기 때문에, 압축 하에서의 파열 또는 균열을 피하기 위해서 관례적으로 코팅 내로 도입한 높은 정도의 가소제를 필요로 하는 맛 차단(taste-masked) 코팅된 미립자 또는 과립을 사용하는 추가적인 이점을 갖는다.

본 발명의 목적은 용매를 사용하지 않거나 최소한으로 사용하여, 투여 단위를 위한 포장 내에서 직접 구강내 붕해 투여 단위를 형성하기 위한 방법 및 장치를 제공하는 것이다. 본 방법은 블리스터 포장과 같은 정제 포장 내에서, 가공하는 동안 재활용되는 제조용 몰드 내에서, 또는 사전형성된 (즉, 압축된, 성형된, 침착된, 압출된 또는 정형된) 식용 형태 내에서의 정제의 형성을 제공한다. 본 발명의 방법은 일반적으로 원하는 정제의 형상인 개방-단부형(open-ended) 공동을 갖는 정제 포장을 제공하는 단계를 포함한다. 사전-측정된 부피의 정제화 원료 물질을 공동 내에 침착시킨다. 정제화 원료 물질을 개방-단부형 공동 내에서 가열하여 원하는 정제를 형성한다. 그리고 나서, 최종 배포 및 판매를 위하여 포장을 밀봉할 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, 가열 단계에 앞서 포장을 밀봉한다. 정제는 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 결합제 및 적어도 하나의 탄화수소 또는 탄화수소 알코올을 포함하는 혼합물로부터 제조된다.

적합한 활성 성분에는 약제, 미네랄, 비타민 및 기타 건강기능식품(nutraceutical)이 포함된다. 적합한 약제에는 진통제, 충혈제거제, 거담제, 진해제, 항히스타민제, 위장제(gastrointestinal agent), 이뇨제, 기관지확장제, 멀미제, 편두통 치료제, 항구토제, 가스제거제(antiflatulant), 식욕 억제제, 항진균제, 구강 케어 제제, 골다공증 치료제, 수면-유도제 및 이들의 혼합물이 포함된다. 활성 성분으로서 사용하기에 바람직한 약제에는 아세트아미노펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 아스피린, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 클로르페니라민 말레에이트, 클로페디아놀, 덱스트로메토르판, 다이펜하이드라민, 돔페리돈, 파모티딘, 로페라미드, 라니티딘, 시메티딘, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 세티리진, 제산제, 이들의 혼합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 활성 성분은 아세트아미노펜, 이부프로펜, 슈도에페드린, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 다이펜하이드라민, 클로르페니라민, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화알루미늄, 시메티콘, 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

적합한 구강 케어 제제에는 구강 청량제, 치아 미백제, 항미생물제, 치아 광화제(mineralizer), 충치 억제제, 국소 마취제, 점막보호제 등이 포함된다.

본 제형에 사용하기에 적합한 풍미제에는 멘톨, 페퍼민트, 민트 착향제, 과일 착향제, 초콜릿, 바닐라, 버블검 착향제, 커피 착향제, 리큐어 착향제 및 이들의 조합 등이 포함된다.

적합한 위장제의 예에는 제산제, 예를 들어, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 다이하이드록시알루미늄 나트륨 카르보네이트; 자극성 하제, 예를 들어, 비사코딜, 카스카라 사그라다, 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 피마자유, 리시놀레산, 및 데하이드로콜산(dehydrocholic acid), 및 이들의 혼합물; H2 수용체 길항제, 예를 들어, 파모타딘(famotadine), 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘; 양성자 펌프 억제제, 예를 들어, 오메프라졸 또는 란소프라졸; 위장 세포보호제, 예를 들어, 수크라플레이트 및 미소프로스톨; 위장 운동촉진제, 예를 들어, 프루칼로프리드, H. 필로리(H. pylori)에 대한 항생제, 예를 들어, 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린, 및 메트로니다졸; 항설사제, 예를 들어, 다이페녹실레이트 및 로페라미드; 글리코피롤레이트; 항구토제, 예를 들어, 온단세트론, 진통제, 예를 들면 메살라민이 포함된다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 활성 성분은 비사코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프리드, 다이페녹실레이트, 로페라미드, 락타아제, 메살라민, 비스무트, 제산제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 활성 성분은 진통제, 항-염증제, 및 해열제, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) - 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등; 아세트산 유도체, 예컨대 인도메타신, 디클로페낙, 설린닥, 톨메틴 등; 페남산 유도체, 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 등; 바이페닐카르복실산 유도체, 예컨대 디플루니살, 플루페니살 등; 및 옥시캄, 예컨대 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등을 포함함 - 로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 활성 성분은 프로피온산 유도체 NSAID, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 서프로펜, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 활성 성분은 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕십, 셀레콕십, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성체, 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.

이러한 활성 성분(들)은 치료학적 유효량으로 혼합물에 존재하는 데, 치료학적 유효량은 경구 투여시 원하는 치료학적 반응을 가져오며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양이다. 그러한 양의 결정 시에는, 투여되는 특정 화합물, 활성 성분의 생체이용가능성 특성, 투여량 계획(dose regime), 환자의 연령 및 체중, 및 기타 인자들이 고려되어야 한다.

활성 성분이 불쾌한 맛을 가진 경우, 당업계에 알려진 바와 같이 맛 차단 코팅으로 코팅할 수 있다. 적합한 맛 차단 코팅의 예가 미국 특허 제4,851,226호, 미국 특허 제5,075,114호, 및 미국 특허 제5,489,436호에 개시되어 있다. 구매가능한 맛 차단된 활성 성분이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 코아세르베이션법에 의해 에틸셀룰로오스 또는 다른 중합체로 캡슐화된 아세트아미노펜 입자가 본 발명에 사용될 수 있다. 코아세르베이션-캡슐화된 아세트아미노펜은 미국 오하이오주 밴달리아 소재의 유랜드 아메리카, 인크.(Eurand America, Inc.)로부터, 또는 미국 오하이오주 데이톤 소재의 시르카 인크.(Circa Inc.)로부터 상업적으로 구매할 수 있다. 맛 차단 코팅을 적용하기에 적합한 추가적인 방법이 당업계에 잘 알려져 있으며, 이러한 방법에는, 예를 들어 미국 특허 제4,851,226호, 제5,653,993호, 제5,013,557호, 및 제6,569,463호에 각각 개시된, 유동상 코팅, 복합 코아세르베이션, 분무 건조, 및 분무 응고(spray congealing)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

활성 성분 또는 활성 성분들은 임의의 형태로 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 제형 내에 분자 수준으로 분산, 예를 들어 용융 또는 용해되거나, 또는 활성 성분은 입자 형태일 수 있으며, 이러한 입자 형태는 또한 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 활성 성분이 입자 형태인 경우, 입자(코팅된 것이든 비코팅된 것이든)는 전형적으로 평균 입자 크기가 약 1 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터이다. 일 실시 형태에서, 그러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터인 결정이다. 또 다른 실시 형태에서, 입자는 평균 입자 크기가 약 50 마이크로미터 내지 약 2000 마이크로미터, 예컨대 약 50 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터 또는 약 100 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터인 과립 또는 펠릿이다.

일 실시 형태에서, 제형은 활성 성분의 한 부분은 즉시 방출 형태로, 그리고 상기와 동일하거나 상이한 활성 성분의 제2 부분은 조절 방출 형태로 포함한다.

일 실시 형태에서, 활성 성분은 액체가 채워져 있거나 또는 반고체가 채워진 마이크로-젤 비드(micro-gel bead)의 형태이다. 이러한 마이크로-젤 비드는 분말 매트릭스의 일부분으로서 첨가된다. 본 발명의 구강내 붕해 형태는 압축 단계를 사용하지 않으므로, 압축시에 파열되지 않을 것이기 때문에, 변형가능한, 액체 또는 반고체가 채워진 입자 또는 비드의 사용이 가능해진다는 추가적인 이점을 갖는다. 이러한 비드는 가소제, 예를 들면 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이아세틴, 트라이에틸 시트레이트 및 트라이부틸 시트레이트(이로 한정되지 않음)를 첨가하거나 첨가하지 않은 상태로, 젤화 물질, 예를 들면 젤라틴, 겔란 검, 잔탄 검, 한천, 로커스트 콩 검, 카라기난(이로 한정되지 않음); 중합체 또는 다당류, 예를 들면 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 풀루란(이로 한정되지 않음); 및 전분으로 코팅될 수 있다. 활성 성분은 충전제 물질, 예를 들면 고 프럭토오스 콘 시럽, 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜(이로 한정되지 않음), 또는 오일, 예를 들면 식물유, 올리브유, 또는 광유(이로 한정되지 않음)에 용해, 현탁 또는 분산될 수 있다.

이러한 제형의 일 실시 형태에서, 활성 성분은 고수준의 가소제의 사용이 필요하지 않은, 맛 차단 또는 다른 목적을 위한 중합체 코팅으로 코팅된다. 가소제는 압축시 파열을 방지하기 위해서, 입자 코팅, 예를 들어 맛 차단 코팅 또는 지속 방출 코팅에 사용될 수 있다. 이러한 제형의 한 이점은 코팅의 완전성(integrity)을 손상시킬 수 있는 압축 단계가 없다는 것이다. 이 실시 형태에서, 코팅의 중량을 기준으로 가소제의 총 백분율은 약 20% 미만, 예컨대 약 10% 미만, 예컨대 5% 미만이다. 일 실시 형태에서, 코팅은 실질적으로 가소제가 없으며, 이는 코팅의 중량을 기준으로 가소제가 5% 미만, 예컨대 1% 미만인 것으로 정의된다.

활성 성분의 조절 방출이 요구되는 소정 실시 형태에서, 활성 성분은 공지의 방출-조절용 코팅으로 선택적으로 코팅될 수 있다. 이는 유리하게도 제형로부터의 활성 성분의 방출 프로파일을 조절하기 위한 추가적인 도구를 제공한다. 예를 들어, 이러한 제형은 하나 이상의 활성 성분의 코팅된 입자를 함유할 수 있으며, 여기서 입자 코팅은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 방출 조절 기능을 제공한다. 입자에 적합한 방출 조절 코팅의 예가 미국 특허 제4,173,626호; 제4,863,742호; 제4,980,170호; 제4,984,240호; 제5,286,497호; 제5,912,013호; 제6,270,805호; 및 제6,322,819호에 개시되어 있다. 구매가능한 조절 방출 활성 성분이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 코아세르베이션법에 의해 방출-조절 중합체로 캡슐화된 아세트아미노펜 입자가 본 발명에 사용될 수 있다. 그러한 코아세르베이션-캡슐화된 아세트아미노펜은, 예를 들어 유랜드 아메리카, 인크. 또는 시르카 인크.로부터 구매가능하다.

결합제는 열 변형이 가능한 물질이며, 융점이 약 20℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 140℃, 더욱 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 100℃의 범위이다. 결합제는 결정질 또는 비정질일 수 있으며, 용융시 재고형화될 수 있는 능력이 있다. 적합한 결합제의 예에는 지방, 예를 들면 코코아 버터, 수소화 식물유, 예를 들면 팜핵유, 면실유, 해바라기유, 및 대두유, 모노, 다이, 및 트라이글리세라이드, 인지질, 왁스, 예를 들면 카나우바 왁스, 경랍, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 셸락 왁스, 미세결정질 왁스, 및 파라핀 왁스, 수용성 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카파락톤(polycaparactone), 적합한 지방산 에스테르 - 수크로오스 지방산 에스테르, 모노, 다이, 및 트라이글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스(GlycoWax)-932, 라우로일 매크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 매크로골-32 글리세라이드를 포함함 - , 폴리에틸렌 옥사이드 및 유도체, 및 수크로오스 에스테르가 포함된다. 바람직하게는, 결합제는 수소화 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나를 초과하는 결합제가 본 발명의 제형에 사용된다.

활성 성분 또는 활성 성분들은 전형적으로 유체, 예를 들면 물, 위산, 장액 등과 접촉 시에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 활성 성분의 용해 특성은 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 정제에 대한 USP 사양을 충족한다. 활성 성분이 동물의 체순환으로 흡수되는 것이 요구되는 실시 형태에서, 활성 성분 또는 성분들은 유체, 예를 들면 물, 위액, 장액 등과 접촉시에 용해될 수 있어야 한다. 일 실시 형태에서, 활성 성분의 용해 특성은 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 정제에 대한 USP 사양을 충족한다. 예를 들어, 아세트아미노펜 저작성 정제에 대해서, USP 24는 pH 5.8 포스페이트 완충액 중에서, USP 장치 2 (패들)를 75 rpm으로 사용하여, 제형에 함유된 아세트아미노펜의 적어도 75%가 투여 후 45분 이내에 제형로부터 방출된다고 명시하며, 이부프로펜 정제에 대해서, USP 24는 pH 7.2 포스페이트 완충액 중에서, USP 장치 2 (패들)를 50 rpm으로 사용하여, 제형에 함유된 이부프로펜의 적어도 80%가 투여 후 60분 이내에 제형로부터 방출된다고 명시한다. USP 24, 2000 버전, 19 내지 20 및 856 (1999)를 참조한다. 다른 실시 형태에서, 활성 성분의 용해 특성은, 조절, 예를 들어 제어, 지속, 연장, 감속, 장기화 또는 지연될 수 있다.

특히 바람직한 결합제는 광 또는 레이저 산란 분석 또는 체(sieve) 분석과 같은 통상적인 수단에 의해 측정했을 때, PEG 입자의 적어도 95 중량%가 100 마이크로미터 미만이고, 분자량이 3350 내지 8000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다.

혼합물에 존재하는 결합제의 양은 결합제의 입자 크기에 비례하는데, 결합제가 제형 중에, 광 또는 레이저 산란 분석 또는 체 분석과 같은 통상적인 수단에 의해 측정했을 때, 입자 크기가 약 100 마이크로미터 미만인 결합제를 최대 95 중량% 가질 경우, 10 내지 20 중량% 범위의 결합제가 적절하며, 대안적으로, 결합제가, 체 분석에 의해 측정했을 때, 입자 크기가 약 100 내지 약 400 마이크로미터인 결합제를 50 중량%를 초과하여 가질 경우, 15 내지 40 중량% 범위의 결합제가 바람직하다. 더 작은 입자 크기는 제형 내에서의 보다 큰 표면적에 기여하며, 결합제가 가열될 때 더 큰 결합 효과에 기여한다.

다른 필수 성분은 덱스트로오스, 수크로오스, 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 락토오스, 아이소말트, 전분 가수분해물 - 이는 덱스트린, 덱스트레이트, 및 말토덱스트린 등을 포함함 - , 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 탄수화물 또는 탄수화물 알코올이다. 이러한 탄수화물은 제형의 용해성 및 입에 닿는 느낌(mouthfeel)에 기여하며, 또한 더 넓은 표면적에 걸쳐 건조 결합제를 분포시키는 데 도움을 주어, 활성 성분을 희석하고 완충(cushioning)시킨다. 탄수화물은 제형의 약 5% 내지 약 95%, 예컨대 제형의 약 20% 내지 약 90% 또는 약 40% 내지 약 80%의 수준으로 존재할 수 있다.

혼합물은 다른 통상적인 성분, 예를 들면 충전제 - 이것은 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 전분, 변성 전분, 및 이들의 혼합물, 및 특히 미세결정질 셀룰로오스와 같은 통상적인 건조 결합제를 포함함 - ; 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스 및 사카린과 같은 감미제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 및 왁스와 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 혼합물은 또한 약학적으로 허용가능한 보조제 - 예를 들어, 방부제; 착향제; 산미제, 예를 들면 시트르산, 말산, 푸마르산(이로 한정되지 않음); 감각제(sensate), 예를 들면 냉각제 및 가온제; 질감 개질제, 예를 들면 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알기네이트, 풀루란, 및 펙틴; 타액분비 유도제; 산화방지제; 계면활성제; 및 착색제를 포함함 - 를 포함할 수 있다.

일 실시 형태에서, 구강내 붕해 형태의 제조 방법은 실질적으로 용매의 사용이 없다. 이 실시 형태에서, 유동성 분말 매트릭스 물질은 용매가 실질적으로 없으며, 블리스터 공동, 제조용 몰드 또는 식용 형태 내로의 매트릭스의 충전 공정은 용매가 실질적으로 없다. 이 실시 형태에서, "실질적으로 없는"은 구강내 붕해 정제 또는 부분의 약 5 중량% 미만, 예컨대 약 1 중량% 미만 또는 약 0.5 중량% 미만으로 정의된다. 용매에는 물, 유기 용매, 예를 들면 알코올, 염소화 용매, 헥산, 또는 아세톤(이로 한정되지 않음); 또는 기체상 용매, 예를 들면 질소, 이산화탄소 또는 초임계 유체(이로 한정되지 않음)가 포함될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다.

활성 성분, 결합제, 탄수화물 및 임의의 선택적 성분들의 혼합물은 후술되는 공정에서 구강내 붕해 정제로서의 융합된 응집체로 형성된다. 바람직하게는, 정제가 상대적으로 연질이도록, 즉 입 안에서 용해하거나 씹는 것이 가능하도록 과립형 응집체를 제조한다. 정제의 경도는 바람직하게는 최대 약 1361 ㎏/㎠ (3 킬로폰드/제곱센티미터 (kp/㎠))이다. 더욱 바람직하게는, 정제의 경도는 최대 약 907 ㎏/㎠ (2 kp/㎠)이고, 가장 바람직하게는 454 ㎏/㎠(1 kp/㎠) 미만이다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해 정제 또는 정제 부분의 밀도는 약 0.9 g/㏄ 미만, 예컨대, 약 0.8 g/㏄ 미만, 예컨대 약 0.7 g/㏄ 미만이다.

경도는 당업계에서 통상적인 약학적 경도 시험 장비, 예를 들면 슐레우니저(Schleuniger) 경도 시험기에 의해 측정된 직경 파괴 강도를 기술하는 데 사용되는 용어이다. 상이한 크기의 정제에 걸친 값들을 비교하기 위해서는, 파괴 강도가 파괴 면적에 대하여 정규화되어야 한다. 이러한 정규화된 값 - ㎏/㎠(kp/㎠)로 표현됨 - 은 때때로 본 기술 분야에서 정제 인장 강도라고 불린다. 정제 경도 시험에 관한 일반적 논의는 문헌 [Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2^nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213 - 217, 327 - 329]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 구강내 붕해 정제의 경도에 대한 더욱 바람직한 시험은 7 ㎜ 직경의 평면형(flat faced) 프로브를 장착하고, 압축력 (g)을 측정 및 기록하도록 설정된 물성 분석기(Texture Analyser) TA-XT2i에 의존한다. 프로브는 0.5 ㎜/초로 2 ㎜의 침투 깊이까지 이동한다. 최대 압축력이 기록된다. 본 발명에 따라 제조된 구강내 용해성 정제에 대하여 기록된 측정된 힘은 바람직하게는 +/-_500의 편차로 약 700 g 내지 약 6000 g 범위이고, 최대 기껏해야 10,000 g이다.

측정된 경도에 가장 큰 영향을 주는 구강내 용해성 정제의 요소는 결합제의 입자 크기 및 양, 탄수화물 (즉, 덱스트로오스 또는 수크로오스) 또는 탄수화물 알코올 (즉, 소르비톨 또는 만니톨)의 양, 유형, 및 입자 크기, 및 활성 약물 (즉, APAP 또는 이부프로펜)의 유형 및 특성 - 그의 상태 (즉, 결정 형상, 코팅된 입자 등), 융점, 및 입자 크기를 포함함 - ; 그리고 정제가 탬핑되었는지(tamped)의 여부, 및 정제 형상이다.

결합제의 입자 크기가 감소함에 따라, 응집체를 융합시켜 동일한 경도를 달성하는 데 보다 적은 열 (가열 시간 및 온도의 관점에서)이 요구된다. 일 실시 형태에서, 탄수화물 또는 탄수화물 알코올의 입자 크기는 사용되는 결합제의 수준에 영향을 줄 수 있으며, 더 큰 입자 크기의 탄수화물 또는 탄수화물 알코올은 더 작은 표면적을 제공하며, 그 결과로 더 낮은 수준의 결합제가 필요하다. 일 실시 형태에서, 탄수화물 또는 탄수화물 알코올이 블렌드의 중량을 기준으로 블렌드의 50%를 초과하고, 탄수화물 또는 탄수화물 알코올의 평균 입자 크기가 100 ㎛를 초과하는 경우, 결합제는 블렌드의 10 중량% 내지 20 중량%이다.

활성 성분의 융점은 융합 또는 가열 단계 동안 사용되는 온도 및 사용되는 결합제의 유형에 영향을 줄 수 있다. 일 실시 형태에서, 결합제의 융점은 활성 성분의 융점보다 낮을 수 있다. 다른 실시 형태에서, 활성 성분의 융점은 결합제의 융점과 동일하거나 그보다 낮을 수 있으며, 이 경우에, 융합 또는 가열 단계 동안, 둘 모두가 용융될 수 있고, 공융 혼합물을 생성하거나, 또는 냉각시 정제 형태 내의 나머지 물질들 사이에 활성 성분과 결합제의 다양한 브리지를 생성할 수 있다.

일 실시 형태에서, 융합 또는 가열 온도는 결합제의 융점보다 높고 활성 성분의 융점보다 낮다. 이부프로펜이 활성 성분인 일 실시 형태에서, 융합 온도는 30℃ 내지 60℃이다.

일 실시 형태에서, 활성 성분의 입자 크기는 더 많은 빈 공간(void space)이 정제 블렌드 중에 존재하게 하며, 결과적으로 활성 성분의 더 큰 입자 크기는 더 낮은 수준의 결합제를 필요로 한다. 일 실시 형태에서, 활성 성분 또는 코팅된 활성 성분이 블렌드 중량을 기준으로 블렌드의 50%를 초과하고, 탄수화물 또는 탄수화물 알코올의 평균 입자 크기가 100 ㎛를 초과하는 경우, 이때 결합제는 블렌드의 10 중량% 내지 20 중량%이다. 총 분말 블렌드의 평균 입자 크기가 약 100 ㎛ 내지 약 300 ㎛인 일 실시 형태에서, 결합제는 블렌드의 10 중량% 내지 20 중량%이다.

일 실시 형태에서, 구강내 붕해 형태는 분말 블렌드로부터 공기를 제거하기 위해서, 분말 블렌드를 충전시킨 후, 가열 또는 융합 단계 전에 탬핑된다. 일 실시 형태에서, 탬핑 단계는 정제 형상을 하나로 유지하기에 충분한 압력 또는 힘이 아니다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해 정제의 제조 방법은 탬핑 단계가 실질적으로 없다. 일 실시 형태에서, 탬핑 단계는 0.3 kN 미만의 힘을 사용하여 수행된다.

진동 단계가 사용되는 일 실시 형태에서, 진동은 제형로부터 공기를 제거하기 위해서, 유동성 분말 블렌드의 충전 후, 가열 또는 융합 단계 전에 인가된다. 일 실시 형태에서, 주파수가 약 1 Hz 내지 약 50 KHz인 진동을 1 마이크로미터 내지 5 ㎜ 피크-대-피크의 진폭으로 인가하여, 유동성 분말이 블리스터 공동 또는 제형 공동 내로 침강될 수 있게 한다.

정제의 형상은 측정되는 경도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 오목한 형상의 블리스터에 의해 생성된 볼록한 형상의 구강내 붕해 정제의 면은 평면형 구강내 붕해 정제보다 더 높은 수준의 경도 또는 더 낮은 파쇄성(friability) 값을 가질 수 있다.

일 실시 형태에서, 분말 형태의 중심에서의 제형의 내부 온도는, 열전쌍 온도 측정 센서, 예를 들면 휴위트 인더스트리즈(Hewitt Industries)로부터 구매가능한 열전쌍 타입 K를 사용하여 측정할 때, 가열 단계의 중앙 시간 (즉, 5분의 가열 단계시 2.5분)에서 35℃ 내지 70℃이다.

활성 성분의 결정 형상은 사용되는 결합제의 수준에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 활성 성분이 더 구형 유형의 결정일수록 더 낮은 백분율의 결합제를 필요로 하는 반면, 더 바늘형의 결정일수록 형태를 하나로 유지하는 데 더 높은 수준의 결합제를 필요로 한다.

일 실시 형태에서, 활성 성분의 코팅된 입자에 사용되는 코팅은, 가열 단계 동안 코팅의 완전성에 대한 손상을 방지하기 위해서, 폴리에틸렌과 같이 85℃ 미만에서 용융되는 물질이 실질적으로 없다. 본 실시 형태에서, "실질적으로 없는"은 건조된 코팅의 중량을 기준으로 폴리에틸렌 글리콜이 2% 미만인 것으로 정의된다.

일 실시 형태에서, 구강내 붕해 정제는 하나 이상의 발포성 커플(effervescent couple)을 추가로 함유한다. 일 실시 형태에서, 발포성 커플은 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터의 하나의 구성원과 시트르산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 인산, 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원을 함유한다.

일 실시 형태에서, 구강내 용해 정제 또는 정제 부분 내의 발포성 커플(들)의 합계량은 구강내 용해 정제 부분의 총 중량의 약 2 내지 약 20 중량%, 예를 들면 약 2 내지 약 10 중량%이다.

일 실시 형태에서, 구강내 붕해 정제 또는 정제 부분은, 혀에 올려 놓을 때, 60초 미만, 예컨대 약 45초 미만, 예컨대 약 30초 미만, 예컨대 약 15초 미만 내에 입 안에서 용해되도록 설계된다.

일 실시 형태에서, 구강내 붕해 정제 또는 정제 부분은 본 명세서에 참고로 포함된, 2007년 4월에 발간된 "식품 및 약물 투여(Food and Drug Administration)" 안내서의 초안에 정의된 '구강내 붕해 정제(Orally Disintegrating Tablets)'에 대한 기준을 충족한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 구강내 용해 정제는 하기의 기준을 포함하는 구강내 붕해 정제에 대한 이중 정의(two-fold definition)를 만족한다: 1) 고체 제형은 의약 물질을 함유하고, 혀에 놓여질 때, 급속히, 통상 약 수 초 이내에 붕해되는 것이며, 2) 특정 의약 물질 또는 물질들에 대한 미국 약전(USP) 붕해 시험 방법에 기초할 때, 시험관내 붕해 시간이 약 30초 이하이면서 구강 내에서 급속히 붕해되는 고체 경구 제제가 고려된다.

약학적 제형, 예를 들면 환제, 캡슐제, 정제 등은 블리스터 포장 내에 포장될 수 있는데, 이 블리스터 포장은 제형을 담기 위한 포켓을 갖는 재료의 다층 시트로 이루어진다. 종래의 블리스터 포장은 포일 층을 갖는 포장을 포함하는데, 이 포일 층을 통해 포장의 사용자가 정제를 밀어서 포일을 찢어야만 한다. 홀(Hall) 등의 미국 특허 제4,158,411호는 그러한 블리스터 포장을 논의한다. 약학적 정제를 담기 위한 개방 상부를 갖는 블리스터는 플라스틱 또는 알루미늄 재료의 가요성 시트로 형성된다. 원판형 펀치-아웃(punch-out)을 갖는 선택적 판지(paperboard) 층이 블리스터의 개방 상부를 덮어 각각의 제형 위에 놓인다. 포일 층이 판지 층을 덮어서, 펀치-아웃을 제자리에 유지한다. 포장을 개방하기 위해서는, 사용자는 블리스터를 함몰시키고, 정제를 포일을 통해 밀어내고, 또한 펀치-아웃을 제거해야 한다.

다른 유형의 블리스터 포장은, 사용자가 개방에 앞서 포장으로부터 개별 제형을 분리할 수 있도록, 분리가능한 블리스터 단위들 사이에 절취선(perforation)을 제공한다. 맥클로스키(McClosky)의 미국 특허 제4,398,634호는 이러한 유형의 블리스터 포장을 예시한다. 블리스터 부분은 밀봉 구역(seal zone) 내에서 서로 밀봉된 내인열성의 실질적으로 평면인 플라스틱 시트들에 의해 한정된다. 밀봉 구역은 각각의 블리스터 단위의 둘레 주위에 위치되어, 블리스터 단위 내에 중심에 위치되는, 블리스터를 한정하는 비밀봉 영역의 포켓을 형성한다. 밀봉 구역 내의 약화된 영역은 사용자가 포장으로부터 단위를 뜯어냄으로써 블리스터를 개별 단위로 분리할 수 있게 한다. 단위의 분리시, 사용자는 플라스틱 층들을 뜯고 블리스터를 뜯어서 제형에 접근한다. 용이하게 뜯을 수 있도록 하기 위해 블리스터 단위의 코너에 슬릿이 제공된다.

다른 유형의 블리스터 포장은 분리시 블리스터 개방용 탭(tab)을 드러내는 개별 단위를 포함한다. 우드(Wood)의 미국 특허 제5,046,618호는 이러한 유형의 블리스터 포장을 개시한다. 이 블리스터 포장은, 내부에 블리스터가 형성되어 있는 재료 시트와 실질적으로 평면인 뚜껑(lidding) 시트로부터 형성된다. 이러한 블리스터 포장은 2열의 블리스터를 가지며, 각각의 블리스터 단위는 절취선에 의해 인접 단위로부터 분리된다. 개봉띠(tear strip)와 블리스터 단위 사이를 지나는 절취선을 이용하여 개봉띠가 열을 분리한다. 이 포장을 개봉하기 위해서, 사용자는 포장으로부터 개별 단위를 분리하는데, 이때 개봉띠는 개별 단위에 여전히 부착되어 있다. 탭에 접근하기 위해서는 이 개봉띠를 제거하여야만 하는데, 탭은 블리스터 단위의 코너에 비밀봉 영역을 포함한다. 개봉띠를 제거한 후, 사용자는 뚜껑 시트의 코너를 잡고, 그 시트를 뒤로 벗겨 제형이 드러나게 한다.

울만 패키징 시스템즈(Uhlmann Packaging Systems) 사에 의해 모델 번호 UPS4로 제조된 것과 같은 플래튼 밀봉(platen sealing)의 사용 및 보쉬 패키징 그룹(Bosch Packaging Group)사에 의해 모델 번호 TLT 1400 및 TLT 2800으로 제조된 것과 같은 회전식 밀봉의 사용을 비롯하여 블리스터 포장을 제조하기에 적합할 수 있는 다양한 생산 기반 기계가 있다.

포장된 제형은, 예를 들어 행 및 열로 배열된 제형들을 담고 있는 복수의 오목부를 갖는 블리스터 시트로 이루어질 수 있다. 블리스터 포장의 유형은 본 발명에서 중요하지 않다. 블리스터 포장은 복수의 단위 포장들을 포함하며, 각각의 단위 포장은 하나의 오목부를 포함하고, 시트가 그 오목부 위에 놓여 있다. 일련의 개봉선이 인접한 단위 포장들 사이에 포함되어, 포장의 사용자가 그 개봉선을 따라 뜯어서 단위 포장을 분리하도록 할 수 있다.

포장의 오목부 및 오목부에 배치된 제형은 본질적으로 임의의 형상일 수 있다. 예를 들어, 제형은 원판형 정제, 장방형 캡슐제, 정방형 환제, 반구 또는 절두 원추(truncated cone)일 수 있다. 오목부의 형상에는, 블리스터 시트의 평면에서 원형, 장방형, 다각형, 삼각형 또는 별모양이 포함된다.

더욱이, 오목부의 벽 및 바닥은 각각의 오목부를 둘러싼 플랜지에 수직한 수직 축에 대한 회전 표면의 형태로 형상을 한정할 수 있다. 예를 들어, 오목부는 만곡된 컵-유사 형상을 가질 수 있다. 제형들이 원판형일 경우, 이들은 각각의 제형이 배치되는 오목부의 벽들과 접촉하는 에지를 각각 가질 수 있다. 이 에지와 벽들은 오목부의 수직축과 동축인 환형의 접촉 영역을 한정한다. 그러한 원판형 제형의 에지는 오목부의 벽들과 접촉하는 빗면(bevel)을 포함할 수 있다. 환형 접촉 영역은 블리스터 내에서의 제형의 이동 및 그러한 이동과 관련된 제형의 손상을 방지한다. 블리스터는 정제의 파손 없이 구강내 붕해 정제를 펀치 아웃하고 빼낼 수 있도록 실질적으로 변형가능하여야 한다. 블리스터의 형상은 또한 구강내 붕해 정제를, 정제의 파손 없이 펀치 아웃하고 빼낼 수 있도록 된 것이어야 한다. 일 실시 형태에서, 블리스터의 측벽의 각도에 대한 블리스터의 바닥면의 (둔)각은 90°보다 크며, 예를 들면 110°보다 크다.

일 실시 형태에서, 유동성 분말을 첨가하기 전에 블리스터 포장에 윤활제가 첨가된다. 이러한 윤활제는 액체 또는 고체일 수 있으며, 블리스터 재료 중에 통합될 수 있다. 적합한 윤활제에는 고체 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 전분, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 및 스테아르산; 또는 액체 윤활제, 예를 들면 시메티콘, 레시틴, 식물유, 올리브유, 또는 광유(이로 한정되지 않음)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 윤활제는 구강내 붕해 정제의 중량을 기준으로 한 백분율로 5% 미만, 예컨대, 2% 미만, 예컨대 0.5% 미만으로 첨가된다.

유동성 물질, 바람직하게는 분말 또는 미립자 응집체 형태의 유동성 물질이 제품 수용 트레이의 각각의 단위 내로 도입된다. 일 실시 형태에서, 분말 물질은 안식각(angle of repose)이 20도 내지 44도인 것으로서 정의될 수 있다. 안식각은 문헌[Terzaghi in "The Theoretical Soil Mechanics in Engineering Practice", Wiley, New York, 1948]에서, 약간의 고도로부터 낙하된 한 무더기의 흙(또는 분말)의 경사면과 수평면 사이의 각도로 정의된다. 본 발명의 실시 형태에서는, 원추형 더미의 물질로 가정하여, 수평면에 대한 일정한 각도로 정의된다. 이러한 더미는 적어도 1.27 cm (½ 인치) 떨어져 있으며 넘침을 고려한 2개의 편평한 유리판을 사용하여 수평면 위의 한 지점으로부터 구축된다.

유동성 물질을 바람직하게는 전술된 블리스터-유형 포장일 수 있는 제품 수용 트레이에 제공되는 오목부 내로 도입한다. 제형 전체에 걸쳐 부분적으로 또는 실질적으로 결합제를 용융시키는 온도로, 그리고 그러한 시간 동안 각각의 단위 내의 유동성 물질을 가열한다. 용융된 결합제는 유동하기 시작하여 융합된 응집체 부분을 형성하며, 다수의 입자를 함께 융합시켜, 취급하기에 적합하고 블리스터로부터 빼내고 복용하기에 적합한 단일 제형로 된다. 다른 성분들은 여전히 고체로 남아 있으며, 경도를 비롯한 이들의 물리적 성질을 유지한다. 가열 단계 동안 오목부 내용물의 온도는 결합제의 융점보다 높아야만 하지만, 활성 성분을 비롯한 정제의 나머지 성분들의 융점 및 분해 온도보다는 낮아야만 한다. 따라서, 가열 동안의 온도는 전형적으로 약 30℃ 내지 약 200℃의 범위이다. 가열 시간은 결합제 및 구강내 붕해 형태 또는 부분의 치수에 좌우되며, 온도와 관련하여 응집체 형태를 융합하고 안정화하기에 충분해야 한다. 소정의 경우에, 활성 성분이 온도에 민감하여, 상이한 최소 가열 온도를 필요로 할 수 있으며, 이때 가열 시간은 더 길다. 일 실시 형태에서, 온도는 최소한일 수 있으며, 예컨대 40℃ 내지 70℃ 일 수 있고, 이때 가열 시간은 1시간을 초과한다. 다른 실시 형태에서, 온도는 더 높을 수 있으며, 예컨대 70℃일 수 있고, 이때 가열 시간은 1시간 미만이다. 일 실시 형태에서, 가열 시간은 최소한이어야 하며, 즉 약 30초 미만, 더욱 바람직하게는 약 15초 미만 정도이어야 한다.

적합한 열원에는 복사 히터, 전도 가열, 대류 가열, 고주파 가열, 음파 가열(sonic heating), 마이크로파 가열, 또는 레이저가 포함된다. 냉각 온도 및 시간은 용융된 결합제를 고형화하도록 하는 것이다. 일 실시 형태에서, 냉각 동안의 온도는 약 25℃ 내지 약 0℃이며, 냉각 시간은 약 10초 내지 약 60초이다. 일반적으로, 냉각 동안의 온도가 높을수록 냉각 시간은 더 길어진다. 일 실시 형태에서, 냉각은 5분 초과 동안 실온 (25℃)에서 일어난다.

일 실시 형태에서, 식용 형태는 유동성 분말의 첨가 전에 사전-제조된다. 외부 경질 캔디 또는 압축된 고리(compressed ring)가 식용 형태로서 제조되며, 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 유동성 분말의 고정량을 첨가하고, 제형을 전술한 온도 및 시간으로 가열하여 제형 내에 구강내 붕해 정제 부분을 형성하고, 이어서 블리스터, 파우치 또는 병 안에 포장한다. 식용 형태는 가열 또는 융합 단계 동안 분말을 수용하기 위해서 실질적으로 폐쇄되어야 한다. 이러한 실시 형태에서, 실질적인 폐쇄는 분말을 수용하기에 충분한 내부 중공 부분을 가지도록 고리 형상, 계란 형상 또는 다른 형상, 예를 들면 삼각형, 별 모양, 달 모양 등(이로 한정되지 않음)을 형성함으로써 달성될 수 있다. 이러한 형태는 바닥 부분에 분말을 수용하기 위해 표면 상에 놓여져야 한다. 이러한 표면은 임의의 편평한 형상을 유지하기에 적합할 수 있으며, 이는 플라스틱, 금속, 또는 복합재를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이것은 또한 사전형성된 블리스터 포장 내에서 달성될 수 있으며, 제형의 가열 및 융합 시에 로고, 이미지 또는 제품 표시(identification)를 전사하기 위해서 음각 엠보싱을 가질 수 있다. 대안적으로, 제형은 (형상, 문자, 색 등의) 미적 이미지 형성 또는 (제품명, 투여량 등의) 표시를 위해 레이저 조사되거나 인쇄될 수 있다.

외부 경질 캔디 형태는 유니플라스트 롤링(uniplast rolling), 로핑(roping) 및 이어지는 절단 및 스탬핑(stamping) 뿐만 아니라 몰드 내로의 침착을 이용하여 제조될 수 있다. 경질 캔디 부분은 아이소말토, 수크로오스, 덱스트로오스, 콘 시럽, 락티톨, 및 리카신(lycasin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 당류를 함유한다. 일 실시 형태에서, 경질 캔디 부분은 적어도 50 중량% (예를 들면, 적어도 75중량%, 예컨대 적어도 90 중량%)의 그러한 당(들)을 함유한다.

일 실시 형태에서, 외부 식용 형태는 적어도 하나의 활성 성분으로 된 일 부분을 함유하며, 구강내 붕해 정제 내부 부분은 외부 식용 형태 중의 것과 동일한 활성 성분으로 된 제2 부분을 함유한다. 일 실시 형태에서, 외부 식용 형태는 적어도 하나의 활성 성분으로 된 일 부분을 함유하며, 구강내 붕해 정제 내부 부분은 외부 식용 형태 중의 것과 상이한 활성 성분으로 된 제2 부분을 함유한다. 일 실시 형태에서, 외부 식용 형태는 구강내 붕해 정제 내부 부분의 속도의 적어도 10배의 속도로 붕해된다. 제1 부분과 제2 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.

일 실시 형태에서, 외부 식용 형태와 내부 구강내 붕해 정제 내부 부분을 포함하는 제형은 즉시 방출 당 코팅 또는 필름 코팅으로 코팅된다. 그러한 제형을 생성하기 위해서는, 제형의 융합 (가열) 및 이어지는 냉각 후의 단계는 코팅 팬에서의 추가적인 당 또는 필름 코팅을 수반할 것이다.

본 발명의 특정 실시 형태가 하기의 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 이들 실시예에서 설명되는 특정 제한으로 한정되지 않고, 오히려 첨부된 특허청구범위의 범주로 한정된다. 달리 기술되지 않는다면, 하기에 주어진 백분율 및 비는 중량 기준이다.

실시예 1: 블리스터의 냉간 성형

a) 보쉬(Bosch) TLT 1400 (회전식 열성형 밀봉) 블리스터 라인 기계를 사용하여, 롤로부터 알루미늄 블리스터 성형 재료의 웨브를 풀고 소정의 온도로 가열한다. 이어서, 가열된 재료를 성형 스테이션 내로 인덱싱하고, 이곳에서 압축 공기 및/또는 진공을 이용하여 식별자로서 "TY"를 포함하는 함입부(depression)를 갖는 1.59 cm (5/8 인치)의 편평한 원형 공동으로 웨브에 공동들을 형성하고 열성형된 웨브를 생성한다.

b) 생성된 열성형된 웨브를 공급기 스테이션(feeder station) 내로 인덱싱하고, 이곳에서 후술하는 제형을 형성된 공동 내로 넣는다.

실시예 2: 구강내 붕해 즉시 방출 로라티딘 정제 블렌드

제조 과정:

말토덱스트린, 에리트리톨, 수크랄로오스 및 착향제를 30 메시 스크린을 통과시켜 선별하고 100 ㏄ 플라스틱 병에 넣고 5분 동안 빙글빙글 회전시켜(end-over-end) 혼합한다. 이어서, 블렌드를 실시예 1에서 사전-형성된 블리스터 공동 내로 충전시키고, 85℃로 설정된 컨벡션 오븐 내에 15분 동안 넣어 둔다. 분말 블렌드의 첨가 전에 블리스터 공동을 사전-형성하는 데 사용되는 블리스터 성형 핀 또는 펀치(punch)는 작은 주입 포트(injection port)를 포함하며, 이 포트는 최종 제형의 배출을 용이하게 하기 위해서 공동의 형성시 블리스터의 표면 상으로 대체로 약 0.1 ㎎ 내지 5 ㎎의 대두 레시틴을 주입한다. 이어서, 실시예 1의 형성된 블리스터 재료를 밀봉 스테이션 내로 인덱싱하는데, 이곳에서 포일 뚜껑이 붙여지게 된다. 뚜껑 재료를 롤로부터 풀고, 열과 기계적 압력을 이용하여 함께 밀봉하면, 생성물이 공동 내에 보유되게 된다.

밀봉된 웨브를 천공 스테이션을 향해 인덱싱한다. 천공 스테이션은 날카로운 절단날을 사용하여 웨브에 천공을 뚫고, 그 결과 개봉 특징부(opening feature)를 가진 블리스터 카드를 얻게 된다. 마지막으로, 웨브를 펀치 스테이션으로 이동시키고, 이곳에서 웨브로부터 개별 블리스터를 카드당 6개의 구강내 붕해 형태를 포함하는 개별 카드로 절단한다.

이어서, 블리스터 공동을 5분 동안 0℃에서 냉각하고 밀봉한다. 이어서, 복용을 위한 단일 투여 단위로서 정제를 블리스터 공동으로부터 꺼낸다.

실시예 3: 식용 외부 고리 부분의 제조

표 2에 설명된 모든 재료를 30 메시 스크린에 수동으로 통과시킨다. 생성된 블렌드 1.5 ㎏을 4 쿼트 V-블렌더(Blender)에 넣고 5분 동안 혼합한다.

이어서, 생성된 블렌드 400 g을 블렌더로부터 꺼내어, 1.27 ㎝ (½")의 빈 중심을 갖고 중량이 1000 ㎎이고 경도 범위가 6804 ㎏/㎠(15 kp/㎠) 이상이고 두께가 약 0.51 cm (0.20 인치)인 평면형 고리를 생성하도록 1.91 cm (3/4") 고리형 정제 도구를 사용하여 60 rpm의 회전식 정제 프레스 상에서 압축한다.

실시예 4: 융합된 구강내 붕해 정제 내부 부분을 갖는 외부 식용 고리의 제조

제조 과정:

말토덱스트린, 에리트리톨, 수크랄로오스 및 착향제를 30 메시 스크린을 통과시켜 선별하고 100 ㏄ 플라스틱 병에 넣고 5분 동안 빙글빙글 회전시켜 혼합한다. 이어서, 블렌드를 편평한 PVC 플라스틱 시트 상에 놓여 있는 실시예 3으로부터의 외부 식용 고리 부분 내로 충전시키고, 85℃로 설정된 컨벡션 오븐 내에 15분 동안 넣어 둔다. 이어서, 블리스터 공동을 5분 동안 0℃에서 냉각하고 밀봉한다. 이어서, 복용을 위한 단일 투여 단위로서 제형을 블리스터 공동으로부터 꺼낸다.

Claims

a) (i) 약제 및 (ii) 융점이 20℃ 내지 160℃인 결합제를 포함하는 유동성 분말 혼합물을 오목부(recess) 내로 도입시키는 단계;
b) 고주파 또는 마이크로파 가열을 통해 상기 오목부 내에서 상기 혼합물을 가열해 상기 결합제를 용융시켜서 응집체를 형성하는 단계; 및
c) 상기 용융된 결합제가 제형(dosage form)으로 고형화되도록 상기 응집체를 냉각시키는 단계를 포함하는, 제형의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 결합제가 지방, 왁스, 수용성 중합체, 장쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 결합제가 폴리에틸렌 글리콜인, 방법.
제1항에 있어서, 결합제의 적어도 95 중량%는 입자 크기가 100 마이크로미터 미만인, 방법.
제1항에 있어서, 결합제의 적어도 50 중량%는 입자 크기가 100 마이크로미터 내지 400 마이크로미터인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제형이 40 중량% 미만의 상기 결합제를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 혼합물이 적어도 하나의 탄수화물 또는 탄수화물 알코올을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 제형이 20 내지 90 중량%의 상기 적어도 하나의 탄수화물 또는 탄수화물 알코올을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 혼합물이 가열 전에 상기 오목부 내에 탬핑(tamping)되는, 방법.
제9항에 있어서, 상기 탬핑 단계가 0.3 kN 미만의 힘을 사용하여 수행되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제형이 특정 의약 물질 또는 물질들에 대한 미국 약전(USP) 붕해 시험 방법에 기초한 시험관 내 붕해 시간이 30초 이하인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제형이 7 ㎜ 직경의 평면형 프로브(flat faced probe)를 장착한 물성 분석기(Texture Analyser) TA-XT2i를 사용하여 측정했을 때 경도가 1000 g 미만인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제형이 7 ㎜ 직경의 평면형 프로브를 장착한 물성 분석기 TA-XT2i를 사용하여 측정했을 때 경도가 700 g 내지 6000 g인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제형이 밀도가 0.9 g/㏄ 미만인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제형이 밀도가 0.7 g/㏄ 미만인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 오목부가 블리스터-유형 포장인, 방법.
제1항에 있어서, 가열이 고주파를 통해 적용되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 냉각이 실온에서 일어나는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 가열 단계가 응집체 전체에 걸쳐 부분적으로 결합제를 용융시키는, 방법.
제1항의 방법에 의해 제조되는 제형.
식용 외부 부분 및 내부 구강내 붕해 부분을 포함하는 제형의 제조 방법으로서,
a) 상기 제형의 구강내 붕해 부분을 담기에 적합한 원하는 형상 및 부피의 오목부를 갖는 식용 외부 형태를 제조하는 단계;
b) (i) 약제 및 (ii) 융점이 20℃ 내지 160℃인 결합제를 포함하는 유동성 분말 혼합물을 오목부 내로 도입시켜 응집체를 형성하는 단계;
c) 고주파 또는 마이크로파 가열을 통해 상기 오목부 내에서 상기 혼합물을 가열해 상기 결합제를 용융시켜서 응집체를 형성하는 단계; 및
d) 상기 용융된 결합제가 상기 구강내 붕해 부분으로 고형화되도록 응집체를 냉각시키는 단계를 포함하는 방법.
삭제
삭제
삭제