BRPI0808806A2 - Agente preventivo e/ou terapêutico para a neuropatia diabética. - Google Patents
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Description
“AGENTE PREVENTIVO E/OU TERAPÊUTICO PARA A NEUROPATIA DIABÉTICA.”
CAMPO DA TÉCNICA.
A presente invenção se refere a um uso farmacêutico novo de um derivado da morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um agente preventivo e/ou terapêutico da neuropatia diabética.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
Entre as complicações diabéticas, a retinoplatia (olhos), neuropatia (nervos), e nefropatia (rins) são conhecidas como as três principais complicações e são os grandes problemas da prática clínica.
De acordo com Thomas et al. (Diabete, volume 46, Suppl. 2, páginas. S54-S57, 1997), a neuropatia diabética inclui a polineuropatia e a mononeuropatia. A polineuropatia inclui a neuropatia sensorial, a neuropatia motora, e a neuropatia autônoma; cada uma das quais sendo uma neuropatia do tipo periférica. Na neuropatia diabética sensorial, a pareste15 sia, tal como o torpor ou a dor, é observada como a patofisiologia aguda, e a hipoestesia, tal como o torpor de extremidades, percepção de vibração, ou sensação fria, dor ou algo semelhante, é observada como a patofisiologia crônica. Além disso, como uma neuropatia diabética motora, pode ser exemplificada a fraqueza muscular associada com a incapacidade de andar independentemente. Além disso, na neuropatia diabética autônoma, uma anormalida20 de pode surgir em qualquer órgão regulado pelo sistema nervoso autônomo, e anormalidades excretoras, tais como prisão de ventre ou diarréia, distúrbios da micção, impotência, hipotensão ortostática, disfunção do sudomotor, a demora do esvaziamento gástrico ou sintomas parecidos. Por outro lado, a mononeuropatia inclui distúrbios do sistema nervoso central, tais como neuropatia cerebral e periférica, e a mononeuropatia periférica inclui a oftal25 moplegia externa (Diabete vol. 46, Suppl. 2, páginas. S54-S57, 1997, e Nervo de Músculo, volume 11, páginas 21-32, 1988).
O progresso das condições patológicas da polineuropatia é lento e as anormalidades metabólicas que acompanham a diabete são consideradas como sendo a causa principal. Como um fator causai, não está implicado somente um fator único, mas diversos fatores 30 estão estreitamente relacionados a um ou outro para exacerbar a patofisiologia. Ou seja, devido a um estado hiperglicêmico, um caminho metabólico do poliol é ativado e a conversão de glicose em sorbitol é aumentada, resultando em uma redução no NADPH. Conhecese que isto reduz o fluxo de sangue para os nervos ou aumenta estresse oxidativo. Além disso, devido ao sorbitol acumulado nos nervos, é induzida a neuropatia funcional e estrutu35 ral. Além disso, conhece-se que um neurofilamento, uma proteína da bainha de mielina, uma proteína matriz extracelular, ou similares, são prejudicados devido à glicação excessiva da proteína para causar uma anormalidade de uma função do nervo e também uma anormaIidade da função de reparo da regeneração dos nervos ou assemelhado, é prejudicada pela exacerbação das condições patológicas (Opinião Atual na Neurologia, volume 18, outubro, páginas 586-590, 2005, e The Informer Prescriber, volume 11, dezembro, páginas 122-125, 1996).
Para a neuropatia diabética, a terapia de droga paliativa contra cada sintoma foi fei
to, por exemplo, um a droga neuropática para dor contra os sintomas de dor tem sido usada até então. Por exemplo, excessivo o sorbitol gerado pela conversão de glicose em sorbitol com uma aldose redutase é parte da causa do surto das complicações diabéticas, tais como a neuropatia diabética. Desse modo, um inibidor de aldose redutase foi desenvolvido com o 10 objetivo de aliviar a neuropatia diabética, e o Epalrestat (produzido por Ono Pharmaceutical Co, Ltd.) foi aprovado e é usado no Japão. Entretanto, diversos problemas foram indicado quanto a eficácia e os efeitos colaterais deste agente medicinal (The Informer Prescriber, volume 11, dezembro, páginas 122-125, 1996). Além disso, conhece-se que uma serotonina seletiva e inibidor de reabsorção norepinefrina (SNRI), (S)-N-metil-Y-(l-naftaleniloxi) -2- 15 tiofeno propanoamina (duloxitina) têm um efeito analgésico benéfico sobre a dor tônica na neuropatia diabética (Documento de Patente 1). Entretanto, ainda não foi desenvolvido nenhum agente medicinal, que tenha um efeito terapêutico confirmatório sobre a patofisiologia subjacente.
Por outro lado, o hidrocloreto de (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina (indeloxazina hidrocloreto) foi usado para o tratamento de sintomas psiquiátricos em pacientes com o distúrbio cerebrovascular no Japão e na Coréia do Sul (Documento de Patente 1 e o Documento Não Patente 3). Em estudos com ratos, há uma alta afinidade para uma serotonina e o sítio de absorção da norepinefrina é conhecido como tendo uma atividade inibidora da reabsorção da serotonina e da norepinefrina no cérebro e uma atividade antidepressiva. Além disso, as suas substâncias oticamente ativas, hidrocloreto de (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina e hidrocloreto de (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina são conhecidos como exibindo também uma atividade inibidora de reabsorção da serotonina e da norepinefrina do mesmo modo que hidrocloreto de (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina (Documento Não Patente 2). Além disso, conhece-se que hidrocloreto de (S)-2-{[(7-fluoroindanil-4) oxi] metil} morfolina tem uma atividade de melhorar a neurotransmissão por norepinefrina devido a possuir tanto uma atividade de melhorar a neurotransmissão pela serotonina baseada na atividade inibidora de reabsorção da serotonina e antagonismo de receptor da 5-HT2A (Documento Não Patente 3 e o Documento não Patente 4), e é útil como um agente terapêutico para ansiedade ou depressão e um agente para recuperação da disfunção após um episódio de acidente vascular cerebral (documentos de Patente 3 e 4). Entretanto, não foi informado que um derivado da morfolina que inclua a indeloxazina seja eficaz na neuropatia diabética.
Documento de Patente 1: WO 00/15223. Documento de Patente 2: Patente dos Estados Unidos N0 US 4109088.
Documento de Patente 3: Patente dos Estados Unidos N0 US 5521180.
Documento de Patente 4: Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos N0 2007/0259865.
Documento Não Patente 1: Neuropharmacology, volume 37, páginas 1169-1176,
1998
Documento Não Patente 2: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, volume 33, N0 9, páginas 3766-3774, 1985.
Documento Não Patente 3: European Journal of Pharmacology, volume 395, N0 1, 10 Páginas 31-36, 2000.
Documento não Patente 4: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, volume 302, N0 3, páginas 983-991, 2002.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO.
Problemas a serem resolvidos pela invenção.
Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo e excelente agente para a
prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética.
Meios para Resolver os Problemas.
Os estudos dos presentes inventores baseados no seu próprio conceito para atingir o objetivo acima e encontraram que um derivado da morfolina de acordo com a invenção
- 20 exibe um efeito terapêutico excelente sobre a neuropatia diabética e também exibe um efeito de melhorar fundamentalmente a patofisiologia da neuropatia diabética, e assim, a invenção foi concluída.
Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética compreendendo o derivado da morfolina, ou um sal farma25 ceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do derivado da morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um veículo farmaceuticamente aceitável para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética.
Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer o uso do derivado da morfoli
na, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética.
Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para evitar e/ou tratar a neuropatia diabética compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do 35 derivado da morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para produzir uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética e compreendendo a mistura do derivado da morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma embalagem comercial compreendendo uma composição farmacêutica que contém o derivado da morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo, e uma descrição que o derivado da morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, possam ser usados, ou devam ser usados, para a prevenção e/ou o tratamento da neuropatia diabética.
A presente invenção se refere a um agente para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética compreendendo um derivado da morfolina representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
1
(I)
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um alquil inferior, ou um fenil;
R3 representa o hidrogênio, um alquil inferior, um fenil ou uma benzila e;
uma linha pontilhada indica que pode ser formada um dupla ligação.
Além disso, a invenção se refere a um agente para a prevenção e/ou tratamento da
neuropatia diabética compreendendo (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como ingrediente ativo.
Além disso, a invenção se refere a um agente para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética compreendendo (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo.
Além disso, a invenção se refere a um agente para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética compreendendo (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo.
Além disso, a invenção se refere a um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética compreendendo um derivado da morfolina representado pela fórmula
(I) acima mencionada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo.
Além disso, a invenção se refere a um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética compreendendo (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo. Além disso, a invenção se refere a um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética compreendendo (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo.
Além disso, a invenção se refere a um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética compreendendo (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo.
EFEITO DA INVENÇÃO.
A presente invenção é útil para o fornecimento de um excelente agente preventivo e/ou terapêutico para a neuropatia diabética. Além disso, a invenção é particularmente útil 10 para o fornecimento um agente preventivo e/ou terapêutico para a neuropatia diabética motora (tal como distúrbio de fraqueza muscular (tal como distúrbio de fraqueza muscular com a incapacidade de andar independentemente)), neuropatia diabética sensorial (tal como parestesia (tal como anormalidade de percepção de vibração), aloidínia, hipoestesia (tal como o torpor de extremidades ou sensação fria), ou dor), ou neuropatia diabética autônoma (tais 15 como anormalidades excretoras (tais como prisão de ventre ou diarréia), distúrbio da micção, impotência, hipotensão ortostática, disfunção do sudomotor, variação anormal da frequência cardíaca, ou demora do esvaziamento gástrico). Além disso, a invenção é particularmente útil para o fornecimento um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética.
Breve Descrição dos Desenhos.
A Figura 1 mostra um efeito de melhorar a parestesia do hidrocloreto de (±)-2- [(indeniloxi-7) metil] morfolina em modelos de ratos com diabete induzida por STZ. O limiar de retirada (g) ao longo do eixo vertical indica um limiar de dor (g) em cada grupo. O símbolo “*” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença signi25 ficativa em comparação com o grupo tratado com o veículo a um nível de significância menor do que 5 %. O símbolo ”**” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo tratado com o veículo a um nível de significância menor do que 1 %. O símbolo “###” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo 30 Normal a um nível de significância menor do que 0,5 %. O a) mostra os dados obtidos no dia 28 da administração repetida; e o b) mostra os dados obtidos no dia 7 de interrupção da droga depois de 28 dias de administração repetida. A equação “n = 12 -14” indica que cada grupo consistiu de 12 a 14 ratos.
A Figura 2 mostra um efeito de melhorar parestesia do hidrocloreto de (+)-2-[(1Hindeniloxi-7) metil] morfolina em modelos de ratos com diabete induzida por STZ. O limiar de retirada (g) ao longo do eixo vertical indica um limiar de dor (g) em cada grupo. O símbolo “***” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo tratado com o veículo a um nível de significância menor do que 0,5 %. O símbolo “###” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo Normal a um nível de significância menor do que 0,5 %. O a) mostra os dados obtidos no dia 28 da administração repe5 tida; e o b) mostra os dados obtidos no dia 7 da interrupção da droga depois de 29 dias de administração repetida. A equação “n = 13 - 14” indica que cada grupo consistiu de 13 a 14 ratos.
A Figura 3 mostra um efeito de melhorar a parestesia da duloxitina em modelos de ratos com diabete induzida por STZ. O limiar de retirada (g) ao longo do eixo vertical indica 10 um limiar de dor (g) em cada grupo. O símbolo “**” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo tratado com o veículo a um nível de significância menor do que 1,0 %. O símbolo “###” no gráfico indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo Normal a um nível de significância menor do que 0,1 %. O a) mostra 15 os dados obtidos no dia 28 da administração repetida; e o b) mostra os dados obtidos no dia 7 da interrupção da droga depois de 28 dias de administração repetida. A equação “n = 12 14” indica que cada grupo consistiu de 12 a 14 ratos.
Melhor Modo para Executar a Invenção.
Daqui por diante, são descritas modalidades preferidas da invenção.
(1) Um agente para prevenir e/ou tratar a polineuropatia diabética ou a mononeu
ropatia periférica compreendendo o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
(2) Um agente para prevenir e/ou tratar a neuropatia diabética motora, a neuropatia diabética sensorial, ou a neuropatia diabética autônoma compreendendo o composto de
acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
(3) Um agente para prevenir e/ou tratar o distúrbio da fraqueza muscular que acompanha a diabete, a parestesia que acompanha a diabete, a aloidínia que acompanha a diabete, a hipoestesia que acompanha a diabete, a dor que acompanha a diabete, as anor
malidades excretoras, tal como prisão de ventre ou diarréia, que acompanham a diabete, o da micção que acompanha a diabete, a impotência que acompanha a diabete, a hipotensão ortostática que acompanha a diabete, a disfunção do sudomotor que acompanha a diabete, a variação anormal da frequência cardíaca que acompanha a diabete, a demora do esvaziamento gástrico que acompanha a diabete, ou a oftalmoplegia externa que acompanha a 35 diabete, compreendendo o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
(4) Um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia motora que acompanha a diabete, neuropatia sensorial que acompanha a diabete, ou neuropatia autônoma que acompanha a diabete compreendendo o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
(5) O agente descrito em (1) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um
sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(6) O agente descrito em (2) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
10 (7) O agente descrito em (3) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(8) O agente descrito em (4) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal
15 farmaceuticamente aceitável da mesma.
(9) O agente descrito em (1) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(10) O agente descrito em (2) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou „ 20 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um
sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(11)0 agente descrito em (3) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
25 (12) O agente descrito em (4) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(13) O agente descrito em (1) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um
30 sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(14) O agente descrito em (2) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(15) O agente descrito em (3) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um
sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
(16) O agente descrito em (4) em que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
ma, respectivamente), e também mais preferido é um composto de acordo com a fórmula (II) (em que R1, R21 e R3 representam o hidrogênio), isto é, a (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina.
Como o sal farmaceuticamente aceitável do derivado da morfolina representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um hidrocloreto é o preferi
(17) Um composto preferido do derivado da morfolina representado pela fórmula
(I):
(I)
(em que R1, R2, e R3 são tal como definido acima, respectivamente) é um composto de acordo com a fórmula (II):
5
ou com a fórmula (III):
(em que R1, R2, e R3 são tal como definido acima, respectivamente). Mais preferido é um composto de acordo com a fórmula (II) (em que R1, R2, e R3 são tal como definido acido. A (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tem uma atividade inibidora CYP extremamente fraca, desse modo, este composto é particularmente excelente, por exemplo, quando é usado em um paciente que toma outro agente medicinal, porque pode ser seguramente administrado com pouca preocupação sobre a interação de drogas.
Na descrição mencionada acima ou abaixo do presente Relatório Descritivo, os exemplos preferidos de várias definições incluídas no alcance da presente invenção são descritos detalhadamente abaixo.
O termo “alquil inferior" significa um hidrocarboneto alifático linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do mesmo incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc-butil, pentil, e hexil.
O termo “neuropatia diabética” inclui a polineuropatia diabética [neuropatia diabética motora (tal como distúrbio de fraqueza muscular (tal como o distúrbio de fraqueza muscular com a incapacidade de andar independentemente)), neuropatia diabética sensorial (tal como 15 a parestesia (tal como a anormalidade de percepção de vibração), aloidínia, hipoestesia (tal como o torpor de extremidades e sensação fria), e dor), e neuropatia diabética autônoma (tais como anormalidades excretoras (tais como prisão de ventre e diarréia), distúrbio da micção, impotência, hipotensão ortostática, disfunção do sudomotor, variação anormal da frequência cardíaca, e demora do esvaziamento gástrico)] que é uma neuropatia periférica 20 diabética, e uma mononeuropatia periférica (tal como a oftalmoplegia externa).
A frase “melhorando a patofisiologia da neuropatia diabética” significa tratando ou melhorando a patofisiologia que causa a neuropatia motora, sensorial, ou autônoma retardando ou suprimindo a progressão ou a exacerbação da neuropatia que é uma causa da neuropatia motora, sensorial, ou autônoma que acompanha a diabete, ou acelerando o re25 paro do nervo danificado. Estes termos são também referidos individualmente como “melhorando a patofisiologia da neuropatia diabética motora”, “melhorando a patofisiologia da neuropatia diabética sensorial”, e “melhorando a patofisiologia da neuropatia diabética autônoma”, respectivamente. Especificamente, o termo inclui o seguinte fenômeno e assemelhados. Um efeito de melhorar a neuropatia motora, tal como dificuldade na marcha indepen30 dentemente devido à fraqueza de músculo, neuropatia sensorial, tal como parestesia (tal como anormalidade de percepção de vibração), aloidínia, hipoestesia (tal como o torpor de extremidades ou sensação fria), ou dor, ou neuropatia autônoma, tais como anormalidades excretoras (tais como prisão de ventre ou diarréia), distúrbio da micção, impotência, hipotensão ortostática, disfunção do sudomotor, ou esvaziamento gástrico atrasado que é ob35 servado devido à terapia com a droga por um dado período de tempo que é observado continuamente mesmo depois que a droga é eliminada do corpo.
O composto de acordo com a fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser obtido pelo método de produção descrito no Documento de Patente 2 e no Documento Não Patente 2 ou um método de produção baseado no referido método.
O composto de acordo com a fórmula (I) pode ter um ou mais centros assimétricos, e neste caso, ele pode estar presente como um enanciômero ou um diastereoisômero. Na presente invenção, uma mistura destes isômeros e os respectivos isômeros separados um de outro são todos incluídos.
Consequentemente, por exemplo, além de (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina, os seus enanciômeros, (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina e (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] os morfolina são incluídos no composto de acordo com a fórmula (I).
O composto de acordo com a fórmula (I) pode ser formado em sais com ácidos di
versos por um procedimento comum. O sal do composto (I) é um sal farmaceuticamente aceitável, e os exemplos do mesmo incluem sais ácidos orgânicos (tais como acetato, malonatos, tartaratos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, formates, toluenesulfonatos, e trifluoroacetatos), sais ácidos inorgânicos (tais como hidrocloretos, hidrobrometos, sulfato, e 15 fosfatos), e sais de aminoácido (tais como alginatos, aspartatos, e glutamates). Consequentemente, a invenção inclui todos os sais farmaceuticamentes aceitáveis dos derivados da morfolina representados pela fórmula (I).
O composto de acordo com a fórmula (I) pode formar diversos hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitávéis. Estes hidratos e os solvatos também são incluídos na presente invenção.
Uma preparação farmacêutica da invenção pode ser preparada por um procedimento comumente utilizado usando um veículo, excipiente, e assemelhados farmacêuticos que são comumente usados neste campo. A administração pode ser ou uma administração oral como uma pílula, um comprimido, uma cápsula, um grânulo; um pó, um líquido, ou asseme25 lhada, ou uma administração parenteral através de uma injeção (intra-articular, intravenoso, intramuscular, ou assemelhada), um supositório, um colírio, uma pomada ocular, um líquido transdérmico, uma pomada, um remendo adesivo transdérmico, um líquido de transmucosa, um remendo de adesivo transmucosa, um inalador, ou assemelhados.
Como uma composição sólida para administração oral na invenção, são usados 30 uma pílula, um pó, um grânulo, ou assemelhados. Em uma composição sólida, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, e/ou metassilicato aluminato de magnésio. A composição pode conter um aditivo diferente do diluente inerte, por exemplo, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, um agente 35 desagregante, tal como glicolato de cálcio e celulose, um agente estabilizante, ou um agente solubilizante de acordo com um procedimento comum. A pílula, ou comprimido podem ser cobertos de um revestimento açucarado de sacarose, gelatina, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ou assemelhado, ou um filme de uma substância solúvel em meio gástrico ou solúvel em meio entérico, conforme seja necessário.
Uma composição líquida para administração oral inclui uma emulsão farmaceuticamente aceitável, solução, suspensão, xarope, elixir, e assemelhados, e contém um diluente 5 inerte comumente usado, tal como água purificada ou etanol. A composição líquida pode conter também um agente auxiliar, tal como um agente solubilizante, um agente umectante, ou um agente de suspensão, um adoçante, um aromatizante, um perfume, ou um preservativo diferente do diluente inerte.
A injeção para administração parenteral contém uma solução aquosa ou não10 aquosa, suspensão ou emulsão estéreis. Os exemplos da solução aquosa ou suspensão incluem a água destilada para injeção e a solução salina fisiológica. Os exemplos da solução ou suspensão não-aquosa incluem o propileno glicol, o polietileno glicol, óleos vegetais, tais como azeite de oliva, álcoois, tais como etanol, e Polissorbato 80 (nome da Farmacopéia). Tal composição pode conter também um agente de tonicidade, um preservativo, um 15 agente umectante, um emulsificante, um dispersante, um agente estabilizante, ou um agente solubilizante. O conjunto é esterilizado por, por exemplo, filtração por um filtro de captura de bactérias, a adição de um bactericida ao mesmo, ou por irradiação. Alternativamente, é preparada uma composição sólida estéril, e a composição resultante pode ser usada dissolvida ou suspensa em água estéril ou um solvente estéril para injeção, antes do uso.
Como uma preparação de aplicação transmucosa, tal como uma preparação trans
nasal, são usados um sólido, um líquido, ou uma preparação semi-sólida, e tal preparação pode ser preparada de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um agente conhecido de ajuste de pH, um preservativo, um agente espessante ou excipiente são apropriadamente acrescentados e a mistura resultante é formada em uma prepara25 ção sólida, líquida ou semi-sólida. A preparação transnasal é administrada usando um aparelho de borrifo comum, reservatório de borrifo nasal, tubo de inserção intranasal, ou assemelhados.
Um agente medicinal a ser usado na presente invenção é administrado a um paciente com a neuropatia diabética, e uma dose diária adequada é, no caso da administração 30 oral habitual, de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg do peso corporal, preferivelmente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal, mais preferivelmente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg do peso corporal. A dose diária é administrada uma vez por dia ou de duas a quatro vezes por dia dividindo-a em duas a quatro partes. No caso da administração intravenosa, uma dose diária adequada é de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg do 35 peso corporal, e é administrada de uma vez a várias vezes por dia dividindo-a de uma a várias porções. Além disso, no caso de uma preparação transmucosa, uma dose de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg do peso corporal é administrada de uma vez a várias vezes por dia dividindo-a em uma a várias porções. A dose é apropriadamente determinada dependendo dos casos individuais tomando em consideração os sintomas, idade, sexo, e assim por diante.
EXEMPLOS.
O seguinte Exemplo é com o objetivo de ilustrar a presente invenção com relação a
detalhes adicionais e não pretende limitar a presente invenção. A invenção é totalmente ilustrada por meio de Exemplos, entretanto, será evidente para os versados na técnica que diversas modificações e variações podem ser feitas na presente invenção. Consequentemente, tais modificações e variações são incluídas na presente invenção enquanto elas não fugirem do alcance da invenção.
Exemplo 1.
Os ratos com diabete induzida por STZ (estreptozotocina) foram preparados de acordo com o seguinte procedimento. STZ (45 mg/kg) foi intravenosamente administrada a ratos com 7 semanas de idade. Na semana 2 depois da administração de STZ, o sangue foi coletado da veia de cauda e o nível de glicose de sangue foi medido para confirmar que o nível de glicose de sangue foi aumentado para 300 ou mais mg/dl. No grupo administrado, os ratos são agrupados para minimizar a variação nos valores médios de peso corporal, nível de glicose de sangue e limiar de resposta à dor, medido no dia anterior da administração da droga. Um grupo sem administração de STZ foi separadamente preparado e usado como grupo Normal. Uma droga de teste foi oralmente administrada uma vez diariamente durante 28 dias consecutivos. A parestesia devido à neuropatia foi determinada por um Teste de von Frey (teste de limiar de dor) em dois tempos diferentes, a 1 hora depois da administração no dia 28 e no dia 7 da interrupção da droga depois da última administração (Dor, volume 53, páginas 81-88, 1993). O teste foi iniciado depois que os ratos são colocados em uma jaula da observação e aclimatado durante pelo menos 20 minutos. Pelo uso o modelo digital 2390 do Teste de von Frey (produzido por ITTC Inc), a extremidade de ponteira foi ligeiramente aplicada a uma pata. Quando não existiu nenhuma resposta, uma carga aplicada foi aumentada de 1 a 3 g. O limiar de dor foi determinado como uma carga aplicada (g) no qual uma resposta de fuga, tal como retirada de pata, foi observada. Em cada animal, a medição foi realizada duas vezes para cada uma das patas esquerdas e direitas, e uma média de 4 valores foi calculada como um limiar de retirada (g). A melhora da parestesia foi determinada baseada na recuperação do limiar de retirada em um grupo administrado com a droga comparando com o grupo administrado com um veículo (água destilada). O teste estatístico foi realizado entre o grupo administrado com veículo e os grupos de administração da droga. Para confirmar o ataque da neuropatia diabética, o teste t de Student também foi realizado para comparar o grupo administrado com veículo e o grupo Normal.
Resultados. Os resultados são mostrados nas Figuras de 1 a 3. O hidrocloreto de (±)-2- [(indeniloxi-7) metil] morfolina e o hidrocloreto de (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina restauraram a redução significativamente no limiar de retirada em uma dose de 30 mg/kg em dia 28 de administração repetida. Ou seja, como estes dois compostos exibiram um efeito de melhora no limiar de retirada em 28 dias de administração repetida, mostrou-se que estes dois compostos têm um efeito de melhorar os sintomas de parestesia na condição diabética. Além disso, o hidrocloreto de (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina e o hidrocloreto de (+)-2- [(indeniloxi-7) metil] morfolina também restauraram significativamente a redução no limiar de retirada em uma dose de 30 mg/kg até no dia 7 da interrupção da droga depois da administração repetida. Ou seja, como foi observado um efeito contínuo de melhora da parestesia até depois de 7 dias de quando a droga foi eliminada do corpo, mostrou-se que o hidrocloreto de (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina tem um efeito não somente de aliviar os sintomas da dor que acompanha a neuropatia diabética, mas também de melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética. Por outro lado, a duloxitina exibiu um efeito de melhorar o limiar de retirada em 28 dias de administração repetida, entretanto, ele não exibiu o efeito sobre a redução no limiar de retirada em uma dose de 30 mg/kg no dia 7 de interrupção da droga depois da administração repetida.
Exemplo 2.
Para verificar se o hidrocloreto de (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina fundamentalmente cura a neuropatia, foi examinado um efeito do hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi7) metil] morfolina sobre a melhora na diminuição da velocidade de condução do nervo motor (MNCV) em ratos diabéticos induzidos por STZ. A medição foi realizada usando o método de Cameron et al. (The Journal of Experimental Physiology, volume 74, páginas 917-926, 1989) sem modificação alguma.
A medição da MNCV foi realizada no dia 7 para 8 da retirada de droga depois que é usada a administração diária repetida em cada um do grupo administrado com veículo e do grupo administrado com a droga em uma dose de 30 mg/kg no Exemplo 2. Além disso, o mesmo teste foi realizado também para o grupo Normal. Os ratos são anestesiados com o sódio pentobarbital, e a temperatura do reto foram mantidas em aproximadamente 37,5 0C utilizando de um dispositivo de manutenção de temperatura do corpo de pequenos animais, e depois, o MNCV foi medido usando um dispositivo de medição de potencial evocado. Em primeiro lugar, um eletrodo estimulante positivo foi anexado a uma região dorsal. O nervo ciático foi exposto, e o nervo ciático foi diretamente estimulado ao redor do entalhe (pulso retangular de 0,1 ms, 1 Hz, 10 vezes) com um eletrodo estimulante negativo. A estimulação foi ajustada para ser somente uma onda de amplitude M na qual a resposta máxima pode ser obtida. Então, uma forma de onda média evocada pela estimulação foi derivada de eletrodos bipolares de registro inseridos em uma região muscular gastrocnemius do membro traseiro do mesmo lado, e a latência (em segundos) foi medida do início da estimulação até a primeira deflexão de uma onda M. Depois disso, o nervo tibial ao redor atrás do joelho foi estimulado com um eletrodo estimulante negativo do mesmo modo que acima, e a latência (s) foi medida do mesmo modo que na região muscular gastrocnemius. Um valor obtido divi5 dindo a distância (m) entre as duas regiões estimuladas com o eletrodo estimulante negativo pela diferença (s) da latência da onda M medida nas duas estimulações experimentais acima foi determinado como sendo um valor de MNCV. Um efeito de melhora sobre a condutividade do nervo foi determinada com base em um efeito melhorado sobre a MNCV no grupo administrado com a droga comparado com o grupo administrado com o veículo. Um teste de 10 significância foi realizado entre o grupo tratado com o veículo e o grupo administrado com a droga, e entre o grupo tratado com o veículo e o grupo Normal usando o teste t de Student. Cada grupo consistiu de 10 a 12 ratos.
Resultados.
Os resultados deste estudo são mostrados na Tabela 1. O hidrocloreto de (+)-2- [(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina exibiu um efeito significativo melhorando sobre uma diminuição da MNCV em uma dose de 30 mg/kg. Ou seja, foi revelado que o hidrocloreto de (+)2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina exibiu um efeito de reparação sobre a neuropatia diabética.
Do resultado acima, confirmou-se que o hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina tem um efeito de alívio não somente sintomático da parestesia que acompanha a neuropatia diabética, mas também tem efeitos curativos sobre a patofisiologia da neuropatia diabética conduzindo para a recuperação da função motora do nervo sensorial.
Tabela 1.
Normal Veículo (+) IDX 30 mg/kg, p.o. MNCV (m/s) 62,4 ± 1,7 49,9 ± 1,5### 53,3 + 1,1 * Os valores numéricos na tabela indicam uma média Derro padrão da média (SEM)
da MMCV.
(+) IDx na tabela indica hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina.
O símbolo “*” na tabela indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo tratado com o veículo a um nível de significância menor do que 5 %.
O símbolo “###” na tabela indica que como resultado do teste t de Student, existe
uma diferença significativa em comparação com o grupo Normal a um nível de significância menor do que 0,5 %.
A abreviatura p.o. indica a administração oral.
Exemplo 3. Para verificar se o hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina atua aos níveis de expressão de fatores neurotróficos, foi examinado um efeito de melhora do hidrocloreto de (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina sobre uma diminuição nos níveis de expressão de fatores neurotróficos da medula espinhal e nos gânglios da raiz dorsal de ratos diabéticos induzidos por STZ.
Os níveis de expressão dos fatores neurotróficos são medidos nos animais no dia 7 para 8 da interrupção da retirada de droga depois da administração diária repetida em cada um do grupo Normal, do grupo administrado com veículo (ratos diabéticos Induzidos por STZ) e do grupo administrado com a droga com uma dose de 30 mg/kg (ratos diabéticos Induzidos por STZ) no Exemplo 2. A medula espinhal na região lombar e os gânglios da raiz dorsal (L4, L5, e L6) foram extirpados e o RNA total foi extraído das amostras extirpadas usando um kit de extração de RNA RNeasy (Qiagen). Usando o RNA extraído como um padrão, a reação de transcrição reversa in vitro foi realizada obtendo assim o cDNA. Uma análise PCR quantitativa foi realizada para o cDNA obtido utilizando iniciadores para o fator 2 de crescimento de fibroblasto (FGF-2), fator 1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), e gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (G3PDH) pelo PRISMA 7900 (ABI). Uma análise de dados foi realizada usando o Sistema de Detecção de Seqüência 2.1 (ABI), e os níveis de expressão de FGF-2 e IGF-1 foram normalizados pelo nível de expressão da G3PDH calculando assim os níveis de expressão genéticos relativos. O efeito de melhora sobre uma diminuição nos níveis de expressão de fatores neurotróficos é determinado baseado na recuperação dos níveis de expressão de fatores neurotróficos no grupo administrado com a droga comparando com o grupo administrado com veículo. Um teste estatístico foi realizado entre o grupo Normal e o grupo tratado com o veículo, e entre o grupo tratado com o veículo e o grupo administrado com a droga em uma dose de 30 mg/kg usando o teste t de Student. Cada grupo consistiu de 6 ratos.
Resultados.
Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 2. O hidrocloreto de (+)-2-[(1Hindeniloxi-7) metil] morfolina significativamente recupera a redução nos níveis de expressão da FGF-2 na região lombar da medula espinhal e da IGF-1 no gânglios da raiz dorsal em 30 uma dose de 30 mg/kg. Ou seja, foi revelado que hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina restaura a redução dos níveis de expressão dos fatores neurotróficos na medula espinhal e nos gânglios da raiz dorsal na neuropatia diabética. Dos resultados acima, pode-se esperar que o hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina tenha um efeito de reparação do nervo sobre a neuropatia diabética.
Tabela 2.
Normal Veículo (+) IDX 30 mg/kg, p.o. FGF-2 100,0+ 14,9 66,9 ± 9,2 103,5+ 4,9** IGF-1 100,0+ 14,1 54,6 ± 2,9* 67,7 ± 3,2* Os valores numéricos na tabela indicam uma média ± erro padrão da média (SEM) de níveis de expressão genéticos relativos de FGF-2 e IGF-1 normalizado pelo nível de expressão de G3PDH.
(+) IDX na tabela indica o hidrocloreto (+) - 2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina.
Os símbolos “**“ e “*” na tabela indicam que como resultado do teste t de Student,
existe uma diferença significativa em comparação com o grupo tratado com o veículo a um nível de significância menor do que 1 % e 5 %, respectivamente. O símbolo “*“ na tabela indica que como resultado do teste t de Student, existe uma diferença significativa em comparação com o grupo Normal a um nível de significância menor do que 5 %.
A abreviatura p.o. indica a administração oral.
Exemplo 4.
Teste para a enzima de inibição do citocromo P-450 (1A2) usando microssomas de fígado humano.
Um experimento foi realizado de acordo com o método de Rae Yuan et al. (MetaboIismo de Droga e Disposição, 30 (12), 1311-1319, 2002).
Usando uma microplaca de 96 poços, uma droga de teste (0,3 a 10 pmol/L) foi acrescentada a 100 mmol/L tampão de fosfato Na-K (pH = 7,4) contendo 0,1 mmol/L ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), 1 mmol/L fosfato de dinucleotídio de nicotinamida adenina (NADPH), e 0,2 mg proteína/L de microssomas de fígado humano, e o volume total foi Ieva20 do até 145 pL, e depois, a pré-incubação da mistura resultante foi iniciada em 37 0C. Em 5 minutos depois que do início da pré-incubação, a fenacetina (20 mmol/L) foi acrescentada ao mesmo como um substrato para P-450 (1A2), e o volume total foi levado a 150 pL, e depois, a mistura resultante foi incubada em 37 0C durante 20 minutos. Depois disso, 130 pL de acetonitrila foi acrescentado à amostra para parar a reação. Para a amostra na qual a 25 reação foi parada, a concentração de acetaminofen que é um metabólito da fenacetina foi determinado usando LC/MS/MS.
Uma quantidade de produção de acetaminofen na ausência da droga de teste foi tomada como 100 %, e uma quantidade de produção de acetaminofen na presença da droga de teste foi calculada para cada concentração da droga do teste. Baseado na produção 30 calculada para para cada concentração da droga do teste, uma concentração da droga de teste na qual a quantidade de produção de acetaminofen foi de 50 % (valor de IC50) foi calculada da equação seguinte. O teste foi realizado para dois casos, e um valor médio foi usado para o cálculo de cada valor.
Equação.
Quantidade de produção [I] (%) =100/(1 + [l]/IC50) Quantidade de produção [I] (%): (quantidade de produção de acetaminofen quando a concentração de composto de teste foi [I]) I (quantidade de Produção de acetaminofen na ausência do composto de teste) x 100.
[I]: concentração do composto de teste.
Resultados.
Os resultados do teste acima são mostrados na Tabela 3. Existe uma grande diferença entre o valor IC50 mostrado abaixo e a concentração plasmática máxima (valor de Cmax) no momento da administração oral do hidrocloreto de (+)-2-[(1H-indeniloxi-7) metil] morfolina, assim, foi revelado que uma possibilidade da interação droga a droga pela administração oral do composto é extremamente baixa.
Tabela 3.
Composto IC50 (μ Mol/L) Hidrocloreto de (+)-indeloxazina 8,1 Aplicabilidade Industrial.
A composição farmacêutica da invenção é útil para o fornecimento de um agente excelente para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética. Além disso, a invenção é particularmente útil para o fornecimento um agente para prevenir e/ou tratar a neuropatia diabética motora (tal como distúrbio de fraqueza muscular (tal como distúrbio de fraqueza muscular com a incapacidade de andar independentemente)), neuropatia diabética sensorial (tal como parestesia (tal como anormalidade de percepção de vibração), aloidínia, hipoestesia (tal como o torpor de extremidades ou sensação fria), ou dor), ou neuropatia diabética autônoma (tal como anormalidades excretoras (tal como prisão de ventre ou diarréia), distúrbios da micção, impotência, hipotensão ortostática, disfunção do sudomotor, variação anormal da frequência cardíaca ou demora do esvaziamento gástrico). Além disso, a invenção é particularmente útil para o fornecimento um agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética
Claims (16)
1.Agente para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 19</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um alquil inferior, ou um fenil; R3 representa o hidrogênio, um alquil inferior, um fenil ou uma benzila; e uma linha pontilhada indica que pode ser formada um dupla ligação, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo.
2. Agente de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
3. Agente de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
4. Agente de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
5. Uso de um composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 19</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um alquil inferior, ou um fenil; R3 representa o hidrogênio, um alquil inferior, um fenil ou uma benzila; e uma linha pontilhada indica que pode ser formada um dupla ligação, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento da neuropatia diabética.
6.Uso de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
7.Uso de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
8.Uso de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é a (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
9. Método para evitar o compreendendo a administração de neuropatia diabético que trata e/ou uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 20</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um alquil inferior, ou um fenil; R3 representa o hidrogênio, um alquil inferior, um fenil ou uma benzila; e uma linha pontilhada indica que pode ser formada um dupla ligação, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
11.Método de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
12.Método de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
13.Agente para melhorar a patofisiologia da neuropatia diabética compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 21</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um alquil inferior, ou um fenil; R3 representa o hidrogênio, um alquil inferior, um fenil ou uma benzila; e uma linha pontilhada indica que pode ser formada um dupla ligação, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo.
14. Agente de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (±)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
15. Agente de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (+)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
16. Agente de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-2-[(indeniloxi-7) metil] morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma
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