Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES OFTÁLMICAS DE ESTIMULANTES PARASSIMPÁTICOS E ANTI- INFLAMATÓRIOS PARA USO NO TRATAMENTO DE PRESBIOPSIA".
A presente invenção refere-se às composições oftálmicas que compreendem estimulantes parassimpáticos e anti-inflamatórios não- esteroides para uso no tratamento de presbiopsia.
TÉCNICA ANTERIOR
Presbiopsia, um defeito na acomodação, foi tratada tradicional- mente com o uso de lente corretiva.
Em recentes anos, métodos de cirurgia tal como faixa de expan- são escleral, esclerotomia ciliar anterior, lentes intraoculares multifocais ou separação à laser de retrolimbare esclerótica (Pat. U.S. N— 6263879 e 6258082) foram sugeridos para corrigir a presbiopsia. Porém, todas as tais técnicas são controversas, visto que elas não resolvem o problema mecâni- co da acomodação (Mathews S., Scleral Expansion Surgery does not Resto- re Accommodation in Human Presbyopia. Ophthalmology 1999; 106: 873- 877).
Publicações relativas ao tratamento de presbiopsia não levam em conta tal mecanismo e apontam em uma correção cirúrgica de visão a- proximada.
Lin-Kadambi sugere a estimulação simpática e parassimpática com fármacos adrenérgicos e colinérgicos para farmacologicamente ajudar a estabilização dos resultados cirúrgicos. O tratamento farmacológico para tratar a acomodação em homem foi relatado em artigos anteriores.
De acordo com Rosenfield, o tratamento com um antagonista alfa-adrenérgico induziu um aumento na amplitude acomodativa de 1,5 D. A referida ação, porém, só permanece duas horas (Rosenfield M. The influen- ce of Alpha-adrenergic-agents on tonic accommodation. Current Eye Rese- arch, vol. 9, 3, 1990, páginas 267-272).
De acordo com Nyberg, van Alphen e outro, terapia com agentes alfa-adrenérgicos não foi satisfatória em pacientes presbiópicos.
Nolan (Pat. U.S.N- 6.273.092) relata que a aplicação tópica de acetilcolina e fisostigmina em paciente presbiópicos dá resultados inferiores e não resolve a visão distante embaçada.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao tratamento farmacológico de presbiopsia, sem intervenção cirúrgica.
Foi, de fato, constatado que alterações de acomodação visual podem ser tratadas estimulando-se a inervação simpática que induz a aco- modação para visão aproximada por uso parassimpatomiméticos e que os referidos resultados podem ser mantidos a tempo por tratamento com anti- inflamatórios não-esteroides (NSAIDs).
De acordo com a invenção, anti-inflamatórios não-esteroides podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em diclofenaco, ceto- rolaco, bronfenaco, flurbiprofeno, suprofeno, pranoprofeno, oxifembutazona, bendazaco, indometacina.
Portanto, a presente invenção refere-se às composições oftálmi-
cas que compreendem combinações parassimpatomiméticos e anti- inflamatórios não-esteroides para o tratamento de presbiopsia.
Os parassimpatomiméticos presentes nas combinações da in- venção agem sobre a força de contração/relaxamento do músculo ciliar des- 20 se modo mantendo os níveis de acomodação estáveis, enquanto NSAIDs preservam tal ação no tempo, prevenindo aquelas degenerações fisiológicas que ocorrem tipicamente no tempo com indivíduos presbiópicos. As combi- nações da invenção previnem qualquer alteração histológica e física (fibrose e rigidez) no complexo músculo-zônula ciliar.
A presente invenção fornece resultados bem-sucedidos, estáveis
em pacientes emetrópicos e hipermetrópicos durante pelo menos cinco a- nos; por outro lado, a invenção é malsucedida quando a modificação da for- ma da lente é impedida por sua rigidez.
Mais particularmente, a presente invenção se refere à composi- ções oftálmicas de pilocarpina e um NSAID para uso no tratamento de pres- biopsia.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, pilocarpina está em forma de seu cloridrato e o NSAID é diclofenaco sódico.
As composições da invenção conterão o agente parassimpato- mimético em quantidades que variam de 0,5% a 4% e o NSAID em quanti- dades que variam de 0,01 mg a 0,1 mg.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, as composi-
ções conterão cloridrato de pilocarpina em concentrações que variam de 1% a 2% e diclofenaco sódico em quantidades que variam de 0,1% a 0,5%.
As composições oftálmicas serão formuladas adequadamente para a administração tópica, de acordo com técnicas e procedimento bem- conhecidos, tais como aqueles descritos em "Remington1S Pharmaceutical Handbook", 18a edição (Junho 1995), Mack Publishing Co., N.Y., USA, u- sando aditivos convencionais bem-conhecidos na técnica farmacêutica. E- xemplos dos referidos aditivos são agentes isotônicos, tais como propileno glicol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina, sorbitol, manitol, e simi- lares; tampões, tais como ácidos bórico, fosfórico, acético, carbônico, cítrico, e similares; estabilizadores, tais como ácidos etilenodiaminatetraacético, hi- drogenossulfito de sódio, e similares; os agentes de pH, tais como ácido cí- trico, fosfórico, clorídrico, acético, hidróxido de sódio ou potássio, bicarbona- to ou carbonato de sódio ou, e similares; solubilizadores, tais como polissor- bato, polietileno glicol, propileno glicol, macrogol 4000, e similares; agentes espessantes e de dispersão, tais como derivados de celulose, alginato de sódio, álcool polivinílico, carboxivinilpolímero, polivinil pirrolidona, e similares.
Os resultados da experimentação farmacológica com as compo- sições da invenção são relatados a seguir.
Materiais e Métodos
100 pacientes presbiópicos de ambos os sexos, com idade de 40 a 65, foram tratados com as composições da invenção. Critérios de ex- clusão envolveram os pacientes com miopia ou astigmatismo mais altos que
1 dioptria, e hipermetropia maior que 3 dioptrias bem como aqueles com o- pacite vítrea, lente e córnea, e patologias gerais crônicas.
4 Grupos diferentes de população presbiópica foram diferencia- dos: Grupo 1: Presbiópicos puros Grupo 2: Presbiópicos com hipermetropia Grupo 3: Presbiópicos com forias Grupo 4: Presbiópicos com glaucoma Pacientes de todos os grupos foram tratados com colírios de
concentrações diferentes e combinações de medicamentos que agem na inervação simpática ocular.
Pacientes presbiópicos puros (Grupo 1) foram topicamente tra- tados com cloridrato de pilocarpina a 1% + diclofenaco sódico a 0,5%, em intervalos de 6 h durante as horas diárias; o tratamento foi suspenso à noite.
Presbiópicos com hipermetropia (Grupo 2) foram topicamente tratados com cloridrato de pilocarpina a 2% + diclofenaco sódico a 0,5%, em intervalos de 6 h durante as horas diárias.
Pacientes presbiópicos com forias (Grupo 3) foram topicamente 15 tratados com cloridrato de pilocarpina a 1% em intervalos de 6 h durante as horas diárias, junto com um tratamento ortóptico direcionado para estimular a fusão e convergência de acomodação. Este tratamento ortóptico foi reali- zado treinando-se o paciente no uso de um software de exercitação, que em seguida o paciente usou sem a necessidade de ajuda profissional. Sessões 20 de 3 minutos foram realizadas diariamente durante um período de 15 dias e foram anualmente repetidas.
Pacientes presbiópicos com glaucoma (Grupo 4), foram topica- mente tratados com cloridrato de pilocarpina a 2% + diclofenaco sódico a
0,5% em intervalos de 6 hr durante as 24 horas, isto é, incluindo à noite. O medicamento hipotensivo regular usado pelos pacientes foi mantido.
Todos os pacientes foram monitorados depois de um tratamento de semana e mensalmente durante os primeiros três meses para avaliar a dosagem e efeitos colaterais.
Controles incluíram:
Nitidez visual distante e aproximada
Miose
Túnica conjuntiva Tensão ocular
Astenopia
Tolerância
• Quando a nitidez visual não foi desejada, dosagens foram mu- dadas e a acomodação foi conferida.
• Quando a miose não foi tolerada, iridoplastia com laser de ar- gônio foi realizada disparando-se em pontos de 360° no músculo constritor da íris. A intensidade do laser e o tamanho do ponto, foram adaptados à in- tensidade da pigmentação da íris.
· Tratamento tópico foi modificado no caso de inflamação da
túnica conjuntiva.
• Quando a tensão ocular não foi o ideal, o medicamento hipo- tensivo foi modificado antes do tratamento de presbiopsia.
• Tratamento ortóptico foi corrigido no caso de astenopia no pa-
ciente.
• Tratamento foi suspenso no caso de intolerância ao medica- mento.
RESULTADOS E CONCLUSÕES
100 pacientes foram tratados: 2 pacientes mostraram intolerân- cia a cloridrato de pilocarpina (diarréia e dispepsia), 2 pacientes (presbiópi- cos com hipermetropia) não obtiveram a melhoria desejada na nitidez visual. pacientes estiveram sob tratamento durante 6 anos pacientes estiveram sob tratamento durante 5 anos pacientes estiveram sob tratamento durante 4 anos 40 pacientes estiveram sob tratamento durante 3 anos
80 pacientes estiveram sob tratamento durante 2 anos 96 pacientes estiveram sob tratamento durante 1 ano.
Resultados
Grupo 1: 100% dos pacientes experimentaram a correção de
presbiopsia.
Grupo 2: 48% dos pacientes abandonaram o uso de óculos, 44% apenas usam óculos para visão aproximada com 2 a 3 dioptrias menores que aqueles requeridos antes do tratamento, de acordo com sua hiperme- tropia original, e 8% dos pacientes abandonaram o tratamento.
Grupo 3: 89,47% dos pacientes abandonaram os óculos e têm boa visão aproximada, 10,53% não experimentaram melhorias em sua visão aproximada.
Grupo 4: 100% dos pacientes tiveram boa visão aproximada sem óculos e mantiveram sua hipertensão ocular sob controle.
Pacientes que descontinuaram o tratamento experimentaram a regressão da nitidez visual àquela antes do tratamento. Nenhum agravamen- to de presbiopsia foi observado, reciprocamente em alguns pacientes, a a- comodação foi melhor que antes do tratamento de partida.