BRPI0720063B1 - Ophthalmic composition comprising depoli (oxyethylene) -poly (oxybutylene) block copolymer - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA COMPREENDENDO COPOLÍMERO DE BLOCO DEPOLI(OXIETILENO)-POLI{OXIBUTILENO)".

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições oftálmicas que contêm um ou mais copoiímeros de bloco chamados copolímeros de bloco de (polioxietileno)-(polioxibutileno) ("PEO-PBO"), A invenção refere-se particularmente ao uso de copolímeros de bloco de PEO - PBO como agentes umectantes e/ou de limpeza em composições para tratar lentes de contato. Antecedentes da Invenção Os hidrogeis são redes poliméricas tridimensionais dilatadas em água que são empregadas em uma variedade de aplicações biomédicas incluindo os agentes de liberação de fármaco, dispositivos protéticos e lentes de contato. É bem estabelecido que as características de superfície de hidrogeis são determinadas pela orientação de porções hidrofóbicas e hidrofí-licas das macromoléculas. Veja, por exemplo, Ketelson e outros, Colloids and Surfaces B: Bioinferfaces, Vol, 40, páginas 1-9 (2005), Porque as lentes de contato entram em contato íntimo com a superfície córnea e com a película de lágrima humana, que é composta de proteínas, lipídios, cátions inorgânicos (por exemplo, cálcio) e mucinas, as características de biocompatibilídade das lentes são diretamente afetadas pelas propriedades de umectab ilida de de superfície dos materiais de hidro-gel, dos quais as lentes são formadas. Em particular, a avaliação das propriedades de umectabilídade de superfície de um material de lente é importante porque tais propriedades afetam a estabilidade da película de lágrima. Para manter uma película de lágrima estável, um material de lente de contato tem que ter propriedades de superfície hidrofílicas. Se o material de lente de contato ficar hídrofóbico, a película de lágrima pode ser rompida. Para determinar a umectabilídade de uma superfície por uma solução aquosa, tal como fluido iacrimal humano, isto é, lágrimas, o ângulo de contato é medido. A propagação de um fluido aquoso em uma superfície indica que a superfície é hidrofílica, desse modo resultando assim em um ângulo de contato baixo. A superfície é hidrofóbica se uma gota de fluido aquoso não se espalha, desse modo resultando em um ângulo de contato elevado.

Uma nova família de materiais de lente de contato, hidrogeis de silicone ("SiH"), está gradualmente substituindo hidrogeis tradicionais como o material de escolha para lentes de contato macias de uso prolongado. Os materiais de hidrogel de silicone têm permeabilidade de oxigênio significan-temente mais elevada do que os hidrogeis de lente macia tradicional devido à presença de grupos funcionais de siloxano. Adicionalmente, a presença de grupos siloxano em materiais de SiH resulta em uma superfície de lente que tem propriedades hidrofóbicas. Um exemplo de uma lente de SiH é a lente de contato Acuvue Advance® comercializada por Johnson & Johnson. Várias técnicas, por exemplo, os tratamentos de superfície de plasma e a incorporação de moléculas dentro do material de lente, foram utilizados para fornecer uma superfície de lente biocompatível, hidrofílica e umectável. Embora a modificação da superfície possa melhorar a biocompa-tibilidade, também foi informado que alguns materiais de hidrogel de silicone acumulam lipídios com o passar do tempo, e que esta formação pode resultar em uma diminuição na umectabilidade da superfície e material de lente de hidrogel de silicone.

As características de umectabilidade das superfícies de lentes de contato também podem ser modificadas reduzindo-se a quantidade de hidrofobização nas superfícies. Os tensoativos foram utilizados em composições anteriores para tratar lentes de contato, por exemplo, poloxâmeros e poloxaminas, tal como as marcas Pluronic® e Tetronic® de tensoativos que são copolímeros de bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) ("PEO-PPO"), foi extensivamente empregado em produtos anteriores utilizados para tratar lentes de contato. Porém, tais tensoativos não umedecem as lentes de SiH eficazmente. A Patente Britânica N° 722.746 (Lundsted) descreve compostos tensoativos derivados de óxidos α, β alquileno mais elevados. A Patente U.S. N° 2.828.345 (Spriggs) descreve diéteres de hi-droxipolietileno de polioxibutileno glicóis. A Patente U.S. N° 4.360.451 (Schmolka) descreve géis de ten-soativo anfotérico contendo um copolímero de bloco de polioxibutileno-polioxietileno.

Devido ao antecedente, há uma necessidade por métodos novos e composições para modificar materiais de lente de hidrogel de silicone para conceder características de umectação de superfície melhorada e biocompa-tibilidade durante uso. A presente invenção é direcionada para satisfazer esta necessidade.

Sumário da Invenção A presente invenção está direcionada para o uso de copolímeros de bloco chamados copolímeros de bloco de (polioxietileno)-(polioxibutileno) ("PEO-PBO") para modificar as propriedades de superfície de dispositivos médicos oftálmicos, para aumentar a umectabilidade dos dispositivos, e facilitar a limpeza dos dispositivos. Os copolímeros de bloco de PEO-PBO descritos aqui podem estar contidos em vários tipos de composições para tratar dispositivos médicos, tal como soluções umectantes, soluções de saturação, soluções de limpeza e conforto, e soluções de desinfecção. A presente invenção está particularmente direcionada para o uso de copolímeros de PEO-PBO em tais composições para tratar lentes de contato, especialmente lentes de SiH. A função principal dos copolímeros de bloco de PEO-PBO nas composições da presente invenção é tratar a superfície de um dispositivo médico, particularmente um dispositivo oftálmico, tal como uma lente de contato ou uma lente intraocular. Tal tratamento facilita a umectabilidade do dispositivo e/ou a limpeza do dispositivo. Este tratamento de superfície foi constatado ser particularmente eficaz para aumentar a umectabilidade de lentes de contato de SiH.

Os copolímeros de bloco também podem ser utilizados para: (a) aumentar a atividade antimicrobiana das composições oftálmicas; (b) prevenir ou reduzir a captação de biocidas através de lentes de contato; (c) estabilizar as películas de lágrima; (d) facilitar a remoção de proteínas e/ou lipídios a partir das superfícies de lentes de contato; (e) prevenir a formação de de- pósito de proteína e lipídio; (f) estabilizar emulsões oculares; (g) prevenir ou reduzir a captação de biocidas ou fármacos em lentes de contato ou sobre superfícies de recipiente; (h) funcionar como um solubilizante de fármaco; (i) aumentar a penetração do fármaco; (j) funcionar como agente de conforto e almofadamento; e/ou (k) diminuir a adesão de micróbios às superfícies de lentes de contato ou outros dispositivos médicos. Todas as utilidades anteriores para os copolímeros de bloco da presente invenção dependem da substância química de bloco que é empregada, isto é, da relação de segmentos hidrofílicos (PEO) para hidrofóbicos (PBO). Os copolímeros são eficazes em baixas concentrações, podem ser instilados diretamente no olho, e são compatíveis com agentes antimicrobianos utilizados para preservar composições farmacêuticas aquosas de contaminação microbiana e/ou desinfetar lentes de contato. A presente invenção é em parte com base em uma descoberta que copolímeros de bloco de PEO-PBO podem ser usados para modificar propriedades de superfície de lente de contato efetivamente em baixas concentrações. Mais especificamente, descobriu-se que os copolímeros de bloco de PEO-PBO descritos aqui são retidos em superfícies hidrofóbicas efetivamente e eficazmente, desse modo mudando a umectabilidade das superfícies, como refletido em propriedades de umectação superiores e melhoradas.

Embora possa haver várias razões para esta mudança na substância química da superfície que usa os copolímeros de bloco de PEO-PBO, acredita-se que ao usar poli(oxibutileno) como o bloco hidrofóbico, as propriedades ativas de superfície sejam significantemente diferentes daquelas de tensoativos atualmente usados em produtos de cuidado de lente, tal como poloxâmeros e poloxaminas. Para isto foi mostrado que os copolímeros de bloco de PEO-PBO, relativos aos copolímeros de bloco de PEO-PPO conhecidos, tais como copolímeros de bloco Pluronic® e/ou Tetronic®, exibem superioridade na redução de tensão de superfície em interfaces, embalam mais eficazmente em interfaces, têm concentrações de micelas críticas mais baixas e podem ser produzidos com pureza elevada (baixa polidispersida- de). Ao usar um bloco mais hidrofóbico, isto é, óxi(butileno) versus oxi (propi-leno), um copolímero de bloco de peso molecular mais baixo pode ser preparado com caráter hidrofóbico significante. O caráter hidrofóbico do oxibuti-leno fornece propriedades interfaciais melhoradas. Estas propriedades levam a taxas elevadas de difusão para uma interface ou substrato e maior substantividade de retenção/melhorada em superfícies hidrofóbicas, e permite que concentrações mais baixas sejam usadas para alcançar uma propriedade desejada, comparada às concentrações requeridas para copolímeros de bloco PEO-PPO tal como as marcas de tensoativos Pluronic® e Tetronic® que foram extensivamente empregadas em composições anteriores para tratar lentes de contato. As características descritas acima dos copoíímeros de bloco de PEO-PBO oferecem vantagens significantes sobre outros copolímeros de bloco conhecidos.

Uma primeira modalidade da presente invenção é direcionada para um método de modificar a superfície de uma lente de contato que compreende colocar a lente em uma quantidade de uma solução de tratamento de lente de contato do tipo descrito aqui, suficiente para cobrir a lente, e saturar a lente na solução. Outra modalidade é direcionada a um método de umedecer uma lente de contato com a referida solução aquosa e a uma lente de contato de hidrogel de silicone em que um copolímero de bloco po-li(oxietileno)-poli(oxibutileno) é absorvido na matriz de lente e/ou adsorvido para superfícies da lente.

Outra modalidade está direcionada para composições oftálmicas que compreendem pelo menos um copolímero de bloco de poli(oxietileno)-poli(oxibutileno) do tipo descrito aqui e um veículo oftalmicamente aceitável deste. Tais composições podem ser formuladas para alcançar umectação de lentes de contato, limpeza de lentes de contato, ou tanto umectação quanto limpeza de lentes de contato. A presente invenção é descrita mais completamente com a ajuda das seguintes figuras e descrição detalhada abaixo. A presente invenção será apreciada melhor através de referência à seguinte Descrição Detalhada.

Descrição Detalhada da Invenção Como utilizado aqui, os seguintes termos e abreviações, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados: A abreviação "SiH" significa hidrogel de silicone. A abreviação "PEO-PPO" significa poli(oxietileno)- poli(oxipropileno). A abreviação "PEO-PBO" significa poli(oxietileno)- poli(oxibutileno). A abreviação "PEO-PBO-PEO" significa poli(oxietileno) - po-li(oxibutileno)-poli(oxietileno). A abreviação "PEG" significa polietileno glicol. A abreviação "b.d.l." significa limite de detecção baixo. A abreviação "PHMB" quer dizer biguanida de poli-hexametileno. A abreviação "mOsm/kg" significa miliosmols/quilograma de á- gua. A abreviação "pHEMA" significa metacrilato de poli(2- hidroxietila). A abreviação "HLB" significa equilíbrio hidrofílico-lipofilico. A abreviação "EO" significa oxietileno. A abreviação "BO" significa oxibutileno. O termo "ângulo de contato" é uma medição quantitativa da u-mectação de um sólido por um líquido e definido geometricamente como o ângulo formado por um líquido onde as fases de líquido, gás e sólido se cruzam. Os termos alternativos, relacionados que podem ser usadas aqui incluem "ângulo de umectação" ou "ângulo de contato de avanço". O termo "hidrofílico" significa ter uma afinidade forte por água. Os termos alternativos, relacionados que podem ser usados aqui incluem "hidrofilicidade". O termo "hidrofóbico" significa ter pequena ou nenhuma afinidade com água. Os termos alternativos, relacionados que podem ser usados aqui incluem, "hidrofobicidade". O termo "ρΗΕΜΑ-ΜΑΑ" significa lentes de contato compreendidas de ácido cometacrílico de metacrilato de poli(2 -hidroxietila). As lentes de pHEMA-MAA exemplares incluem "Acuvue® 2" (Johnson & Johnson). O termo "tensoativo" significa uma substância capaz de reduzir a tensão de superfície de um líquido, por exemplo, água ou uma solução a-quosa, na qual a substância é dissolvida. O termo "umectação" significa converter uma superfície hidrofó-bica sobre a qual um líquido (por exemplo, água) não se espalhe porque o líquido tem uma tensão de superfície aumentada para uma superfície que é hidrofílica sobre a qual o líquido se espalha facilmente porque sua tensão de superfície é reduzida, como determinado por um experimento de ângulo de contato. Os termos alternativos, relacionados que podem ser usados aqui incluem "umectabilidade". O termo "captação" se refere à quantidade de tensoativo que é absorvido e/ou adsorvido por uma lente de contato ou outro dispositivo médico. Os termos alternativos que podem ser usados aqui incluem, "concentração de captação", "captação de tensoativo", "resultados de captação", "dados de captação" e "concentração de captação de tensoativos". O termo "oxietileno" significa um grupo alquilenila de dois carbo-nos ligados a um átomo de oxigênio, por exemplo, -CH2-CH2O-. O termo "oxibutileno" significa um grupo alquenila de quatro car-bonos ligado a um átomo de oxigênio, por exemplo, -[OCH2C(CH2CH3)H] -. O termo "copolímero de bloco" é um polímero que tem pelo menos uma cadeia homopolimérica de pelo menos um monômero e uma outra cadeia homopolimérica de um segundo monômero. As configurações exemplares de tais copolímeros de bloco incluem dibloco, tribloco ramificado, estrela, e cíclico, em que a configuração cíclica é preferida. O termo "homopolímero" significa um polímero formado de um único monômero; por exemplo, polietileno formado por polimerização de eti-leno. O termo "uma quantidade eficaz para conservar" significa uma quantidade de um agente antimicrobiano eficaz na produção do efeito dese- jado de preservar as soluções descritas aqui de contaminação microbiana, preferivelmente uma quantidade que, ou isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes antimicrobianos adicionais, seja suficiente para satisfazer as exigências de eficácia conservativa da Farmacopeia dos Estados Unidos ("USP"). O termo "uma quantidade eficaz para desinfetar" significa uma quantidade de agente antimicrobiano eficaz para produzir o efeito desejado de desinfetar lentes de contato substancialmente reduzindo o número de micri-organismos viáveis presentes nas lentes, preferivelmente uma quantidade que, ou isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes antimicrobianos adicionais, seja suficiente. O termo "uma quantidade eficaz para limpar" significa uma quantidade de um agente de limpeza que facilita a remoção, e é preferivelmente eficaz para remover, escombros ou material de depósito de uma lente de contato contatada com a composição que contém o agente de limpeza. O termo "veículo oftalmicamente aceitável" significa uma composição farmacêutica que tem propriedades físicas (por exemplo, pH e/ou osmolalidade) que são fisiologicamente compatíveis com o tecido oftálmico.

Os copolímeros de bloco utilizados na presente invenção compreendem compostos que contêm segmentos hidrofílicos e hidrofóbicos que podem ser alterados para controlar o HLB (equilíbrio hidrofílico-lipofílico), peso molecular e outras propriedades dos copolímeros de bloco usando técnicas de polimerização aniônica bem conhecidas. Mais particularmente, os copolímeros de bloco da presente invenção são aqueles que incluem um bloco de poli(oxietileno) como o componente hidrofílico e um bloco de po-li(oxibutileno) como o componente hidrofóbico. Estes podem estar na forma de um dicopolímero de dibloco, denotado como PEO-PBO, um copolímero de tribloco, representado como PEO-PBO-PEO ou PBO - PEO-PBO, ou outras configurações do tipo de bloco. A menos que expressamente indicado de outro modo, todas as referências para "copolímeros de bloco de PEO-PBO" aqui incluem todas as formas precedentes. Estes copolímeros também podem ser descritos em termos do valor aproximado ou médio designado para o respectivo grupo de repetição. Por exemplo, (EO)2o(BO)5, onde o valor médio do grupo oxietileno é 20, e o valor médio do grupo oxibutileno é 5.

Os polímeros preferidos da presente invenção são dicopolímeros de dibloco da seguinte fórmula geral: (D em que m é um número inteiro que tem um valor médio de 10 a 1000 e n é um número inteiro que tem um valor médio de 5 a 1000.

Os copolímeros de dibloco de PEO-PBO da seguinte fórmula geral são particularmente preferidos: (Π) em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, meti-la, etila, propila e butila; m é um número inteiro que tem um valor médio de 10 a 1000; e n é um número inteiro que tem um valor médio de 5 a 1000. O mais preferido é um copolímero da fórmula (II), em que R é metila; m tem um valor médio de 45; e n tem um valor médio de 10.

Os copolímeros de bloco de PEO-PBO utilizados na presente invenção têm um peso molecular na faixa de 1.000 a cerca de 100.000 Dál-tons; e mais preferivelmente na faixa de 1.000 a cerca de 15.000 Dáltons.

Manter um equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) concede certas propriedades às composições de copolímero de bloco de PEO-PBO da presente invenção. Por exemplo, o HLB dos copolímeros de bloco utilizados nas composições da presente invenção está relacionado diretamente com a so-lubilidade, umectabilidade de superfície, e propriedades tensoativas interfa-ciais das composições da presente invenção. A porção BO do copolímero de bloco da fórmula (I) é hidrofóbica e é principalmente responsável pelas propriedades de umectabilidade das composições descritas aqui. A porção EO do copolímero fornece as composições com propriedades hidrofílicas, porém, de modo mais importante, é esta porção do copolímero que determina a solubilidade aquosa dos copolímeros. Embora seja possível utilizar os agentes de solubilização nas com- posições da presente invenção em cujo caso a relação do segmento de EO para BO é um pouco menos crítica, foi preferido utilizar copolímeros que não requerem os agentes solubilizantes, uma vez que tais compostos podem romper ou modificar o HLB que sucessivamente pode adversamente afetar as propriedades de umectabilidade das composições, causar irritação ocular, ou criar outras preocupações. Portanto, os copolímeros preferidos da fórmula (I) são aqueles em que há uma predominância de segmentos EO para BO. Isto é, a "variável m" na fórmula (I) e na fórmula (II) acima é preferivelmente maior que a "variável n". Os copolímeros de bloco de PEO-PBO preferivelmente terão uma relação de segmentos EO para BO de cerca de 2:1 a cerca de 10: 1, com uma relação de cerca de 3: 1 a cerca de 6:1 sendo a mais preferida.

Os copolímeros de bloco de PEO-PBO precedentes podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos descritos na literatura, por exemplo, como descrito em Nace, V. M. J. Am. Oil Chem. Soe. 1996, 73, 1; Yang, Z.; Pickard, S.; Deng, N.-J.; Barlow, R. J.; Attwood, D. ; Booth, C. Macromolecules 1994, 27, 2371; Yang, Y.-W.; Deng, N.-J.; Yu, G.-E.; Zhou, Z.-K.; Attwood, D.; Booth, C. Lanqmuir 1995, 11, 4703; Yu, G.- E. ; Yang, Y.-W.; Yang, Z.; Attwood, D.; Booth, C; Nace, V. M. Lanqmuir 1996, 12, 3404; Chaibundit, C; Mai, S.-M.; Heatley, F.; Booth, C. Lanqmuir 2000, 16, 9645; Bedells, A. D.; Arafeh, R. M.; Yang, Z.; Attwood, D.; Heatley, F. ; Pedget, J. C; Price, C; Booth, C. J. Chem. Soc. Faradav Trans. 1993, 89, 1235; e Kelarakis, A.; Havredaki, V.; Yu, G.-E.; Derici, L.; Booth, C. Macromolecules 1998, 31, 944, os teores inteiros de cada umdos quais está por este meio incorporado na presente especificação através de referência. Os copolímeros de bloco de PEO-PBO precedentes também podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos descritos nas Patentes dos U.S. nos 2.828.345 (Spriggs), e 2.174.761 (Schuette e outros), os conteúdos inteiros de cada uma das quais está desse modo incorporada na presente especificação através de referência.

Os copolímeros de bloco de PEO-PBO descritos acima podem ser sintetizados usando um polímero de polietileno glicol bem definido (PEG) por adição controlada de oxibutileno ao grupo hidroxila primário do polímero PEG. Por exemplo, o copolímero de dibloco de PEO-PBO (EO)4s(BO)io pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema de reação geral: Outras variações da estrutura química do bloco também podem ser preparadas, usando técnicas e métodos facilmente disponíveis e bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, õ seguinte processo de reação pode ser utilizado para a preparação de copolímeros de tribloco da forma (EO)m(BO)n(EO)m: ------------► KWXOCH2CH,p)ai(CHjCH0)n(CHjCH2O)in-H+/K+ TT+ -- ——-------► Copolímero de tribloco ; (EO)m(BO)n(EO)m Os copolímeros de bloco descritos acima e variações destes podem ser usados em combinação, qualquer uma entre si, ou com outros tipos de polímeros. Por exemplo, os copolímeros de bloco de PEO-PBO ou variações destes podem ser usados em combinação com tensoativos não-iônicos (por exemplo, copolímeros de bloco de poloxâmero e poloxamina, tais como a marca Tetronic® de tensoativos disponíveis de BASF) para fornecer efeitos aditivos ou sinergísticos onde apropriados. Em uma modalidade preferida, os polímeros de bloco de PEO-PBO da presente invenção são empregados em combinação com copolímeros de bloco de poloxamina. Os copolímeros de bloco de PEO-PBO também podem ser funcionalizados com grupos finais específicos para reações de superfície específicas para covalentemente ligar o polímero a uma superfície ou preparar um novo material de polímero. Os copolímeros de bloco de PEO-PBO que podem ser utilizados na presente invenção não são limitados relativos à estrutura ou ao peso molecular, contanto que os copolímeros de bloco sejam solúveis em soluções aquosas e não sejam tóxicos ao tecido oftálmico em concentrações na ordem daquele descrita aqui. A quantidade de copolímero de bloco de PEO-PBO requerida nas composições da presente invenção variará, dependendo do copolímero de bloco particular selecionado e do propósito ou função para qual o copolímero de bloco está sendo utilizado (por exemplo, limpeza de lentes de contato, umectação de lentes de contato e/ou inibição de captação de lipídios ou outras biomoléculas), bem como em outras variáveis, tais como a identidade e propriedades físicas de outros componentes nas composições. A determinação da concentração ideal de um copolímero particular em uma determinada composição pode ser determinada através de teste rotineiro. Tais concentrações são referidas aqui por meio da função a ser realizada pelos copolímeros de bloco de PEO-PBO, tal como, "uma quantidade eficaz para limpar", "uma quantidade eficaz para aumentar a umectabilidade", "uma quantidade eficaz para inibir a captação de biomoléculas", e assim por diante. A quantidade total de copolímeros de bloco de PEO-PBO contida nas composições da presente invenção estará tipicamente na faixa de 0,001 a cerca de 1 por cento em peso/volume ("% em peso/volume), preferivelmente cerca de 0,05 a 0,5% em peso/volume, e mais preferivelmente entre 0,1 a 0,2% em peso/volume.

Os copolímeros de bloco da presente invenção também podem ser combinados com outros componentes geralmente utilizados em produtos para tratar lentes de contato, tais como modificadores de reologia, enzimas, agentes antimicrobianos, tensoativos, agentes de quelação, agentes de proteção ou combinações destes.

As composições também podem conter um ou mais copolímeros de bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) tais como copolímeros de polo- xâmero ou poloxamina (por exemplo, poloxamina 1304, que está comercialmente disponível como "Tetronic® 1304"). Os poloxâmeros, também conhecidos pelo nome comercial Pluronic®, são copolímeros de bloco não-iônicos compostos de uma cadeia hidrofóbica central de poli(oxipropileno) flanquea-da por duas cadeias hidrofílicas de poli(oxietileno). Poloxaminas, também conhecidas pelo nome comercial Tetronic™, são copolímeros de bloco tetra-funcionais que contêm quatro cadeias de óxido de polietileno (PEO)-óxido de polipropileno (PPO) unidas aos átomos de nitrogênio de uma porção de dia-mina de etileno central. Uma modalidade particularmente preferida da presente invenção é uma composição que compreende um copolímero de bloco da fórmula (ΠΙ) e poloxamina 1304.

Um ou mais dos copolímeros de bloco poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) descritos acima podem estar contidos nas composições da presente invenção em uma quantidade eficaz para facilitar a umectação e/ou limpeza de lentes de contato, que é referida aqui como uma "quantidade eficaz". Tal quantidade estará tipicamente na faixa de 0,001 a cerca de 1 por cento em peso/volume ("% em peso/volume"), preferivelmente cerca de 0,05 a 0,5% em peso/volume, e mais preferivelmente entre 0,1 a 0,2% em peso/volume.

As composições da presente invenção podem conter um ou mais agentes antimicrobianos oftalmicamente aceitáveis em uma quantidade eficaz para conservar a solução de contaminação microbiana das soluções ou em uma quantidade eficaz para desinfetar as lentes de contato substancialmente reduzindo o número de micro-organismos viáveis presentes nas lentes. Os níveis de atividade antimicrobiana exigidos para conservar as composições oftálmicas de contaminação microbiana ou desinfetar lentes de contato são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, com base tanto na experiência pessoal quanto, padrões oficiais, publicados, tais como aqueles apresentados na Farmacopéia dos Estados Unidos ("USP") relativo à eficácia conservativa, e EN ISO 14729: 2001 relativo à desinfecção de lente de contato, e publicações similares. A invenção não está limitada relativamente aos tipos de agentes antimicrobianos que podem ser utilizados. Os biocidas preferidos incluem: amidoaminas de alquila, polímeros de biguanida de poli-hexametileno ("PHMB"), poliquatérnio-1, e biguanidas de amino, tal como aqueles descritos na Patente U.S. N° 6.664.294. Os sistemas antimicrobianos mais preferidos são poliquatérnio-1 e uma combinação de poliquatémio-1 e dimetilamina de miristamidopropila ("MAPDA").

As amidoaminas e álcoois de amino também podem ser utilizados para aumentar a atividade antimicrobiana das composições descritas aqui. As amidoaminas preferidas são MAPDA e compostos relacionados descritos na Patente U.S. N° 5.631.005 (Dassanayake, e outros). Os álcoois de amino preferidos são 2-amino-2-metil-1-propanol ("AMP") e outros álcoois de amino descritos na Patente U.S. N° 6.319.464. Os conteúdos inteiros das patentes '005 e '464 estão desse modo incorporados na presente especificação através de referência.

As composições da presente invenção que são adaptadas para o tratamento de lentes de contato podem incluir os agentes para aumentar a limpeza ou desinfecção das lentes. Tais agentes podem incluir policarboxila-to, por exemplo, citrato, como descrito nas Patentes U.S. N— 5.370.744 e 5.037.647, os conteúdos inteiros de cada uma das quais estão por este meio incorporado na presente especificação através de referência.

As composições devem ser estéreis, aquosas, e fisiologicamente compatíveis. As composições terão um pH tipicamente na faixa de 6,0 a cerca de 9,0, e preferivelmente na faixa de 6,5 a 8,0. Embora hidróxido de sódio possa ser usado para aumentar o pH das formulações, outras bases tal como trietanolamina, 2-amino-butanol, 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP) e de tris(hidroximetil) aminometano também podem ser usados.

Uma variedade de agentes de tamponamento pode ser utilizada nas composições da presente invenção, tal como borato de sódio, ácido bó-rico, citrato de sódio, ácido cítrico, bicarbonato de sódio, tampões de fosfato e combinações destes. Também podem ser usados borato e sistemas de poliol para fornecer tamponamento, para aumentar a atividade antimicrobia-na, ou fornecer tamponamento e um aumento de atividade antimicrobiana, ou outras propriedades úteis para as composições da invenção. O borato e sistemas de poliol que podem ser usados incluem aqueles descritos nas Patentes U.S. N—. 6.849.253; 6.503.497; 6.365.636; 6.143.799; 5.811.466; 5.505.953; e 5.342.620; os conteúdos inteiros de cada estão por este meio incorporados na presente especificação através de referência.

As composições oftálmicas da presente invenção geralmente serão formuladas como soluções aquosas estéreis tendo uma osmolalidade de cerca de 200 a cerca de 400 miliosmols/quilograma de água ("mOsm/kg") e um pH fisiologicamente compatível. A osmolalidade das soluções pode ser ajustada por meio de agentes convencionais, tal como sais inorgânicos (por exemplo, NaCI), sais orgânicos (por exemplo, citrato de sódio), álcoois poli-hídricos (por exemplo, propileno glicol ou sorbitol) ou combinações destes.

As composições descritas acima podem ser usadas para tratar lentes de contato ou outros dispositivos de acordo com os processos conhecidos por aqueles versados na técnica. Mais especificamente, as lentes serão removidas primeiro dos olhos dos pacientes, e em seguida serão imersas nas composições da presente invenção durante um tempo suficiente para alcançar o efeito desejado, por exemplo, umectabilidade aumentada, limpeza e/ou prevenção de captação de biocida. Esta imersão será realizada tipicamente por meio de saturar as lentes em uma solução durante um período que varia de algumas horas (por exemplo, aproximadamente duas a quatro horas) até a noite (por exemplo, aproximadamente seis a oito horas). As lentes em seguida serão enxaguadas e serão colocadas no olho. Antes da imersão nas referidas composições, as lentes serão enxaguadas preferivelmente também para facilitar a limpeza. Porém, as composições da presente invenção também podem ser formuladas como gotas umectantes que são diretamente aplicadas às lentes de contato enquanto sendo usadas por pacientes humanos. As composições também podem ser utilizadas como soluções para embalagem para lentes de contato, isto é, soluções nas quais as lentes de contato são armazenadas do tempo de fabricação até uma venda para um usuário de lente de contato. A presente invenção pode ser entendida melhor através de referência aos seguintes exemplos que são fornecidos para também ilustrar certas modalidades preferidas da invenção, e deveria ser interpretada de nenhuma maneira como limitando o escopo da invenção. No seguinte Exemplo, vários métodos conhecidos por alguém versado na técnica podem ser empregados para medir o ângulo de contato para lentes de acordo com a presente invenção. Os métodos exemplares incluem, porém não estão limitados, ao método de Sessile ou ao método Captive Bubble.

Exemplo 1 Medições de Ângulo de Contato para Lentes de Controle: Sem Pré-saturacão Os ângulos de contato para lentes de pHEMA-MAA (Acuvue2®) e lentes de hidrogel de silicone (Acuvue Advance®, 02 Optix® e Pure Vision®), nenhum tendo sido exposto a um tratamento de pré-saturação em uma solução de tensoativo, foram medidos como descrito neste Exemplo 1. Os resultados de ângulo de contato são informados na Tabela 1 abaixo, em seguida serão chamados os "Resultados de Lente de Controle".

Quatro marcas diferentes de lentes de contato (um tipo de lente de pHEMA-MAA: Acuvue 2®; e três tipos de lente de hidrogel de silicone: Acuvue Advance®, 020ptix® e Pure Vision®) foram saturados em solução salina de Unisol® durante a noite para remover contaminantes residuais de solução de embalagem , antes de medir os ângulos de contato. O ângulo de contato de cada lente foi em seguida medido de acordo com o método de gota Séssil, como descrito abaixo, em temperatura ambiente, isto é, 23°C + 0,5. Os resultados são apresentados na Tabela 1, abaixo. Método de gota Séssil Um sistema de medição de ângulo de contato com base em vídeo (OCA 20) de Future Digital Scientific empregando software SCA20 (Ver- são 2.1.5 buildl6) foi empregado. Uma abordagem acelerada foi desenvolvida para avaliar a umectabilidade da superfície de lente durante um período de tempo específico. As lentes de pHEMA-MAA foram submetidas à umec-tação sequencial e ciclos de exposição ao ar para simular as condições de umectação e secagem da lente de contato clínica que ocorrem durante o processo de piscadela normal. Um "ciclo" significa que uma lente foi encharcada em solução salina durante 5 minutos, seguido por uma exposição da lente ao ar durante 1,5 minuto. Os ângulos de contato de uma gotinha de água na superfície de pHEMA-MAA foram medidos em 10 segundos seguintes a cada ciclo. Em todas as medições, os ângulos de contato esquerdo e direito foram determinados e a média destes ângulos de contato foi empregada. Para cada imagem de gota, três medições de ajuste independentes foram realizadas para fornecer três médias de ângulos de contato da mesma imagem de gota. A média destes três ângulos de contato foi determinada e a precisão ficou em + 3o. Este procedimento foi repetido em três lentes de pHEMA-MAA novas para confirmar a reprodução do método.

Tabela 1 Os dados acima demonstram que o ângulo de contato para todos os tipos de lente aumenta quando o número de ciclos aumenta. Os ângulos de contato altos observados por Acuvue 2®, Acuvue Advance® e Pure Vision® indicam que as superfícies destas lentes eram hidrofóbicas e exibi- ram propriedades de umectação pobres para água.

Exemplo 2 Quantidade de Tetronic® 1304 e Captação de (EOW(BO)i4 através de pHEMA-MAA (Acuvue2®) e Lentes de Hidroqel de Silicone (Acuvue Advan-ce®) Depois de uma Pré-saturacão em Soluções Tensoativas A. B e C

Todas as lentes de contato foram saturadas em solução salina Unisol® durante a noite para remover os contaminantes da solução de embalagem residuais. As soluções de tensoativo A, B e C foram preparadas dissolvendo cada um dos componentes de formulação, como mostrado na Tabela 2 abaixo, em água. Em um frasco de vidro limpo, uma lente de cada tipo (isto é, uma Acuvue 2®, uma Acuvue Advance®) foi tomada diretamente da embalagem e pré-encharcada em 10 ml de cada solução de tensoativo durante 24 horas. As lentes foram em seguida removidas das soluções e manchadas a seco. As lentes foram em seguida enxaguadas através de i-mersão em solução salina Unisol® (10 ml_), removida dos frascos, batidas levemente a seco e armazenadas em um frasco de vidro. A concentração de captação foi em seguida medida usando o método de tintura como informado em Ketelson e outros, Colloids and Surfaces Biointerfaces, vol. 40, páginas 1-9 (2005). A concentração de captação de Tetronic® 1304 em lentes de hidrogel de silicone Acuvue Advance®, tratadas com formulação A ficou a-baixo do limite de detecção (b.d.L). Os outros resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo: Tabela 2 Captação de Lente de contato de Tetronic® 1304 e (EO)45-(BO)i4 Os dados anteriores demonstram que níveis significantes de Te-tronic® 1304 e (EO)45-(BO)i4 foram medidos em ambas as lentes Acuvue 2® e Acuvue Advance®. Em particular, (EO)45-(BO)i4 foi constatado ter captação significante para a lente de Acuvue Advance® (hidrogel de silicone), como demonstrado pelos resultados obtidos com as formulações B e C, considerando que não houve nenhuma captação detectável de Tetronic® 1304 pelas lentes de hidrogel de silicone Acuvue Advance® tratadas com formulação A. Exemplo 3 Medições de Ângulo de Contato para Acuvue 2® (pHEMA-MAA) e Várias Lentes de Hidrogel de Silicone Após uma Pré-sãturacão em 0.1% de Solução de (EOW(BO)i4 (em Unisol®) Todas as lentes de contato foram saturadas em solução salina de Unisol® durante a noite para remover contaminantes residuais de solução de embalagem. As lentes foram, em seguida, pré-saturadas durante 24 horas em uma solução de (EO)45-(BO)i4 a 0,1% (em Unisol®). O ângulo de contato de cada lente foi em seguida medido de acordo com o método de gota Séssil, como descrito acima no Exemplo 1, em temperatura ambiente, isto é, 23°C + 0,5.

Tabela 3 Os dados acima demonstram que o ângulo de contato para todos os tipos de lente diminui relativo às lentes de controle (veja Exemplo 1 acima). A pré-saturação das lentes em uma solução salina de (EO)45-(BO)i4 a 0,1% em Unisol® reduziu o ângulo de contato, indicando que as superfícies de todos os tipos de lentes ficaram mais umectáveis para água comparada às suas propriedades de superfície originais.

Exemplo 4 Medições de Ângulo de Contato para Acuvue 2® (pHEMA-MAA) e Várias Lentes de Hidrogel de Silicone Depois de uma pré-saturação em uma Solução de Tensoativo Binária contendo 0,1% de (EOW(BO)i4 e 0,1% de Tetro-nic® 1304 (em Unisol®) Todas as lentes de contato foram saturadas em solução salina Unisol® durante a noite, para remover contaminantes residuais de solução de embalagem. As lentes foram em seguida pré-saturadas durante 24 horas em uma solução de tensoativo binária que contém 0,1% de (EO)45-(BO)i4 e 0,1% de Tetronic® 1304 (em solução salina de Unisol®). O ângulo de contato de cada lente foi em seguida medido de acordo com o método de gota Sés-sil, como descrito acima no Exemplo 1, em temperatura ambiente, isto é, 23°C + 0,5.

Tabela 4 Os dados acima demonstram que o ângulo de contato para todos os tipos de lente diminuiu relativo às lentes de controle (veja Exemplo 1). A pré-saturação das lentes na solução binária que contém ambos (EO)45-(BO)i4 e 0,1% de Tetronic® 1304 levou a uma redução significante nos ângulos de contato para todos os tipos de lente, melhorando desse modo a umec-tabilidade das lentes.

Exemplo 5 Quantidade de Tetronic® 1304, Tetronic® 1107, Captação de (E0WB0)i4 e (EOWBO)s através de Lentes de pHEMA-MAA (Acuvue 2®) e Hidroqel de Silicone (Acuvue Advance®, Q?Qptix® e Pure Vision®) Depois de uma Pré-saturação em Soluções de Tensoativo A. B, C e D

Três lentes de cada tipo foram saturadas em solução salina de Unisol® durante a noite para remover os contaminantes residuais de solução de embalagem. As soluções de tensoativo A, B, C e D foram preparadas dissolvendo cada um dos componentes da formulação, como mostrado na Tabela 5 abaixo, em solução salina de Unisol®. Em um frasco de vidro limpo, três lentes de cada tipo (isto é, Acuvue 2®, Acuvue Advance®, 020ptix® e Pure Vision®) foram tomadas diretamente da embalagem e pré-saturadas em 10 ml_ de cada solução de tensoativo. As lentes foram em seguida removidas das soluções e manchadas a seco. As lentes em seguida foram enxaguadas através de imersão em solução salina de Unisol® (10 mL), removidas dos frascos, batidas levemente a seco e armazenadas em um frasco de vidro (3 lentes por frasco). A concentração de captação foi em seguida medida usando o método de tintura identificado no Exemplo 2 acima. A concentração de captação foi reportada tal como a média de 3 lentes por tipo de material de lente. Os resultados da captação (Tabela 5) mostraram realces de captação significantes usando (EO)45-(BO)i4 para as lentes de hidrogel de silicone comparadas aos copolímeros de bloco de Tetronic® que transporta poli(oxipropileno) como o bloco hidrófobo.

Tabela 5 Os dados acima demonstram realces de captação significantes ao usar (EO)45-(BO)i4 para as lentes de hidrogel de silicone mais hidrofóbi-cas (Pure Vision® e Acuvue Advance®). Estes resultados demonstram a capacidade de copolímeros de bloco de PEO-PBO interagir fortemente com superfícies hidrofóbicas. Acredita-se que a umectabilidade melhorada das lentes de hidrogel de silicone (veja Exemplos 3 e 4) reflita a presença do co-polímero de bloco de PEO-PBO na superfície dos materiais de lente.

Exemplo 6 Medições do Ângulo de Contato para Acuvue 2® (pHEMA-MAA) e Acuvue Advance® após uma Pré-saturacão em uma Solução de Tensoativo Binária que contém 0,1% de (EOW(BO)m e 0,05% de Tetronic® 1304 (em Unisol®) Todas as lentes de contato foram saturadas encharcadas em solução salina de Unisol® durante a noite, para remover os contaminantes residuais de solução de embalagem . As lentes foram em seguida pré-saturadas durante 24 horas em soluções de tensoativo que contêm qualquer um dentre: 0,05% de Tetronic®1304 (Formulação A); ou 0,1% de (EO)45-(BO)io e 0,05% de Tetronic® 1304 (Formulação B). O ângulo de contato de cada lente foi em seguida medido de acordo com o método de gota Séssil, como descrito acima no Exemplo 1, em temperatura ambiente, isto é, 23°C + 0,5.

Tabela 6 Os dados acima demonstram que o ângulo de contato para o tipo de lentes de Acuvue 2 diminuiu para ambas Formulações A e B relativo às lentes de controle. Porém, a pré-saturação das lentes de Acuvue Advanced na solução contendo 0,05% de Tetronic® 1304 (Formulação A) mostrou ângulos de contato relativamente elevados. Comparativamente, ao saturar as lentes de Acuvue Advanced na solução binária (Formulação B) contendo ambos 0,1% (EO)45-(BO)i0 e 0,05% de Tetronic® 1304 levou a uma redução significante no ângulo de contato, desse modo melhorando a umectabilidade das lentes.

REIVINDICAÇÕES

Claims (17)

1. Composição oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende um copolímero de bloco, um agente antimicrobiano oftalmicamente aceitável e um veículo para tal, em que a composição contém o copolímero de bloco em uma concentração de 0,001 a 1% em peso/volume, em que o copolímero de bloco é copolímero de bloco depoli(oxietileno)-poli(oxibutileno) tendo um peso molecular na faixa de 500 a 100.000 Dál-tons.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolímero de bloco de poli(oxietileno) - poli(oxibutileno) é da fórmula (EO)m(BO)n, em que m é um número inteiro que tem um valor médio de 10 a 1000 e n é um número inteiro que tem um valor médio de 5 a 1000.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que m é maior que n.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a relação de m para n é na faixa de cerca de 2: 1 a cerca de 10: 1.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a relação de m para n está na faixa de cerca de 3: 1 a cerca de 6:1.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o valor médio de m é 45 e o valor médio de n é 10.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolímero de bloco poli(oxietileno) - poli(oxibutileno) tem um peso molecular na faixa de 1.000 a 50.000 Dáltons.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o copolímero de bloco poli(oxietileno) - poli(oxibutileno) tem um peso molecular na faixa de 2.000 a 10.000 Dáltons.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolímero de bloco de poli(oxietileno) - poli(oxibutileno) é da fórmula em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, meti-la, etila, propiia e butia; m é um número inteiro que tem um valor médio de 10 a 1000; e n é um número inteiro que tem um valor médio de 5 a 1000.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que R é metila; m tem um valor médio de 45; e n tem um valor médio de 10.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada peio fato de que adicionalmente compreende um copoI(mero de bloco po-li(oxietileno)-poli(oxipropileno),

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o copolimero de bloco de poli(oxietileno) - po-li(oxibutileno) compreende poloxamina.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é uma solução aquosa estéril para tratar uma lente de contato, a referida solução tendo uma osmolalidade de 200 a 400 miliosmols/quilograma,

14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido agente antimicrobiano compreende poliquatérnio- 1.

15. Composição de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de copolimero de bloco é 0,05% a 0,5% em peso/volume,

16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a concentração de copolimero de bloco é 0,1% a 0,2% em peso/volume.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a concentração de copolimero de bloco é 0,1% em peso/volume.