BRPI0715363A2 - derivados espirocetais de anel fundido e uso deste como fÁrmaco terapÊutico para diabetes - Google Patents

Abstract

DERIVADOS ESPIROCETAIS DE ANEL FUNDIDO E USO DESTE COMO FÁRMACO TERAPÊUTICO PARA DIABETES. A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (II): em que R^ 1^ é um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo etinila; Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c) ou Fórmula (d): em que R^ 2^ é um grupo C16 alquila, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C~ 1-6~ alcóxi, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C~ 1-3~ alquiltio, um átomo de halogênio, um grupo C~ 1-3~ alquilcarbonila ou um grupo C~ 2-5~ alquinila, que pode ser substituído com -OR^ 4^; R^ 3^ é um átomo de hidrogênio ou um grupo 013 alquila; R^ 4^ é um átomo de hidrogênio ou um grupo 013 alquila; contanto que Ar seja um grupo representado pela Fórmula (a) quando R^ 1^ for um átomo de flúor, grupo metila ou um grupo etinila, e que R^ 2^ seja grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, grupo 2-fluoroetila ou grupo 1-propinila quando R^ 1^ for um grupo metila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, e um agente farmacêutico, uma composição farmacêutica e assim por diante compreendendo o composto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS ESPIROCETAIS DE ANEL FUNDIDO E USO DESTE COMO FÁRMACO TERAPÊUTICO PARA DIABETES".

A presente invenção refere-se a derivados espirocetais úteis como agentes farmacêuticos, pró-fármacos destes e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Particularmente, a presente invenção refere-se a deriva- dos espirocetais que inibem co-transportador 2 de Na+-glicose (SGLT2) e são desse modo úteis como agentes preventivos ou terapêuticos para diabe- tes tal como diabetes insulinodependente(diabetes Tipo 1), diabetes não in- sulinodependente(diabetes Tipo 2), complicações diabéticas e doenças cau- sadas por hiperglicemia tais como obesidade, pró-fármacos destes e sais destes.

TÉCNICA ANTECEDENTE]

Nos últimos anos, o número de pacientes diabéticos tem aumen- tado devido a ocidentalização de hábitos dietéticos, falta crônica de exercício e assim por diante. A diminuição na secreção de insulina e sensibilidade à insulina é observada em pacientes diabéticos, a qual é causada por hipergli- cosemia crônica, também causa elevação do nível de açúcar no sangue e conduz a agravação dos sintomas. Os fármacos de biguanida, fármacos de sulfoniluréia, inibidores

de glicosidase, sensibilizadores de insulina, etc., foram utilizados como fár- macos terapêuticos para diabetes. Entretanto, efeitos colaterais tais como acidose lática quanto aos fármacos de biguanida, hipoglicemia quanto aos fármacos de sulfoniluréia, diarréia quanto aos inibidores de glicosidase, fo- ram relatados, e agora o desenvolvimento de fármacos terapêuticos para diabetes de acordo com novos mecanismos de ação diferentes destes fár- macos, é exigido avidamente.

Foi relatado que, Floridizina, que é um derivado de glicose de ocorrência natural, inibe a ocorrência de co-transportador 2 de glicose de- pendente de sódio (SGLT2) no sítio S1 do túbulo proximal renal, e desse modo inibe a reabsorção de glicose excessiva no rim, promove a excreção de glicose e exibe a ação hipoglicêmica (refere-se a Documento de Não Pa- tente 1). Depois disso, até o presente, estudos sobre os fármacos terapêuti- cos para diabetes baseado em inibição de SGLT2, foram realizados extensi- vamente.

Por exemplo, compostos utilizáveis como inibidores de SGLT2 são relatados em JP 2000-080041 A (Documento de Patente 1), W001/068.660 (Documento de Patente 2), W004/007.517 (Documento de Patente 3), etc. Entretanto, Floridizina e os compostos descritos nos pedidos de patente supracitados são considerados ser problemáticos, visto que quando eles são administrados oralmente, eles são facilmente hidrolizados por glicosidase e similares, presentes no intestino delgado, e o efeito farma- cológico destes desaparece imediatamente. Além disso, quanto à Floridizina, foi relatado que floretina, que é a porção aglicona desta, inibe fortemente um transportador de açúcar do tipo difusão facilitada e causa influências ruins, tal que a concentração de glicose no cérebro diminui quando a floretina é administrada em uma veia de rato (por exemplo, refere-se ao Documento de Não Patente 2).

Portanto, tentar converter os compostos para pró-fármacos foi feito com a finalidade de prevenir tal decomposição e melhorar a eficiência de absorção. Entretanto, embora seja desejável que os pró-fármacos admi- nistrados sejam adequadamente metabolizados e alterados em um compos- to ativo no ou na redondeza do órgão alvo, há de fato várias enzimas meta- bólicas no corpo vivo e há tantas diferenças entre indivíduos que a ação es- tável não pode ser exibida em muitos casos. Da mesma forma, foram feitas tentativas para converter a ligação de glicosídeo do composto para uma Ii- gação de carbono-carbono (refere-se aos Documentos de Patente 4 a 21), porém outra melhora é exigida nas características como agentes farmacêuti- cos, incluindo atividade e estabilidade metabólica. [Documento de Patente 1] JP 2000-080041 A [Documento de Patente 2]

Publicação Internacional W001/068660 [Documento de Patente 3] Publicação Internacional W004/007517 [Documento de Patente 4] Pub. de Pedido de Patente US N°. 2001/041.674 [Documento de Patente 5] Pub. de Pedido de Patente US N°. 2002/137.903 [Documento de Patente 6] Publicação Internacional W001/027.128 [Documento de Patente 7] Publicação Internacional W002/083066 [Documento de Patente 8]

Publicação Internacional W004/013118 [Documento de Patente 9] Publicação Internacional W003/099836 [Documento de Patente 10] Publicação Internacional W004/080990 [Documento de Patente 11] Pub. de Pedido de Patente US N°. 2005/0.209.166 [Documento de Patente 12] Publicação Internacional W005/085237 [Documento de Patente 13]

Publicação Internacional W005/085265 [Documento de Patente 14] Publicação Internacional W005/012318 [Documento de Patente 15] Publicação Internacional W005/012326 [Documento de Patente 16] Pub. de Pedido de Patente US N°. 2006/0.063.722 [Documento de Patente 17] Pub. de Pedido de Patente US N°. 2006/0.035.841 [Documento de Patente 18]

Pub. de Pedido de Patente US N°. 2006/0.074.031 [Documento de Patente 19] Publicação Internacional W006/002912 [Documento de Patente 20] Publicação Internacional W006/008038 [Documento de Patente 21] Publicação Internacional W006/010557 [Documento de Não Patente 1] J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994, [Documento de Não Patente 2] Stroke, Vol. 14, página 388, 1983, DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO]

Um objetivo da presente invenção é fornecer um derivado espi- rocetal que tem características preferíveis como agentes farmacêuticos. Par- ticularmente, um objetivo da presente invenção é fornecer um derivado espi- rocetal que tem características preferíveis como agente farmacêutico tais como alta seletividade de SGLT2 e ação hipoglicêmica forte e prolongada, bem como, pouca preocupação com respeito à segurança. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica utilizada para a prevenção ou tratamento de diabetes, tal como diabetes insulinodependen- te(diabetes Tipo 1) e diabetes não insulinodependente(diabetes Tipo 2), complicações diabéticas e doenças causadas por hiperglicemia tal como obesidade.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Nós arquivamos um pedido de patente para derivados espiroce- tais representados pela Fórmula (I): [Fórmula 1] (especificação de PCT/JP2006/301284, W02006/080421). Os presentes inventores conduziram estudos intensivos sobre estes derivados espirocetais para alcançar os objetivos e por conseguinte constataram que os derivados espirocetais representados pela Fórmula (II) em particular, têm característi- cas excelentes preferíveis como agentes farmacêuticos e desse modo com- pletaram a presente invenção.

Mais especificamente, eles constataram que os derivados espi- rocetais representados pela Fórmula (II) têm alta seletividade de SGLT2 e ação hipoglicêmica forte e prolongada, bem como características preferíveis em termos de segurança.

De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos descritos nos (1) a (9) seguintes, são fornecidos.

(1) Um composto representado pela Fórmula (II):

[Fórmula 2]

ÕH (Μ)

em que R1 é um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo etinila;

Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c) ou Fórmula (d): [Fórmula 3]

(a) (b) (c) (d)

em que R2 é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo Ci-6 alcóxi que pode ser substi- tuído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C-|.3 alquiltio, um á- tomo de halogênio, um grupo Ci_3 alquilcarbonila ou um grupo C2-5 alquinila que pode ser substituído com -OR4;

R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila; R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila; contanto que Ar seja um grupo representado pela Fórmula (a) quando R1 for um átomo de flúor, grupo metila ou um grupo etinila, e

que R2 é um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, um gru- po 2-fluoroetila ou um grupo 1 -propinila quando R1 for um grupo metila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste. (2) um composto representado pela Fórmula

[Fórmula 4] Cl

ÕH (Mi)

em que Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c) ou Fórmula (d): [Fórmula 5]

'R2a Ό0 ^

(a) (b) (c) (d)

em que R2a é um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo trifluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2-di fluoroetila, um grupo metiltio, um grupo cloro, um grupo acetila ou um grupo etinila,

R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste. (3) um composto representado pela Fórmula (IV):

[Fórmula 6] ÒH (iv)

em que R1a é um átomo de flúor ou um grupo etinila; R2b é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo metóxi ou um grupo etóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

(4) um composto representado pela Fórmula (V):

[Fórmula 7]

ÕH (V)

em que R2c é um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propi- Ia, um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, um grupo 2-fluoroetila ou um grupo 1-propinila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

(5) um composto representado pela Fórmula (VI):

[Fórmula 8]

ÕH (VI)

em que Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a) ou Fórmula (b):

[Fórmula 9] R2a

(a) (b)

em que R2a é um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopro- pila, um grupo etóxi ou um grupo 2-fluoroetila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

(6) um composto representado pela Fórmula (VII): [Fórmula 10]

rOH ÕH

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste. (7) um composto selecionado a partir de

(1S, S1R^1S1S1S, 6,R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,,4l> 5', 6'-tetraidro-6'- (hidroximatiO-espirofisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranj^.^.õ^triol; (1SI3lRI4,S,5lS)6lR)-5-cloro-3l,4l,5l,6l-tetraidro-6l-(hidroximatil)-6-[(4- metilfeniOmetill-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiran]^1^'^1-^!; (1 SiS1RzI1S1S1S, 6'R)-5-cloro-3\^41)51,6'-tetraidro-61-(hidroximatil)-6-[(4-

(metilt^feniOmetin-espiroIisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S1,^^'-^!; (1Sl3'R,4'S,5,S,6,R)-5-cloro-3,,4,,5,,6,-tetraidro-6l-(hidroximatil)-6-[(4- metoxifeniOmetilJ-espirofisobenzofuran-líSHJ^^^HjpiranJ-S'^1^1-^!; (1S, 3'RA'S, 51S,6'R)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-31,4', S^^tetraidro-e'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3',4',5,-triol;

(1S, S1R^1S1S1S, 61R)-5-cloro-6-[(4-clorofenil)metil]-31)4,,5,,6,-tetraidro-61- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3',4,,5,-triol; (1S, S1R^1S, S1S1^FO-S-Cloro-S',4', 51, e^tetraidro-e^íhidroximatiO-e-ía- naftilmetiO-espiropsobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranj-S'^1^1-^!©!; (1S, S1R^1S1S1S, 61R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3,,4,,51,61-tetraidro- e^íhidroximatiO-espirofisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranj-S1^1^'-^!; (1S,S1R^1S,51S,61R)-5-cloro-31,41,5',61-tetraidro-61-(hidroximatil)-6-[(4- propilfenil)metií]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (1S,3'R,4lS,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-(2,2-difluoroetil)fenil)metil]-3l,4,)5,,6l- tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4',5'- triol;

(1S,3lR,4lS,5,S,6'R)-5-cloro-6-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-3',4,,5,,6l-tetraidro- 6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H))2l-[2H]piran]-3,,4',5,-triol; (1S,3'R,4lS,5,SI6'R)-6-[(4-acetilfenil)metil]-5-cloro-3,,4,,5',6,-tetraidro-6l- (hidroximatiO-espiropsobenzofuran-líSHJ^^^HJpiranl-S'^'^'-^!©!; (1S,3^)4,S,5,S,6^)-5-cloro-6-[(4-trifluorometilfenil)metil]-3',4,,5,,6,-tetraidro- 6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-terc-butilfenil)metil]-5-cloro-3',4,,5,,6'-tetraidro-6'- (hidroximatiO-espiropsobenzofuran-líSHJ^^^^piranl-S1^'^'-^!; (1S,3,R,4,S,5,S,6'R)-5-cloro-3,I4,I5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfeniOmetiO-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^^piran]^1^'^1-^!; (1 S,3'R14'S,5'S,6'R)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-fluoro-3',4',5l,6'-tetraidro-6'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,I4,,5l-triol; (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-etoxifenil)metil]-5-fluoro-3',4',5',6l-tetraidro-6l- (hidroximatiO-espiroCisobenzofuran-líSHJ^^^HJpiranhS'^'^'-^!; (1S,3'R,4lS)5'S,6,R)-5-fluoro-3,,4,,5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4- metilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3',4,,5,-triol; (1S,3,R,4,S,5,S,6,R)-5-fluoro-3',4l,5,,6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4',5,-triol; (1S,3'R,4lS,5'S,6'R)-5-fluoro-3,,4l,5',6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4- metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4l,5l-triol; (1S,3,R>4,S,5,S>6,R)-3,(4,,5,I6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4-

isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3,,4,,5'- triol;

(1 S1Sfl^1S1S1S,6^)-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-5-metil-3',4',5',6'-tetraidro- 6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol; (1S)3,R,4,Sl5,S,6,R)-3,,4,,5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximati!)-6-[(4-

metoxifenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4,,5'- triol; (1 S,3,R,4,S,5lS,6,R)-6-[(4-etoxifenil)metil]-3,,4,,5,,6'-tetraidro-6,-(hidroximatn) 5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (1S,3^,4lS,5'S,6^)-3\4,,5,,6'-tetraidro-6,-(hidroximatil)-5-metil-6-[(4- propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3l,4,,5,-triol; (1S,3^,4lS)5'S,6^)-6-[(4-trifluorometilfenil)metil]-3\4\5\6'-tetraidro-6'- (hidroximatil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (1S,3Ή)4lS,5,S,6Ή)-6-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-3,,4l,5,,6l-tetraidro-6,- (hidroximatil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H^^

(1S,3'R,4,S,5'S,6'R)-6-[(benzotiofen-2-il)metil]-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6l- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-trio];

(IS.S^^^.õ^^^J-õ-cloro-e-^õ-etiltiofen^-iOmetilj-S1,4',S1^1-Ietraidro-B'- (hidroximatil)-espiro[ísobenzofuran-1(3H)l2,-[2H]piran]-3',4,,5,-triol; (1S,3^,4'S,5'S,6^)-5-cloro-3\4\5\6Metraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(tiofen-2- iOmetill-espiroIisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl^^.õ^triol; (1S, 3,R,4,S,5,S,6,R)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-etinil-3l, 4\^ff-tetraidro-e'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H))2,-[2H]piran]-3l,4l,5l-triol; (1S,3,R,4lS,5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etinilfenil)metil]-3,,4l,5l,6l-tetraidro-61- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4',5'-triol; e (1S,3'R,4'S,5'S,6^)-3\4\5\6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-5-metil-6-[(4-(propin 1 -il)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]piran]-3',4,,5l-triol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

(8) um composto selecionado a partir de (1S,3lR,4'S,5'Sl6'R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,,4',5',6,-tetraidro-6'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol; (1S,3,R,4,S,5,S,6'R)-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4- metilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol; (IS1S1R1^S1S1S,6'R)-5-cloro-3',4,,5,)6,-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4- (metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3\4,,5l-triol; (1S,3,R,4'S,5lS,6lR)-5-cloro-3l,4,,5l,6,-tetraidro-6l-(hidroximatil)-6-[(4- metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4,,5,-triol; (1 S1S1R^1S,õ^^^J-S-cloro-e-^-etoxiteniOmetill-S1,4',5',6'-tetraid ro-6'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2I-[2H]piran]-3,,4',5,-triol; (1S,3'R,4lS,5lS,6'R)-5-cloro-3')4l,5',6'-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-(2- naftilmetiO-espirofisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiran^.^.S^triol; (1S,3'R,4'S,5'S,6^)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3\4\5\6l-tetraid 6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,)4,,5,-triol; (1S,3'R,4lS)5'S,6'R)-5-cloro-3',4l,5,,6,-tetraidro-6l-(hidroximatil)-6-[(4- propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3l,4l,5,-triol; (1S)3,R)4,S,5,S,6,R)-5-cloro-3,I4,,5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H)l2'-[2H]piran]-3',4l,5,-triol; (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]-3',4,,5'- triol;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(benzotiofen-2-il)metil]-5-cloro-3,,4',5',6'-tetraidro-6l- (hidroximatiO-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^^piranJ-S'^'^'-^!; e (1S,3^,4lS,5'S,6^)-5-cloro-6-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-3',4,,5',6'-tetraidro-6'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]-3',4,,5'-triol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

(9) um composto selecionado a partir de (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,,4',5',6,-tetraidro-6'- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4',5l-triol; (1S,3,R,4,S,5,S,6,R)-5-cloro-3,,4,,5,I6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-(2- naftilmetiO-espirofisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^'^'-^!; (1S,3'R,4,S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3',4',5,,6'-tetraidro- e^íhidroximatiO-espirotisobenzofuran-líSHÍ^^^HlpiranJ-S'^1^'^^!; (1S,3lR,4lS,5'S,6'R)-5-cloro-3',4',5,,6'-tetraidro-6l-(hidroximatil)-6-[(4- propilfeniOmetin-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^^piranl-S1^'^1-^!; (1S,3lR,4,S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-3,,4l,5',6l-tetraidro-6'- (hidroximatiO-espiroCisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^'^'-^!; (1S,3,R)4,S)5,S,6,R)-5-cloro-3,I4,,5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3\4\5'-triol; e (1S, S1R^1S1S1S, 6,R)-3,!4,!5,;6,-tetra!dro-6'-(hidroximati!)-6-[(4-

isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4l,5'- triol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, as compo- sições farmacêuticas que contêm um composto descrito nos (1) a (9) anteri- ores, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, que é uti- Iizado como um inibidor de co-transportador de Na+-glicose são fornecidos.

De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, as composições farmacêuticas que contêm um composto descrito nos (1) a (9) anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste que é utilizado para prevenção ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, compli- cações diabéticas e obesidade, são fornecidas. Em uma modalidade deste aspecto, diabetes é diabetes insulinodependente(diabetes Tipo 1) ou diabe- tes não insulinodependente(diabetes Tipo 2).

De acordo com mais outro aspecto da presente invenção, um método para prevenir ou tratar diabetes (por exemplo, diabetes insulinode- pendente(diabetes Tipo 1) ou diabetes não insulinodependente(diabetes Ti- po 2)), hiperglicemia, complicações diabéticas ou obesidade, que compreen- de uma quantidade eficaz de um composto descrito nos (1) a (9) anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, é fornecido.

Quanto aos R1, R2 e R3 definiram para os compostos da presen-

te invenção:

R1 é um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo etinila, e um átomo de cloro e um grupo metila são particularmente preferíveis.

Assim como um grupo Ci-6 alquila do grupo Ci-6 alquila, que po- de ser substituído com um ou mais átomos de halogênio em R2, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila ou um terc- butila é preferível.

Assim como um átomo de halogênio do grupo C1-6 alquila, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio em R2, um átomo de flúor é preferível.

Assim como um grupo C1-6 alquila, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio em R2, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo 2- fluoroetila, um grupo trifluorometila ou um grupo 2,2-difluoroetila é preferível.

Assim como um grupo C-i-6 alcóxi do grupo Ci-6 alcóxi, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio em R21 um grupo me- tóxi ou um grupo etóxi é preferível.

Assim como um átomo de halogênio do grupo C-i-6 alcóxi, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio em R2, um átomo de flúor é preferível.

Assim como um grupo C1-6 alcó xi, que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio em R21 um grupo metóxi, um grupo etóxi ou um grupo trifluorometóxi é preferível.

Assim como um grupo C1-3 alquiltio em R2, um grupo metiltio é

preferível.

Assim como um átomo de halogênio em R2, um átomo de cloro é

preferível.

Assim como um grupo C-i-3 alquilcarbonila em R21 um grupo ace- tila é preferível.

Assim como um grupo C2-5 alquinila do grupo C2-5 alquinila, que pode ser substituído com -OR4 em R2, um grupo etinila ou um grupo 1- propinila é preferível.

Assim como -OR4 do grupo C2-5 alquinila, que pode ser substitu- ído com -OR4 em R2, um grupo hidroxila ou um grupo metóxi é preferível.

Assim como um grupo C2-5 alquinila, que pode ser substituído com -OR4 em R21 um grupo etinila ou um grupo 1-propinila é preferível. Assim como R2, um grupo metila, um grupo etila, um grupo pro-

pila, um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo trifluorometila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo metiltio, um átomo de cloro, um grupo acetila, um grupo etinila ou um grupo 1-propinila é preferível. Assim como um grupo C1.3 alquila em R3, um grupo etila é prefe-

rível.

Assim como R31 um grupo etila é preferível. O "grupo C-i-6 alquila" na presente especificação significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, e inclui, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo s-butila, um grupo i-butila, um grupo t- butila, um grupo n-pentila, um grupo 3-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 1-etilpropila, um grupo n-hexila, um grupo 4- metilpentila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 1- metilpentila, um grupo 3-etilbutila e um grupo 2-etilbutila. Os Exemplos de grupo C-i-6 alquila preferível incluem um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono, e um grupo metila e um grupo etila são par- ticularmente preferíveis. O "grupo Ci-3 alquila" é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono e especificamente significa um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e um grupo i-propila.

0 "grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio" na presente especificação significa um grupo no qual quaisquer dos átomos de hidrogênio no "grupo Ci-6 alquila" anterior pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, e inclui, por exemplo, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 1-fluoroetila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo pentafluoroetila, um grupo heptafluoropropila, um grupo clorometila, um grupo diclorometila, um grupo triclorometila, um grupo 1-cloroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2,2,2-tricloroetila, um grupo pentacloroetila, um grupo heptacloropropila, um grupo bromometila, um grupo dibromometila, um grupo tribromometila, um grupo iodometila, um grupo diiodometila, um grupo triiodometila, um grupo bromoclorometila, um grupo cloroiodometila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 3-bromopropila, um grupo 3-iodopropila, um grupo 2-cloro-1-metiletila, um grupo 2-bromopropila, um grupo 1-cloro- 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 1-bromo-2,2,2-trifluoroetila, e exemplos preferi- dos são um grupo trifluorometila e um grupo 2-fluoroetila. O "grupo Ci-e alcóxi" na presente especificação significa um gru-

po alquilóxi que tem um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 áto- mos de carbono como uma porção de alquila, e inclui, por exemplo, um gru- po metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo i-propóxi, um gru- po n-butóxi, um grupo s-butóxi, um grupo i-butóxi, um grupo t-butóxi, um grupo n-pentóxi, um grupo 3-metilbutóxi, um grupo 2-metilbutóxi, um grupo 1-metilbutóxi, um grupo 1-etilpropóxi, um grupo n-hexilóxi, um grupo 4- metilpentóxi, um grupo 3-metilpentóxi, um grupo 2-metilpentóxi, um grupo 1- metilpentóxi, um grupo 3-etilbutóxi.

0 "grupo Ci-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio" na presente especificação significa um grupo no qual quaisquer dos átomos de hidrogênio no "grupo Ci-6 alcóxi" anterior, pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, e inclui, por exemplo, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo 1-fluoroetóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo pentafluoroetóxi, um grupo heptafluoropropóxi, um grupo clorometóxi, um grupo diclorometóxi, um grupo triclorometóxi, um grupo 1-cloroetóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo 2,2,2-tricloroetóxi, um grupo pentacloroetóxi, um grupo heptacloropropóxi, um grupo bromometóxi, um grupo dibromome- tóxi, um grupo tribromometóxi, um grupo iodometóxi, um grupo diiodometóxi, um grupo triiodometóxi, um grupo bromoclorometóxi, um grupo cloroiodome- tóxi, um grupo 3-cloropropóxi, um grupo 3-bromopropóxi, um grupo 3- iodopropóxi, um grupo 2-cloro-1-metiletóxi, um grupo 2-bromopropóxi, um grupo 1-cloro-2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 1-bromo-2,2,2-trifluoroetóxi, e os exemplos preferidos são um grupo trifluorometóxi e um grupo 2,2,2- trifluoroetóxi.

O "grupo C1.3 alquiltio" na presente especificação significa um grupo alquiltio que tem um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 3 á- tomos de carbono como uma porção de alquila, e especificamente inclui um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio e um grupo i-propiltio, e um exemplo preferido é um grupo metiltio.

O "átomo de halogênio" na presente especificação inclui, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.

O "grupo C1.3 alquilcarbonila" na presente especificação significa um grupo alquilcarbonila que tem um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono como uma porção de alquila, e especificamente inclui um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila e um grupo isobutirila, e um exemplo preferido é um grupo acetila.

O "grupo C2-5 alquinila" na presente especificação inclui um gru-

po etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 1-butina-3- metila, grupo 1 -pentinila, um grupo 2-propinila, um grupo 2-butinila, um gru- po 2-butina-1-metila, um grupo 2-pentinila, um grupo 3-butina-1-metila, um grupo 3-butina-2-metila, um grupo 3-pentinila, um grupo 4-pentinila. Vários estereoisômeros do composto definido como os compos-

tos da presente invenção tais como tautômeros e isômeros ópticos, e mistu- ras e produtos isolados destes, estão incluídos na faixa da presente inven- ção.

Os compostos da presente invenção podem formar sais de adi- ção ácidos. Os compostos podem formar sais com uma base dependendo do tipo do substituinte. Tais sais especificamente incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci- do hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanos- sulfônico; e aminoácidos ácidos tais como ácido aspártico e ácido glutâmico. Os sais formados com bases incluem sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; sais com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina; sais com aminoácidos básicos tais como lisina, ornitina e sais de amônio.

Além disso, hidratos, vários solvatos farmaceuticamente aceitá- vel e polimorfos de cristal estão incluídos nos compostos da presente inven- ção.

Os compostos da presente invenção têm efeito hipoglicêmico

forte e prolongado e pouca preocupação na segurança e outras característi- cas preferíveis quanto aos agentes farmacêuticos. A "forte ação hipoglicêmi- ca (ou efeito)" mencionada na presente especificação inclui, por exemplo, a ação hipoglicêmica (ou efeito) obtendo 25% ou mais de redução do nível de glicose no sangue em 6 horas depois da administração oral de 0,3 mg/kg do composto em um estudo quanto ao efeito redutor de glicose em camundon- gos db/db. Além disso, a "ação hipoglicêmica prolongada (ou efeito)" men- cionada na presente especificação inclui, por exemplo, a ação hipoglicêmica (ou efeito) obtendo 25% ou mais de redução do nível de glicose no sangue em 24 horas depois da administração do composto em um estudo quanto ao efeito redutor de glicose em camundongos db/db. Além disso, quando um composto é mencionado como causador de "pouca preocupação na segu- rança", significa, por exemplo, que o composto causa pouca preocupação dos efeitos colaterais, que podem ser obstáculos no desenvolvimento de fármacos tais como potencial genotóxico e ação inibidora sobre enzimas me- tabolizadoras.

A presente invenção também inclui os denominados pró-

fármacos, que são compostos metabolizados no corpo vivo e convertidos nos compostos da Fórmula (II) anterior e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os grupos para formar pró-fármacos dos compostos da presente invenção incluem grupos descritos em Prog. Med. Vol. 5, páginas 2157-2161 (1985) e grupos descritos em "lyakuhin no Kaihatsu" ("Development of medi- cinal drugs"), Vol. 7 (plano molecular), páginas 163 - 198, Hirokawa Shoten publicado em 1990.

Os compostos da presente invenção podem ser produzidos apli- cando-se vários tipos de um método de síntese publicamente conhecido de acordo com características baseadas na estrutura básica ou no tipo dos substituintes. Dependendo do tipo de grupos funcionais, pode ser preferível em termos de tecnologia de produção, proteger um grupo funcional com um grupo de proteção adequado no estágio de matérias-primas ou intermediá- rios, e os compostos desejados podem ser obtidos removendo-se o grupo de proteção nas etapas posteriores. Os exemplos dos grupos funcionais neces- sários para ser protegidos no processo de produção incluem um grupo hi- droxila e um grupo carbóxi, e exemplos dos grupos de proteção incluem os grupos de proteção descritos em Greene e Wuts1 "Protective Groups in Or- ganic Synthesis", segunda edição. O grupo de proteção a ser utilizado e as condições de reação na hora de introduzir e remover o grupo de proteção, podem ser selecionados apropriadamente com base na tecnologia conven- cional, tais como aquelas descritas nos documentos supracitados.

Os compostos da presente invenção têm atividade inibidora so- bre o co-transportador 2 de glicose dependente de sódio (SGLT2) envolvido na reabsorção de glicose no rim (J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994). A inibição de SGLT2 suprime a reabsorção de açúcar, causa excreção de açúcar excessivo para fora do corpo e assim conduz ao efeito terapêutico sobre o diabetes e a um efeito de melhora da resistência à insulina, corrigin- do-se a hiperglicosemia sem produzir carga sobre as células β do pâncreas.

Portanto, de acordo com um aspecto da presente invenção, a- gentes farmacêuticos para prevenir ou tratar doenças ou condições, que po- dem ser melhoradas inibindo-se a atividade de SGLT2, por exemplo, diabe- tes, doenças relacionadas ao diabetes e complicações diabéticas, são forne- cido.

Aqui, o "diabetes" inclui diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, os ou- tros tipos de diabetes por causas específicas. As "doenças relacionadas ao diabetes" incluem, por exemplo, obesidade, hiperinsulinemia, anormalidade do metabolismo de glicose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertriglice- ridemia, lipidose, hipertensão, parada cardíaca congestiva, edema, hiperuri- cemia e gota.

As "complicações diabéticas" incluem igualmente complicações agudas e crônicas. Os exemplos de "complicações agudas" incluem hipergli- cemia (cetoacidose, etc.), doenças infecciosas (infecção na pele, tecido mo- le, sistema biliar, sistema respiratório, trato urinário, etc.) e exemplos de "complicação crônica" incluem microangiopatia (nefropatia, retinopatia), arte- riosclerose (aterosclerose, infarto miocárdico, infarto cerebral, oclusão arteri- al dos membros inferiores, etc.), neuropatia (no nervo sensório, nervos moto- res, nervo autônomo, etc.), gangrena dos pés. Complicações diabéticas principais incluem retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados juntos com fármacos terapêuticos para diabetes, ou complicações diabéticas, que têm diferente mecanismo de ação diferente do inibidor da atividade de S- GLT2, fármacos antiiperlipêmico ou fármaco anti-hipertensivo, etc. O efeito aditivo pode ser esperado combinando-se os compostos da presente inven- ção com as outros fármacos, quando comparado com o efeito obtido utili- zando-se isoladamente os respectivos fármacos para as doenças supracita- das.

Os exemplos do "fármaco terapêutico para diabetes ou compli-

cações diabéticas" que podem ser utilizados juntos incluem fármacos real- çadores de sensibilidade à insulina (agonista de PPARy, agonista de PPARa/γ , agonista de PPARÔ, agonista de PPARot/γ/δ), inibidores de glico- sidase, fármacos de biguanida, realçadores de secreção de insulina, formu- lações de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, realçadores de cinase receptora de insulina, inibidores de tripeptidil peptidase II, inibidores de dipeptidil peptidase IV, inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B, inibi- dores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de gliconeogênese, inibidores de frutose bisfosfatase, inibidores de ácido pirúvico desidrogenase, ativadores de glicocinase, D-quiro-inositol, inibidores de glicogênio sintetase cinase-3, peptídeo-1 glucagons-símile, análogos de peptídeo-1 glucagons-símile, agonistas de peptídeo-1 glucagons-símile, ami- lina, análogos de amilina, agonistas de amilina, antagonistas de receptor de glicocorticóide, inibidores de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase, inibidores de aldose reductase, inibidores de proteína cinase C, antagonistas de recep- tor de ácido γ-aminobutírico, antagonistas de canal de sódio, inibidores de fator de transcrição NF-κΒ, inibidores de ΙΚΚβ, inibidores de lipídio peroxida- se, inibidores de N-acetilado-a-ligado-ácido-dipeptidase, fator-l de cresci- mento insulinóide, fatores de crescimento derivados de plaqueta (PDGF), análogos de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fatores de crescimento epidérmico (EGF), fatores de crescimento nervoso, derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-1-metil hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulo- dexida, Y-128 e TAR-428.

O "fármaco terapêutico para diabetes ou complicações diabéti- cas" pode ser exemplificado como segue.

Cloridrato de metoformina e fenformina são incluídos como "fár- maços de biguanida".

Entre realçadores de secreção de insulina, os exemplos de fár- macos de sulfoniluréia incluem gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida, clorpropamida e exemplos de fármacos de não sulfoniluréia incluem nategli- nida, repaglinida e mitiglinida.

As "formulações de insulina" incluem insulina humana recombi-

nante genética e insulina de origem animal. Elas são classificadas em três tipos por duração de ação, e incluem tipo de ação imediato (insulina huma- na, insulina neutra humana), tipo de ação intermediária (suspensão aquosa de insulina de isofeno de insulina humana, suspensão aquosa de insulina de

isofeno de insulina humana neutra humana, suspensão aquosa de zinco de insulina humana, suspensão aquosa de zinco de insulina) e tipo de ação pro- longada (suspensão de zinco de insulina cristalina humana).

Os "inibidores de glicosidase" incluem acarbose, voglibose e mi-

glitol.

Entre "fármacos de realce de sensibilidade à insulina", agonistas

de PPARy incluem troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, agonistas duais de PPARot/γ incluem MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 e agonistas de PPARÔ incluem GW-501516.

Os "inibidores de tripeptidil peptidase II" incluem UCL-139.

O "inibidores de dipeptidil peptidase IV" incluem NVP DPP728A,

LAF-237, MK-0431, P32/98 e TSL-225.

Os "inibidores de aldose reductase" incluem gamolenato de as- corbila, tolrestato, epalrestato, fidarestato, sorbinila, ponalrestato, risarestato e zenarestato.

Os "antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico" incluem

topiramato.

Os "antagonistas de canal de sódio" incluem cloridrato de mexi- letina.

tam. de.

Os "inibidores de fator de transcrição NF-κΒ" incluem dexlipo- Os "inibidores de lipídio peroxidase" incluem mesilate de tirilaza-

Os "inibidores de N-acetilado-a-ligado-ácido-dipeptidase" inclu- em GPI-5693.

Os "derivados de carnitina" incluem carnitina, cloridrato de Ieva-

cecarnina.

Os "fármacos antiiperlipêmicos e fármacos anti-hipertensivos"

que podem ser utilizados juntos incluem, por exemplo, inibidores de hidroxi- matilglutaril coenzima A reductase, compostos de fibrato, agonistas de re- ceptor de p3-adrenalina, ativadores de AMPK, inibidores de acil coenzima A:colesterol transacilase, probcol, agonistas de receptor de hormônio da ti- reóide, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma, inibidores de lipoxigenase, inibidores de carnitina palmitoiltransferase, inibidores de es- qualeno sintetase, realçadores de receptor de lipoproteína de baixa densida- de, derivados de ácido de nicotina, fármacos de absorção de ácido biliar, inibidores transportadores de ácido biliar conjugado com sódio, inibidores de proteína de transporte de éster de colesterol, inibidores de enzima converso- ra de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inibidores de enzima conversora de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, fármacos diuréticos, antagonistas de cálcio, agentes hipotensivos vasodila- tadores, fármacos simpatolíticos, agentes hipotensivos centrais, (agonistas de receptor de 2-adrenalina, antiplaquetas, inibidores de geração de ácido úrico, realçadores de excreção de ácido úrico, alcalizadores de urina, fárma- cos anoréxicos, inibidores de ACE1 agonistas de receptor de adiponectina, agonistas de GPR40, antagonistas de GPR40. Os fármacos terapêuticos para hiperlipemia e fármacos anti-

hipertensivos podem ser exemplificados como segue.

Os "inibidores hidroximatilglutarila coenzima A reductase" inclu- em fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina e pitavastatina.

Os "compostos de fibrato" incluem bezafibrato, beclobrato e bini-

fibrato.

Os "inibidores de esqualeno sintetase" incluem TAK 475, deriva- dos de α-fosfonossulfonato (especificação de Patente US No. 5712396).

A "acil coenzima A: inibidores de colesterol transacilase" inclui CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 e DPU-129.

Os "realçadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade" incluem MD-700 e LY-295427.

O "inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de mi-

crossoma" (inibidores de MTP) incluem compostos descritos nas especifica- ções de Patente US No. 5739135, Patente US No. 5712279 e Patente US No. 5760246.

» Os "fármacos anoréxicos" incluem agonistas de adrenalina-

noradrenalina (mazindol, efedrina, etc.), agonistas de serotonina (inibidores de re-captação de serotonina seletivos, por exemplo, fluvoxamina, etc.), a- gonistas de adrenalina-serotonina (sibutramina, etc.), agonistas de receptor de melanocortina-4 (MC4R), hormônios estimuladores de α-melanócito (a- MCH), leptina, transcrição regulada com anfetamina e cocaína (CART).

Os "agonistas de receptor de hormônio da tireóide" incluem Iioti-

ronina sódica, repotiroxina sódica.

Os "inibidores de absorção de colesterol" incluem ezetimiba.

Os "inibidores de lipase" incluem orlistate.

Os "inibidores de carnitina palmitoiltransferase" incluem etomo-

xir.

Os "derivados de ácido de nicotina" incluem ácido nicotínico, amidas de ácido nicotínico, nicomol, nicorandilas.

Os "fármacos de adsorção de ácido biliar" incluem colestiramina, colestiirano e cloridrato de colesevelam.

Os "inibidores de enzima conversora de angiotensina" incluem

captorila, maleato de enalapril, alacepril e cilazapril.

Os "antagonistas de receptor de angiotensina II" incluem cilexeti- Ia de candesartana, potássio de Iosartana e mesilato de eprosartana.

Os "inibidores de enzima conversora de endotelina" incluem CGS-31447, CGS-35066.

Os "antagonistas de receptor de endotelina" incluem L 749805, TBC-3214 e BMS-182874.

Por exemplo, considera-se ser preferível que os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com pelo menos um tipo de fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em fármacos real- çadores de sensibilidade à insulina (agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/γ, agonistas de PPAR5, agonistas de PPARcχ/γ/δ, etc.), inibidores de glicosidase, fármacos de biguanida, realçadores de secreção de insulina, formulações de insulina e inibidores de dipeptidil peptidase IV no tratamento de diabetes, e similares.

Alternativamente, considera-se ser preferível que os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com pelo menos um tipo de fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de hidroximatilglutarila coenzima A reductase, compostos de fibrato, inibido- res de esqualeno sintetase, inibidores de acil coenzima A:colesterol transaci- lase, realçadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma e fármacos ano- réxicos.

O agente farmacêutico da presente invenção pode ser sistemi- camente ou topicamente administrados oralmente ou parenteralmente, por exemplo, intraretalmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intraveno- samente e percutaneamente.

Com a finalidade de utilizar um composto da presente invenção como um agente farmacêutico, pode estar em uma forma de uma composi- ção sólida, uma composição líquida ou qualquer outra forma de composição, e uma forma adequada é selecionada quando requerido. O agente farma- cêutico da presente invenção pode ser produzido misturando-se um veículo farmaceuticamente aceitável com um composto da presente invenção. Es- pecificamente, excipientes, dilatadores, agentes de ligação, agentes de de- sintegração, agentes de revestimento, agentes de revestimento com açúcar, reguladores de pH, re-solventes ou solventes aquoso ou não aquosos, que são geralmente utilizados, podem ser adicionados para preparar comprimi- dos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, fármacos pulverizados, fármacos líqui- dos, emulsão, suspensão, agentes de injeção por técnicas de formulação convencionais. Os exemplos de excipientes e dilatadores incluem lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, ágar, pectina, goma Arábica, azeite de oliva, óleo de gergelim, manteiga de cacau, etilenoglicol e outros materiais geralmente utilizados. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser for-

mulados formando-se um composto de inclusão com α-, β- ou γ-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada.

A dose dos compostos da presente invenção varia, dependendo da doença, sintomas, peso, idade, sexo, rotina de administração, etc. porém 0,1 a 1000 mg/kg de peso/dia para um adulto é preferível e 0,1-200 mg/kg de peso/dia é mais preferível, que pode ser administrada uma vez por dia ou pode ser dividida em doses múltiplas por dia.

O composto da presente invenção pode ser sintetizado, por e- xemplo, por um processo de produção mostrado abaixo. 7 O composto (II) da presente invenção pode ser sintetizado por

um processo mostrado no Esquema 1: Esquema 1 [Fórmula 11] Ciclização

}11

0X,OBn

BnO^kA06n

ÓBn

(V)

OP Br (IV)

BnO

BnO

0H Oxidação

.OBn -

OBn

BnO

CHO

.OBn

OBn

Adição

BnO

BnO

R11

(H)

em que R11 significa o mesmo que o acima definido para R11 P representa um grupo de proteção apropriado, e A é um grupo representado pela Fórmu- la (a), Fórmula (b), Fórmula (c) ou Fórmula (d) acima definido.

A reação que converte o Composto (III) para o Composto (IV) pode ser obtida realizando-se uma reação com um grupo de proteção ade- quado que introduz o reagente em um solvente adequado. O solvente ade- quado inclui THF, dietil éter, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tolueno e xileno. O grupo de proteção adequado que introduz o reagente, inclui um reagente para introduzir um grupo de proteção, que pode ser removido em uma condição ácida tal como cloreto de tritila, cloreto de terc-butildimetilsilila, cloreto de metoximatila, 3,4-diidro-2H-pirano, 2-metoxi- propeno, e preferivelmente 2-metoxipropeno é utilizado. É necessário reali- zar esta reação de introduzir um grupo de proteção na presença de uma ba- se adequada ou ácido. Especificamente, no caso de utilizar 2-metoxipro- peno, é preferível permitir uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossul- fônico estar presente como um ácido. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -20°C a cerca de 50°C, preferivelmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cer- ca de 10 minutos a cerca de 5 horas, preferivelmente durante cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas.

A reação que converte o Composto (IV) para o Composto (VI) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de alquillítio adequado em um solvente adequado, e em seguida uma reação com o Composto (V) ((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximatil)tetraidro- pirano-2-ona). O solvente adequado inclui THF, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano e tolueno, e preferivelmente THF e tolueno. O reagente de alquillítio adequado inclui n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio, metillítio, e preferivelmente n-butillítio é utilizado. A reação anterior normal- mente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (tempe- ratura ambiente) a cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, preferivelmente durante cerca de 1 hora a cerca de 2 horas. O Composto (V) pode ser sinte- tizado por um método descrito, por exemplo, em um documento (Carbohydr. Res., No. 260, página 243, 1994).

A reação que converte o Composto (VI) para o Composto (VII) pode ser obtida realizando-se uma reação com um catalisador ácido ade- quado em um solvente adequado, junto com uma etapa de desproteção. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol, isopropanol, e preferivelmente um solvente de mis- tura de THF e metanol é utilizado. O catalisador ácido adequado inclui ácido p-toluenossulfônico, ácido piridínio-p-toluenossulfônico, ácido metanossulfô- nico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido canforsul- tônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, e preferivelmente ácido p-toluenossulfônico é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser rea- lizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 100°C, preferivelmente a partir de cerca de O0C a cerca de 60°C durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente durante cerca de 2 horas a cerca de 5 horas. Nesta etapa, isomerização da porção espiro ocorre simultaneamente com cicliza- ção, e um composto com configuração estérica desejada pode ser obtido.

A reação que converte o Composto (VII) para o Composto (VIII) pode ser obtida realizando-se uma reação com um agente de oxidação ade- quado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui diclorometa- no, 1,2-dicloroetano, tolueno e xileno, e preferivelmente diclorometano é uti- lizado. O agente de oxidação adequado inclui o reagente de Dess-Martin, TPAP-NMO, DMSO-anidrido acético, DMSO-cloreto de oxalila, dióxido de manganês, ácido crômico-ácido sulfúrico, S03-piridina, e preferivelmente dióxido de manganês é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 40°C, preferivelmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente a cerca de 1 hora.

A reação que converte o Composto (VIII) para o Composto (IX) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de metal de arila adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui THF, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano e tolueno, e preferi- velmente THF ou dietil éter é utilizado. O reagente de metal de arila adequa- do inclui haleto de aril magnésio e aril lítio. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, preferivelmente durante cerca de 1 hora.

A reação que converte o Composto (IX) para o Composto (X) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de redução a- dequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui diclorome- tano, dicloroetano, acetonitrilo e tolueno, e preferivelmente diclorometano ou acetonitrilo é utilizado. O reagente de redução adequado inclui complexo de trifluoroboro-dietil éter e trietilsilano preferivelmente. A reação anterior nor- malmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), preferivelmente a partir de cerca de -40°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 10 minutos a cerca de 6 horas, preferivelmente durante cerca de 1 hora a cerca de 2 horas. A reação que converte o Composto (X) para o Composto (II) da

presente invenção pode ser obtida realizando-se uma reação com um rea- gente de desbenzilação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui THF1 acetato de etila, metanol, etanol e diclorometano. O reagente de desbenzilação adequado inclui paládio-carbono e gás de hidro- gênio, hidróxido de paládio-carbono e gás de hidrogênio, tricloreto de boro, tribrometo de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetil sulfeto, complexo de trifluoreto de boro-dietil éter e etano tiol, complexo de trifluoreto de boro- dietil éter e dimetil sulfeto, tricloreto de boro-pentametilbenzeno, cianeto de sódio, metanotiol de sódio, e preferivelmente paládio-carbono e gás de hi- drogênio, ou tricloreto de boro-pentametilbenzeno é utilizado. A reação ante- rior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 100°C, preferivelmente a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (tempera- tura ambiente) durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, preferivelmente durante cerca de 2 horas. No caso da reação utilizando paládio-carbono e gás de hidrogênio, a reação pode proceder suavemente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, especificamente ácido clorídrico.

O Composto (III) do Esquema 1 pode ser sintetizado por um processo mostrado no Esquema 2, Esquema 3 e Esquema 4: Esquema 2 [Fórmula 12] Cl Bromização ? Halogenação Cl

(XI)

Reação por Substituição

10

15

20

ORa

Hidrólise

Ra0 Br OH Br

(XIV) (III: R11=CI)

em que X1 é um átomo de halogênio tal como um átomo de bromo e um á- tomo de cloro, e Ra é um grupo acila tal como Ci-6 alquilcarbonila e arilcar- bonila.

A reação que converte o Composto (XI) para o Composto (XII) pode ser obtida realizando-se um tratamento com bromo na presença dos pós de ferro. Especificamente, pode ser realizada seguindo um método des- crito em um documento (J. Prakt. Chem., 1889 <2>39, página 402).

A reação que converte o Composto (XII) para o Composto (XIII) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de halogenação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui acetato de etila, acetato de etila-água, e preferivelmente acetato de etila é utilizado. O reagente de halogenação adequado inclui N-bromossucinimida-2,2'- azobis(isobutironitrilo), N-bromossucinimida-peróxido de benzoíla, bromato de sódio-sulfito de hidrogênio de sódio, N-clorossucinimida-2,2'- azobis(isobutironitrilo), N-clorossucinimida-peróxido de benzoíla, cloreto de sulfurila-2,2'-azobis(isobutironitrilo), e preferivelmente N-bromossucinimida- 2,2'-azobis(isobutironitrilo) é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 150°C, preferivelmente a partir de cerca de 100°C a cerca de 120°C durante cerca de 10 horas a cerca de 24 horas, preferivelmente durante 15 minutos a cerca de 1 hora.

A reação que converte o Composto (XIII) para o Composto (XIV) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de carboxilato adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui dimetil- formamida, acetonitrilo, dimetoxietano, acetato de etila, e preferivelmente dimetilformamida é utilizado. O reagente de carboxilato adequado inclui ace- tato de sódio, acetato de potássio e benzoato de sódio, e preferivelmente acetato de sódio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser reali- zada a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 80°C durante cerca de 1 hora a cerca de 24 ho- ras, preferivelmente durante cerca de 3 horas. A reação que converte o Composto (XIV) para o Composto (III)

pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente básico adequa- do em um solvente adequado. O solvente adequado inclui tetraidrofurano- etanol-água, tetraidrofurano-metanol-água, etanol-água, metanol-água, e preferivelmente tetraidrofurano-etanol-água é utilizada. O reagente básico adequado inclui hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, e preferivelmente hidróxido de potássio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a par- tir de cerca de O0C a cerca de 100°C, preferivelmente 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 80°C durante cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente a cerca de 3 horas a cerca de 5 horas. Esquema 3 [Fórmula 13]

Br

Clorometilação

(XV)

(XVI)

(XVII)

(III: R11=Me) em que Ra é um grupo acila tal como Ci-6 alquilcarbonila e arilcarbonila.

A reação que converte o Composto (XV) para o Composto (XVI) pode ser obtida seguindo um método descrito em um documento (J. Org. Chem., 1975, 40 (21), página 3101). A reação que converte o Composto (XVI) para o Composto (XVI-

I) pode ser obtida por um processo similar àquele para converter o Compos- to (XIII) para o Composto (XIV) no Esquema 2.

A reação que converte o Composto (XVII) para o Composto (III) pode ser obtida por um processo similar àquele para converter o Composto (XIV) para o Composto (III) no Esquema 2. Esquema 4

[Fórmula 14] F

Redução . . Formilação qho

(XVIII) Redução

oh ér (III: R11=F)

A reação que converte o Composto (XVIII) para o Compos- to (XIX) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de re- dução adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui me- tanol, etanol e tetraidrofurano. O reagente de redução adequado inclui boroi- dreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de alumínio de lítio e hidreto de alumínio de diisobutila, e preferivelmente boroidreto de sódio ou hidreto de alumínio de diisobutila é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -20°C a cerca de 50°C, preferivelmente a cer- ca de O0C durante cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas, preferivelmente cerca de 20 minutos a cerca de 3 horas. Como uma referência citada para esta reação, há J. Org. Chem., No. 70, página 756, 2005.

A reação que converte o Composto (XIX) para o Composto (XX) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de base orgâni- ca adequado em um solvente adequado, e em seguida uma reação com um reagente de formilação adequado. O solvente adequado inclui THF1 dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, tolueno, e preferivelmente THF é utilizado. O reagente de base orgânica adequado inclui n-butillítio, sec-butillítio, terc- butillítio, metillítio, n-butillítio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, n-butillítio-diisopro- pilamina, e preferivelmente n-butillítio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina é utilizado. O reagente de formilação adequado inclui dimetilformamida, 1-formilpi- peridina. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 mi- nutos a cerca de 5 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 4 ho- ras.

A reação que converte o Composto (XX) para o Composto (III) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de redução a- dequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui metanol, etanol, tetraidrofurano. O reagente de redução adequado inclui boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de alumínio de lítio, e preferivelmente bo- roidreto de sódio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser reali- zada a partir de cerca de -20°C a cerca de 50°C, preferivelmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 10 minutos a cerca de 1 hora.

O composto (X) do Esquema 1 pode ser produzido da mesma forma por um método do seguinte Esquema 5: Esquema 5 [Fórmula 15] BnO

0H Halogenação

BnO

A-X3 Acoplamento

BnO

OBn (VII)

OBn

(XXI)

OBn

(X)

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima, A significa o mesmo que o acima definido, X2 representa um átomo de halogênio, e X3 representa um átomo de boro, um átomo de silila, um átomo de magnésio, um átomo de zinco, um átomo de estanho respectivamente, que tem um substituinte(s).

pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de halogenação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui tetraidrofu- rano, diclorometano, dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, e preferivelmente diclorometano é utilizado. O reagente de halogenação adequado inclui tetra- cloreto de carbono-trifenil fosfina, tetrabrometo de carbono-trifenil fosfina, cloreto de tionila, brometo de tionila, e preferivelmente tetracloreto de carbo- no-trifenil fosfina, ou cloreto de tionila é utilizado. A reação anterior normal- mente pode ser realizada a partir de cerca de -20°C a cerca de 60°C, prefe- rivelmente a partir de cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 ho- ra a cerca de 2 horas.

pode ser obtida realizando-se uma reação com um agente de arilação ade- quado (A-X3) em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um aditivo adequado. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dieto- xietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfó- xido, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água. O catalisa- dor de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, tri-terc-butil fosfina, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dp- pe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano

A reação que converte o Composto (VII) para o Composto (XXI)

A reação que converte o Composto (XXI) para o Composto (X) (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). A base adequada inclui aceta- to de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, dii- sopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametilguanidina. O aditivo adequado inclui brometo de tetra-n- butil-amônio, iodeto de tetra-n-butil-amônio, brometo de sódio, iodeto de só- dio, brometo de potássio, iodeto de potássio. O agente de arilação adequado (A-X3) inclui ácido arilborônico, éster de ácido arilborônico, haleto de aril magnésio , zinco de arila, aril lítio, aril estanho, aril silano, e preferivelmente ácido arilborônico é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser reali- zada a partir de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de » cerca de 80°C a cerca de 100°C, a cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas,

- 15 preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 16 horas. Assim como para o ácido arilborônico preferível como um agente de arilação (A-X3), podem ser utilizados reagentes comercialmente disponíveis. Quando não comercial- mente disponíveis, podem ser sintetizados um método descrito em uma refe- rência (D. G. Hall, Boronic Acids: Preparation Anda Applications In Organic Synthesis And Medicines. (WILEY-VCH)).

Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por um método do seguinte Esquema 6: Esquema 6 [Fórmula 16] OBn (VII)

Proteção

OH (XXII)

χ2 Acoplamento

OH (XXIII)

10

Desproteção

15

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima, A significa o mesmo que o acima definido, P representa um grupo de proteção de um grupo hi- droxila tal como Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila, arilcarbonila, e X2 representa um átomo de halogênio.

A reação que converte o Composto (VII) para o Composto (XXII) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de desbenzila- ção adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui diclo- rometano, 1,2-dicloroetano, hexano, tolueno, e preferivelmente diclorometa- no é utilizado. O reagente de desbenzilação adequado inclui tricloreto de boro, tribrometo de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetil sulfeto, com- plexo de trifluoreto de boro-dietil éter e etano tiol, complexo de trifluoreto de boro-dietil éter e dimetil sulfeto, tricloreto de boro-pentametilbenzeno, cianeto de sódio, metanotiol de sódio. A reação anterior normalmente pode ser reali- zada a partir de cerca de -78°C a cerca de 100°C, preferivelmente a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas.

A reação que converte o Composto (XXII) para o Composto

(XXIII) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de halo- genação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui

dimetilsulfóxido, dimetilformamida, e preferivelmente dimetilsulfóxido é utili- zado. O reagente de halogenação adequado inclui cloreto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila, e preferivelmente cloreto de trimetilsilila é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 50°C, preferivelmente em temperatura ambiente, durante cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.

A reação que converte o Composto (XXIII) para o Composto

(XXIV) pode ser obtida realizando-se uma reação com um grupo de proteção adequado que introduz o reagente na presença de uma base adequada em

um solvente adequado. O solvente adequado inclui tetraidrofurano, dicloro- metano, acetonitrilo, acetato de etila, dimetilformamida. A base adequada inclui N-metilmorfolina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, trietilamina. O grupo de proteção adequado que introduz o reagente, inclui anidrido acético, cloreto de acetila, clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, cloreto de ben- zoíla, e preferivelmente anidrido acético é utilizado. A reação anterior nor- malmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 50°C, pre- ferivelmente em temperatura ambiente, durante cerca de 15 minutos a cerca de 3 horas.

A reação que converte o Composto (XXIV) para o Composto (XXV) pode ser obtida por um processo similar à reação anterior que conver- te o Composto (XXI) para o Composto (X).

A reação que converte o Composto (XXV) para o Composto (II) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente básico adequa- do em um solvente adequado. O solvente adequado inclui metanol, etanol, etanol-água, metanol-água, tetraidrofurano-etanol-água, tetraidrofurano- metanol-água, e preferivelmente metanol é utilizado. O reagente básico ade- quado inclui hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, car- bonato de potássio, carbonato de sódio, e preferivelmente carbonato de po- tássio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de O0C a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 25°C (tempe- ratura ambiente), a cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmen- te durante cerca de 1 hora a cerca de 2 horas.

O Composto (XXII) do Esquema 6 pode ser produzido por um método do Esquema 7 seguinte: Esquema 7

[Fórmula 17]

(XXVll) (XXll)

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima e P representa um gru- po de proteção de um grupo hidroxila tal como Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6 alco- xicarbonila, arilcarbonila.

A reação que converte o Composto (IV) para o Composto (XXVI) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de alquillítio adequado em um solvente adequado, e em seguida uma reação com o Composto (XXVII) (2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glucono-1,5-lactona). O solvente adequado inclui THF1 dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, diclo- rometano, tolueno, e preferivelmente THF ou tolueno é utilizado. O reagente de alquillítio adequado inclui n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio, metillítio, e preferivelmente n-butillítio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambi- ente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, preferivelmente du- rante cerca de 1 hora. A reação que converte o Composto (XXVII) para o Composto

(XXII) pode ser obtida realizando-se uma reação com um catalisador ácido adequado em um solvente adequado ao mesmo tempo que completando uma etapa de desproteção. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol, isopropanol, e preferi- velmente um solvente de mistura de THF e metanol é utilizado. O catalisador ácido adequado inclui ácido p-toluenossulfônico, ácido pirid fnio-p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido canforsulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, e preferivelmente ácido p-toluenossulfônico é utilizado. A rea- ção anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -20°C a cerca de 100°C, preferivelmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 60°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente durante cerca de 2 horas. Nesta etapa, a isomerização da porção espiro ocorre si- multaneamente com a ciclização, e um composto de disposição estérica de- * sejada pode ser obtido.

O Composto (II), em que R1 é um grupo etinila, pode ser produ-

zido por um método do Esquema 8 seguinte: Esquema 8 [Fórmula 18]

TMS

(X) (XXVIII) (XXIX)

(II)

em que R11a é um grupo de saída adequado para reação de acoplamento (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometanossulfo- nilóxi, etc.) e A significa o mesmo que o acima definido.

A reação que converte o Composto (X) para o Compos- to (XXVIII) pode ser obtida realizando-se uma reação com etiniltrimetilsilano em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de tran- sição adequado, um ligando adequado e uma base adequada. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilfor- mamida, Ν,Ν-dimetilacetamída, dimetilsulfóxido, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo. O catalisador de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, 2-dicicloexilfosfino-2',4',6l-triisopropilbifenila) tri-terc-butilfosfina, 2,2'-bis(dife- nilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), acetonitrilo. A base adequada inclui aceta- to de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, dii- sopropiletilamina, DBU, DBN, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potás- sio, tetrametilguanidina. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 100°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente durante cerca de 1 hora a cerca de 4 horas.

A reação que converte o Composto (XXVIII) para o Composto (XXIX) pode ser obtida realizando-se uma reação com um agente de desili- lação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui me- tanol, etanol, água, tetraidrofurano, e metanol é preferível. O agente de desi- lilação adequado inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, fluoreto de tetrabutila- mônio, fluoreto de potássio. A reação anterior normalmente pode ser reali- zada a partir de cerca de O0C a cerca de 100°C, preferivelmente em tempe- ratura ambiente, durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. A reação que converte o Composto (XXIX) para o Composto (II) pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de desbenzila- ção adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui diclo- rometano, 1,2-dicloroetano. O reagente de desbenzilação adequado inclui tricloreto de boro, tribrometo de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetil sulfeto, complexo de trifluoreto de boro-dietil éter e etanotiol, complexo de trifluoreto de boro-dietil éter e dimetilsulfeto, tricloreto de boro- pentametilbenzeno, cianeto de sódio, metanotiolato de sódio. A reação ante- rior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 100°C, preferivelmente a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (tempera- tura ambiente) durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas.

O Composto (II) em que R1 é um grupo etinila pode ser produzi- do por um método do Esquema 9 seguinte: Esquema 9 [Fórmula 19]

em que R11a é um grupo de saída adequado para reação de acoplamento (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometanossulfo- nilóxi, etc.), P representa um grupo de proteção apropriado e A significa o mesmo que o acima definido.

A reação que converte o Composto (XXV) para o Compos- to (XXX) pode ser obtida realizando-se uma reação com etiniltrimetilsilano em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de tran- sição adequado, um ligando adequado e uma base adequada. O solvente adequado inclui acetonitrilo, tetraidrofurano, dimetilformamida, dioxano, di- metilsulfóxido, tolueno, dimetoxietano, e preferivelmente acetonitrilo é utili- zado. O catalisador de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro, e preferivelmente paládio é utilizado. O ligando adequado in- clui trifenilfosfina, 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila, tri-terc- butilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1,-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfos- fino)etano (dppe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(dife- nilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), acetonitrilo, e preferivelmente 2-dicicloexilfosfino-2,,4',6,-triisopropilbifenila é utilizado. A base adequada inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, acetato de sódio, acetato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, trietilamina, e preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de césio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a par- tir de cerca de 0°C a cerca de 120°C, preferivelmente a cerca de 25°C (tem- peratura ambiente), durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, preferivel- mente durante cerca de 1 hora a cerca de 4 horas.

O grupo de proteção P do Composto (XXX) é preferivelmente um grupo acetila, um grupo benzoíla, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila. A reação que converte o Composto (XXX) para o Composto (II) pode ser obtida realizando-se uma reação com uma base adequada em um solvente adequado. O solvente adequado inclui metanol, etanol, água, tetraidrofurano, acetonitrilo, e preferivelmente metanol é utilizado. A base adequada inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de po- tássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, e preferivelmente carbonato de potássio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, prefe- rivelmente durante cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.

O Composto (II) em que R2 é um grupo alquinila pode ser produ- zido por um método do Esquema 10 seguinte: Esquema 10 [Fórmula 20] Acetilação

OP

(XXlV)

OP

(XXXl)

Alquilação

OP

(XXXIII)

Desproteção

Desproteção ^

10

15

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima, X2 representa um áto- mo de halogênio, e P representa um grupo de proteção apropriado de um grupo hidroxila, e R é uma Ci-4 alquila que pode ser substituída com -OR4.

Para o grupo de proteção P do Composto (XXIV), um grupo de proteção tipo éter, tal como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila e um grupo alila são preferíveis, e um grupo benzila é particularmente preferí- vel.

A reação que converte o Composto (XXIV) para o Composto (XXXI) pode ser obtida realizando-se uma reação com um agente de p- formilfenilação (preferivelmente, ácido p-formilfenilborônico) em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um aditivo adequado. O sol- vente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água. O catalisador de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (Bl- NAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). A base adequada inclui acetato de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]- 7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametilguanidina. O aditivo adequado inclui brometo de tetra-n-butilamônio, iodeto de tetra-n-butilamônio, brometo de sódio, iodeto de sódio, brometo de potássio, iodeto de potássio. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 80°C a cerca de 160°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 15 minu- tos a cerca de 16 horas.

A reação que converte o Composto (XXXI) para o Composto (XXXII) pode ser obtida reagindo uma base adequada e um agente de etini- lação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, metanol, etanol, e preferivelmente um solvente de mistura de THF e metanol é utilizado. A base adequada inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio. O agente de etinilação adequado inclui dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 120°C, preferivelmente a partir de cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatu- ra ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 16 horas, preferivel- mente cerca de 3 horas a cerca de 5 horas. Dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fos- fonato utilizável como um agente de etinilação pode ser sintetizado, por e- xemplo, seguindo um método descrito em um documento (Eur. J. Org. Chem., página 821, 2003). A reação que converte o Composto (XXXII) para o Composto (XXXIII) pode ser obtida realizando-se uma reação com uma base adequada em um solvente adequado, e em seguida uma reação com um agente de alquilação adequado. O solvente adequado inclui THF1 dietil éter, dimetoxie- tano, dietoxietano, tolueno, e preferivelmente THF é utilizado. A base ade- quada inclui n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio, metillítio, e preferivelmente n-butillítio é utilizado. O agente de alquilação adequado inclui haleto de al- quila, aldeído, cetona, e preferivelmente haleto de alquila é utilizado. A rea- ção anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.

A reação que converte o Composto (XXXII) ou Composto (XX- XIII) para o Composto (II), é uma reação de desproteção e remoção de gru- po benzila, que é preferido como um grupo de proteção, pode ser obtida rea- lizando-se uma reação com um reagente de desbenzilação adequado em um solvente adequado. O solvente adequado inclui diclorometano, 1,2- dicloroetano. O reagente de desbenzilação adequado inclui tricloreto de bo- ro, tribrometo de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetil sulfeto, com- plexo trifluoreto de boro-dietil éter e etanotiol, complexo de trifluoreto de bo- ro-dietil éter e dimetilsulfeto, tricloreto de boro-pentametilbenzeno, cianeto de sódio, metanotiolato de sódio, e preferivelmente tricloreto de boro- pentametilbenzeno é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser rea- lizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), preferivelmente a partir de cerca de -78°C para cerca de 0°C, durante cerca de 1 hora a cerca de 7 horas, preferivelmente durante cerca de 2 horas a cerca de 3 horas.

O composto (II), em que R2 é um grupo alquinila, pode ser pro- duzido por um processo do Esquema 11 seguinte: Esquema 11 [Fórmula 21] OP (XXIV)

OP

(XXXIV)

OP

(XXXV)

OP

(XXXVI)

Acoplamento

(XXXVII) (II)

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima, X2 representa um áto- mo de halogênio, e P e P' respectivamente representam um grupo de prote- ção apropriado de um grupo hidroxila.

A reação que converte o Composto (XXIV) para o Composto (XXXIV) pode ser obtida realizando-se uma reação com um ácido aril borô- nico adequado em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um aditivo adequado. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dieto- xietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfó- xido, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água. O catalisa- dor de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, tri-terc-butil fosfina, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dp- pe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). A base adequada inclui aceta- to de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, dii- sopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabi- ciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potás- sio, tetrametilguanidina. O aditivo adequado inclui brometo de tetra-n- butilamônio, iodeto de tetra-n-butilamônio, brometo de sódio, iodeto de só- dio, brometo de potássio, iodeto de potássio. O grupo de proteção O ade- quado de um ácido aril borônico adequado inclui grupos de proteção silano, tal como grupo trimetilsilila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo triisopropilsilila, grupo trietilsilila, grupo terc-butildifenilsilila; e grupos de proteção éter tal co- mo grupo metoximatila, grupo metoxietoximatila, grupo tetraidropiranoíla, grupo tritila, grupo benzila, grupo p-metoxibenzila, e preferivelmente grupos de proteção silano são utilizados. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 80°C a cerca de 100°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 16 horas. O ácido aril borônico pode ser obtido protegendo-se um grupo hidroxila fenólico de ácido 4-hidroxifenil borônico comercialmente disponível com um grupo de proteção adequado.

A reação que converte o Composto (XXXIV) para o Composto (XXXV) pode ser obtida realizando-se uma reação com um agente de desili- lação adequado em um solvente adequado no caso em que um grupo de proteção silano que é preferido como um grupo de proteção de um grupo hidroxil fenol é utilizado. O solvente adequado inclui tetraidrofurano, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água, e preferivelmente tetraidrofurano é utilizado. O agente de desililação adequado inclui fluoreto de tetrabutilamônio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de hidrogênio, ácido acético, ácido clorídrico, ácido suifúrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, trietilamina-fluoreto de hidrogênio, piridina-fluoreto de hidrogênio, e preferi- velmente fluoreto de tetrabutilamônio é utilizado. A reação anterior normal- mente pode ser realizada a partir de cerca de -20°C a cerca de 100°C, prefe- rivelmente a partir de cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de minutos a cerca de 5 horas.

A reação que converte o Composto (XXXV) para o Composto

(XXXVI) pode ser obtida realizando-se uma reação com um agente de trifla- ção adequado em um solvente adequado na presença de uma base ade- quada. O solvente adequado inclui tetraidrofurano, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dicloro- metano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, e preferivelmente di- clorometano é utilizado. A base adequada inclui piridina, trietilamina, diiso-

propiletilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, e preferivelmente piridina é utiliza- do. O agente de triflação adequado inclui anidrido trifluorometanossulfônico. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), preferivelmente a partir de cerca de -20°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 6 horas.

A reação que converte o Composto (XXXVI) para o Composto

(XXXVII) pode ser obtida realizando-se uma reação com acetileno de trime- tilsilila em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um aditi-

vo adequado. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1,2- dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água, e preferivelmente Ν,Ν-dimetilformamida é utilizado. O catalisador de metal de transição ade- quado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro, e preferivelmente paládio é utili- zado. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, tri-terc-butil fosfina, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dp- pe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). A base adequada inclui aceta- to de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, dii- sopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametilguanidina. O aditivo adequado inclui iodeto de cobre (I). A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de O0C a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 80°C a cerca de 100°C, a cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 6 horas.

A reação que converte o Composto (XXXVII) para o Composto (II) pode ser obtida realizando-se uma reação de desproteção simultanea- mente com desililação ou realizando-se uma reação de desproteção depois de realizar a desililação. Quando o grupo de proteção for um grupo acila tal como um grupo acetila, um grupo benzoíla, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, desproteção e desililação podem ser realizadas simul- taneamente realizando-se uma reação com uma base adequada em um sol- vente adequado. O solvente adequado inclui metanol, etanol, água, tetraidro- furano, acetonitrilo, e preferivelmente metanol é utilizado. A base adequada inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hi- dróxido de sódio, metóxido de sódio, e preferivelmente carbonato de potás- sio é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 0°C a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 25°C (temperatu- ra ambiente), durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 3 horas. Quando o grupo de proteção for um gru- po benzila, esta etapa pode ser obtida realizando-se uma reação com um reagente de desbenzilação adequado em um solvente adequado depois de conduzir a reação de desililação pelo método supracitado. O solvente ade- quado inclui diclorometano, 1,2-dicloroetano. O reagente de desbenzilação adequado inclui tricloreto de boro, tribrometo de boro, complexo de tricloreto de boro-dimetil sulfeto, complexo de trifluoreto de boro-dietil éter e etanotiol, complexo de trifluoreto de boro-dietil éter e dimetilsulfeto, tricloreto de boro- pentametilbenzeno, cianeto de sódio, metanotiolato de sódio, e preferivel- mente tricloreto de boro-pentametilbenzeno é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), preferivelmente a partir de cerca de -78°C para cer- ca de O0C, durante cerca de 1 hora a cerca de 7 horas, preferivelmente du- rante cerca de 2 horas a cerca de 3 horas.

O Composto (XXXVII), Composto (XXXII) e Composto (XXXIII) do Esquemas 10 e 11, podem ser produzidos da mesma forma pelo Esque- ma 12 seguinte: Esquema 12

[Fórmula 22]

(XXXII)

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima, X2 representa um áto- mo de halogênio, X5 representa um átomo de boro, um átomo de silila, um átomo de magnésio, um átomo de zinco, um átomo de estanho respectiva- mente, que tem um substituinte(s), P representa um grupo de proteção a- propriado de um grupo hidroxila e R" é uma C-m alquila que pode ser substi- tuída com -OR4 ou trimetilsilila. O Composto (XXXVII) e Composto (XXXIII) podem ser sintetiza- dos reagindo-se o Composto (XXIV) com um agente de fenilação substituído por p-alquinila adequado em um solvente adequado na presença de um ca- talisador de metal de transição adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um aditivo adequado. O solvente adequado inclui THF, dimeto- xietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água. O catalisador de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, tri-terc-butil fosfina, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dp- pe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). A base adequada inclui aceta- to de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, dii- sopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametilguanidina. O aditivo adequado inclui brometo de tetra-n- butilamônio, iodeto de tetra-n-butilamônio, brometo de sódio, iodeto de só- dio, brometo de potássio, iodeto de potássio. O agente de fenilação substitu- ído por p-alquinila adequado inclui compostos nos quais X5 é ácido borônico, éster de ácido borônico, haleto de magnésio, zinco, lítio, estanho, silano, e preferivelmente composto de ácido borônico é utilizado. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 25°C (temperatura am- biente) a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 80°C a cerca de 120°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 16 horas.

O Composto (XXXII) pode ser sintetizado reagindo-se o Com- posto (XXXVII) com uma base adequada em um solvente adequado. Quanto a este caso, entretanto, o grupo de proteção é adequadamente um grupo tal como um grupo benzila, que podia estar contra uma condição básica. O sol- vente adequado inclui metanol, etanol, água, tetraidrofurano, acetonitrilo, e preferivelmente metanol é utilizado. A base adequada inclui carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, me- tóxido de sódio, e preferivelmente carbonato de potássio é utilizado. A rea- ção anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de O0C a cer- ca de 100°C, preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente), du- rante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.

O Composto (II) em que R2 é um grupo alquinila, pode ser pro- duzido por um processo mostrado no Esquema 13 seguinte: Esquema 13 [Fórmula 23]

OH

ι

(XXIV) (XXXVIII)

(XXXIX) (XXXII)

em que R11 significa o mesmo que R1 definido acima, X2 e X5 respectiva- mente representam um átomo de halogênio, e P representa um grupo de proteção apropriado de um grupo hidroxila.

A reação que converte o Composto (XXIV) para o Composto (XXXVIII) pode ser obtida realizando-se uma reação com ácido 4-acetilfenil borônico em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um aditivo adequado. O solvente adequado inclui THF, dimetoxietano, dietoxie- tano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, água. O catalisador de metal de transição adequado inclui paládio, níquel, cobalto, ferro. O ligando adequado inclui trifenilfosfina, tri-terc-butil fosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). A base adequada inclui acetato de potás- sio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidro- gênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, diisopropileti- lamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5- noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametil- guanidina. O aditivo adequado inclui brometo de tetra-n-butilamônio, iodeto de tetra-n-butilamônio, brometo de sódio, iodeto de sódio, brometo de potás- sio, iodeto de potássio. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 200°C, preferi- velmente a partir de cerca de 80°C a cerca de 120°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 hora a cerca de 16 horas.

A reação que converte o Composto (XXXVIII) para o Composto (XXXIX) pode ser obtida realizando-se uma reação com oxicloreto de fósforo em um solvente adequado. O solvente adequado inclui diclorometano, 1,2- dicloroetano, tolueno, xileno. A reação anterior normalmente pode ser reali- zada a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 60°C a cerca de 120°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas.

A reação que converte o Composto (XXXIX) para o Composto (XXXII) pode ser obtida realizando-se uma reação com uma base adequada em um solvente adequado. O solvente adequado inclui tetraidrofurano, dime- toxietano, dietoxietano, metanol, etanol, terc-butanol. A base adequada inclui hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio, amida de sódio. A reação anterior normalmente pode ser realizada a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 200°C, preferivelmente a partir de cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 80°C, a cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas. Aqui, o grupo de proteção é adequadamente um grupo tal como um grupo benzila que podia estar contra uma condição básica. Quando o grupo de proteção é um grupo acila tal como um grupo acetila, um grupo benzoíla, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbo- nila, a reação de desproteção procede ao mesmo tempo e o Composto (II) é obtido.

O Composto (XXXII) pode ser convertido em um Composto (II)

desejado, realizando-se apropriadamente uma combinação das etapas des- critas no Esquemas 10-13.

O processo de produção dos compostos da presente invenção não é limitado aos métodos descritos acima. Os compostos da invenção po- dem ser sintetizados, por exemplo, combinando-se as etapas incluídas nos Esquemas 1-13 apropriadamente. EXEMPLOS

O assunto objeto da presente invenção será descrito agora em mais detalhes com referência aos exemplos seguintes e exemplos teste. En- tretanto, a presente invenção não será limitada a tal assunto.

Nos exemplos seguintes, os respectivos símbolos têm o seguin- te significado:

RMN: Espectro de ressonância magnética nuclear (padrão inter- no de TMS); MS: valor de espectrometria de massa; HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho.

As RMN, MS e HPLC foram realizadas utilizando-se o seguinte equipamento.

RMN: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz), Brucker ARX300 (300 MHz), Varian Mercury 300 (300 MHz) ou JEOL JNM-ECP400 (400 MHz). MS: LCQ fabricado por Thermo Finnigan, Micromass ZQ fabri-

cado por Waters ou um Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer

HPLC: 2690/2996 (detector) fabricado por Waters 10

15

20

Exemplo 1

(1S,3'R.4'S.5'S.6'R)-5-cloro-6-[(4-etilfeninmetil1-3'.4'.5'.6'-tetraidro-6'- (hidroximatil)-espirorisobenzofuran-1(3H),2'-r2Hlpiran1-3',4',5'-tríol [Fórmula 24]

ÓH

1) Síntese de acetato de (4-acetoximatil-2-bromo-5-cloro)benzila

Em uma solução (45 mL) de 1-bromo-4-cloro-2,5-dimetilbenzeno (10,0 g, 45,5 mmols) em acetato de etila, foram adicionados N- bromossucinimida (21,0 g, 118,4 mmols) e 2,2' azobis(isobutironitrilo) (300 mg), e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a 100 a 120°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida aceta- to de etila foi adicionado a isto. A mistura resultante foi em seguida sucessi- vamente lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi se- cada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida removi- do por destilação sob pressão reduzida. O produto cru obtido (20,8 g) foi dis- solvido em DMF (100 mL), e acetato de sódio (11,2 g, 136,5 mmols) foi adi- cionado a isto. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida diclo- rometano foi adicionado a isto. A mistura foi em seguida sucessivamente lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida removido por des- tilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etila (100 mL), e esta solução foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. O material não dissolvido foi coletado por filtração, para desse modo obter o composto titulado (5,9 g, 38,6%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 2,15 (3H, s), 2,16 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, s).

2) Síntese de (2-bromo-5-cloro-4-hidroximatilfenil)metanol Em uma solução de acetato de (4-acetoximatil-2-bromo-5-

Cl cloro)benzila (28,6 g, 85,2 mmols) em uma mistura de THF (250 mL), etanol (250 mL) e água (125 mL), foi adicionado hidróxido de potássio (14,3 g, 256 mmols), e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados água (200 mL) e acetato de etila (100 mL), e esta mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O material não dissolvido foi coletado por filtração e secado, para desse modo obter o composto titula- do (20,7 g, 96,6%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 4,61 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,70

(1H, s).

3) Síntese de 1-bromo-4-cloro-2,5-bis[(1-metóxi-1-metil)etoxima-

til]benzeno

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução (500 mL) de (2-bromo-5-cloro-4-hidroximatilfenil)metanol (20,7 g, 82,3 mmols) em THF anidroso, foram adicionados 2-metoxipropeno (78,8 mL, 823,1 mmols) e p- toluenossulfonato de piridínio (207 mg, 0,823 mmol) a 0°C, e a mistura resul- tante foi agitada durante 2 horas. Carbonato de potássio aquoso (1 M, 200 mL) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (800 mL) contendo trietilamina (2,5 mL). A camada or- gânica foi lavada sucessivamente com água (500 mL) e salmoura saturada (500 mL), e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solven- te foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (33,2 g, 100%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (12H, s), 3,22 (6H, s), 4,48 (2H, s), 4,53

(2H, s), 7,51 (1H, s), 7,68(1 H, s).

4) Síntese de (1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6,6'- bisíhidroximatiO-espironsobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiran]^1^1^1-^!©!

N-butillítio (solução de 1,6 M de n-hexano, 39,1 mL, 62,53 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução (500 mL) de 1-bromo-4-cloro-2,5- bis[(1-metóxi-1-metil)etoximatil]benzeno (24,7 g, 62,53 mmols) em THF ani- droso, e a mistura resultante foi agitada sob a mesma condição durante 20 minutos. Uma solução de 2,3,4,6-tetracis-0-(trimetilsilil)-D-glucono-1,5- Iactona (26,54 g, 56,85 mmols) em THF (40 ml_) foi em seguida adicionada gota a gota durante 5 minutos à mistura resultante. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, e em seguida água foi adicionada a isto. A mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica resultante foi em seguida sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, e em segui- da secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida re- movido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante (46,97 g) foi dissolvido em um solvente misto de THF (94 mL) e MeOH (47 mL), e áci- do p-toluenossulfônico (2,16 g) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas, e em seguida resfriada com gelo. MTBE (188 mL) foi adicionado a isto, e o precipitado foi coletado por filtra- ção. O sólido obtido foi secado sob pressão reduzida, para desse modo ob- ter o composto titulado (12,7 g, 67,1%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 3,44 - 3,50 (1H, m), 3,63 - 3,84 (5H, m), 4,71 (2H, s), 5,11 (2H, dd, 12,3, 19,1 Hz), 7,33 (1H, s), 7,55 (1H, s).

5) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',õ^triíacetóxií-e^acetoxi- matil-5-cloro-6-clorometil-3',4,,5l,6'-tetraidro-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'- [2H]piran]

Em uma solução de (ΐε^Ή^'ε,δ'ε,βΉί-δ-οΙοΓΟ^'^',δ',β1- tetraidro-6,6'-bis(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]- 3',4',5'-triol (1,0 g, 3,0 mmols) em DMSO (1,7 mL, 24,0 mmols) foi adicionado clorotrimetilsilano (1,1 mL, 8,4 mmols) em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada sob esta condição durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida durante 15 horas. Em uma solução (20 mL) do resíduo resultante em THF, foram adicionados N-metilmorfolina (3,7 mL, 30 mmols) e 4-(dimetilamino)piridina (385 mg, 3,15 mmols) a 0°C, e anidrido acético (1,7 mL, 18 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota à mistura resul- tante. A mistura reacional foi agitada sob esta condição durante 30 minutos, e em seguida agitada durante outros 30 minutos em temperatura ambiente. Ácido fosfórico aquoso em excesso foi adicionado a isto, e a mistura resul- tante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada suces- sivamente com água e salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n- hexano (1:1)), para desse modo obter o composto titulado (840 mg, 53,9%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,77 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 4,01 - 4,06 (1H, m), 4,25 - 4,33 (2H, m), 4,70 (2H, d, J = 2,3 Hz), 5,17 (2H, dd, J = 21,0, 13,4 Hz), 5,25 5,31 (1H, m), 5,55 - 5,64 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,51 (1H, s).

6) Síntese de (1S,3'R,4,S,5'S,6,R)-3,,4,,5,-tri(acetóxi)-6,-acetoxi- matil-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3',4',5',6,-tetraidro-espiro[isobenzofuran- 1(3H),2'-[2H]piran]

Em uma solução de (1 S1S1R1^S1S1S,6'R)-3',4',5'-tri(acetóxi)-6'-

acetoximatil-5-cloro-6-clorometil-3',4',5,)6'-tetraidro-espiro[isobenzofuran- 1(3H),2'-[2H]piran] (300 mg, 0,58 mmol) em DMF (2,85 mL) e água (0,15 mL), foram adicionados ácido 4-etilfenilborônico (174 mg, 1,16 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (34 mg, 0,029 mmol), carbonato de sódio (184 mg, 1,74 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (39 mg, 0,116 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 15 horas a 85°C. A mistura reacional foi resfri- ada em temperatura ambiente, e em seguida água (10 mL) foi adicionada a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL). A cama- da orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (solvente em desenvolvi- mento = acetato de etila:n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (236 mg, 69,1%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,75 (3H, s), 2,00

(3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,01 - 4,13 (3H, m), 4,22 - 4,33 (2H, m), 5,13 (2H, dd, J = 12,2, 13,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 10

15

20

25

8,8, 9,5 Hz), 5,52 - 5,63 (2Η, m), 7,10 (4Η, dd, J = 8,4, 13,7 Hz), 7,26 (2Η, s).

7) Síntese de (IS^^^^.õ^.e^J-S-cloro-e-^-etilfeniOmetil]- 3',4l,5,,6,-tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]- 3',4',5'-ίηοΙ

Em uma solução de (IS.^R.^S.õ^.ffR)^',4',S1-WiacetoxO-B'- acetoximatil-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5',6l-tetraidro- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] (236 mg, 0,40 mmol) em metanol (16 mL), foi adicionado carbonato de potássio (166 mg, 1,20 mmol), e a mis- tura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Água (5 mL) foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (solvente em desenvolvi- mento = diclorometano:metanol (15:1)), para desse modo obter o composto titulado (110 mg, 65,3%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,39 - 3,45 (1H, m), 3,62 - 3,82 (5H, m), 4,09 (2H, d, J = 3,4 Hz), 5,10 (2H, dd, J = 13,0, 20,6 Hz), 7,10 (4H, s), 7,25 (1H, s), 7,35 (1H, s).

MS (ESI+): 443 [M+Na]\ 863 [2M+Na]+. Exemplo de Referência 1 Síntese de ácido 4-(2-fluoroetil)fenilborônico [Fórmula 25]

1. n-BuLi

2. B(OMe)3

3. HCI

30

Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1 -bromo-4-(2- fluoroetil)-benzeno (Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4(10), página 2183) (412 mg, 2,03 mmols) em THF (9 mL), foi adicionada uma solução de n-butillítio em n-hexano (2,71 M, 0,87 mL, 2,36 mmols) a 78°C, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 0,5 hora. Trimetoxiborano (0,36 mL, 3,21 mmols) foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. Em seguida, à solução foi adicio- nado ácido clorídrico a 20%, e a mistura resultante foi extraída 3 vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:1)), para desse modo obter o composto titulado (216 mg, 63%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 2,99 - 3,18 (2H, m), 4,55 - 4,80 (2H, m), 7,28 - 8,19 (4H, m).

Os compostos listados nas Tabelas 1-1 a 1-3 podem ser facil- mente produzidos da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 ou nos processos de produção, ou fazendo leves modificações a tais processos que seriam óbvios para uma pessoa versada na técnica. Tabela 1-1 _

Exemplo 2 Cl 0lOivL * OH "OSAH ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,28 (3H, s), 3,42 (1H, dd, J = 8,4, 9,9 Hz), 3,61 - 3,82 (5H, m), 4,07 (2H, d, J = 3,1 Hz), 5,09 (2H, dd, J = 13,0, 20,2 Hz), 7,07 (4H, S), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, s) MS (ESI+): 429 [M+Na]+ Exemplo 3 Cl 0O^r1 OH ' HO^ÇlOH ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,44 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,61 - 3,82 (5H, m), 4,10 (2H, s), 5,10 (2H, dd, J = 11,8, 20,6 Hz), 7,15 (4H, dd, 8,8, 14,9 Hz), 7,26 (1H, s), 7,36 (1H, s) MS (ESI+): 461 TM+Na]+ Exemplo 4 Cl 0O^y" °H ' HO-^Aoh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,38 - 3,48 (1 Η, m), 3,60 - 3,85 (8H, m), 3,98 - 4,13 (2H, m), 5,02 - 5,17 (2H, m), 6,79 - 6,87 (2H, m), 7,06 - 7,16 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, s) MS (ESI+): 445 ÍM+Nal+ Exemplo 5 Cl O-X, OH k. ^^γ^ΟΗ ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,38 - 3,47 (1H, m), 3,58 - 3,81 (5H, m), 3,94 - 4,07 (4H, m), 6,76 - 6,84 (2H, m), 7,05 - 7,14 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H,s) MS (ESI+): 436 [M+Na]+ Exemplo 6 Cl 0OlXr'OH HO. Jv^ X, ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,39 - 3,47 (1 Η, m), 3,61 - 3,82 (5H, m), 4,12 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 7,15 - 7,30 (5H, m), 7,37 (1H, S) MS (ESI+): 449 [M+Na]+

Tabela 1-2

Exemplo 7 Cl 0CfiT*0H HO. J\ X^ ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,41 (1H, dd, J = 8,0, 10,3 Hz), 3,61 - 3,82 (5H, m), 4,31 (2H, s), 5,12 (2H, dd, J = 13,0, 19,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,36 - 7,45 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,74 - 7,81 (3H, m) MS (ESI+): 465 [M+Na]+ Exemplo 8 Cl QCoh^Lf HO^Aoh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,88 - 3,00 (2H, m), 3,40 - 3,46 (1H, m), 3,62 - 3,82 (5H, m), 4,05 - 4,16 (2H, m), 4,46 - 4,66 (2H, m), 5,04 - 5,15 (2H, m), 7,11 - 7,14 (4H, m), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, s) MS (ESI+): 461 [M+23]+ Exemplo 9 Cl HO^OLqh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 (2H, dt, J = 7,2 Hz, 7,6 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,37 - 3,48 (1H, m), 3,57 - 3,88 (5H, m), 3,99 - 4,17 (2H, m), 5,00 - 5,18 (2H, m), 7,03 - 7,15 (4H, m), 7,25 (1H, s), 7,35 (1H, s) MS (ESI+): 435 [Μ+1Γ Exemplo 10 Cl ÇC°h ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,09 (2H, td, J = 4,6 Hz, J = 17,9 Hz), 3,38 - 3,49 (1H, m), 3,61 - 3,84 (5H, m), 4,03 - 4,19 (2H, m), 5,04 - 5,16 (2H, m), 5,96 (1H, tt, J = 4,6 Hz, J = 56,9 Hz), 7,18 (4H, s), 7,29 (1H, s), 7,36 (1H, s) MS (ESI+): 457 [M+1]+ Exemplo 11 Cl ÇCoH HO^IvXoh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,39 - 3,50 (1 Η, m), 3,60 - 3,86 (5H, m), 4,17 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,12 - 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,41 (4H, m) MS (ESI+): 499 [M+Na]+ Tabela 1 -3 Exemplo 12 Cl HO^ItJLOH ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,57 (3H, s), 3,40 - 3,47 (1H, m), 3,59 - 3,83 (5H, m), 4,16 - 4,27 (2H, m), 5,11 (2H, dd, J = 13,0 Hz, 6,9 Hz), 7,30 - 7,40 (4H, m), 7,89 - 7,93 (2H, m) MS (ESI+): 457 ÍM+Naf Exemplo 13 cl rr 0oi^ix oh f f ho^tJLoh oh 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,39 - 3,49 (1 Η, m), 3,61 - 3,85 (5H, m), 4,23 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,31 - 7,44 (4H, m), 7,52 - 7,60 (2H, m) MS (ESI+): 483 ÍM+Naf Exemplo 14 cl ÇCoH^^ HO^A0h oh 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,29 (9H, s), 3,39 - 3,46 (1H, m), 3,61 - 3,83 (5H, m), 4,09 (2H, d, J = 3,8 Hz), 5,10 (2H, dd, J = 13,1, 7,2 Hz), 7,10 - 7,14 (2H, m), 7,27 - 7,37 (4H, m) MS (ESI+): 471 [M+Nal Exemplo 15 cl c6X-oh ' ho^tJLoh õh 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,80 - 2,89 (1H, m), 3,39 - 3,45 (1H, m), 3,61 - 3,83 (5H, m), 4,09 (2H, d, J = 3,4 Hz), 5,10 (2H, dd, J = 13,4, 7,0 Hz), 7,12 (4H, s), 7,27 (1H, s), 7,36 (1H, s) MS (ESI+): 457 [M+Na]+

Exemplo 16

(1S,3,R>4,S,5,S,6lR)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-fluoro-3,J4,,5,l6,-tetraidro-6l- (hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4'I5'-triol [Fórmula 26]

1) Síntese de 5-bromo-2-fluoro-4-(hidroximatil)benzaldeído

Tetrametilpiperidina (0,68 g, 4,87 mmols) foi dissolvido em te- traidofurano (4,5 mL). À solução resultante foi adicionado n-butillítio (solução de 1,0 M de n-hexano, 4,88 mL) a 0°C, e esta solução foi agitada durante 15 minutos. A mistura resultante foi resfriada a -78°C, e uma solução de (2 bromo-5-fluorofenil)metanol (0,50 g, 2,43 mmols) em tetraidrofurano (2,5 mL) foi adicionada gota a gota a isto. A temperatura da solução foi elevada du- rante 2 horas durante -40°C. A solução foi resfriada novamente a -78°C, e em seguida dimetilformamida (0,47 mL, 6,07 mmols) foi adicionada a isto. A temperatura da solução foi elevada para temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi em seguida adicionado a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em se- guida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o compos- to titulado (604,3 mg, quantitativo).

1H-RMN (CDCI3) δ: 4,78 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 10,29(1 H,s).

2) Síntese de [2-bromo-5-fluoro-4-(hidroximatil)fenil]metanol

5-Bromo-2-fluoro-4-(hidroximatil)benzaldeído (604,3 mg, 2,59

mmols) foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução resultante foi adicionado boroidreto de sódio (98,1 mg, 2,59 mmols) a 0°C. Depois de agitar durante 10 minutos, cerca de 3 mL de metanol foi removido por destilação. Água foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = metanohdiclorometano (3:100)), para desse modo obter o composto titulado (247,3 mg, 43%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 4,61 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,0 Hz).

3) Síntese de 1-bromo-4-fluoro-2,5-bis[(1-metóxi-1-metiletóxi)- metil]benzeno

[2-Bromo-5-fluoro-4-(hidroximatil)fenil]metanol (71,3 mg, 0,303

mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 mL). À solução resultante foi adi- cionado 2-metoxipropeno (214,7 mg, 2,97 mmols). A mistura resultante foi resfriada a 0°C, e em seguida ácido p-toluenossulfônico (1,0 mg, 0,0029 mmol) foi adicionado a isto. Esta solução foi agitada durante 40 minutos, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (111,7 mg, 97%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (6H, s), 1,45 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,26 - 7,28 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 6,6 Hz).

4) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S, 6'R)-3\4', 5'-tris(benzilóxi)-6'- (benziloximatil)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetraidro-6-(hidroximatil)- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

1 -Bromo-4-fluoro-2,5-bis[(1 -metóxi-1 -metiletóxi)metil]benzeno (340,5 mg, 0,850 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 mL), e a solu- ção resultante foi resfriada a -78°C. N-butillítio (solução de 1,0 M de n- hexano, 1,02 mL) foi adicionado gota a gota à solução, que foi em seguida agitada durante 30 minutos. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloxi- matil)-tetraidropirano-2-ona (0,642 g, 1,191 mmol) dissolvido em tetraidrofu- rano (1,0 mL) foi adicionado gota a gota à solução, que foi em seguida agi- tada durante 50 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a isto a -78°C, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida con- centrada sob pressão reduzida, para desse modo obter um produto cru (0,968 g).

O produto cru obtido (0,968 g) foi dissolvido em um solvente mis- to de metanol (1,0 mL) e tetraidrof urano (1,5 mL). À solução resultante, foi adicionado hidrato de ácido p-toluenossulfônico (29,3 mg, 0,170 mmol). Esta solução foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistu- ra resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (15:100 a 1:4)), para desse modo obter uma mistura estereoisomérica do composto titulado (0,29 g).

A mistura estereoisomérica obtida (0,29 g) foi dissolvida nova-

mente em um solvente misto de metanol (0,59 mL) e tetraidrofurano (0,86 mL), e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (14,7 mg, 0,013 mmol) foi adicio- nado a isto. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 2,5 horas, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (0,29 g, 50%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 3,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,78 (1H, d, J = 11,0, 3,0 Hz), 3,81 - 3,88 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,11 - 4,17 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,61 - 4,68 (4H, m), 4,88 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,90 - 4,96 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,11 - 7,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 7,26-7,34 (13H, m).

5) Síntese de (1 S1S1R^S1S1S, 6'R)-3', 4', 5'-tris(benzilóxi)-6'- (benziloximatil)-6-(clorometil)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetraidro- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

(1S, 3'R,4'S,5'S,6'R)-3', 4', 5'-tris(benzilóxi)-6'-(benziloximatil)-5- fluoro-3',4',5',6'-tetraidro-6-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,- [2H]piran] (0,29 g, 0,43 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4,0 mL), e à solução resultante foram adicionados tetracloreto de carbono (0,33 g, 2,15 mmols) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,15 mmols). A mistura resultante foi em se- guida agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Diclorometano foi removido por destilação (cerca de 1,5 mL), e em seguida o resíduo resultan- te foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (17:100)), para desse modo obter o composto titulado (218,1 mg, 70%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 3,64 (1H, dd, J = 11,2, 1,6 Hz), 3,77 - 3,86 (3Η, m), 4,06 (1 Η, dd, J = 10,3, 1,1 Hz), 4,10 - 4,15 (1Η, m), 4,20 (1Η, d, J = 11,4 Hz), 4,45-4,64 (6Η, m), 4,87-4,96 (3H, m), 5,14 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 - 7,34 (19H, m).

6) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S, 6'R)-3', 4', 5'-tris(benzilóxi)-6'- (benziloximatil)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-fluoro-3',4',5,,6l-tetraidro-

espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

(^^^^^^^^'^^'^'^'-trisíbenzilóxií-e^íbenziloximatiO-e- (clorometil)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetraidro-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l- [2H]piran] (0,19 g, 0,273 mmol), carbonato de sódio (86,9 mg, 0,819 mmol), paládio de tetracis trifenilfosfina (15,7 mg, 0,013 mmol), brometo de tetrabuti- lamônio (17,6 mg, 0,054 mmol) e ácido 4-etilfenilborônico (81,9 mg, 0,546 mmol) foram dissolvidos em um solvente misto de dimetilformamida (1,3 ml_) e água (0,07 ml_). Utilizando-se um mecanismo de reação por radiação de microondas, a mistura foi aquecida a 140°C e em seguida agitada durante 20 minutos. Água foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio ani- droso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultan- te foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (15:100)), para desse modo obter o composto titulado (143,8 mg, 68%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,54 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,78 - 4,15 (8H, m), 4,44 - 4,51 (2H, m), 4,55 - 4,63 (2H, m), 4,86 - 4,92 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 13,0 Hz), 6,75 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 - 7,20 (10H, m), 7,26 - 7,30 (13H, m).

7) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-fluoro- 3',4,,5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]- 3',4',5'-ΙηοΙ

(1S, 3Η4'5,5'5,6'R)-3', 4', 5'-tris(benzilóxi)-6'-(benziloximatil)-6-[(4- etilfenil)metil]-5-fluoro-3',4',5',6'-tetraidro-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-

[2H]piran] (143,8 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de acetato de etila (4,5 mL) e metanol (4,5 mL). À solução resultante foram adi- cionados 10% de paládio-carbono (30,0 mg) e 1 N de ácido clorídrico (1 go- ta), e em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas sob hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = meta- nohdiclorometano (1:10)), para desse modo obter o composto titulado (56,6 mg, 74%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,43 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,64 - 3,78 (5H, m), 3,93 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,09 - 7,14 (4H, m), 7,22 (1H, d, J = 6,6 Hz).

MS (ESI+): 405 [M+1]+.

Os compostos listados na Tabela 1 -4 podem ser facilmente pro- duzidos da mesma maneira como descrito no Exemplo 16, ou nos processos de produção, ou fazendo modificações leves em tais processos que seriam óbvios para uma pessoa versada na técnica.

Tabela 1 -4

Exemplo 17 O-X0OH k HOJv^oh ÕH 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,73 - 3,99 (10H, m), 5,00 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,08-7,10 (3H, m) MS(ESI+): 421 [M+1]+ Exemplo 18 F Çf OH HO^vXoh OH 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,32 (3H, s), 3,69 - 3,91 (6H, m), 3,97 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,09-7,11 (5H, m) MS (ESI+): 390 [Ml+ Exemplo 19 F HO^yXqh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,81 - 2,88 (1H, m), 3,41 - 3,46 (1H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 3,70 - 3,81 (4H, m), 3,96 (2H, dd, J = 14,6, 23,0 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,13 (4H, s), 7,23 (1H, d, J = 6,6 Hz) MS (ESI+): 418 [M]+ Exemplo 20 F XJ XX0 OH ' HO. J^ Jn ÓH 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,76 (3H, s), 3,79 - 3,91 (8H, m), 5,02 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 - 7,12 (3H, m) MS (ESI+): 407 [Μ+1Γ

Exemplo 21

(1S,3'R,4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'.6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-í(4-

isopropilfenil)metin-5-metil-espirorisobenzofuran-1(3H),2'-[2H1piran1-3',4',5'-

triol

1) Síntese de acetato de (4-acetoximatil-2-bromo-5-metil)benzila Em uma solução de 1-bromo-2,5-bis(clorometil)-4-metilbenzeno (29,2 g, 108,96 mmols) em DMF (150 mL), foi adicionado acetato de sódio (26,8 g, 326,89 mmols), e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em se- guida água foi adicionada a isto. A mistura resultante foi extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e sal- moura saturada, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila (70 mL) e n-hexano (100 mL). Esta solução foi agitada durante 15 horas em temperatura ambien- te. O material não dissolvido foi coletado por filtração, para desse modo ob- ter o composto titulado (23,4 g, 67,9%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 2,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,54 (1H, s).

2) Síntese de (2-bromo-5-metil-4-hidroximatilfenil)metanol

Em uma solução de acetato de (4-acetoximatil-2-bromo-5- metil)benzila (23,4 g, 74,0 mmols) em uma mistura de THF (200 mL), etanol (200 mL) e água (100 mL), foi adicionado hidróxido de potássio (12,5 g, 222,0 mmols), e a mistura resultante foi agitada durante 5 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resul- tante foram adicionados água (200 mL) e acetato de etila (100 mL), e a mis- tura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O material não dissolvido foi coletado por filtração e secado, para desse modo obter o com- posto titulado (15,1 g, 88,3%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 2,28 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, s), 7,31 (1H, s), 7,53 (1H, s).

3) Síntese de 1-bromo-4-metil-2,5-bis[(1-metóxi-1-metil)etoxima-

til]benzeno

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução (500 mL) de (2-bromo-5-metil-4-hidroximatilfenil)metanol (18,0 g, 77,9 mmols) em THF anidroso, foram adicionados 2-metoxipropeno (74,6 mL, 779,0 mmols) e p- toluenossulfonato de piridínio (196 mg, 0,78 mmol) a 0°C, e a mistura resul- tante foi agitada durante 30 minutos. Carbonato de potássio aquoso (1 M, 200 mL) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (800 mL) contendo trietilamina (2,5 mL). A camada or- gânica foi lavada sucessivamente com água (500 ml_) e salmoura saturada (500 mL), e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solven- te foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (29,2 g, 100%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (6H, s), 1,45 (6H, s), 2,27 (3H, s), 3,23

(3H, s), 3,25 (3H, s), 4,42 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,57 (1H, s).

4) Síntese de (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3\4',5',6'-tetraidro-6,6'-bis(hi- droximatil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3',4,,5'-triol

N-butillítio (solução de 2,5 M de n-hexano, 31,4 mL, 78,43 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução (500 mL) de 1-bromo-4-metil-2,5- bis[(1-metóxi-1-metil)etoximatil]benzeno (26,8 g, 71,3 mmols) em THF ani- droso, e a mistura resultante foi agitada sob a mesma condição durante 30 minutos. Uma solução de 2,3,4,6-0-tetrabenzil-D-glucono-1,5-lactona (38,4 g, 71,3 mmols) em THF (40 mL) foi em seguida adicionado gota a gota du- rante 5 minutos à mistura. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, e em seguida cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mis- tura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultan- te foi em seguida sucessivamente lavada com água e salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em se- guida removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em um solvente misto de THF (130 mL) e MeOH (65 mL), e ácido p-toluenossulfônico (2,71 g) foi adicionado a isto. A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida acetato de etila foi adicionado a isto. A camada orgânica resultante foi em seguida su- cessivamente lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida o solvente foi remo- vido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (8,9 g, 18,9%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,34 (1H-OH1 brs), 2,36 (3H, s), 3,63 - 3,92 (4Η, m), 4,06 - 4,24 (2Η, m), 4,42 - 4,65 (7Η, m), 4,87 4,96 (3Η, m), 5,17 (2Η, s), 6,78 (2Η, d, J = 6,9 Hz), 7,07 7,37 (20H, m).

5) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S, 6'R)-3\4', S1-Irisibenziloxi)^1- benziloximatil-6-(clorometil)-3',4,,5',6'-tetraidro-5-metil-espiro[isobenzofuran- 1(3H),2'-[2H]piran]

Em uma solução de (1 SiS1R^1SiS1S,6'R)-3',4',õ^trisíbenzilóxií-e'- benziloximatil-3',41,51,6'-tetraidro-6-(hidroximatil)-5-metil-espiro[isobenzofu- ran-1 (3H),2'-[2H]piran] (8,9 g, 13,2 mmols) em diclorometano (300 mL) foi adicionado cloreto de tionila (2,2 mL, 30,4 mmols) a 0°C, e a mistura resul- tante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso a 10% foi adicionado a isto, seguido conduzindo-se a sepa- ração de líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura satu- rada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (5,88 g, 64,4%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 2,46 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 1,9, 11,1 Hz), 3,77 - 3,90 (3H, m), 4,04 - 4,19 (2H, m), 4,44 - 4,65 (7H, m), 4,87 - 4,97 (3H, m), 5,15 (2H, s), 6,77 - 6,82 (2H, m), 7,07 - 7,36 (20H, m). 6) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris(benzilóxi)-6'-(benzi-

loximatil)-3',4',5',6,-tetraidro-6-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzo- furan-1 (3H),2'-[2H]piran]

Em uma solução de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris(benzilóxi)-6'- (benziloximatil)-6-(clorometil)-3',4,,5',6'-tetraidro-5-metil-espiro[isobenzofu- ran-1 (3H),2'-[2H]piran] (300 mg, 0,43 mmols) em uma mistura de DMF (2,85 mL) e água (0,15 mL), foram adicionados ácido 4-isopropilfenilborônico (142 mg, 0,87 mmol), paládio de tetracis trifenilfosfina (25 mg, 0,022 mmol), car- bonato de sódio (138 mg, 1,3 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (29 mg, 0,087 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 15 horas a 85°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida água (10 mL) foi adicionada a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:8)), para desse modo obter o composto titulado (160 mg, 47,6%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,15 (3H, s), 1,17 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,74-

2,89 (1H, m), 3,62 - 3,68 (1H, m), 3,77 - 3,96 (5H, m), 4,06 - 4,15 (3H, m), 4,43 - 4,65 (4H, m), 4,84 - 4,94 (3H, m), 5,11 - 5,21 (2H, m), 6,72 - 7,31 (26H, m).

7) Síntese de (1 S,3,R,4,S,5,S,6'R)-3,)4,,5,,6,-tetraidro-6,-(hidroxi- matil)-6-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'- [2Η]ρΪΓ3η]-3\4',5'-ίποΙ

Em uma solução de (1S,S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',5'-tris(benzilóxi)-6'- (benziloximatil)-31,4,,5',6'-tetraidro-6-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[iso- benzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] (160 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de ace- tato de etila (0,5 ml_) e metanol (2 mL) foram adicionados 10% de paládio- carbono (100 mg) e 1 N de ácido clorídrico (1 gota), e em seguida a mistura foi agitada durante 13 horas sob hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = metanohdiclorometano (1:10)), para desse modo ob- ter o composto titulado (10,3 mg, 12,1%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 1,18 - 1,24 (6H, m), 2,23 (3H, s), 2,79 - 2,88 (1H, m), 3,40 - 3,47 (1H, m), 3,63 - 3,85 (5H, m), 3,98 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 12,2 Hz, 10,0 Hz), 7,02 - 7,15 (6H, m). MS (ESI+): 437 [M+Na]+.

Os compostos listados na Tabela 1-5 podem ser facilmente pro- duzidos da mesma maneira como descrito no Exemplo 21 ou nos processos de produção, ou fazendo modificações leves a tais processos que seriam óbvios para uma pessoa versada na técnica. Tabela 1-5 Exemplo 22 ÒH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,22 (3H, s), 2,87 - 2,99 (2H, m), 3,40 - 3,47 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 5,76, 12,08 Hz), 3,72 - 3,83 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,47 (1H, t, J = 6,59), 4,63 (1H, t, J = 6,59), 5,09 (2H, dd, J = 12,35, 22,23 Hz), 7,04 - 7,14 (6H, m) MS (ESI+): 419 [M+1]+ Exemplo 23 0'-X_0H I HO^ J\ Jn, ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,62 - 3,84 (8H, m), 3,95 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 12,7 Hz, 9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,12 (4H, m) MS (ESI+): 425 [M+Na]+ Exemplo 24 AXXX0 Ο-Λ,ΟΗ k. ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,23 (3H, s), 3,38 - 3,49 (1H, m), 3,61 - 3,85 (5H, m), 3,91 - 4,04 (4H, m), 5,02 - 5,18 (2H, m), 6,74 - 6,83 (2H, m), 6,96 - 7,15 (4H, m) MS (ESI+): 439 [M+Na]+ Exemplo 25 HO^tIqh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 - 1,64 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 7,74 Hz), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,62 - 3,85 (5H, m), 3,98 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 12,5 Hz, 9,9 Hz), 7,00 - 7,14 (6H, m) MS (ESI+): 415 [M+1]+ Exemplo 26

1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 3,39 - 3,47 (1 Η, m), 3,62 - 3,85 (5H, m), 4,13 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 12,7 Hz, 8,7 Hz), 7,13 - 7,19 (2H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,53 - 7,57 (2H, m)

MS (ESI+): 463 [M+Na]+_

Os compostos listados na Tabela 1-6 podem ser facilmente pro- duzidos da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 ou 21, ou nos pro- cessos de produção, ou fazendo modificações leves a tais processos que seriam óbvios para uma pessoa versada na técnica. Tabela 1 -6

Exemplo 27 O-Χ., OH xk QT F'F F ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,23 (3H, s), 3,42 - 3,48 (1H, m), 3,64 - 3,85 (5H, m), 4,07 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 12,2 Hz, 9,2 Hz), 7,12 - 7,24 (6H, m) MS (ESI+): 479 [M+Na]+ Exemplo 28 Cl OsX, OH HOJ^Aoh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,37 - 3,49 (1 Η, m), 3,60 - 3,86 (5H, m), 4,31 - 4,46 (2H, m), 5,04 - 5,20 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,18 - 7,34 (2H, m), 7,37 - 7,47 (2H, m), 7,60 - 7,79 (2H, m) MS (ESI+): 449 [M+1]+ Exemplo 29 Cl Ο-Λ. „ OH HOJLAoh ÕH 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,62 - 3,83 (5H, m), 4,20 - 4,25 (2H, m), 5,10 (2H, dd, J = 12,3, 7,9 Hz), 6,56 - 6,61 (2H, m), 7,31 - 7,38 (2H, m) MS (ESI+): 449 [M+Na]+ Cl 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,38 - 3,49 (1 Η, m), 3,61 - 3,84 (5H, m), 4,22 - O.^ OH 4,38 (2H, m), 5,03 - 5,17 (2H, m), Exemplo 30 HO. J\ J^ ÕH 6,80 - 6,86 (1H, m), 6,87 - 6,93 (1H, m), 7,16 - 7,23 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,37 (1H,s) MS (ESI+): 421 [M+Na]+

Exemplo 31

(hidroximatil)-espiroíisobenzofuran-1(3H),2'-r2Hlpiran1-3',4',5'-triol

1) Síntese de (ΐε^'Π,^ε,δ'ε,β'Πί^',^,δ'-ίΝβοβΙόχΐ-β'-ίβοβΙοχϊ- matil)-6-[(4-etilfenil)metil]-3')4',5',6,-tetraidro-5-trimetilsililetinil- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de (IS1S1R^1SjS1S, 61R)-31,4,,51-tri(acetóxi)-6'-acetoximatil-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,,41,51,61- tetraidro-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] (97 mg, 0,165 mmol), di- clorobis(acetonitrilo)paládio(ll) (9 mg, 0,035 mmol), 2-dicicloexilfosfino- 2',4,,6,-triisopropilbifenila (53 mg, 0,111 mmol) e carbonato de césio (141 mg, 0,433 mmol) em acetonitrilo (3,35 mL) foi agitada durante 0,5 hora em tem- peratura ambiente. À mistura foi em seguida adicionado trimetilsililacetileno (0,26 mL, 1,84 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 90°C. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (sol- vente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:2)), para desse modo obter o composto titulado (96 mg, 81%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 0,24 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,71 (3Η, s), 2,00 (3Η, s), 2,05 (3Η, s), 2,06 (3Η, s), 2,58 - 2,66 (2Η, m), 4,02 - 4,33 (5Η, m), 5,05 - 5,30 (3Η, m), 5,53 - 5,62 (2Η, m), 7,08 - 7,16 (4Η, m), 7,23(1 Η, s), 7,34(1 Η, s).

2) Síntese de (1 S,3,R,4,S,5'Sí6,R)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-etinil- 3\4,,5,,6'-tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]- ϊ,^,δ'-ΜοΙ

Em uma solução de (1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',S1-Wacetoxi^'- (acetoximatil)-6-[(4-etilfenil)metil]-31,41,51,6'-tetraidro-5-trimetilsililetinil- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] (101 mg, 0,155 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (14 mg), e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solvente em desen- volvimento = cloreto de metileno:metanol (85:15)), para desse modo obter o composto titulado (23 mg, 36%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,69 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,41, 7,69 Hz), 3,38 - 3,45 (1H, m), 3,60 - 3,82 (6H, m), 4,15 (2H, dd, J = 14,82 Hz, 23,06 Hz), 5,03 - 5,14 (2H, m), 7,1 (4H, dd, J = 8,23 Hz, 20,58 Hz), 7,19 (1H,s), 7,41 (1H, s). MS (ESI+): 411 [M+1]+.

Exemplo 32

(1S,3lR.4'S.5lS.6lR)-5-cloro-6-r(4-(etinilfenil)metil1-3l.4',5l,6l-tetraidro-6'- (hidroximatil)-espirorisobenzofuran-1(3H),2'-r2H1piran1-3',4'.5'-tríol [Fórmula 29]

Cl

Uma solução de ácido 4-hidroxifenilborônico (1 g, 7,25 mmols), cloreto de terc-butildimetilsilila (3,28 g, 21,76 mmols) e imidazol (2,47 g, 36,3 mmols) em DMF foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de hi- drogenocarbonato de sódio saturada, em seguida secada em sulfato de só- dio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em de- senvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:1)), para desse modo obter o composto titulado (1,1 g, 60,2%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 0,21 (6H, s), 0,99 (9H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz).

2) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-triacetóxi-6'-(acetoxi- matil)-6-[(4-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)metil]-5-cloro-3,,4',5',6'-tetraidro-

espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

Uma reação entre (1 S,3'R,4'S,5'S, 6'R)-3', 4', 5'-tri(acetóxi)-6'- acetoximatil-5-cloro-6-clorometil-3',4,,5',6'-tetraidro-espiro[isobenzofuran- 1(3H),2'-[2H]piran] e ácido 4-(terc-butildimetilsililóxi)fenilborônico foi conduzi- da da mesma maneira como aquela na etapa 6 do Exemplo 1, para desse modo obter o composto titulado com um rendimento de 15,5%.

1H-RMN (CDCI3) δ: 0,18 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,74 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,92 - 4,16 (3H, m), 4,19 - 4,36 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,22 - 5,32 (1H, m), 5,48 - 5,65 (2H, m), 6,73 - 6,82 (2H, m), 6,98 - 7,09 (2H, m), 7,21 - 7,30 (2H, m).

3) Síntese de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-triacetóxi-6'-(acetoxi- matil)-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6-[(4-hidroxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran- 1(3H),2'-[2H]piran]

Uma solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,12 ml_, 0,12 mmol) foi adicionada gota a gota sob uma atmosfera de nitro- gênio e sob resfriamento com gelo em uma solução de (ΐε^Έ^'Β,δ'ε,βΉ)- 3,,4,,5'-triacetóxi-6l-(acetoximatil)-6-[(4-(terc-butildimetilsililóxi)fenil)metil]-5- cloro-3,,4',5',6,-tetraidro-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran] (62 mg, 0,090 mmol) em THF anidroso (2 ml_). A mistura reacional foi agitada sob a mesma condição durante 15 minutos, e em seguida diluída com água. A mis- tura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi se- cada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna fla- sh em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:1)), para desse modo obter o composto titulado (44 mg, 84,9%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,75 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,92 - 4,16 (3H, m), 4,19 - 4,35 (2H, m), 4,71 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,21 - 5,31 (1H, m), 5,48 - 5,65 (2H, m), 6,73 - 6,82 (2H, m), 7,01 - 7,09 (2H, m), 7,19 - 7,30 (2H, m).

4) Síntese de (IS.Sfl.^S.S^.&RJ-as^.S-triacetóxi-e-íacetoxi- matil)-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6-[(4-(trifluorometanossulfonilóxi)fenil)metil]- espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]

Uma solução de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4",5'-triacetóxi-6'-(aceto- ximatil)-5-cloro-3',4,,5',6'-tetraidro-6-[(4-hidroxifenil)metil]-espiro[isobenzofu- ran-1(3H),2'-[2H]piran] (42,4 mg, 0,073 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL), foi resfriada com gelo, e piridina (17,8 μΙ_, 0,220 mmol) foi adicionada gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio à solução. Em seguida, anidri- do trifluorometanossulfônico (18,5 μΙ_, 0,110 mmol) foi adicionado gota a go- ta à solução. A mistura reacional foi agitada sob a mesma condição durante 2 horas, e a mistura resultante foi em seguida purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em desenvolvimento = acetato de eti- la:n-hexano (1:1)), para desse modo obter o composto titulado (49 mg, 94,0%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 1,74 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,97 - 4,37 (5H, m), 5,11 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,19 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,22 - 5,32 (1H, m), 5,50 5,66 (2H, m), 7,14 - 7,33 (6H, m). 5) Síntese de (1 S1S1R^1S,5'S,6'R)-3',4',5'-triacetóxi-6'-(aceto-

ximatil)-5-cloro-3',4',5,,6,-tetraidro-6-[(4-(2-trimetilsililetinil)fenil)metil]- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

Uma suspensão de (1S,3,R,4,S,5'S,6'R)-3,,4,,5,-triacetóxi-6'- (acetoximatil)-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6-[(4- (trifluorometanossulfonilóxi)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-

[2H]piran] (49 mg, 0,069 mmol), trimetilsililacetileno (19,5 μΙ_, 0,141 mmol), iodeto de copper(l) (2,63 mg, 0,014 mmol), trietilamina (0,05 mL, 0,358 μιηοΙε) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (3,99 mg, 3,45 μιτιοίε) em DMF (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas a 90°C. A mistura reacional foi em seguida diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (sol- vente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:2)), para desse modo obter o composto titulado (13 mg, 28,6%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 0,23 (9H, s), 1,75 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,97 - 4,17 (3H, m), 4,19 4,35 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,21 - 5,31 (1H, m), 5,47 - 5,66 (2H, m), 7,06 - 7,16 (2H, m), 7,19 - 7,31 (2H, m), 7,36 - 7,45 (2H, m).

6) Síntese de (1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-5-cloro-6-[(4-(etinilfenil)metil]- 3l,4l,5l,6,-tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]- S^^-triol

O composto titulado foi produzido da mesma maneira como a- quele na etapa final do Exemplo 1 utilizando-se (ΐε^Έ^'ε,δ'ε,βΉ)^1^1^1- triacetóxi-61-(acetoximatil)-5-cloro-31,41,5',61-tetraidro-6-[(4-(2- trimetilsililetinil)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] Assim como um material de partida. O rendimento foi 54,4%.

1H-RMN (CD3OD) δ: 3,39 - 3,50 (2H, m), 3,59 - 3,85 (5H, m), 4,10 - 4,20 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,14 - 7,46 (6H, m).

MS (ESI+): 439 [M+Na]+.

Exemplo 33

(1 S1S1R^1S1S1S,61R)-31.41,5',6'-tetraidro-61-(hidroximatil)-5-metil-6-r(4-(propin- l-infeniDmetin-esDirorisobenzofuran-IOH^^^HIpiranl-S1^1^1-^! [Fórmula 30]

OH 1) Síntese de (ISjS1R^1S1S1S1B1R)-S',4',5,-tris(benzilóxi)-6,-(benzi- loximatil)-6-[(4-formilfenil)metil]-3,,41,5,,6'-tetraidro-5-metil- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

Uma mistura de (1Sl3,R)4lS)5lS)6lR)-3,,4,)5,-tris(benzilóxi)-6,- (benziloximatil)-6-(clorometil)-3',4,,5',6,-tetraidro-5-metil-espiro[isobenzofu- ran-1 (3H),2'-[2H]piran] (568 mg, 0,822 mmol), ácido 4-formilfenilborônico (246 mg, 1,641 mmol), carbonato de sódio (261 mg, 2,46 mmols), brometo de tetrabutilamônio (53 mg, 0,164 mmol), tetracis[trifenilfosfina]paládio (47 mg, 0,041 mmol), tolueno (2,14 mL) e água destilada (0,21 ml_) foi agitada sob uma corrente de nitrogênio durante 20 minutos a 150°C (irradiação de microondas). A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (sol- vente em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (255 mg, 41%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,27 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 1,92, 10,98

Hz), 3,79 - 3,87 (3H, m), 4,05 - 4,17 (4H, m), 4,44 4,67 (5H, m), 4,86 - 4,94 (3H, m), 5,16 - 5,20 (2H, m), 6,75 6,78 (2H, m), 7,05 - 7,34 (22H, m), 7,62 (2H, dd, J = 1,65, 6,59 Hz), 9,88 (1H, s).

2) Síntese de (1S, S1R1^S1S1S1 6'R)-3', 4', δ'-ΜεφβηζίΙόχΟ-β'- (benziloximatil)-6-[(4-etinilfenil)metil]-3,,4',5',6,-tetraidro-5-metil-

espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]

Uma mistura de (IS.Sfl.^S.õ^.&R^.^.S^trisíbenzilóxO-e'- (benziloximatil)-6-[(4-formilfenil)metil]-3,,4',5,,6,-tetraidro-5-metil- espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] (255 mg, 0,335 mmol), carbonato de potássio (93 mg, 0,673 mmol), dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (116 mg, 0,604 mmol), metanol (4,2 mL) e THF (0,8 mL) foi agitada sob uma cor- rente de nitrogênio durante 4,5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em de- senvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (187 mg, 74%).

1H-RMN (CDCI3) δ: 2,25 (3H, s), 3,02 (1H, s), 3,64 3,68 (1H, m), 3,78 - 4,16 (9Η, m), 4,44 - 4,65 (4Η, m), 4,85 - 4,94 (3Η, m), 5,13 - 5,22 (2Η, m), 6,76 - 6,79 (2Η, m), 6,95 - 7,32 (24Η, m).

3) Síntese de (1S,S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',5'-tris(benzilóxi)-6'-(ben- ziloximatil)-3,,4,,5,,6,-tetraidro-5-metil-6-[(4-(propin-1-il)fenil)metil]-espi-

ro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]

Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (1S,3'R,4'S, 5'S,6,R)-3\4\5,-tris(benzilóxi)-6,-(benziloximatil)-6-[(4-etilfenil)mettl]-3\4,,51,6l- tetraidro-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran] (144 mg, 0,19 mmol) em THF (1,9 ml_), foi adicionada uma solução de n-butillítio em n- hexano (2,67 M, 78 μΙ_, 0,208 mmol) a 78°C, e a mistura resultante foi agita- da à mesma temperatura durante 2 horas. Iodeto de metila (59 μΙ_, 0,948 mmol) foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi agitada à mesma tem- peratura durante 0,5 hora. A solução foi em seguida também agitada durante 0,5 hora em temperatura ambiente. Água destilada foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. A cama- da orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solvente em de- senvolvimento = acetato de etila.n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (133 mg, 90%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J =

1,65, 11,25 Hz), 3,78 - 4,16 (9H, m), 4,44 - 4,65 (4H, m), 4,86 - 4,94 (3H, m), 5,17 (2H, dd, J = 1,65, 11,25 Hz), 6,76 - 6,80 (2H, m), 6,91 - 7,32 (24H, m).

4) Síntese de (1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',5',6'-tetraidro-6'-(hidroxi- matiO-S-metil-e-^-Ípropin-l-iOfeniOmetill-espirotisobenzofuran-líSH)^1-

[2H]piran]-3',41,5'-triol

Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução (9,4 ml_) de (1S)3lR,4lS,5lS,6lR)-3l,4l,5,-tris(benzilóxi)-6l-(benziloximatil)-3l,4,,5l,61- tetraidro-5-metil-6-[(4-(propin-1-il)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'- [2H]piran] (133 mg, 0,173 mmol) e pentametilbenzeno (258 mg, 1,74 mmol) em cloreto de metileno, uma solução de tricloreto de boro foi adicionada em cloreto de metileno (1,0 M, 1,7 mL, 1,7 mmol) a -78°C, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. À mistura reacional foi em seguida adicionado metanol (9,4 mL). A temperatura da solução foi elevada para temperatura ambiente, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio a- quoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etíía. A camada orgânica foi secada em carbonato de potássio anidroso, e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solvente em desenvolvimento = cloreto de metileno:metanol (9:1)), para desse modo obter o composto titulado (14 mg, 20%).

1H-RMN (CD3OD) δ: 1,99 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,41 3,47 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 5,76, 12,08 Hz), 3,71 - 3,84 (4H, m), 4,00 (2H, s), 5,03 - 5,15 (2H, m), 7,03 - 7,23 (6H, m).

MS (ESI+): 411 [M+1]+. Exemplo Teste 1

Avaliação da atividade inibidora contra captação de metil-g-D-alucopi- ranosídeo de co-transportador de Na+-glicose humano (SGLT1 e SGLT2) 1) Construção de vetor de expressão de SGLT1 humano cDNA de SGLT1 humano foi amplificado por PCR com uma bi- blioteca de cDNA derivada de intestino delgado humano (CIontech) como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos e KOD+ DNA Polimerase (Toyobo Co., Ltd., Japan). O cDNA amplificado foi inserido em vetor de pcRIl-Topo utilizando um kit Topo TA Cloning Dual Promoter (Invitrogen). As células competentes E. Coli (Invitrogen, TOPIO) foram transformadas com o vetor de plasmídeo, cultivadas em meio de LB contendo ampicilina (50 mg/L) para cultivar clones resistentes à ampicilina. O vetor de plasmídeo contendo cD- NA de SGLT1 humano foi purificado a partir do clone de uma maneira pa- drão (veja Maniatis e outro, Molecular Cloning). Os sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicionados ao cDNA de SGLT1 humano (Eco Rl na extremidade 5', Hind Ill na extremidade 3') foram amplificados por PCR com o vetor de plasmídeo como um padrão, iniciadores de DNA sintéticos con- tendo um sítio de reconhecimento de enzima de restrição adicional, e KOD+ DNA Polimerase. Este cDNA amplificado foi digerido com o Eco Rl e Hind Ill e ligado no vetor de expressão pcDNA3.1 (-) (Invitrogen) digerido com Eco Rl e Hind Ill por um kit Rapid DNA Ligation (Roche Diagonostics). As células competentes E. Coli (Invitrogen, DH5a) foram transformadas com o vetor de expressão ligado e cultivado em meio de LB contendo ampicilina. vetor de expressão de SGLT1 humano foi purificado a partir do clone resistente à ampicilina de uma maneira padrão.

2) Construção de vetor de expressão de SGLT2 humano

cDNA de SGLT2 humano foi amplificado por PCR com uma bi- blioteca de cDNA derivada de rim humano (CIontech) como um modelo, ini- ciadores de DNA sintéticos e KOD+ DNA Polimerase. O cDNA amplificado foi inserido em vetor de pcRIl-Topo utilizando-se um kit Topo TA Cloning Dual Promoter. As células competentes E. Coli (TP010) foram transforma- das com o vetor de plasmídeo, cultivado em meio de LB contendo ampicilina (50 mg/L) para cultivar clones resistentes à ampicilina. O vetor de plasmídeo que contém cDNA de SGLT2 humano foi purificado a partir do clone de uma maneira padrão. Os sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicio- nados ao cDNA de SGLT2 humano (Xho I na extremidade 5', Hind Ill na ex- tremidade 3') foram amplificados por PCR com o vetor de plasmídeo como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos que contêm um sítio de reconhe- cimento de enzima de restrição adicional e KOD+ DNA Polimerase. Este cDNA amplificado foi digerido com Xho I e Hind III, e ligado em vetor de ex- pressão pcDNA3.1 (-) digerido com Xho I e Hind Ill utilizando-se um kit Ra- pid DNA Ligation. As células competentes E. Coli (DH5oc) foram transforma- das com o vetor de expressão ligado e cultivado em meio de LB contendo ampicilina. O vetor de expressão de SGLT2 humano foi purificado a partir do clone resistente à ampicilina de uma maneira padrão.

3) Estabelecimento de linhagens celulares que expressam esta- velmente SGLT1 humano ou SGLT2 humano

O vetor de expressão de SGLT1 humano ou o vetor de expres- são de SGLT2 humano foi digerido com a enzima de restrição Pvu I e trans- fectado em células CHO-KI com FuGENE (Roche Diagonostics). Depois da transfecção, as células foram cultivadas a 37°C na presença de 5% de CO2 durante cerca de 3 semanas em meio de DMEM (Gibco) contendo penicilina (50 U/mL, SIGMA), estreptomicina (50 mg/L, SIGMA), geneticina (200 mg/L, Nacalai Tesque, Inc., Japan) e 20% de soro bovino fetal para obter clones resistentes à geneticina. Entre estes clones, clones que expressam estavel- mente SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram selecionados pela avalia- ção da atividade de captação dependente de sódio de açúcar (metil-a-D- glicopiranosídeo).

4) avaliação de atividade inibidora contra captação de metil-a-D- glicopiranosídeo

As linhagens celulares que expressam estavelmente CHO de SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram semeadas em placas de cultura de 96 cavidades em uma densidade de 30000 a 40000 células/cavidade e cultivadas durante 4 a 6 dias. O meio nestes placas foi removido e substituí- do por tampão de pré-tratamento 150 μLycavidade (isto é, um tampão con- tendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de ácido 2-[4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico e tris(hidroximatil)aminometano, pH 7,4), e as placas foram incubadas a 37°C durante 20 minutos. O tampão de pré-tratamento nas placas foram removidos, substituídos por tampão de pré- tratamento fresco 50 μL/cavidade, e as placas foram incubadas a 37°C du- rante 20 minutos. Metil-a-D-(U-14C)glicopiranosídeo (6,3 mL, Amersham Pharmacia Biotech1 200 mCi/L) foi adicionado e misturado com 100 mL de tampão (isto é, um tampão contendo 140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magné- sio, 1 mM de metil-a-D-glicopiranosídeo, 10 mM de [4 (2-hidroxietil)-1 - piperazinil]etanossulfônico ácido e tris(hidroximatil)aminometano, pH 7,4) que foram utilizados como tampão de captação. Os compostos teste foram dissolvidos em tampão de captação e estas soluções de composto teste fo- ram utilizadas para avaliar a atividade inibidora. O tampão de captação sem um composto teste foi utilizado como uma solução de controle. Além disso, para uso na medição de captação de referência na ausência de sódio, sódio livre de solução foi preparada da mesma maneira para conter 140 mM de cloreto de colina em vez de cloreto de sódio. O tampão de pré-tratamento foi removido de cada uma das placas e substituído por soluções de composto teste 35 μΐ./cavidade, solução de controle ou solução livre de sódio, e as placas foram incubadas a 37°C durante 45 minutos. As soluções foram re- movidas e substituídas por tampão de lavagem 300 μΐ./cavidade (isto é, um tampão contendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de metil-a- D-glicopiranosídeo, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil]etanossulfônico e tris(hidroximatil)aminometano, pH 7,4). O tam- pão de lavagem foi imediatamente removido. Este procedimento de lavagem foi mais uma vez repetido, e uma solução de Iise celular (1 M de hidróxido de sódio, 0,1% de Iauril sulfato de sódio) foi adicionada em um volume de 30 μΙ_ por cavidade para solubilizar as células. 2 M de ácido clorídrico (15 μΐ_) fo- ram adicionados ao Iisado de célula em cada cavidade, e 40 μΙ_ da solução

I

resultante foram transferidos em uma LumaPIate (Packard). A LumaPIate foi deixada durante a noite em temperatura ambiente para evaporar o solvente. As amostras sobre a placa foram medidas quanto a sua radioatividade com uma TopCount NXT (Packard). Assumindo que o valor obtido subtraindo-se o nível de captação de referência do nível de captação da amostra de con- trole foi fixado em 100%, a concentração requerida para um teste compostos causar 50% de inibição do nível de captação (valor de IC5o) foi calculada a partir da curva de inibição dependente de concentração utilizando ELfit ver.3. Como um resultado, os compostos da presente invenção foram constatados mostrar um efeito inibidor notável sobre SGLT2. Os valores de IC50 para a inibição de SGLT2 dos compostos representativos da presente invenção são mostrados nas Tabelas 2-1 e 2-2.

Entre os compostos teste, o composto do Exemplo 43 (composto comparativo 1), 1,1-anidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximatil)-4-metilfe- nil]-p-glicopiranose (da mesma forma chamado (^^^^^^^^'RJ-S-metil- 6-[(4-(etilfenil)metil]-3',4',5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran- 1 (3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol), descrito na especificação de PCT/JP2006/30128 que é inventado com antecedência pelos presentes in- ventores, foi utilizado como um composto comparativo. Tabela 2-1

Composto valor de IC5o Teste (NM) Exemplo 1 1,3 Exemplo 2 1,2 Exemplo 3 1,3 Exemplo 4 1,0 Exemplo 5 1,5 Exemplo 6 1,3 Exemplo 7 1,7 Exemplo 8 1,1 Exemplo 9 2,3 Exemplo 10 1,2 Exemplo 11 1,9 Exemplo 12 1,5 Exemplo 13 1,7 Exemplo 14 3,4 Exemplo 15 1,7 Exemplo 16 1,5 Exemplo 17 2,6 Exemplo 18 1,7 Exemplo 19 2,0 Exemplo 20 2,2

Composto Teste valor de IC5o (NM) Exemplo 21 2,1 Exemplo 22 1.1 Exemplo 23 1,5 Exemplo 24 1,8 Exemplo 25 2,3 Exemplo 26 2,8 Exemplo 27 2,6 Exemplo 28 1,4 Exemplo 29 1,5 Exemplo 30 1,3 Exemplo 31 2,1

Tabela 2-2

Composto Teste valor de IC50 de hhSGLT2 (NM) valor de IC5o de hSGLTI (NM) seletividade de hSGLT2 Composto Comparativo 1 1,6 132 83 Exemplo 1 1,3 201 155 Exemplo 5 1,5 425 283 Exemplo 7 1,7 381 224 Exemplo 8 1,1 355 323 Exemplo 9 2,3 1358 590 Exemplo 15 1,7 1013 596 Exemplo 21 2,0 682 341

Teste Exemplo 2

Estudo quanto ao efeito de diminuição de glicose em Camundongo db/db

Um estudo quanto ao efeito de diminuição de glicose foi condu- zido utilizando-se camundongos db/db (adquiridos de Clea Japan, Inc., ma- chos, 9 a 11 semanas de idade), camundongos modelos diabéticos tipo 2. No dia do estudo, os pesos corporais e níveis de glicose no sangue foram medidos antes do início do teste. A medida dos níveis de glicose no sangue foi realizada utilizando-se um medidor de glicose no sangue simples (fabri- cado por Bayer HeaIthCare1 Dexter-Z II). Os camundongos foram alocados em alguns grupos que consistem em 5 camundongos cada de forma que a homogeneidade de pesos corporais ou níveis de glicose no sangue entre os grupos seriam assegurados. A Coleta de sangue foi realizada fazendo uma incisão na ponta da cauda e tirando o sangue desta. No dia do estudo, os compostos teste foram suspensos em solução de carboximatilcelulose a 0,5% (solução de CMC), e as soluções dosando das quais a concentração foi ajustada a 0,3 mg/10 ml_ ou 3 mg/10 mL, foram preparadas. As soluções de dosagem foram administradas oralmente por gavagem para camundon- gos em 10 mUkg. Apenas ao grupo de controle, uma solução de CMC a 0,5% foi administrada oralmente em 10 ml_/kg. O sangue foi coletado antes ou seqüencialmente depois da administração de compostos teste pelo méto- do anterior. Os níveis de glicose no sangue foram determinados utilizando um método de hexocinase (AutoSera S GLU, fabricado por Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.). Uma redução percentual de glicose no sangue relativa ao grupo de controle em cada ponto de tempo depois da administração de compostos teste, foi calculada pela seguinte equação.

Redução percentual de glicose no sangue (%) = {nível de glicose no sangue no grupo de controle (mg/dL)- nível de glicose no sangue no gru- po de composto teste (mg/dL)} / nível de glicose no sangue no grupo de con- trole (mg/d L)( 100

Entre os compostos teste, o composto do Exemplo 4 (composto comparativo 2), 1,1-anidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2-(hidroximatil)fenil]- β-glicopiranose (da mesma forma chamado (ΐε,βΉ^'Β,δ'β,β'Ρί^'^',δ',β'- tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran- 1(3H),2'-[2H]piran]-3',4',5'-triol), descrito na especificação de PCT/JP2006/301284, que é uma aplicação anterior pelos presentes invento- res foi utilizado como um composto comparativo. Os resultados são mostra- dos nas Tabelas 3-1 e 3-2.

Tabela 3-1

Composto Teste Dose (mg/kg) Redução percentual de glicose no sangue (%) 6 horas depois de administração Composto Comparativo 2 0,3 16 Exemplo 11 0,3 45 Exemplo 12 0,3 27 Exemplo 17 0,3 33

Tabela 3-2

Composto Teste Dose (mg/k g) Redução percen- tual de glicose no sangue (%) 6 horas depois da administração Redução percen- tual de glicose no sangue(%) 24 horas depois da administração Composto Comparativo 2 0,3 16 4,9 Composto Comparativo 2 3,0 53 13 Exemplo 1 0,3 42 32 Exemplo 5 0,3 52 25 Exemplo 7 0,3 54 42 Exemplo 8 0,3 48 27 Exemplo 9 0,3 48 28 Exemplo 15 0,3 50 27 Exemplo 21 0,3 51 33

Está claro a partir destes resultados, que os compostos da pre- sente invenção exibem 25% ou mais de redução de glicose no sangue 6 ho- ras depois da administração, e assim tem um efeito hipoglicêmico forte. Também, os compostos da presente invenção exibem 25% ou mais redução de glicose no sangue 24 horas depois da administração, assim é revelado que eles têm um efeito hipoglicêmico contínuo.

Também, como com os compostos dos Exemplos 11, 12 e 17, os compostos dos Exemplos 6, 10, 13, 14, 16, 18 a 20, 22 a 27, 30 e 31 tam- bém mostraram 25% ou mais de redução de glicose no sangue 6 horas de- pois da administração por administração de 0,3 mg/kg.

Além disso, como com os compostos na Tabela 3 - 2, os com- postos dos Exemplos 2 a 4, 28 e 29 também mostraram 25% ou mais de redução de glicose no sangue 24 horas depois da administração por admi- nistração de 0,3 mg/kg. APLICABILIDADE INDUSTRIAL

A presente invenção fornece compostos espirocetais que exibem excelente efeito de inibição sobre atividade de SGLT2 ou pró-fármacos ou sais farmacologicamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção são úteis como fármacos preventivos ou terapêuticos para diabetes, doen- ças relacionadas ao diabetes ou complicações diabéticas.

Claims (14)

1. Composto representado pela Fórmula (II): <formula>formula see original document page 91</formula> em que R1 é um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo etinila; Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c) ou Fórmula (d): [Fórmula 2] <formula>formula see original document page 91</formula> em que R2 é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo Ci-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C1-3 alquiltio, um átomo de halogê- nio, um grupo C1-3 alquilcarbonila ou um grupo C2-5 alquinila que pode ser substituído com -OR4; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila; R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila; contanto que Ar seja um grupo representado pela Fórmula (a), quando R1 for um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo etinila, e que R2 seja um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopro- pila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, um grupo 2-fluoroetila ou um grupo 1-propinila, quando R1 for um grupo metila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula (III): <formula>formula see original document page 92</formula> em que Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c) ou Fórmula (d): [Fórmula 4] em que R2a é um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo terc-butila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo trifluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo metiltio, um grupo cloro, um grupo acetila ou um grupo etinila, <formula>formula see original document page 92</formula> R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula (IV): [Fórmula 5] <formula>formula see original document page 92</formula> em que R1a é um átomo de flúor ou um grupo etinila; R2b é um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo metóxi ou um grupo etóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula (V): <formula>formula see original document page 93</formula> em que R2c é um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, um grupo 2- fluoroetila ou um grupo 1-propinila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, representado pela Fórmula (VI): <formula>formula see original document page 93</formula> em que Ar é um grupo representado pela seguinte Fórmula (a) ou Fórmula (b): [Fórmula 4] <formula>formula see original document page 93</formula> em que R2a é um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um gru- po etóxi ou um grupo 2-fluoroetila ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, representado pela Fórmula (VII): <formula>formula see original document page 94</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de (1S,3'R,4lS,5'S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5,I6,- tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4,,5l- triol; (1S, S1FU1S, 5'S,6'R)-5-cloro-3\4', 5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- [(4-metilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 βΗ^'-^ΗΙρϊΓβη^'^',δ'-ίποΙ; (1S,3'R,4,S,5,S,6,R)-5-cloro-3,,4,,5',6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- [(4-(metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3\4\5'-trioh (1 S1S1R^1S1S1S,e^J-S-cloro-S'^'^',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6- [(4-metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4l,5l-triol; (1 S,31R,41S)51S,61R)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-31,41,51,6l- tetraidro-e^íhidroximatiO-espiroíisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S1^1^'- triol; (1S,3'R,4,S,5lS,6lR)-5-cloro-6-[(4-clorofenil)metil]-3l,4,,5',61- tetraidro-e^íhidroximatiO-espirofisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranj-S1^1^1- triol; (1 S1S1R^1S,δ'ε,βΉί-δ-ϋΙΟΓΟ^1,4',5',61-tetraidro-61-(hidroximatil)-6- (2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3,,4,,5l-triol; (1S,S1R^1S1S1S,6'R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]- 3l,4l,5',6l-tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]- θ',^',δ'-ΐποΙ; (1 S1S1R^1S,51S,61R)-5-cloro-31,41,51,61-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- ^-propilfeniOmetill-espiroIisobenzofuran-líSHJ^^^^piranl-S'^1^1^^!; (1S,3,R,4lS,5lS,6lR)-5-cloro-6-[(4-(2,2-difluoroetil)fenil)metil]- -3,,4',5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]- -3',4',5'-triol; (1S,3,R,4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-trifluorometoxifenil)metil]- -3,,4,,5',6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]- -3\4\5'-triol; (IS1S1R^1S,5'S,e^J-e-^-acetilfeniOmetill-S-cloro-S',^,δ',θ'- tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'- triol; (1 SjS1R^1S,õ^.e^J-S-cloro-e-^-trifluorometilfeniOmetil]- -3',4,,5,,6,-tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]- ^,^,S-triol; (ΐε^Ή^'ε,δ'ε,ΘΈί-β-^-ίθΓΟ-όυίϊΙίθηίΟηθίΐΙΙ-δ-οΙΟΓΟ^'^',δ',β1- tetraidro-e^íhidroximatiO-espiroOsobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^'^1- triol; (1S,3'R,4lS,5'S,6,R)-5-cloro-3,,4,,5,,6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6- [(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3\4\5'-triol; (1S,3'R,4,S,5'S,6'R)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-fluoro-3',4',5',6'- tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4,,5,- triol; (IS.S^^^.õ^.e^J-e-^-etoxifeniOmetill-õ-fluoro-S'^1^'^1- tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,,4',5'- triol; (1S,3'R,4lS,5'S,6'R)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetraidro-6,-(hidroximatil)- -6-[(4-metilfenil)metil]-espiro[isobenzof^ (1S,3,R,4'S,5'S,6'R)-5-fluoro-3',4,,5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)- -6-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3,,4',5l-triol; (1 S1S1R^1S1S1S, 6'R)-5-fluoro-3\ 4', 5', 6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)- -6-[(4-metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofu^^ (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4,,5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfeniOmetilj-õ-metil-espiroOsobenzofuran-líSHJ^^^HJpiranl-S'^1^1- triol; (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-5-metil- -3,,4,,5,,6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]piran]- -3Ά',δ'-Χτ\ο\] (1Sl3fl>4,S>5,Sf6fl)-3\4,,5,>6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6-[(4- metoxifeniOmetill-S-metil-espirotisobenzofuran-líSHÍ^^^Hlpiranl-S1^'^'- triol; (1S,3'R,4,S,5'S,6'R)-6-[(4-etoxifenil)metil]-3,)4l,5,,6'-tetraidro-6l- (hidroximatil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3\4\5'-triol; (IS1S1R^1S1S1S1BtR)-S',4",5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-5-metil-6· ^-propilfeniOmetiO-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^Hjpiran]^1^1^1-^!; (1 S,31R)41S,51S,61R)-6-[(4-trifluorometilfenil)metil]-31,41)5,)6'- tetraidro-6'-(hidroximatil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]- -3\4',5'-m\·, (1 S1S1R^1S,δ'ε,βΈί-β-^-ίπίΙυοΓοηθίοχίίθηίΟηθίΐΙΙ^'^',δ',β1- tetraidro-e^íhidroximatiO-õ-metil-espironsobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiran]- -3,,4,f5'-triol; (1S,3'R,4'S, 5,S,6,R)-6-[(benzotiofen-2-il)metil]-5-cloro-3,l 4', 5',6'- tetraidro-e^íhidroximatiO-espiroCisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^1^'- triol; (1S,3,R)4,S>5,S>6,R)-5-cloro-6-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-3,l4,>5,l6'- tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3,,4,,5'- triol; (1S,3'R,4lS,5'S,6'R)-5-cloro-3',4',5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6 [(tiofen-2-il)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3\4\5'-triol; (1S, 3'R,4'S, 5,SI6lR)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-etinil-3,>4,f5,l6'- tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H))2,-[2H]piran]-3,)4,)5,- triol; (1S, S1R^1S1S1S, 6,R)-5-cloro-6-[(4-etinilfenil)metil]-3l,4l,5>,6>- tetraidro-e^íhidroximatiO-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^'^1- triol; e (1S, 3'R, 4'S, δ'ε,βΉ)-^, 4', 5', 6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-5-metil-6 [(4-(propin-1-il)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3',4,,5'- triol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de (1S,3,R)4,SI5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,I4,,5,)6'- tetraidro-6'-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3,>4l)5'- triol; (1S,3,R,4,S,5'S,6,R)-5-cloro-3,,4,,5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- [(4-metilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H))2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol; (1S,3,R)4'S,5,S,6,R)-5-cloro-3,I4,I5,,6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- [(4-(metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H)>2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (1 S,3'R,4'S, δ'β,β'^-δ-οΙοΓΟ-Β', 4', 5', 6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6- [(4-metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3',4,,5'-triol; (1S,3'RI4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-3',4l,5,,6'- tetraidro-6,-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3',4',5'- triol; (1S,3'Rl4,S)5'S,6,R)-5-cloro-3,,4',5',6'-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- (2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4',5,-triol; (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]- 3',4',5,,6'-tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]- 3',4,,5'-triol; (1S,3'R,4lS,5'S,6,R)-5-cloro-3',4',5',6,-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- ^-propilfeniOmetill-espirotisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^'^'-^©!; (1S,3'R,4lS>5'S,6'R)-5-cloro-3',4l,5',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6- [(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (1 S1S1R^1S1S1S,β'Ρ^'^',δ',6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3l,4l,5'- triol; (1S,3lR,4'S,5lS,6lR)-6-[(benzotiofen-2-il)metil]-5-cloro-3,,4l,5l,6'- tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4',51- triol; e (1S,S1R^1S1S1S,6,R)-5-cloro-6-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-31,4,,5',6'- tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4l,51- triol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,,4',5l,6l- tetraidro-e^íhidroximatiO-espiroCisobenzofuran-líSHJ^^^Hlpiranl-S'^1^'- triol; (1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-5-cloro-3',4',5,,6,-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6- (2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4l,5'-triol; (1S, 3Ή,4'5,5'S,61R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]- 3l,4l,5,,6l-tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]- ϊ,^,δ'-ΜοΙ; (1S,3lR,4,S,5lS,6lR)-5-cloro-3l,4,I5l,6l-tetraidro-6,-(hidroximatil)-6- [(4-propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4l,5,-triol; (1S,3lR,4lS,5lS!6lR)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-3l,4l,5l,61- tetraidro-6l-(hidroximatil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2l-[2H]piran]-3l,4l,51- triol; (IS^R^S^S^RJ-S-cloro-S1,4', 5\6'-tetraidro-6'-(hidroximatil)-6- [(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]piran]-3',4',5,-triol; e (1S,3lR,4,S)5lS,6lR)-3l,4l,5',6l-tetraidro-6l-(hidroximatil)-6-[(4- isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]piran]-3,,4',5,- triol; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste utilizado como um inibidor de co-transportador de Na+-glicose.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste utilizado para prevenção ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, complicações dia- béticas e obesidade.

12. Composição farmacêutica, que compreende o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste.

13. Composição farmacêutica, para uso na prevenção ou trata- mento de diabetes, hiperglicemia, complicações diabéticas desse modo in- duzidas, ou obesidade, que compreende o composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, em que diabetes é diabetes insulinodependente(diabetes Tipo 1) ou dia- betes não insulinodependente(diabetes Tipo 2).