BRPI0715248A2 - derivado espirocetal de anel fundido e uso deste como fÁrmaco anti-diabÉtico - Google Patents
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Abstract
DERIVADO ESPIROCETAL DE ANEL FUNDIDO E USO DESTE COMO FÁRMACO ANTI-DIABÉTICO. É fornecido um composto representado pela Fórmula (I):[Fórmula1] em que R ^1^, R ^2^, R ^3^, R ^4^ são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo C ~7-14~ aralquila que pode ser substituído e -C(=O)Rx; n denota um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2; e o anel Ar é selecionado a partir dos grupos representados pelas seguintes Fórmulas (a) a (f). [Fórmula 2] ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, bem como um agente farmacêutico e uma composição farmacêutica que contêm tal composto ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Description
Relatório Descritivo para Patente de Invenção para "DERIVADO ESPIROCETAL DE ANEL FUNDIDO E USO DESTE COMO FÁRMACO ANTI-DIABÉTICO".
A presente invenção refere-se a derivados espirocetais de anel fundido úteis como agentes farmacêuticos, pró-fármacos destes e sais far- maceuticamente aceitáveis destes. Particularmente, a presente invenção refere-se a derivados espirocetais que inibem co-transportador 2 de Na+- glicose (SGLT2) e são desse modo úteis como agèntes preventivos ou tera- pêuticos para diabetes tal como diabetes insulinodependente (diabetes Tipo 1), diabetes não insulinodependente (diabetes Tipo 2), complicações diabéti- cas e doenças causadas por hiperglicemia tais como obesidade, pró- fármacos destes e sais destes. TÉCNICA ANTECEDENTE
Nos últimos anos, o número de pacientes diabéticos tem aumen- tado devido a ocidentalização de hábitos dietéticos, falta crônica de exercício e assim por diante. A diminuição na secreção de insulina e sensibilidade à insulina é observada em pacientes diabéticos, a qual é causada por hipergli- cosemia crônica, também causa elevação do nível de açúcar no sangue e conduz a agravação dos sintomas. Os fármacos de biguanida, fármacos de sulfoniluréia, inibidores
de glicosidase, sensibilizadores de insulina, etc., foram utilizados como fár- macos terapêuticos para diabetes. Entretanto, efeitos colaterais tais como acidose lática quanto aos fármacos de biguanida, hipoglicemia quanto aos fármacos de sulfoniluréia, diarréia quanto aos inibidores de glicosidase, fo- ram relatados, e agora o desenvolvimento de fármacos terapêuticos para diabetes de acordo com novos mecanismos de ação diferentes destes fár- macos, é exigido avidamente.
Foi relatado que, Floridizina, que é um derivado de glicose de ocorrência natural, inibe a ocorrência de co-transportador 2 de glicose de- pendente de sódio (SGLT2) no sítio S1 do túbulo proximal renal, e desse modo inibe a reabsorção de glicose excessiva no rim, promove a excreção de glicose e exibe a ação hipoglicêmica (refere-se a Documento de Não Patente 1). Depois disso, até o presente, estudos sobre os fármacos terapêuticos para diabetes baseado em inibição de SGLT2, foram realizados extensiva- mente.
Por exemplo, compostos utilizáveis como inibidores de SGLT2 são relatados em JP 2000-080041 A (Documento de Patente 1), W001/068.660 (Documento de Patente 2), W004/007.517 (Documento de Patente 3), etc. Entretanto, Floridizina e os compostos descritos nos pedidos de patente su- pracitados são considerados ser problemáticos, visto que quando eles são administrados oralmente, eles são facilmente hidrolizados por glicosidase e similares, presentes no intestino delgado, e o efeito farmacológico destes desaparece imediatamente. Além disso, quanto à Floridizina, foi relatado que floretina, que é a porção aglicona desta, inibe fortemente um transportador de açúcar do tipo difusão facilitada e causa influências ruins, tal que a con- centração de glicose no cérebro diminui quando a floretina é administrada em uma veia de rato (por exemplo, refere-se ao Documento de Não Patente 2).
Portanto, tentar converter os compostos para pró-fármacos foi feito com a finalidade de prevenir tal decomposição e melhorar a eficiência de absorção. Entretanto, embora seja desejável que os pró-fármacos admi- nistrados sejam adequadamente metabolizados e alterados em um compos- to ativo no ou na redondeza do órgão alvo, há de fato várias enzimas meta- bólicas no corpo vivo e há tantas diferenças entre indivíduos que a ação es- tável não pode ser exibida em muitos casos. Da mesma forma, foram feitas tentativas para converter a ligação de glicosídeo do composto para uma li- gação de carbono-carbono (refere-se aos Documentos de Patente 4 a 21), porém outra melhora é exigida nas características como agentes farmacêuti- cos, incluindo atividade e estabilidade metabólica. Documento de Patente 1 JP 2000-080041 A [Documento de Patente 2] Publicação Internacional W001/068660 [Documento de Patente 3] Publicação Internacional W004/007517 [Documento de Patente 4] Pub. de Pedido de Patente US No. 2001/041.674 [Documento de Patente 5] Pub. de Pedido de Patente US No. 2002/137.903 [Documento de Patente 6]
Publicação Internacional W001/027.128 [Documento de Patente 7] Publicação Internacional W002/083066 [Documento de Patente 8] Publicação Internacional W004/013118 [Documento de Patente 9] Publicação Internacional W003/099836 [Documento de Patente 10] Publicação Internacional W004/080990 [Documento de Patente 11 ]
Pub. de Pedido de Patente US No. 2005/209.166 [Documento de Patente 12] Publicação Internacional W005/085237 [Documento de Patente 13] Publicação Internacional W005/085265 [Documento de Patente 14] Publicação Internacional W005/012318 [Documento de Patente 15] Publicação Internacional W005/012326 [Documento de Patente 16]
Pub. de Pedido de Patente US No. 2006/063.722 [Documento de Patente 17] Pub. de Pedido de Patente US No. 2006/035.841 [Documento de Patente 18] Pub. de Pedido de Patente US No. 2006/074,031 [Documento de Patente 19] Publicação Internacional W006/002.912 [Documento de Patente 20] Publicação Internacional W006/008038 [Documento de Patente 21] Publicação Internacional W006/010557 [Documento de Não Patente 1]
J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994, [Documento de Não Patente 2] Stroke, Vol. 14, página 388, 1983, [DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO] [PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO]
Um objetivo da presente invenção é fornecer um derivado espi- rocetal de anel fundido que tem características preferíveis como um agente farmacêutico. Particularmente, um objetivo da presente invenção é fornecer um derivado espirocetal de anel fundido que tem uma àção hipoglicêmica, bem como características preferíveis como um agente farmacêutico, tal co- mo eficácia prolongada, estabilidade metabólica ou segurança. Outro objeti- vo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica utilizada para a prevenção ou tratamento de diabetes, tal como diabetes insulinode- pendente (diabetes Tipo 1) e diabetes não insulinodependente (diabetes Ti- po 2), complicações diabéticas e doenças causadas por hiperglicemia tal como obesidade.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Como um resultado de investigações intensivas realizadas pelos presentes inventores para obter os objetivos supracitados, a presente inven- ção foi concluída pela descoberta que, derivados espirocetais de anel fundi- do, representados pela Fórmula (I) têm uma excelente ação inibidora de SGLT2.
Especificamente, de acordo com um aspecto da presente inven- ção, os seguintes compostos ou pró-fármacos destes, ou sais farmaceutica- mente aceitáveis de referidos compostos ou pró-fármacos, são fornecidos.
(1) Um composto representado pela Fórmula (I) ou um pró- fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: [Fórmula 1]
em que R11 B21 R3, e R4 são cada qual independentemente sele- cionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb e -C(=0)Rx;
Rx é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra1 um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rb1 um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra; η é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2;
Ra é cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo hete- roarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Ci-6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc e um grupo Ci- 6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc;
Rb é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C3.8 cicloalquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-6 alquenila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-e alqui- nila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Re, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substitu- ído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Re, um grupo C1-6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Re, um grupo Ci-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1.3 alquiíenodióxi , um grupo heterociclila e um grupo heterociclilóxi;
Rc é cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1.6 alcóxi, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilamino e um grupo di(Ci-6 alquil)amino;
Rd é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halo- gênio, um grupo C7-14 aralquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilamino e um grupo di(Ci.6 alquil)amino;
anel Ar é selecionado a partir dos grupos representados pela seguinte Fór- mula (a) a (f): 15
[Fórmula 2]
(d)
(e)
(f)
γ—N
W
Re
**
em que X é N-Rh1 O ou S;
Re é um grupo C7-U aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilalquila que pode ser substituído com um ou mais Rb;
Rf e Rg são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo Ci-6 alquila;
W é N-Rh, O ou S;
Y é N-Rh1 O ou S;
Rh é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-6 alquila;
Ri e Rj são um átomo de hidrogênio, um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilal- quila que pode ser substituído com um ou mais Rb;
contanto que, um dentre Ri ou Rj deva ser um átomo de hidro- gênio;
exceto onde Ri e Rj sejam um átomo de hidrogênio; e
[Fórmula 3] representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, e * e ** respectivamente representam um sítio de ligação, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
(2) O composto de acordo com o (1) anterior, em que o anel Ar é representado pelas seguintes Fórmulas (g) a (i), [Fórmula 4]
(g) (h) (i)
S-Z
W
Re
**
o-z
•Re
W
Re
**
em que Z é CH ou N; e
Re é um grupo C7.14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilalquila que pode ser substituído com um ou mais Rb1 ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente a- ceitável deste.
(3) O composto de acordo com qualquer um dos (1) ou (2) ante- riores, em que R11 R2, R3, e R4 são cada qual independentemente seleciona- dos a partir de um átomo de hidrogênio e -C(=0)Rx, e Rx é um grupo Ci-6
alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra ou um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra.
(4) O composto de acordo com o (3) anterior, em que R1, R2, R3, e R4 são um átomo de hidrogênio.
(5) O composto de acordo com qualquer um dos (1) a (4) anterio- res, em que η é 1.
(6) O composto de acordo com qualquer um dos (1) a (4) anterio- res, em que η é 2.
(7) Um composto selecionado a partir de: (3lR,4,S,5S,5,S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3',4,,5',6'-tetraidro-
espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran]-3',4,,5,-triol;
(3,R,4'S,5,Sl6'R,7S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3',4,,5',6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol; (IS1SH^S1S1S,6^-8-[(4-etilfenil)metil^ espiro^-oxa-g-tia-fluoreno-l^-taHlpiranl^.^.S^triol; (3,R,4,S15S)5,S(6,R)-6,-hidroximatil-3,14,,5,,6,-tetraidro-3-[(4- trifluorometilfeniOmetill-espirottieno^.S.flisobenzofuran-õíyHJ^^^Hlpiran]- 3\4',5'-ΙποΙ;
(3,RI4lS(5S,5lS,6,R)-6'-hidroximatil-3,,4',5',6,-tetraidro-3-[(4-
trifluorometoxifeniOmetill-espiroItieno^.S.fJisobenzofuran-SíyHJ^^^Hlpiran]-
3'A',5'-\r\o\·,
(3fl,4lS,5S)5,S,6^)-3-[(4-fluorofenil)metil]-6l-hidroximatil-3\4\5\6,-tetraidro- espiroftienop.S.fJisobenzofuran-SÍTHJ^^^Hlpiranl-^.^.S^triol; (3,R>4lS,5S,5,S,6lR)-3-[(4-ciclopropilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3,,4,,5,,6l- tetraidro-espiro[tieno[2,3If]isobenzofuran-5(7H))2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3Ή,4,S,5S,5,S,6Ή)-6,-hidroximatil-3-[(4-metilfenil)metil]-3^4^5,>6,-tetraidro- espirottienotZ.S.flisobenzofuran-õíyHJ.a^^Hlpiraní-SS^.S^triol;
(3,R)4,S)5SI5,S,6,R)-6,-hidroximatil-3-[(4 isopropilfenil)metil]-3,,4,I5,I6,-tetraidro- espiro[tieno[2)3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3^I4,S,5S,5,S,6,R)-3-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-6,-hidroximatil-3,I4l,5,,6l- tetraidro-espirottieno^.S.flisobenzofuran-SíyHJ^^^Hlpiranl-S',^^1-!^!; (3,R,4lS,5S,5,S,6,R)-3-[(benzotiofen-2-il)metil]-6l-hidroximatil-3,,4,I5,,6,- tetraidro-espiro[tieno[2,3If]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,)5,-triol; (3^,4,S,5S,5,S,6^)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-2-metil-3l,4,,5,,6l- tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3l,4,,5,-triol; (S1R^1S,5S,5,S,6'R)-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3l,4',δ',β1- tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3,I4,15,-triol; (3lR)4,S,5S,5,S,6,R)-3-(4-etilfenil)-6'-hidroximatil-3,,4,,5l,6,-tetraidro- espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3',4,,5l-triol; (3lR,4,S,5lS,6,R,7S)-6'-hidroximatil-3',4',5,,6'-tetraidro-1-[(4- trifluorometoxifenil)metil]-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]piran]-3,,4',5,- triol;
(S1R^1SiS1SiB1RJS)-I-[(4-fluorofenil)metil]-6'-hidroximatil-3,)4,)5')6'-tetraidro- espiro[furo[3)4,f]indol-7(5H),21-[2H]piran]-31,4,>51-triol; (3,R,4,S,5,S,6,R,7S)-6,-hidroximatil-3,,4,,5',6,-tetraidro-1 -[(4- trifluorometilfenil)metil]-espiro^^ (3H4,S,5,S3H7SK-hidroximatil-1-[(4-met^ espiroffuroíS^.fJindol-TíõHJ.^-^Hlpiranl-^.^.S^triol; (3,R,4lS,5lS,6,R,7S)-1-[(4-ciclopropilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3,)4,l5l,6,- ΙθΐΓ3ϊ0Γ0-θ8ρΐΓ0[ίυΓ0[3,4,ί]ΐη00ΐ·7(5Η),2,-[2Η]ρίΓ3η]-3,,4,,5,-ΙΠ0ΐ; (3'R,4,S,5,S,6,Rl7S)-6,-hidroximatil-1-[(4-n-propilfenil)metil]-3,,4,,5l,6l- tetraidro-espirotfurotS^.flindol-TíõHJ^^^Hlpiranl-SS^.S^triol; (3^,4,S)5,S)6^7S)-1-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-6,-hidroximatil-3l)4,)5,J6'- tetraidro-espiro[furo[3,4>f]indol-7(5H),2l-[2H]piran]-3',4,I5,-triol;
(3,R)4,S,5,S,6,R,7S)-6,-hidroximatil-1-[(4 isopropilfenil)metil]-3,,4,I5,,6,-tetraidro -espiro[furo[3(4,f]indol-7(5H),2,-[2H]piran]-3,,4,15,-triol; (3'RI4,S,5,SI6,R,7S)-1-[(5-fluorobenzotiofen-2-il)metil]-6,-hidroximatil- 3^4^5^6l-tetraidro-espiro[furo[3,4If]indol-7(5H))2,-[2H]piraή]-3,,4,,5l-triol; (^RA^S.&RJSyt-[(benzotiofen-2-il)metil]-6,-hidroximatil-3,>4,)5,I6,- tetraidro-espiro[furo[3(4,f]indol-7(5H),2,-[2H]piran]-3'14,I5,-triol; (3,R,4,S,5lS,6,R,7S)-1-[2-(4-etilfenil)etil]-6,-hidroximatil-3l,4l,5,,6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2'-[2H]piran]-3',4lI5,-triol; (SlR^lS(S1S1S1RyS)-S-Cloro-I-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3',4',5',6'- tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2'-[2H]piran]-3,,4,I5l-triol; (1S,3,RI4,S)5,S>6,R)-3)3,)4)4,I5,,6,-hexaidro-6,-hidroximatil-8-[(4- isopropilfenil)metil]-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1,2l-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (1S)3,R,4,S,5,SI6,R)-3l3,,4)4,I5,,6,-hexaidro-6,-hidroximatil-8-[(4- metilfenil)metil]-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1,2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3,R(4,S)5S)5,S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3,,4,,5,,6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]indazol-5(1H,7H))2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3,R,4lS,5S)5,S,6'R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3,,4,,5l,6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]benzoisoxazol-5(7H),2,-[2H]piran]-3l,4,15,-triol; (3,R,4,S,5S,5'S,6'R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3l,4l,5l,6'-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]benzoisotiazol-5(7H)>2,-[2H]piran]-3,,4',5,-triol;
(3S,3^,4,S,5,S,6^)-5-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3,,4',5,,6,-tetraidro- espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1H),2,-[2H]piran]-3',4,,5'-triol; e (3,R,4,S,5,S>6,R3S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3^4,,5,f6,-tetraidro- espiro[furo[3,4>g]naftaleno-8(6H)t2,-[2H]piran]-3',4,,5,-triol; , ou um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. (8) Um composto representado pela Fórmula (Ia):
[Fórmula 5]
(H2C)n
\
**
^O R1
O γ
R4CX J^ ,
OR2 ÕR3 (Ia)
em que R11 R21 R31 e R4 são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que pode ser substi- tuído com um ou mais Ra1 um grupo C7-u aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb e -C(=0)Rx; Rx é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou
mais Ra1 um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rb, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra;
η é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2; Ra é cada qual independentemente selecionado a partir de um
átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo Ci-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo hete- roarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo Ci-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Ci-e alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc e um grupo C-i- 6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc;
Rb é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-6 alquenila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-6 alqui- nila que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substitu- ído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alqüilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Ci-6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc e um grupo C1-6 alcoxicarbonila que po- de ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-3 alquilenodióxi, um grupo heterociclila e um grupo heterociclilóxi; Rc é cada qual independentemente selecionado a partir de um
átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo amino, um grupo C1.6 alquilamino e um grupo di(Ci-6 alquil)amino;
Rd é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo C1.6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halo- gênio, um grupo C7.14 aralquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilamino e um grupo di(Ci-6 alquil)amino;
anel Ar é selecionado a partir dos grupos representados pela seguinte Fór- mula (a) a (f), [Fórmula 6]
em que X é N-Rhl O ou S;
Re é um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-I2 heteroarilalquila que pode ser substituído com um ou mais Rb;
Rf e Rg são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo Ci-e alquila; W é N-Rhl O ou S; Y é N-Rh, Oou S;
Rh é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-e alquila; Ri e Rj são um átomo de hidrogênio, um grupo C7-U aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilal- quila que pode ser substituído com um ou mais Rb; contanto que, um dentre Ri ou Rj deva ser um átomo de hidro-
gênio;
exceto onde Ri e Rj sejam um átomo de hidrogênio; e
[Fórmula 7] representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, e * e ** respectiva- mente representam um sítio de ligação, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, são forneci- das as seguintes composições farmacêuticas.
(9) Uma composição farmacêutica que compreende um compos- to descrito nos (1) a (8) anteriores, ou um pró-fármaco deste ou um sal far- maceuticamente aceitável deste que é utilizado como um inibidor de co- transportador de Na+-glicose. (10) Uma composição farmacêutica que compreende um com-
posto descrito (1) a (8) nos anteriores, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é utilizado para prevenção ou trata- mento de diabetes, hiperglicemia, complicações diabéticas causadas por isto ou obesidade.
(11) A composição farmacêutica de acordo com o (10) anterior,
em que o diabetes é diabetes insulinodependente (diabetes Tipo 1) ou dia- betes não insulinodependente (diabetes Tipo 2).
De acordo com outro aspecto da presente invenção, uma com- posição farmacêutica que compreende um composto representado pela Fórmula (I) ou (Ia), ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é utilizado para prevenção ou tratamento de diabetes (por exemplo, diabetes insulinodependente (diabetes Tipo 1) ou diabetes não insulinodependente (diabetes Tipo 2)), hiperglicemia, complicações dia- béticas causadas por isto, ou obesidade, é fornecida. De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é for-
necido um método para prevenir ou tratar diabetes (por exemplo, diabetes insulinodependente (diabetes Tipo 1) ou diabetes não insulinodependente (diabetes Tipo 2)), hiperglicemia, ou complicações diabéticas causadas por isto, ou obesidade, compreendendo administrar em um paciente uma dose terapêutica eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou (Ia), ou um pró-fármaco deste ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
Na Fórmula supracitada (I) ou (Ia), exemplos dos grupos repre- 10
15
sentados por R11 R21 R3, e R4 incluem um átomo de hidrogênio, um grupo Ci- 6 alquila, um grupo Cve alcóxi, um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-14 aralqui- la, um grupo Ci-6 alquilcarbonila, um grupo C7-14 aralquilcarbonila, um grupo Ci-6 alcoxicarbonila e um grupo C7-14 aralquiloxicarbonila. Estes grupos po- dem da mesma forma ser substituídos com um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo Ci-e alquilcarbonila, um gru- po carbóxi, um grupo amino e um grupo amino substituído. Um átomo de hidrogênio é especialmente preferido como R1, R2, R3 e R4.
Nas Fórmulas supracitadas (I) e (Ia), o anel Ar é selecionado a partir dos grupos representados pelas seguintes Fórmulas (a) a (f). [Fórmula 8]
(d)
(e)
(f)
γ—-N
W
Re
#*
Os grupos preferidos representados pela Fórmula (a) incluem, por exemplo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenila, grupo 3-[(4-metilfenil) metil]benzotiofenila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]benzotiofenila, grupo 3-[(4- (metiltio)fenil)metil]benzotiofenila, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]benzotiofe- nila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzotiofenila, grupo 2-cloro-3-[(4-etil- fenil)metil]benzotiofenila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzofuranila, grupo 3-[(4- metilfenil)metil]benzofuranila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]benzofuranila, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzofuranila, grupo 3-[(4-isopropilfenil) me- til]benzofuranila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzofuranila, grupo 2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]benzofuranila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]indolila, grupo 3-[(4-metilfenil)metil]indolila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]indolila, gru- po 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]indolila, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]indolila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-2-metilindolila, grupo 2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil] indolila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-1-metilindolila, grupo 3-[(4-metilfenil)metil] -
1-metilindolila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]-1-metilindolila, grupo 3-[(4- (metiltio) fenil)metil]-1 -metilindolila, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]-1-
metilindolila, grupo 1,2-dimetil-3-[(4-etilfenil)metil]-indolila e grupo 2-cloro-3- [(4-etilfenil)metil]-1-metilindolila. Os compostos especialmente preferíveis são aqueles em que X é S. Especificamente, o grupo 3-[(4-etilfenil) me- tiljbenzotiofenila é preferido. Também, é preferido que Rf seja independen- temente H, CH3 ou Cl. Além disso, Re é preferivelmente grupo 4- etilfenilmetila.
Os grupos preferidos representados pela Fórmula (b) incluem, por exemplo, grupo 1-[(4-etilfenil)metil]indolila, grupo 1-[(4-metilfenil)metil] indolila, um grupo 1-[(4-metoxifenil)metil]indolila, grupo 1 -[(4-(metiltio)fenil) metiljindolila, grupo 1-[(4-isopropilfenil)metil]indolila, grupo 1-[(4-etilfenil) me- til]indolinila, grupo 1-[(4-metilfenil)metil]indolinila, grupo 1 -[(4-metoxifenil) me- til]indolinila, grupo 1-[(4-(metiltio)fenil)metil]indolinila, grupo 1 -[(4-isopropil- fenil)metil]indolinila, grupo 1-[(4-etilfenil)metil]-2-metilindolila, grupo 1-[(4- metilfenil)metil]-2-metilindolila, grupo 1 -[(4-metoxifenil)metil]-2-metilindolila, grupo 1-[(4-(metiltio)fenil)metil]-2-metilindolila, grupo 1-[(4-isopropilfenil) me· til]-2-metilindolila, grupo 2-cloro-1-[(4-etilfenil)metil]indolila, grupo 2-cloro-1- [(4-metilfenil)metil]indolila, grupo 2-cloro-1-[(4-metoxifenil)metil]indolila, grupo
2-cloro-1-[(4-(metiltio)fenil)metil]indolila e grupo 2-cloro-1-[(4-isopropilfenil) metil]indolila. Especificamente, o grupo 1-[(4-etilfenil)metil]indolila é preferi- do. É especialmente preferível para Rf e Rg serem cada qual independen-
temente H, CH3 ou Cl. Além disso, Re é preferivelmente grupo 4- etilfenilmetila, e [Fórmula 9]
é preferivelmente uma ligação dupla.
Os grupos preferidos representados pela Fórmula (c) incluem, por exemplo, grupo 8-[(4-etilfenil)metil]naftila, grupo 5-[(4-metilfenil)metil] naftila, grupo
8-[(4-metoxifenil)metil]naftila, grupo 8-[(4-(metiltio)fenil)metil]naftila e grupo 8- [(4-isopropilfenil)metil]naftila. Especificamente, o grupo 8-[(4-etilfenil)metil] naftila é preferido.
Os grupos preferidos representados pela Fórmula (d) incluem, por exemplo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenila, grupo 7-[(4-metilfenil) metil]benzotiofenila, grupo 7-[(4-metoxifenil)metil]benzotiofenila, grupo 7-[(4- (metiltio)fenil)metil]benzotiofenila, grupo 7-[(4-isopropilfenil)metil] benzotiofe- nila, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzotiofenila, grupo 2-cloro-7-[(4- etilfenil)metil]benzotiofenila, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]benzofuranila, grupo 7- [(4-metilfenil)metil]benzofuranila, grupo 7-[(4-metoxifenil)metil]benzofuranila, grupo 7-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzofuranila, grupo 7-[(4-isopropilfenil)metil] benzofuranila, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzofuranila, grupo 2-cloro- 7-[(4-etilfenil)metil]benzofuranila, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]indolila, grupo 7- [(4-metilfenil)metil]indolila, grupo 7-[(4-metoxifenil)metil]indolila, grupo 7-[(4- (metiltio)fenil)metil]indolila, grupo 7-[(4-isopropilfenil)metil]indolila, grupo 7- [(4-etilfenil)metil]-1 -metilindolila, grupo 7-[(4-metilfenil)metil]-1 -metilindolila, grupo 7-[(4-metoxifenil)metil]-1-metilindolila, grupo 7-[(4-(metiltio)fenil)metil]- 1-metilindolila, grupo 7-[(4-isopropilfenil)metil]-1-metilindolila, grupo 1,2- dimetil-7-[(4-etilfenil)metil]indolila e grupo 2-cloro-7-[(4-etilfenil)metil]-1- metilindolila. Os compostos especialmente preferíveis são aqueles em que W é S. Especificamente, o grupo 7-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenila é preferi- do. Além disso, Re é preferivelmente grupo 4-etilfenilmetila.
Os grupos preferidos representados pela Fórmula (e) incluem, por exemplo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzoisoxazolila, grupo 3-[(4-metilfenil) metil]benzoisoxazolila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]benzoisoxazolila, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzoisoxazolila, grupo 3-[(4-isopropilfenil) metil] benzoisoxazolila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzoisotiazolila, grupo 3-[(4- metilfenil)metil]benzoisotiazolila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]benzoisotiazo- Iila1 grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzoisotiazolila, grupo 3-[(4-isopropilfe- nil) metiljbenzoisotiazolila, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]indazolila, grupo 3-[(4- metilfenil)metil]indazolila, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]indazolila, grupo 3-[(4- (metiltio)fenil)metil]indazolila, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]indazolila. Espe- cificamente, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzoisoxazolila, grupo 3-[(4-etilfenil) metiljbenzoisotiazolila ou grupo 3-[(4-etilfenil)metil]indazolila é preferido.
Os grupos preferidos representados pela Fórmula (f) incluem, por exemplo, grupo 5-[(4-etilfenil)metil]naftila, grupo 5-[(4-metilfenil)metil] naftila, grupo 5-[(4-metoxifenil)metil]naftila, grupo 5-[(4-(metiltio)fenil) me- tiljnaftila, grupo 5-[(4-isopropilfenil)metil]naftila, grupo 4-[(4-etilfenil)metil] naf- tila, grupo 4-[(4-metilfenil)metil]naftila, grupo 4-[(4-metoxifenil)metil]naftila, grupo 4-[(4-(metiltio)fenil)metil]naftila e grupo 4-[(4-isopropilfenil)metil]naftila. Especificamente, o grupo 5-[(4-etilfenil)metil]naftila ou grupo 4-[(4-etilfenil) metil]naftila é preferido.
O termo "grupo Ci-6 alquila" na presente especificação significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 to 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, i-butila, t- butila, n-pentila, 3-metilbutila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, n- hexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3-etilbutila, 2-etilbutila, e similares. Os exemplos de um grupo Ci-6 alquila preferido in- cluem um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono. Especialmente preferido são metila e etila.
O termo "grupo C2-e alquenila" na presente especificação signifi- ca um grupo alquenila linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem etenila (vinila), 1-propenila, 2-propenila (alila), propen- 2-ila, 3-butenila (homoalila), e similares.
O termo "grupo C2-6 alquinila" na presente especificação significa um grupo alquinila linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-bu- tinila, e similares. O termo "grupo C3-8 cicloalquila" na presente especificação signi- fica um grupo alquila cíclico tendo 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, e similares.
O termo "grupo Ci-6 alcóxi" na presente especificação significa
um grupo alquilóxi que tem como uma porção de alquila, um grupo alquila linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, l-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n- pentóxi, 3-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 1-metilbutóxi, 1-etilpropóxi, n-hexilóxi, 4- metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 1-metilpentóxi, 3-etilbutóxi, e si- milares.
O termo "grupo C7-14 aralquila " na presente especificação signi- fica um grupo arilalquila que inclui um grupo arila e tem 7 a 14 átomos de carbono. Os exemplos incluem benzila, 1-fenetila, 2-fenetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, e similares.
O termo "grupo C5.12 heteroarilalquila" na presente especificação significa um grupo arilalquila que inclui um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, e que tem 5 a 12 átomos de carbono. Os exemplos incluem grupo 2-tienilmetila, grupo 3-tienilmetila, grupo 2-furil- metila, grupo 2-benzotiofenilmetila, grupo 2-benzofuranilmetila, grupo 2-in- dolilmetila, grupo 5-benzotiofenilmetila, grupo 6-benzotiofenilmetila, grupo 3- quinolinilmetila, grupo 3-isoquinolinilmetila, grupo 6-quinolinilmetila, grupo 7- quinolinilmetila, grupo 6-isoquinolinilmetila, grupo 7-isoquinolinilmetila, e si- milares.
O termo "grupo arila" na presente especificação significa um gru- po arila que tem um anel de hidrocarboneto aromático, que tem 6 a 10 áto- mos de carbono. Os exemplos incluem fenila, 1-naftila, 2 naftila, e similares.
O termo "grupo heteroarila" na presente especificação significa um heterociclo aromático de 5 a 10 membros que inclui um ou mais heteroá- tomos independentemente selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Os exemplos incluem furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo- lila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila, berizotiofenila, benzofuranila, indolila, quinolinila, isoquino- linila, e similares. Os grupos heteroarila preferidos são um grupo tienila e um grupo berizotiofenila.
O termo "grupo arilóxi" na presente especificação significa um grupo arilóxi que tem como uma porção de arila, o grupo hidrocarboneto a- romático supracitado que tem 6 a 10 átomos de carbono. Os exemplos in- cluem fenóxi, 1-naftóxi, 2-naftóxi, e similares. O termo "grupo heteroarilóxi" na presente especificação significa
um grupo heteroarilóxi que tem como uma porção de heteroarila, o heteroci- clo aromático de 5 a 10 membros supracitado, que inclui um ou mais hetero- átomos independentemente selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Os exemplos incluem furiló- xi, tienilóxi, pirrolilóxi, imidazolilóxi, pirazolilóxi, oxazolilóxi, isoxazolilóxi, tia- zolilóxi, isotiazolilóxi, oxadiazolilóxi, tiadiazolilóxi, triazolilóxi, tetrazolilóxi, pi- ridinilóxi, pirimidinilóxi, pirazinilóxi, piridazinilóxi, indolilóxi, quinolinilóxi, iso- quinolinilóxi, e similares. Um grupo heteroarilóxi preferido é um grupo hete- roarilóxi de 5 ou 6 membros. O termo "grupo Ci-6 alquilamino" na presente especificação signi-
fica um grupo alquilamino que tem como uma porção de alquila, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, s-butilamino, l-butilamino, t-butilamino, n-pentilamino, 3-metilbutilamino, 2-metil- butilamino, 1-metilbutilamino, 1-etilpropilamino, n-hexilamino, 4-metilpentila- mino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3-etilbutila- mino, 2-etilbutilamino, e similares.
O termo "grupo di(Ci-6 alquil)amino" na presente especificação significa um grupo dialquilamino que tem como duas porções de alquila, gru- pos alquila lineares ou ramificados, cada qual tendo 1 a 6 átomos de carbo- no. As duas porções de alquila podem ser as mesmas ou diferentes. Os e- xemplos do "grupo di(Ci-6 alquil)amino" podem incluir dimetilamino, dietila- mino, di-n-propilamino, di-1-propilamino, di-n-butilamino, metil-n-butilamino, metil-s-butilamino, metil-1-butilamino, metil-t-butilamino, etil-n-butilamino, etil- s-butilamino, etil-1-butilamino, etil-t-butilamino, e similares.
O termo "grupo Ci-6 alquiltio" na presente especificação significa um grupo alquiltio que tem como uma porção de alquila, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, n- pentiltio, 3-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1-metilbutiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1 -metilpentiltio, 3-etilbutiltio, 2 etilbutiltio, e similares.
O termo "grupo Ci-6 alquilsulfinila" na presente especificação sig- nifica um grupo alquilsulfinila (-SO-Ci-6 alquila) tendo como uma porção de alquila, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem metilsulfinila, etilsulfinila, n-propilsulfinila, i-propilsul- finila, n-butilsulfinila, s-butilsulfinila, i-butilsulfinila, t-butilsulfinila, n-pentilsulfi- nila, 3-metilbutilsulfinila, 2-metilbutilsulfinila, 1-metilbutilsulfinila, 1-etilpropil- sulfinila, n-hexilsulfinila, 4-metilpentilsulfinila, 3-metilpentilsulfinila, 2-metil- pentilsulfinila, 1-metilpentilsulfinila, 3-etilbutilsulfinila, 2-etilbutilsulfinila, e si- milares.
O termo "grupo Cv6 alquilsulfonila" na presente especificação significa um grupo alquilsulfonila que tem como uma porção de alquila, um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exem- plos incluem metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, i-propilsulfonila, n- butilsulfonila, s-butilsulfonila, i-butilsulfonila, t-butilsulfonila, n-pentilsulfonila, 3-metilbutilsulfonila, 2-metilbutilsulfonila, 1-metilbutilsulfonila, 1-etilpropilsulfo- nila, n-hexilsulfonila, 4-metilpentilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, 2-metilpentil- sulfonila, 1-metilpentilsulfonila, 3-etilbutilsulfonila, 2-etilbutilsulfonila, e similares.
Exemplos do termo "-C(=0)-Rx" na presente especificação inclu- em um grupo Ci-6 alquilcarbonila, um grupo C7-u aralquilcarbonila, um grupo Ci-6 alcoxicarbonila, um grupo C7-14 aralquiloxicarbonila, e similares.
O termo "grupo Ci-6 alcoxicarbonila" na presente especificação significa uma fórmula grupo -C(=0)-0-Ci-6 alquila. Os exemplos incluem grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, um grupo isobutiloxicarbonila, e similares. Um exemplo preferido do grupo C1-6 alcoxicarbonila é grupo metoxicarbonila.
O termo "grupo Ci-6 alquilcarbonila" na presente especificação significa uma fórmula grupo -(C=0)-Ci-6 alquila. Os exemplos incluem grupo acetila, grupo propionila, grupo butirila, grupo isobutirila, grupo pivaloíla, e similares. Um exemplo preferido do grupo Ci-6 alquilcarbonila é grupo acetila.
O termo "grupo Cv6 alquilóxi Ci-6 alquila" na presente especifica- ção significa uma fórmula grupo -C1-6 alquil-O-Cve alquila. Os exemplos in- cluem grupo metoximatila, grupo etoximatila, grupo 1-etoximatila, e similares. Um exemplo preferido do grupo Ci-6 alquilóxi Ci-β alquila é grupo metoximatila.
Exemplos do "grupo C7-14 aralquilcarbonila" na presente especifi- cação incluem grupo benzilcarbonila, grupo naftilmetilcarbonila, e similares. Um exemplo preferido do grupo C7-14 aralquilcarbonila é grupo benzilcarbonila. Exemplos do "grupo C7- 14 aralquiloxicarbonila" na presente espe-
cificação incluem grupo benziloxicarbonila, grupo naftilmetiloxicarbonila, e similares. Um exemplo preferido do grupo C7-14 aralquiloxicarbonila é grupo benziloxicarbonila.
Exemplos do átomo de halogênio na presente especificação in- cluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um áto- mo de iodo, e similares.
O "grupo C1-3 alquilenodióxi" na presente especificação é um grupo divalente representado pela fórmula -0-(Ci-3 alquileno)-0-. Os exem- plos destes incluem grupo metilenodióxi, grupo etilenodióxi, grupo dimetilme- tilenodióxi, e similares.
O termo "grupo heterociclila" na presente especificação significa um grupo heterociclo de 4 a 7 membros que pode ser completamente satu- rado ou parcialmente ou completamente insaturado e que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Os exemplos in- cluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperadinila, pirrolila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, oxazolinila, morfolinila, tiomorfolinila, piri- dinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, hexametilenoimino, furila, tetraidro- furila, tienila, tetraidrotienila, dioxolanila, oxatiolanila, dioxanila, e similares. O sítio de substituição do grupo heterociclo não é especialmente limitado, já que um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio pode ser substituídos neste.
O termo "grupo heterociclilóxi" na presente especificação, signifi- ca um grupo óxi ligado com um heterociclo de 4 a 7 membros que pode ser completamente saturados ou parcialmente ou completamente insaturado, e que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a par- tir de um átomo ae oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Os exemplos incluem azetidinilóxi, pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, piperadinilóxi, pirrolilóxi, imidazolilóxi, imidazolinilóxi, pirazolilóxi, pirazolinilóxi, oxazolinilóxi, morfolinilóxi, tiomorfolinilóxi, piridinilóxi, pirazinilóxi, pirimidinilóxi, piridaziniló- xi, hexametilenoiminóxi, furilóxi, tetraidrofurilóxi, tienilóxi, tetraidrotienilóxi, dioxolanilóxi, oxatiolanilóxi, dioxanilóxi, e similares. O sítio de substituição do grupo heterociclo não é especialmente limitado, já que um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio pode ser substituído neste.
Além disso, o composto de acordo com a presente invenção po- de incluir misturas de vários estereoisômeros tais como tautômeros e enan- tiômeros ou uma substância isolada.
Os compostos da presente invenção podem formar sais de adi- ção de ácido. Os compostos podem formar sais com uma base dependendo do tipo do substituinte. Tais sais especificamente incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanos- sulfônico; e aminoácidos ácidos tais como ácido aspártico e ácido glutâmico. Os sais formados com bases incluem sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; sais com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina; sais com aminoácidos básicos tais como lisina, ornitina e sais de amônio.
Além disso, hidratos, vários solvatos farmaceuticamente aceitá- veis e polimorfos de cristal são incluídos nos compostos da presente invenção.
Nota-se que o composto de acordo com a presente invenção não está limitado aos compostos descritos nos seguintes exemplos. A presente invenção inclui todos os derivados espirocetais representados pela Fórmula (I) supracitada e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
A presente invenção também inclui os denominados pró- fármacos que são compostos metabolizados no corpo vivo e convertidos nos compostos da Fórmula (I) anterior e sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes. Os grupos para formar pró-fármacos dos compostos da presente inven- ção incluem grupos descritos em Prog. Med. Vol. 5, páginas 2157-2161 (1985) e grupos descritos em "lyakuhin no Kaihatsu" ("Development of medi- cinal drugs"), Vol. 7 (plano molecular), páginas 163 - 198, Hirokawa Shoten publicado em 1990.
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos apli- cando-se vários tipos de um método de síntese publicamente conhecido de acordo com características baseadas na estrutura básica ou no tipo dos substituintes. Dependendo do tipo de grupos funcionais, pode ser preferível em termos de tecnologia de produção, proteger um grupo funcional com um grupo de proteção adequado no estágio de matérias-primas ou intermediá- rios, e os compostos desejados podem ser obtidos removendo-se o grupo de proteção nas etapas posteriores. Os exemplos dos grupos funcionais neces- sários para ser protegidos no processo de produção incluem um grupo hi- droxila e um grupo carbóxi, e exemplos dos grupos de proteção incluem os grupos de proteção descritos em Greene e Wuts, "Protective Groups in Or- ganic Synthesis", segunda edição. O grupo de proteção a ser utilizado e as condições de reação na hora de introduzir e remover o grupo de proteção, podem ser selecionados apropriadamente com base na tecnologia conven- cional, tais como aquelas descritas nos documentos supracitados.
Os compostos da presente invenção têm atividade inibidora so- bre o co-transportador 2 de glicose dependente de sódio (SGLT2) envolvido na reabsorção de glicose no rim (J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994). A inibição de SGLT2 suprime a reabsorção de açúcar, causa excreção de açúcar excessivo para fora do corpo e assim conduz ao efeito terapêutico sobre o diabetes e a um efeito de melhora da resistência à insulina, corrigin- do-se a hiperglicosemia sem produzir carga sobre as células β do pâncreas.
Portanto, de acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um agente farmacêutico para prevenir ou tratar doenças ou condi- ções, que podem ser melhoradas inibindo-se a atividade de SGLT2, por exem- plo, diabetes, doenças relacionadas ao diabetes e complicações diabéticas. Aqui, o "diabetes" inclui diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, os ou-
tros tipos de diabetes por causas específicas. As "doenças relacionadas ao diabetes" incluem, por exemplo, obesidade, hiperinsulinemia, anormalidade do metabolismo de glicose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertriglice- ridemia, lipidose, hipertensão, parada cardíaca congestiva, edema, hiperuri- cernia e gota.
As "complicações diabéticas" incluem complicações agudas e crônicas. Os exemplos de "complicações agudas" incluem hiperglicemia (ce- toacidose, etc.), doenças infecciosas (infecção na pele, tecido mole, sistema biliar, sistema respiratório, trato urinário, etc.) e exemplos de "complicação crônica" incluem microangiopatia (nefropatia, retinopatia), arteriosclerose (aterosclerose, infarto miocárdico, infarto cerebral, oclusão arterial dos membros inferiores, etc.), neuropatia (no nervo sensório, nervos motores, nervo autônomo, etc.), gangrena dos pés. Complicações diabéticas principais incluem retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados juntos com fármacos terapêuticos para diabetes, ou complicações diabéticas, tendo diferente mecanismo de ação diferente do inibidor da atividade de SGLT2, fármacos antiiperlipêmico ou fármaco anti-hipertensivo, etc. O efeito aditivo pode ser esperado combinando-se os compostos da presente invenção com as outros fármacos, quando comparado com o efeito obtido utilizando-se isoladamente os respectivos fármacos para as doenças supracitadas. ------------------Os exemplos do "fármaco terapêutico para diabetes ou compli- cações diabéticas" que podem ser utilizados juntos incluem fármacos real- çadores de sensibilidade à insulina (agonista de PPARy, agonista de PPARa/γ , agonista de PPARÔ, agonista de PPARa/γ/δ), inibidores de glico- sidase, fármaco de biguanida, realçadores de secreção de insulina, formula- ção de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, realçadores de cina- se receptora de insulina, inibidores de tripeptidil peptidase II, inibidores de dipeptidil peptidase IV, inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de gli- coneogênese, inibidores de frutose bisfosfatase, inibidores de ácido pirúvico desidrogenase, ativadores de glicocinase, D-quiro-inositol, inibidores de gli- cogênio sintetase cinase-3, peptídeo-1 glucagons-símile, análogos de peptí- deo-1 glucagons-símile, agonistas de peptídeo-1 glucagons-símile, amilina, análogos de amilina, agonistas de amilina, antagonistas de receptor de Qli- cocorticóide, inibidores de 11p-hidroxiesteróide desidrogenase, inibidores de aldose reductase, inibidores de proteína cinase C, antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico, antagonistas de canal de sódio, inibidores de fator de transcrição NF-κΒ, inibidores de ΙΚΚβ, inibidores de lipídio peroxidase, inibidores de N-acetilado-a-ligado-ácido-dipeptidase, fator-l de crescimento insulinóide, fatores de crescimento derivados de plaqueta (PDGF), análogos de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fatores de crescimen- to epidérmico (EGF), fatores de crescimento nervoso, derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-1-metil hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y- 128 e TAR-428.
O "fármaco terapêutico para diabetes ou complicações diabéti- cas" pode ser exemplificado como segue.
Cloridrato de metoformina e fenformina são incluídos como "fár- macos de biguanida".
Entre realçadores de secreção de insulina, os exemplos de fár- macos de sulfoniluréia incluem gliburida (gtibenclamida), glipizida, gliclazida, clorpropamida e exemplos de fármacos de não sulfoniluréia incluem nategli- nida, repaglinida e mitiglinida.
-- ------------A "formulação de insulina" inclui insulina humana recombinante genética e insulina de origem animal. Elas são classificadas em três tipos por duração de ação, e incluem tipo de ação imediato (insulina humana, in- sulina neutra humana), tipo de ação intermediária (suspensão aquosa de insulina de isofeno de insulina humana, suspensão aquosa de insulina de isofeno de insulina humana neutra humana, suspensão aquosa de zinco de insulina humana, suspensão aquosa de zinco de insulina) e tipo de ação pro- longada (suspensão de zinco de insulina cristalina humana).
Os "inibidores de glicosidase" incluem acarbose, voglibose e mi-
glitol.
Entre "fármacos de realce de sensibilidade à insulina", agonistas de PPARy incluem troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, agonistas duais de PPARa/γ incluem MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 e agonistas de PPARÔ incluem GW-501516.
Os "inibidores de tripeptidil peptidase II" incluem UCL-139. O "inibidores de dipeptidil peptidase IV" incluem NVP DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98 e TSL-225.
Os "inibidores de aldose reductase" incluem gamolenato de as- corbila, tolrestato, epalrestato, fidarestato, sorbinila, ponalrestato, risarestato e zenarestato.
Os "antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico" incluem
topiramato.
Os "antagonistas de canal de sódio" incluem cloridrato de mexi-
letina.
Os "inibidores de fator de transcrição NF-κΒ" incluem dexlipotam. Os "inibidores de lipídio peroxidase" incluem mesilate de tirilazade. Os "inibidores de N-acetilado-a-ligado-ácido-dipeptidase" inclu- em GPI-5693.
Os "derivados de carnitina" incluem carnitina, cloridrato de Ieva-
cecarnina.
Os "fármacos antiiperlipêmicos e fármacos anti-hipertensivos" que podem ser utilizados juntos incluem, por exemplo, inibidores de hidroxi- matilglutaril coenzima A reductase, compostos de fibrato, agonistas de re- ceptor de p3-adrenalina, ativadores de AMPK, inibidores de acil coenzima A:colesterol transacilase, probcol, agonistas de receptor de hormônio da ti- reóide, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de Iipase1 inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma, inibidores de lipoxigenase, inibidores de carnitina palmitoiltransferase, inibidores de es- qualeno sintetase, realçadores de receptor de lipoproteína de baixa densida- de, derivados de ácido de nicotina, fármacos de absorção de ácido biliar, inibidores transportadores de ácido biliar conjugado com sódio, inibidores de proteína de transporte de éster de colesterol, inibidores de enzima converso- ra de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inibidores de enzima conversora de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, fármacos diuréticos, antagonistas de cálcio, agentes hipotensivos vasodila- tadores, fármacos simpatolíticos, agentes hipotensivos centrais, (agonistas de receptor de 2-adrenalina, antiplaquetas, inibidores de geração de ácido úrico, realçadores de excreção de ácido úrico, alcalizadores de urina, fárma- cos anoréxicos, inibidores de ACE, agonistas de receptor de adiponectina, agonistas de GPR40, antagonistas de GPR40.
Os fármacos terapêuticos para hiperlipemia e fármacos anti- hipertensivos podem ser exemplificados como segue. Os "inibidores hidroximatilglutarila coenzima A reductase" inclu-
em fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina e pitavastatina.
Os "compostos de fibrato" incluem bezafibrato, beclobrato e bini-
fibrato.
Os "inibidores de esqualeno sintetase" incluem TAK 475, deriva- dos de α-fosfonossulfonato (especificação de Patente US No. 5712396).
A "acil coenzima A: inibidores de colesterol transacilase" inclui CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 e DPU-129.
Os "realçadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade" incluem MD-700 e LY-295427. O "inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de mi-
crossoma" (inibidores de MTP) incluem compostos descritos nas especifica- ções de Patente US No. 5739135, Patente US No. 5712279 e Patente US No. 5760246.
Os "fármacos anoréxicos" incluem agonistas de adrenalina- noradrenalina (mazindol, efedrina, etc.), agonistas de serotonina (inibidores de re-captação de serotonina seletivos, por exemplo, fluvoxamina, etc.), a - gonistas de adrenalina-serotonina (sibutramina, etc.), agonistas de receptor de melanocortina-4 (MC4R), hormônios estimuladores de α-melanócito (a- MCH), leptina, transcrição regulada com anfetamina e cocaína (CART).
Os "agonistas de receptor de hormônio da tireóide" incluem Iioti- ronina sódica, repotiroxina sódica. Os "inibidores de absorção de colesterol" incluem ezetimiba.
Os "inibidores de lipase" incluem orlistate.
Os "inibidores de carnitina palmitoiltransferase" incluem etomoxir.
Os "derivados de ácido de nicotina" incluem ácido nicotínico, a- midas de ácido nicotínico, nicomol, nicorandilas. Os "fármacos de adsorção de ácido biliar" incluem colestiramina,
colestiirano e cloridrato de colesevelam.
Os "inibidores de enzima conversora de angiotensina" incluem captorila, maleato de enalapril, alacepril e cilazapril.
Os "antagonistas de receptor de angiotensina II" incluem cilexeti- Ia de candesartana, potássio de Iosartana e mesilato de eprosartana.
Os "inibidores de enzima conversora de endotelina" incluem CGS-31447, CGS-35066.
Os "antagonistas de receptor de endotelina" incluem L 749805, TBC-3214 e BMS-182874. Por exemplo, considera-se ser preferível que os compostos da
presente invenção são utilizados em combinação com pelo menos um tipo de fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em fármacos real- çadores de sensibilidade à insulina (agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/γ, agonistas de PPAR5, agonistas de PPARot/γ/δ, etc.), inibidores de glicosidase, fármacos de biguanida, realçadores de secreção de insulina, formulações de insulina e inibidores de dipeptidil peptidase IV no tratamento de diabetes, e similares. Alternativamente, considera-se ser preferível que os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com pelo menos um tipo de fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de hidroximatilglutarila coenzima A reductase, compostos de fibrato, inibido- res de esqualeno sintetase, inibidores de acil coenzima Axolesterol transaci- lase, realçadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma e fármacos ano- réxicos.
O agente farmacêutico da presente invenção pode ser sistemi- camente ou topicamente administrados oralmente ou parenteralmente, por exemplo, intraretalmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intraveno- samente e percutaneamente.
Com a finalidade de utilizar um composto da presente invenção como um agente farmacêutico, pode estar em uma forma de uma composi- ção sólida, uma composição líquida ou qualquer outra forma de composição, e uma forma adequada é selecionada quando requerido. O agente farma- cêutico da presente invenção pode ser produzido misturando-se um veículo farmaceuticamente aceitável com um composto da presente invenção. Es- pecificamente, excipientes, dilatadores, agentes de ligação, agentes de de- sintegração, agentes de revestimento, agentes de revestimento com açúcar, reguladores de pH, re-solventes ou solventes aquoso ou não aquosos, que são geralmente utilizados, podem ser adicionados para preparar comprimi- dos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, fármacos pulverizados, fármacos líqui- dos, emulsão, suspensão, agentes de injeção por técnicas de formulação convencionais. Os exemplos de excipientes e dilatadores incluem lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, ágar, pectina, goma Arábica, azeite de oliva, óleo de gergelim, manteiga de cacau, etilenoglicol e outros materiais geralmente utilizados.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser for- mulados formando-se um composto de inclusão com α-, β- ou γ-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada.
A dose dos compostos da presente invenção varia, dependendo da doença, sintomas, peso, idade, sexo, rotina de administração, etc. porém 0,1 a 1000 mg/kg de peso/dia para um adulto é preferível e 0,1-200 mg/kg de peso/dia é mais preferível, que pode ser administrada uma vez por dia ou pode ser dividida em doses múltiplas por dia.
O composto da presente invenção pode ser sintetizado, por e-
xemplo, por um processo de produção mostrado abaixo.
O composto em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a), pode ser sintetizado de acordo com o Esquema 1 seguinte, Esquema 1 [Fórmula 10]
Formilação
F
OH Br
(ia|xi)
o
0X. .OBn BnO JLXoen
(SlVI) OBn
^φ-CHO Redução OH Br ÒH Br
(EJ|XH)
uo|IV)
OH Proteção
PO Br
(ID|V)
BnO
BnO.
em que A é um anel aromático que pode ter um substituinte(s); P é um grupo de proteção de um grupo hidroxila; Ri representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo Ci-6 alquila ou um grupo silila que pode ter um substituinte(s); R representa um grupo metila ou um grupo etila; X representa um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre; Xi representa um átomo de halogênio ou um átomo de boro, átomo de silicone, átomo de magnésio, átomo de zinco, átomo de estanho ou simi- lares, cada um dos quais tem um substituinte(s).
A reação que converte o Composto (I-II) para o Composto (l-lll), pode ser obtida utilizando uma amina secundária adequada e um alquillítio adequado em um solvente adequado para realizar litiação seletiva na posi- ção orto para o átomo de flúor no anel aromátíco, seguida por uma reação subseqüencial com um eletrófilo adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem tetraidrofurano (THF), dietil éter, dimetoxietano, dietoxie- tano, dioxano, e similares, e tetraidrof urano e dimetoxietano são preferidos. Os Exemplos de uma amina secundária adequada inclúem dietilamina, dii- sopropilamina, dicicloexilamina, tetrametilpiperidina, e similares, e tetrametil- piperidina é preferido. Os Exemplos de um alquillítio adequado incluem n- butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio, metillítio, e similares, e n-butillítio é prefe- rido. Os Exemplos de um eletrófilo adequado incluem N,N-dimetilformamida, N-formilmorfolina, N-formilpiperidina, e similares, e Ν,Ν-dimetilformamida é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), e preferivelmente a cerca de -78°C a cerca de 0°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, e preferivelmente durante cerca de 30 minutos. Também, o Composto (l-ll), pode ser sintetiza- do de acordo com o método descrito em, por exemplo, J. Org. Chem., 70, pág. 756, 2005.
A reação que converte o Composto (I-III) para o Composto (l-IV), pode ser obtida reduzindo um grupo formila com um agente de redução a- dequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dietil éter, metanol, etanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, e similares. Os Exemplos de um agente de redução adequa- do incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisopropilalumínio, diborano, um complexo de borano-THF, um complexo de borano-dimetilsulfeto, e simila- res, e boroidreto de sódio é preferido. A reação geralmente pode ser realiza- da a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), e preferivel- mente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cer- ca de 10 minutos a cerca de 1 hora, e preferivelmente durante cerca de 10 minutos.
A reação que converte o Composto (I-IV) para o Composto (l-V), pode ser obtida por uma reação com um grupo de proteção adequado que introduz o reagente em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dietil éter, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, e similares. Os Exemplos de um grupo de proteção adequado que introduz o reagente incluem um reagente para intro- duzir um grupo de proteção, que pode ser removido sob condições ácidas, tais como cloreto de tritila, cloreto de terc-butildimetilsilila, cloreto de metoximatila, 3,4-diidro-2H-pirano, 2-metoxipropeno, e similares, e 2-metoxipropeno é pre- ferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -20°C a cerca de 50°C, e preferivelmente a cerca de 0°C a cerca de 25°C (temperatura ambi- ente), durante cerca de 10 minutos a 5 horas, e preferivelmente durante cer- ca de 1 hora.
A reação que converte o Composto (I-V) para o Composto (l-VII),
pode ser obtida por uma reação com um reagente de alquillítio adequado em um solvente adequado, seguida por uma reação com o Composto (l-VI). Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, e similares, e THF e tolueno são prefe- ridos. Os Exemplos de um alquillítio adequado incluem n-butillítio, sec- butillítio, terc-butillítio, metillítio, e similares, e n-butillítio é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatu- ra ambiente) durante cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, e preferivel- mente durante cerca de 1 hora. Também, o Composto (l-VI), pode ser sinte- tizado de acordo com o método descrito em, por exemplo, Carbohydr. Res., 260, pág. 243, 1994.
A reação que converte o Composto (I-VII) para o Composto (I- VIII), pode ser obtida por uma reação com um catalisador ácido adequado em um solvente adequado, ao mesmo tempo que realizando a etapa de desproteção. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimeto- xietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol, isopropanol, e similares, e um solvente misto de THF e metanol é preferido. Os Exemplos de um catalisador ácido adequado incluem ácido p-toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico de piridínio, ácido metanossulfônico, ácido trifIuorometa- nossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido canforsulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, e similares, e ácido p-toluenossulfônico é pre- ferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 60°C, durante cerca de minutos a cerca de 24 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas. Também, nesta etapa a porção espiro resultante sofre isomerização ao mesmo tempo que ciclização, por meio da qual o composto é obtido como um único produto que tem uma configuração desejada.
A reação que converte o Composto (I-VIII) para o Composto (I-
IX), pode ser obtida por uma reação com um agente de oxidação adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, e similares, e diclorometano é preferido. Os Exemplos de um agente de oxidação adequado incluem um reagente de Dess-Martin, TPAP-NMO, DMSO-anidrido acético, DMSO- cloreto de oxalila, dióxido de manganês, ácido crômico-ácido sulfúrico, piridi- na de SO3, e similares, e dióxido de manganês é preferido. A reação geral- mente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 40°C, e preferivel- mente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cer- ca de 10 minutos a cerca de 24 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (I-IX) para o Composto (l-X), pode ser obtida por uma reação com um reagente nucleofílico adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, e simila- res, e Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida são preferidos. Os E- xemplos de um reagente nucleofílico adequado incluem tiometóxido de só- dio, metóxido de sódio, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 120°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas, e preferivelmente durante cerca de 30 minutos.
A reação que converte o Composto (I-X) para o Composto (l-XII), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada e um agente de etinilação adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solven- te adequado incluem THF1 dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, diclorome- tano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, metanol, etanol, e similares, e um sol- vente misto de THF e metanol é preferido. Os Exemplos de uma base ade- quada incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de só- dio, hidróxido de potássio, e similares. Os Exemplos de um agente de etini- lação adequado incluem dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (l-XI). A rea- ção geralmente pode ser realizada a cerca de 0°C a cerca de 120°C, e pre- ferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas, e preferivelmente durante cerca de minutos. Também, o agente de etinilação (l-XI), pode ser sintetizado de acordo com o método descrito em, por exemplo, Eur. J. Org. Chem., pág. 821,2003.
A reação que converte o Composto (I-XII) para o Composto (I- XIII), pode ser obtida por uma reação com iodo em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem diclorometano, 1,2-diclo- roetano, e similares, e diclorometano é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -20°C a cerca de 50°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 4 horas, e preferivelmente a cerca de 15 minutos.
A reação que converte o Composto (I-XIII) para o Composto (I- XV), pode ser obtida por uma reação com um agente de alquilação adequa- do (I-XIV) na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um Iigante adequado e uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF1 dimetoxietano, dietoxie- tano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-di- cloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, e similares. Os Exemplos de um catalisador de metal de transição adequado incluem paládio, níquel, clo- reto de cobalto, ferro, e similares. Os Exemplos de um Iigante adequado in- cluem trifenilfosfina, tri(terc-butil)fosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1,-binafta- Ieno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3-bis(difenilfosfino) pro- pano (dppp), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferro- ceno (dppf), e similares. Os Exemplos de uma base adequada incluem ace- tato de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fos- fato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabi- ciclo-[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potás- sio, tetrametilguanidina, e similares. Os Exemplos de um agente de alquila- ção adequado incluem ácido alquilborônico, dialquil éster de ácido alquilbo- rônico, um haleto de alquilmagnésio, dialquilzinco, alquillítio, alquilestanho, alquilsilano, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 200°C, e preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura am- biente) a cerca de 100°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, e preferivelmente durante cerca de 3 horas.
A reação que converte o Composto (I-XV) para o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a), pode ser obtida por uma rea- ção com um reagente de desbenzilação adequado em um solvente adequa- do. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, acetato de etila, metanol, etanol, diclorometano, e similares. Os Exemplos de um reagente de desbenzilação adequado incluem paládio em carbono e gás de hidrogênio, hidróxido de paládio em carbono e gás de hidrogênio, níquel de Raney e gás de hidrogênio, tricloreto de boro, tribrometo de boro, sal de sódio de etanoti- ol, iodeto de trimetilsilila, e similares, e exemplos preferidos são paládio em carbono e gás de hidrogênio e tricloreto de boro. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de -78°C em temperatura ambiente, durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, e preferivelmente a cerca de 3 horas.
O composto em que o anel Ar é representado pela Fórmula (b), pode ser produzido de acordo com o Esquema 2 seguinte, Esquema 2 [Fórmula 11]
Rg Rs
Me^vJ;9 Proteção ^vM,.. Halog^o Esterificação
JZ&"-^bMnvw-- B A^
H P p
(HD)I) (ΠΟ|ΙΙ) (I3D|HI)
O R-jlsO
Br
(Ι3Π|ΐν)
V-Rf
N P
Rg
Hidrólise HO'
rrU'= roTi S
Rg
Br
N
(HO|V)
Rf
Br
N
(IID|VI)
O
qA. .OBn BnOvrf^Aoen pQ (|p|vx) ÕBn
BnO.
OBn
(X3D |VII)
BnO
■ Ciclização
.OBn
OBn
BnO.
Desproteção
OBn
OBn
(no|vni>
ÕBn06"
BnO
(I1D|IX)
=Y1 A
Desbenzilação
O-Avj ,OBn OBn
em que AeXi são definidos da mesma maneira como aqueles descritos a- cima; P representa um grupo de proteção adequado; Rf e Rg, cada qual re- presenta independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio ou um grupo Ci-6 alquila; R representa um grupo Cv6 alquila ou grupo arila; e X representa um átomo de halogênio. A reação que converte o Composto (II-I) para o Composto (11-11), pode ser obtida por uma reação com um grupo de proteção adequado que introduz o reagente em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF1 dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilfor- mamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, e similares. Os Exemplos de um grupo de proteção adequado que introduz o reagente incluem cloreto de benzenossulfonila, cloreto de p- toluenossulfonila, e similares, e cloreto de benzenossulfonila é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, e preferivelmente a cerca de 1 hora. Também, o Composto (ll-l), pode ser sintetizado de acordo com o método descrito em, por exemplo, Synlett, 10, pág. 1594, 1999.
A reação que converte o Composto (II-II) para o Composto (ll-lll), pode ser obtida por uma reação com um reagente de halogenação adequa- do na presença de um iniciador de radical adequado em um solvente ade- quado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem diclorometano, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono, benzeno, nitrobenzeno, heptano, e similares, e tetracloreto de carbono é preferido. Os Exemplos de um iniciador de radical adequado incluem 2,2' azobis(isobutironitrilo) (AlBN), peróxido de benzoíla, peróxido de terc-butila, trietilborano, e similares, e AIBN é preferi- do. Os Exemplos de um reagente de halogenação adequado incluem N- cloromossucinimida (NCS), N-bromossucinimida (NBS), 1,3-dicloro-5,5-di- metilidantoína, 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína, e similares, e NBS é prefe- rido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de 80°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 1 hora.
A reação que converte o Composto (II-III) para o Composto (II- IV), pode ser obtida por uma reação com um sal de metal adequado de um ácido carboxílico em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dime- tilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), 1,2-dicloro- etano, tolueno, xileno, acetonitrilo, e similares, e Ν,Ν-dimetilformamida é pre- ferido. Os Exemplos de um sal de metal adequado de um ácido carboxílico incluem acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de césio, benzoato de sódio, benzoato de potássio, e similares, e acetato de sódio é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de 80°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, e preferivelmente a cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (II-IV) para o Composto (II- V), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada em um solven- te adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimeto- xietano, dietoxietano, dioxano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, metanol, etanol, e similares, e metanol é preferido. Os Exemplos de uma base adequada incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, hidróxido de tetrabutilamônio, carbonato de po- tássio, carbonato de sódio, e similares, e carbonato de potássio é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a 0°C em temperatura ambiente, e preferivelmente em temperatura ambiente, durante cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 1 hora.
A reação que converte o Composto (II-V) para o Composto (II- VI), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada em que o Composto (I-V) foi sintetizado a partir do Com- posto (l-IV).
A reação que converte o Composto (II-VI) para o Composto (II-
VII), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VII) foi sintetizado a partir do
Composto (l-V).
A reação que converte o Composto (II-VII) para o Composto (II-
VIII), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VIII) foi sintetizado a partir do
Composto (l-VII).
A reação que converte o Composto (II-VIII) para o Composto (II-
IX), pode ser obtida por uma reação com um reagente de desproteção ade- quado, que é apropriado para o grupo de proteção no átomo de nitrogênio em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N1N- dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, me- tanol, etanol, e similares, e um solvente misto de THF e etanol é preferido. Os Exemplos de um reagente de desproteção adequado incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e similares, e hidróxido de potássio é prefe- rido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 50°C, durante cerca de 10 minutos a 24 horas, e preferivelmente durante cerca de 3 horas.
A reação que converte o Composto (II-IX) para o Composto (II- X), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada e um derivado de haleto de benzila adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolu- eno, xileno, acetonitrilo, e similares, e Ν,Ν-dimetilformamida é preferido. Os Exemplos de uma base adequada incluem hidreto de sódio, hidreto de po- tássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e similares, e hidreto de sódio é preferido. Os Exemplos de um derivado de haleto de benzila ade- quado incluem brometo de benzila para-substituído, cloreto de benzila para- substituído, brometo de benzila meta-substituído, cloreto de benzila meta- substituído, brometo de benzila orto-substituído, cloreto de benzila orto- substituído, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a 12 horas, e preferi- velmente durante cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (II-X) para o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (b), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a), foi sintetizado a partir do Composto (l-XV). ----------- O intermediário sintético (XVII: Rf e Rg são um átomo de hidro- gênio, P é um grupo benzenossulfonila) do Esquema 2 pode ser produzido da mesma forma de acordo com o método do Esquema 2' seguinte, Esquema 2' [Fórmula 12]
N-alquilação MeROyOR Proteção M®V^ll R°V0R
ΒΑΛνΗ2 —-ΒγΛΛνΙ Br-j^Nj
br H SO2Ph
(ΠΠ|ΧΙ) DiIBD IxiIDj DiIffi |XIIIDj
Ácido yv\
,ΛΛν
-- Br^^N
SO2Ph
(Ι3Π |II)
em que R representa um grupo C1-6 alquila.
A reação que converte o Composto (II-XI) para Xll do Composto (II), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada e um dialqui- Iacetal de haloacetaldeído adequado em um solvente adequado. Os Exem- pios de um solvente adequado incluem etanol, metanol, THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, e similares, e etanol é preferi- do. Os Exemplos de uma base adequada incluem trietilamina, diisopropileti- lamina, N-metilmorfolina, piridina, carbonato de sódio, carbonato de potás- sio, e similares, e trietilamina é preferido. Os Exemplos de um dialquilacetal de haloacetaldeído adequado incluem dimetilacetal de bromoacetaldeído, dimetilacetal de cloroacetaldeído, dietilacetal de bromoacetaldeído, dietilace- tal de cloroacetaldeído, 2-bromometil-1,3-dioxolano, 2-clorometil-1,3-dioxo- lano, e similares, e dimetilacetal de bromoacetaldeído é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 170°C, e preferi- velmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 150°C, durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas.
A reação que converte o Composto (II-XII) para o Composto (II- XIII), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada e cloreto de benzenossulfonila em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, dimetoxietano, die- toxietano, dioxano, e similares, e diclorometano é preferido. Os Exemplos de uma base adequada incluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e similares, e piridina é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de IOO0C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a 24 horas.
A reação que converte o Composto (II-XIII) para o Composto (II-
II), pode ser obtida por um tratamento com um ácido adequado em um sol- vente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem tolueno, benzeno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, e similares, e tolueno é preferido. Os Exemplos de um ácido adequado incluem tetracloreto de titânio, cloreto
de alumínio, tetracloreto de estanho, ácido polifosfórico, e similares, e tetra- cloreto de titânio é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cer- ca de O0C a cerca de 150°C, e preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 130°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 12 ho- ras.
O intermediário sintético (ll-IX: Rf e Rg são um átomo de hidro-
gênio) do Esquema 2 pode ser produzido da mesma forma de acordo com o método do Esquema 2" seguinte, Esquema 2" [Fórmula 13]
HO2C
Γ T lodização
Br
(ΙΊΠ |XXV)
I I
-F Ay,F
Esterificação J| J Acoplamento
HO2C' ^f -"" RO2C^V -
Br Br
(ΙΕ IXV)
(IE) |XVI)
TMS
RO2C
F Adição
Br
(I3D |XVII)
RO2C
Redução
HO,
Br
(I3D |XVIII) Proteção
Ciclização
RO2C
N
Br
(XID|XDC)
Br
(Ι2Π |XX)
O
0Λ. .OBn
BnoJCrXoen
(!□ |vx) ÕBn Ciclização
Br
(IlO|XXI)
BnO
OBn
(IE |XXIX)
em que P representa um grupo de proteção adequado e R representa um grupo Ci-6 alquila.
A reação que converte o Composto (II-XIV) para o Composto (II-
XV), pode ser obtida por uma reação com um agente de iodização adequado na presença de um ácido adequado. Os Exemplos de um ácido adequado incluem ácido trifluorometanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico fu- megante, e similares, e ácido trifluorometanossulfônico é preferido. Os E- xemplos de um agente de iodização adequado incluem N-iodossucinimida, iodo, e similares, e N-iodossucinimida é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 30 minutos a 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 1 hora a cerca de 4 horas.
A reação que converte o Composto (II-XV) para o Composto (II-
XVI), pode ser obtida por uma reação com um ácido adequado em um sol- vente de álcool adequado. Os Exemplos de um solvente de álcool adequado
incluem metanol, etanol, 2-propanol, cicloexanol, e similares, e metanol é preferido. Os Exemplos de um ácido adequado incluem ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, e similares, e ácido sulfúrico é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 25°C (temperatura ambi- ente) a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de 50°C a cerca de 80°C,
durante cerca de 30 minutos a 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas a cerca de 5 horas.
A reação que converte o Composto (II-XVI) para o Composto (II-
XVII), pode ser obtida por uma reação com etiniltrimetilsilano na presença de um catalisador adequado e uma base de amina adequáda em um solvente
adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, 1,2- dimetoxietano, dioxano, e similares, e THF é preferido. Os Exemplos de um catalisador adequado incluem a combinação de diclorobis[trifenilfosfina] pa- ládio e cloreto de cobre(l). Os Exemplos de uma base de amina adequada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, e similares. A reação geralmente
pode ser realizada a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 100°C durante cerca de 1 hora a cerca de 6 horas.
A reação que converte o Composto (II-XVII) para o Composto (II-
XVIII), pode ser obtida por uma reação com benzilamina na presença de uma base de amina adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de
um solvente adequado incluem acetonitrilo, THF1 1,2-dimetoxietano, N,N- dimetilformamida, e similares, e acetonitrilo é preferido. Os Exemplos de uma base de amina adequada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 60°C a cerca de 150°C durante cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas.
A reação que converte o Composto (II-XVIII) para o Composto
(ll-XIX), pode ser obtida por reação na presença de um catalisador adequa- do em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado in- cluem 1,2-dicloroetano. Os Exemplos de um solvente adequado incluem a- cetato de cobre(ll). A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 130°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas.
A reação que converte o Composto (II-XIX) para o Composto (II-
XX), pode ser obtida por redução com um agente de redução adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem di- clorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, THF, dietil éter, e similares, e diclorometano é preferido. Os Exemplos de um agente de redução adequado incluem hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de alumínio de lítio, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 30 minutos a 12 horas, e preferi- velmente durante cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.
A reação que converte o Composto (II-XX) para o Composto (II- XXII), pode ser obtida de acordo com os mesmos métodos como a reação do Composto (II-V) para o Composto (II-VII) do Esquema 2.
A reação que converte o Composto (II-XXII) para o Composto (II- IX), pode ser obtida por mistura de dimetilsulfóxido e uma solução de terc- butóxido de potássio em THF, seguido por carga contínua de gás de oxigê- nio à solução resultante com agitação em temperatura ambiente. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 25°C (temperatura ambiente) du- rante cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora. Também, esta reação pode ser realizada da mesma forma com referência ao método descrito em Tetrahe- dron Lett., 43, pág. 399, 2002. O composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (f),
pode ser produzido da mesma forma de acordo com o Esquema 3 seguinte, Esquema 3 [Fórmula 14]
CO2H
Halogenação
CO2H
Redução
Proteção
O
.OBri
OP BnoJClOBn po
(IO(VI) ÒBn
Halogenação
BnOs
OBn
OBn
(ΙΙΙΠ |VII)
Acoplamento
A-X2
(Iiinjvm)
BnO
Desbenzilação
em que A é definido da mesma maneira como descrito acima; P representa um grupo de proteção de um grupo hidroxila; X representa um átomo de ha- logênio; e X2 representa um átomo de boro, um átomo de silicone, um átomo de magnésio, um átomo de zinco, um átomo de estanho ou similares, cada um dos quais tem um substituinte(s). A reação que converte o Composto (III-I) para o Composto (lll-ll), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada e um agente de halogenação adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um sol- vente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, 1,2- dicloroetano, tolueno, xileno, e similares. Os Exemplos de uma base ade- quada incluem a combinação de n-butillítio e terc-butoxipotássio. Os Exem- plos de um agente de halogenação adequado incluem 1,2-dibromotetraclo- roetano, bromo, iodo, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de -0°C, e preferivelmente a cerca de -78°C a cerca de -50°C durante cerca de 1 hora a cerca de 5 horas, e preferivelmente a cerca de 3 horas. Também, o Composto (IIl-l), pode ser sintetizado de acor- do com o método descrito em, por exemplo, Buli. Chem., Soe. Jpn., 71, pág. 1285, 1998. Além disso, esta reação pode ser realizada com referência ao método descrito em Chem. Lett., 34, pág. 446, 2005. A reação que converte o Composto (III-II) para o Composto (lll-
ll I), pode ser obtida por redução de dois grupos ácido carboxílico com um agente de redução adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, e similares. Os Exemplos de um agente de redução adequado incluem a combinação de boroidreto de sódio e um complexo de boranotrifluoreto-dietil éter, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisopropilalumínio, diborano, um complexo de borano-THF, um complexo de borano-dimetil sulfeto, e similares, e um complexo de bora- no-THF é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de - 78°C a cerca de 60°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (III-III) para o Composto (III- IV), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-V) foi sintetizado a partir do Com- posto (l-IV).
A reação que converte o Composto (III-IV) para o Composto (III- V), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VII) foi sintetizado a partir do Composto (l-V).
A reação que converte o Composto (III-V) para o Composto (III-
VI), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VIII) foi sintetizado a partir do Composto (l-VII).
A reação que converte o Composto (III-VI) para o Composto (III-
VII), pode ser obtida por uma reação com um agente de halogenação ade- quado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tetracloreto de carbono, e similares. Os Exemplos de agentes de halogenação adequados incluem te- tracloreto de carbono e trifenilfosfina, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfi- na, cloreto de sulfonila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de - 20°C a cerca de 50°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, e pre- ferivelmente durante cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (III-VII) para o Composto (III- IX), pode ser obtida por uma reação com um agente de arilação (III-VIII) na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um Iigante a- dequado e uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolu- eno, xileno, etanol, acetonitrilo, e similares. Os Exemplos de um catalisador de metal de transição adequado incluem paládio, níquel, cobalto, ferro, e similares. Os Exemplos de uma base adequada incluem acetato de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametilgua- nidina, e similares. Os Exemplos de um agente de arilação adequado inclu- 10
em ácido arilborônico, um haleto de arilmagnésio, arilzinco, arilítio, arilesta- nho, arilsilano, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 0°C a cerca de 200°C, e preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 100°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 ho- ras, e preferivelmente a cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (III-IX) para o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (f), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a) foi sintetizado a partir do Composto (l-XV).
O composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (f), pode ser produzido da mesma forma de acordo com o Esquema 4 seguinte, Esquema 4 [Fórmula 15]
HO2C
CO2H Halogenação
CO2H Redução
<IW0|I)
Proteção
HO2C
Br
<IVG |II)
O
0X. .OBn
8n0^-V-OBn PO. 11
(in|vi) ÕBn
Ciclização
BnO
OBn
BnO
OBn
OBn
(1VG|VI)
OBn
(IVD |VH) t 4
50
Acoplamento Jl Λ Desbenzilação
A-X2 0O^-OBn
(mo |νιιΐ) Bn0v^v"0Bn OBn
(ΐυο |νιιΐ)
em que A é definido da mesma maneira como descrito acima; P representa um grupo de proteção de um grupo hidroxila; X representa um átomo de ha- logênio; e X2 representa um átomo de boro, um átomo de silicone, um átomo de magnésio, um átomo de zinco, um átomo de estanho ou similares, cada um dos quais tem um substituinte(s).
A reação que converte o Composto (IV-I) para o Composto (IV
II), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (III-II) foi sintetizado a partir do Composto (lll-l).
A reação que converte o Composto (IV-II) para o Composto (IV-
III), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (III-III) foi sintetizado a partir do Composto (lll-ll).
A reação que converte o Composto (IV-III) para o Composto (IV- IV), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-V) foi sintetizado a partir do Com- posto (l-IV).
A reação que converte o Composto (IV-IV) para o Composto (IV-
V), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VII) foi sintetizado a partir do
Composto (I-V).
A reação que converte o Composto (IV-V) para o Composto (IV-
VI), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VIII) foi sintetizado a partir do
Composto (l-VII).
A reação que converte o Composto (IV-VI) para o Composto (IV- VII), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (III-VII) foi sintetizado a partir do Composto (lll-VI).
A reação que converte o Composto (IV-VII) para o Composto (IV- VIII), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (III-IX) foi sintetizado a partir do Composto (lll-VII).
A reação que converte o Composto (IV-VIII) para o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (f), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a), foi sintetizado a partir do Composto (l-XV).
O intermediário sintético (IV-III) do Esquema 4 pode ser produzi- do da mesma forma de acordo com o método do Esquema 4' seguinte. Esquema 4' [Fórmula 16]
,CO2H Esterificação CO2RTrimetilsililação \X02R
RO2C ^^ RO2C
(H£]|IX)
CO2R Redução
A reação que converte o Composto (IV-I) para o Composto (IV- IX), pode ser obtida por uma reação com um ácido adequado em um solven- te de álcool adequado. Os Exemplos de um solvente de álcool adequado incluem 2-propanol, etanol, metanol, terc-butanol, e similares, e 2-propanol é preferido. Os Exemplos de um ácido adequado incluem ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, e similares, e ácido sulfúrico é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 130°C, e preferivelmente a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 100°C, a cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas, e preferivelmente a cerca de 2 a 5 horas.
A reação que converte o Composto (IV-IX) para o Composto (IV- X), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada e um agente de trimetilsililação adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, 1,2- dicloroetano, tolueno, xileno, n-hexano, e similares, e THF é preferido. Os Exemplos de uma base adequada incluem 2,2,6,6-tetrametilpiperazida de lítio, diisopropilamida de lítio, e similares. Os Exemplos de um agente de tri- metilsililação adequado incluem clorotrimetilsilano, p-toluenossulfonato de trimetilsilila, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de - 78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 30 minutos a cerca de 5 horas. A reação pode ser realizada preferivelmente começando- se a reação a cerca de -78°C e em seguida aquecendo em temperatura am- biente durante cerca de 1 a 2 horas.
A reação que converte o Composto (IV-X) para o Composto (IV- XI), pode ser obtida por uma reação com um agente de brominação adequa- do em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado in- cluem acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, tolueno, e similares, e acetonitrilo é pre- ferido. Os Exemplos de um agente de brominação adequado incluem N- bromossucinimida. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 50°C a cerca de 150°C durante cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas.
A reação que converte o Composto (IV-XI) para o Composto (IV- III), pode ser obtida por redução de dois grupos éster com um agente de re- dução adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, THF, dietil éter, e similares. Os Exemplos de um agente de redução adequado incluem hidreto de diisopropilalumínio, hidreto de alumínio de lítio, e simila- res. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 60°C, e preferivelmente a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura am- biente), durante cerca de 10 minutos a 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 1 a 3 horas.
O composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (d), pode ser produzido da mesma forma de acordo com o método do Esquema seguinte, Esquema 5 [Fórmula 17]
1 Ciclização
(V0|II) O OR
Redução
<va|rn) O
0A. vOBn
OBn
(ID|VI)
OBn
(va|iv)
(VD|V)
"Vw ,. .
I^qT Ciclizaçao
.OBn
BnO
W Halogenação *OBn
BnO
OBn
OBn
(VD |VIII)
Acoplamento
A-X2
(ΙΙ3Π |VIII)
OBn
m\jx)
OH (d)
10
em que A é definido da mesma maneira como descrito acima; W representa um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio; P representa um grupo de proteção de um grupo hidroxila; R representa um grupo metila ou um grupo etila; e X2 representa um átomo de boro, um áto- mo de silicone, um átomo de magnésio, um átomo de zinco, um átomo de estanho ou similares, cada um dos quais tem um substituinte(s).
A reação que converte o Composto (V-I) para o Composto (V-II)1 pode ser obtida por uma reação com um haleto de alquila adequado na pre- sença de uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolu- eno, xileno, acetonitrilo, e similares, e THF é preferido. Os Exemplos de uma base adequada incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, e similares, e trieti- lamina é preferido. Os Exemplos de um haleto de alquila adequado incluem metiia 4-cloroacetoacetato, etila 4-cloroacetoacetato, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -20°C a cerca de 100°C, e preferi- velmente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a 12 horas, e preferivelmente a cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (V-II) para o Composto (V-
III), pode ser obtida por uma reação com um ácido adequado na presença ou ausência de um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente ade- quado incluem diclorometano, 1,2-dicloroetano, nitrobenzeno, clorobenzeno,
e similares. Os Exemplos de um ácido adequado incluem ácido polifosfórico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfôni- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, tricloreto de alumínio, tetracloreto de titâ- nio, e similares, e ácido polifosfórico é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 100°C, e preferivelmente a cerca de O0C a cerca de 80°C, durante cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, e pre- ferivelmente durante cerca de 1 hora.
A reação que converte o Composto (V-III) para o Composto (V-
IV), pode ser obtida por uma reação com um agente de redução adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem
THF, dietil éter, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tolueno, xileno, metanol, etanol, e similares, e THF é preferido. Os Exemplos de um agente de redução adequado incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisopropila- lumínio, e similares, e hidreto de alumínio de lítio é preferido. A reação ge- ralmente pode ser realizada a cerca de -IQ0C a cerca de 50°C, e preferivel- mente a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cer- ca de 1 minuto a 1 hora, e preferivelmente durante cerca de 10 minutos.
A reação que converte o Composto (V-IV) para o Composto (V-
V), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-V) foi sintetizado a partir do Com- posto (l-IV).
A reação que converte o Composto (V-V) para o Composto (V-
VI), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VII) foi sintetizado a partir do Composto (l-V).
A reação que converte o Composto (V-VI) para o Composto (V- VII), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (I-VIII) foi sintetizado a partir do Composto (l-VII).
A reação que converte o Composto (V-VII) para o Composto (V-
VIII), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (III-VII) foi sintetizado a partir do
Composto (lll-VI).
A reação que converte o Composto (V-VIII) para o Composto (V-
IX), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (III-IX) foi sintetizado a partir do
Composto (lll-VII).
A reação que converte o Composto (V-IX) para o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (d), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a) foi sintetizado a partir do Composto (l-XV).
O composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (e), pode ser produzido da mesma forma de acordo com os métodos dos Es- quemas 6 a 8 seguintes. Esquema 6 (quando Y é S): [Fórmula 18]
em que A representa um anel aromático que pode ter um substituinte(s).
A reação que converte o Composto (l-X), onde X é S e R é um
grupo metila, o Composto (Vl-I), pode ser obtida por adição de grupo metila, e em seguida submetendo-se o álcool resultante a uma reação de oxidação. A reação de metilação é realizada por uma reação com brometo de metil- magnésio ou metillítio em um solvente tal como dietil éter ou THF a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), e preferivelmente a cerca de 0°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente), durante cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas. A reação de oxidação é realizada por uma reação com um dióxido de manganês - peneira molecular (4 Â) ou com agente de oxidação tal como DMSO/ cloreto de oxalila/trietilamina em um solvente de diclorome- tano a cerca de 78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) a cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas.
A reação que converte o Composto (VI-I) para o Composto (VI- II), pode ser obtida por uma reação com uma arila halogenada adequada na presença de um catalisador de paládio adequado, um Iigante adequado e uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de um solven- te adequado incluem tolueno, THF, 1,2-dimetoxietano, DMSO, DMF, e simi- lares, e tolueno é preferido. Os Exemplos de um catalisador de paládio ade- quado incluem acetato de paládio. Os Exemplos de um Iigante adequado incluem 4,5 bis(difenilfosfino)-9,9-dimetoxixanteno, tri(terc-butil)fosfina, terc- butil(di-1-adamantil)fosfina, e similares. Os Exemplos de uma base adequa- da incluem terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, fosfato de po- tássio, hexametildisilazida de potássio, e similares. A reação geralmente po- de ser realizada a cerca de 60°C a cerca de 130°C, e preferivelmente a cer- ca de 80°C a cerca de 110°C, durante cerca de 30 minutos a cerca de 6 ho- ras, e preferivelmente durante cerca de 1 a 3 horas.
A reação que converte o Composto (VI-II) para o Composto (VI-
III), pode ser obtida por uma reação com cloridrato de hidroxilamina em um solvente de piridina. A reação pode ser realizada a cerca de 60°C a cerca de 130°C, e preferivelmente a cerca de 80°C a cerca de 120°C, durante cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas, e preferivelmente durante cerca de 1 hora
a cerca de 3 horas.
A reação que converte o Composto (VI-III) para o Composto (VI-
IV), pode ser obtida por uma reação com anidrido acético. A reação pode ser realizada a cerca de 60°C a cerca de 130°C, e preferivelmente a cerca de 80°C a cerca de 120°C, durante cerca de 3 horas a cerca de 24 horas.
A reação que converte o Composto (VI-IV) para o composto, em
que o anel Ar é representado pela Fórmula (e), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a) foi sintetizado a partir do Composto (l-XV). Esquema 7 (quando Y é O): [Fórmula 19]
(vxin|iii) (viulrv) <e)
em que A representa um anel aromático que pode ter um substituinte(s).
A reação que converte o Composto (I-IX) para o Composto (VII- I), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (VI-I) foi sintetizado a partir do Composto (l-X).
A reação que converte o Composto (VII-I) para o Composto (VII-
II), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (VI-II) foi sintetizado a partir do
Composto (Vl-I).
A reação que converte o Composto (VII-II) para o Composto (VII-
III), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o Composto (VI-III) foi sintetizado a partir do
Composto (VrI-II).
A reação que converte o Composto (VII-III) para o Composto (VII-IV), pode ser obtida por uma reação com uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem etanol, metanol, 2-propanol, Ν,Ν-dimetilacetamida, THF, e similares, e etanol é pre- ferido. Os Exemplos de uma base adequada incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e similares, e hidróxido de po- tássio é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 50°C a cerca de 120°C, e preferivelmente a cerca de 70°C a cerca de 100°C, du- rante cerca de 30 minutos para 5 horas, e preferivelmente durante cerca de 1 hora a cerca de 2 horas.
A reação que converte o Composto (VII-IV) para o composto, em
que o anel Ar é representado pela Fórmula (e), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a) foi sintetizado a partir do Composto (l-XV).
Esquema 8 (quando Y é NH):
[Fórmula 20]
(vno|n) (VIIIDII) (e)
em que A representa um anel aromático que pode ter um substituinte(s).
A reação que converte o Composto (VII-II) para o Composto (VI- ll-l), pode ser obtida por uma reação com um hidrazina ou hidrato de hidra- zina em solvente de etileno glicol. A reação pode ser realizada a 100°C a cerca de 180°C, e preferivelmente a cerca de 140°C a cerca de 170°C, du- rante cerca de 1 hora a cerca de 5 horas.
A reação que converte o Composto (VIII-I) para o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (e), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a) foi sintetizado a partir do Composto (l-XV).
O composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (c), pode ser produzido de acordo com o Esquema 9 seguinte, Esquema 9 [Fórmula 21]
xOH Esterificação r^^f^^OH Triflação
HO, 1 -*----- " -
Õ OH
CDG |l)
OP Br
CDC |DC)
OBn OH
OBn OBn
(XXD |X)
<ΙΧΠ|ΧΙ)
(C)
em que A representa um anel aromático que pode ter um substituinte(s) e P representa um grupo de proteção.
A reação que converte o Composto (IX-I) para o Composto (IX- II), pode ser obtida por uma reação com um ácido adequado em solvente de metanol. Os Exemplos de um ácido adequado incluem ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, e similares, e ácido sulfúrico é preferido. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 25°C (temperatura ambi- ente) a cerca de 150°C, preferivelmente a cerca de 50°C a cerca de 80°C, durante cerca de 30 minutos a cerca de 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas a cerca de 5 horas. No caso de uma reação realizada por irradiação de microondas, a reação pode ser realizada até mesmo a cerca de 140°C durante 5 minutos.
A reação que converte o Composto (IX-II) para o Composto (IX-
III), pode ser obtida por uma reação com um agente de triflação adequado na presença de uma base adequada em solvente de diclorometano. Os E- xemplos de uma base adequada incluem trietilamina, diisopropiletilamina,
1G piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, e similares. Os Exemplos de um agen- te de triflação adequado incluem ácido trifluorometanossulfônico anidroso, N- feniltrifluorometanossulfonimida, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de O0C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 1 hora a cerca de 20 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas a cerca de 15 horas.
A reação que converte o Composto (IX-III) para o Composto (IX-
IV), pode ser obtida por uma reação com um agente de alquilação adequado na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um Iigante adequado e uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos
de um solvente adequado incluem THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxa- no, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, e similares, e o solvente pode ser da mesma forma uma mistura com água. Os Exemplos de um catalisador de metal de transição adequado incluem paládio, níquel, cobalto, ferro, e simila- res. Os Exemplos de um Iigante adequado incluem trifenilfosfina, 1,4- bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), tri(terc-butil)fosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1,-binaftaleno (BINAP), 1,2- bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), e simila- res. Os Exemplos de uma base adequada incluem carbonato de césio, car- bonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de só- dio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrametilguanidina, e similares. Os Exemplos de um agente de alquilação adequado incluem ácido benzilborônico que pode ser substituído, um dialquil éster de ácido benzilborônico que pode ser substituído, um haleto de benzilmagnésio que pode ser substituído, e similares. A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 70°C a cerca de 150°C, e preferivelmente a cerca de 80°C a cerca de 100°C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, e preferivel- mente durante cerca de 1 hora a cerca de 3 horas. A reação que converte o Composto (IX-IV) para o Composto (IX-
V), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas pa- ra a reação supracitada do Composto (IX-III) do Composto (IX-II).
A reação que converte o Composto (IX-V) para o Composto (IX-
VI), pode ser obtida por uma reação com um agente de pinacolboranação adequado na presença de um catalisador de paládio, um Iigante adequado e
uma base adequada em um solvente adequado. Os Exemplos de um solven- te adequado incluem dioxano, THF, dimetoxietano, dietoxietano, N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, e similares. Os Exemplos de um Iigante adequado incluem trife- nilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), tri(terc-butil)fosfina, 2,2,-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), e similares. Os Exemplos de uma base adequada incluem trietilamina, diiso- propiletilamina, carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potás- sio, acetato de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]- 5-noneno (DBN), terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, tetrame- tilguanidina, e similares. Os Exemplos de um agente de pinacolboranação adequado incluem pinacolborano e bis(pinacolato)diborano. A reação geral- mente pode ser realizada a cerca de 70°C a cerca de 150°C, e preferivel- mente a cerca de 80°C a cerca de 110°C, durante cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, e preferivelmente durante cerca de 2 horas a cerca de 4 horas.
A reação que converte o Composto (IX-VI) para o Composto (IX- VII), pode ser obtida por uma reação com um agente de brominação ade- quado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem metanol-água, etanol-água, DMF, e similares. Os Exemplos de um agente de brominação adequado incluem brometo de cobre(ll). A reação geralmente pode ser realizada a cerca de 50°C a cerca de 150°C durante cerca de 2 horas a cerca de 20 horas.
A reação que converte o Composto (IX-VII) para o Composto (IX- VIII), pode ser obtida por uma reação com um agente de redução adequado em um solvente adequado. Os Exemplos de um solvente adequado incluem THF, tolueno, diclorometano, e similares. Os Exemplos de um agente de redução adequado incluem boroidreto de lítio, hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de sódio, hidreto de diisopropilalumínio, e similares. A reação ge- ralmente pode ser realizada a cerca de -78°C a cerca de 25°C (temperatura ambiente) durante cerca de 10 minutos a cerca de 20 horas.
As reações do Composto (IX-VIII) para o Composto (IX-XI), po- dem ser obtida de acordo com os mesmos métodos, como para as reações do Composto (II-VIII) do Composto (II-V) do Esquema 2. A reação que converte o Composto (IX-XI) para o composto, em
que o anel Ar é representado pela Fórmula (c), pode ser obtida de acordo com as mesmas condições como aquelas na reação supracitada, em que o composto, em que o anel Ar é representado pela Fórmula (a) foi sintetizado a partir do Composto (l-XV). O processo para produzir o composto de acordo com a presente
invenção não é limitado aos métodos supracitados. O composto de acordo com a presente invenção pode ser da mesma forma sintetizado, por exem- plo, combinando-se apropriadamente as etapas incluídas no Esquemas 1 a 9.
[EXEMPLOS]
O assunto objetivo da presente invenção será descrito agora em mais detalhes com os seguintes exemplos e exemplos teste. Entretanto, a presente invenção não está limitada a tal assunto.
Nos seguintes exemplos, os respectivos símbolos têm o seguinte
significado:
RMN: Ressonância magnética nuclear (padrão interno de TMS); MS: Valor de espectrometria de massa;
HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho.
As RMN1 MS e HPLC foram medidas utilizando os seguintes ins- trumentos.
RMN: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz), Brucker ARX300 (300 MHz), Varian Mercury 300 (300 MHz) ou JEOL JNM-ECP400 (400 MHz).
MS: LCQ fabricado por Thermo Finnigan, Micromass ZQ fabricado por Wa- ters ou um Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer HPLC: 2690/2996 (detector) fabricado por Waters Corporation Reverse pha- se preparative HPLC: UniPoint (nome do instrumento) fabricado por Gilson, Inc.,
Sintetizador de microondas: Initiator™ (nome do instrumento) fabricado por Biotage AB Exemplo 1
(3'R.4'S.5S.5'S.6'RV3-f(4-etilfeninmetin-6'-(hidroximatin-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espirortienof2.3.f1isobenzofuran-5(7H).2'-f2HlDiran1-3'.4'.5'-triol
1) Síntese de 5-bromo-2-fluoro-4-hidroximatil-benzaldeído [Fórmula 22]
Tetrametilpiperidina (0,68 g, 4,87 mmols) foi dissolvido em tetrai- drofurano (4,5 mL). À solução resultante, foi adicionado n-butillítio (solução de 1,0 M de n-hexano, 4,88 mL) a 0°C, e a solução foi em seguida agitada durante 15 minutos. A solução foi resfriada a -78°C, e uma solução de (2- bromo-5-fluorofenil)-metanol (0,50 g, 2,43 mmols) em tetraidrofurano (2,5 mL) foi adicionada gota a gota. A temperatura da solução foi elevada durante 2 horas a -40°C. A solução foi novamente resfriada a -78°C, e N1N- dimetilformamida (0,47 mL, 6,07 mmols) foi adicionada a isto. A temperatura da solução foi elevada para temperatura ambiente, e a solução foi em segui- da agitada durante 30 minutos. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adi- cionado, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (604,3 mg, quantitativo).
1H-RMN (CDCI3) δ: 4,78 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 10,29 (1H,s).
2) Síntese de (2-bromo-5-fluoro-4-hidroximatil-fenil)-metanol [Fórmula 23]
5-Bromo-2-fluoro-4-hidroximatil-benzaldeído (604,3 mg, 2,59 mmols) foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução resultante, foi adiciona- do boroidreto de sódio (98,1 mg, 2,59 mmols) a 0°C. Depois de agitar duran- te 10 minutos, cerca de 3 mL de metanol foram removidos por destilação. Água foi adicionada à solução, e a mistura resultante foi extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = metanokdiclorometano (3:100)), para desse modo obter o composto titulado (247,3 mg, 43%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 4,61 (2H, s), 4,64 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,0 Hz).
3) Síntese de 1-bromo-4-fluoro-2,5-bis-(1-metóxi-1-metil-etoxi- matil)-benzeno [Fórmula 24]
10
(2-Bromo-5-fluoro-4-hidroximatilfenil)-metanol (71,3 mg, 0,303 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 mL), e 2-metoxipropeno (214,7 mg, 2,97 mmols) foi adicionado a isto. A mistura resultante foi resfriada a 0°C, e em seguida ácido p-toluenossulfônico (1,0 mg, 0,0029 mmol) foi adi- cionado a isto. Esta mistura foi agitada durante 40 minutos, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A mistura re- sultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (111,7 mg, 97%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (6H, s), 1,45 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,26 7,28 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 6,6 Hz).
4) Síntese de (1 S,3'R,4'S,δ'β,βΉ)-^,4',5,-tris-benzilóxi-6,-benzilo- ximatil-5-fluoro-6-hidroximatil-3',4l,5,,6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2'- [2H]piran]
[Fórmula 25]
V
^ÔC
1 -Bromo-4-fluoro-2,5-bis-(1 -metóxi-1 -metil-etoximatil)-benzeno (340,5 mg, 0,850 mmol) foi dissolvido em tetraidrof urano (2,5 mL), e a solu- ção resultante foi resfriada a -78°C. n-Butillítio (solução de 1,0 M de n- hexano, 1,02 mL) foi adicionado gota a gota, e a solução foi em seguida agi- tada durante 30 minutos. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-benzilóxi-6-benziloximatil- tetraidro-pirano-2-ona (0,642 g, 1,191 mmol) de dissolvido em tetraidrofurano (1,0 mL) foi adicionado gota a gota à mistura, que foi em seguida agitada durante 50 minutos. À mistura resultante, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a -78°C, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em se- guida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter um produto cru (0,968 g).
Em seguida, o produto cru obtido (0,968 g) foi dissolvido em um
solvente misto de metanol (1,0 mL) e tetraidrofurano (1,5 ml_). À solução re- sultante, foi adicionado hidrato de ácido p-toluenossulfônico (29,3 mg, 0,170 mmol). Esta solução foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n- hexano (15:100 a 1:4)), para desse modo obter uma mistura estereoisoméri- ca do composto titulado (0,29 g).
A mistura estereoisomérica obtida (0,29 g) foi dissolvida nova- mente em um solvente misto de metanol (0,59 mL) e tetraidrofurano (0,86 mL), e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (14,7 mg, 0,013 mmol) foi adicio- nado a isto. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 2,5 horas, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pres- são reduzida, para desse modo obter o composto titulado (0,29 g, 50%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,64 (1 Η, d, J = 9,5 Hz), 3,78 (1 Η, d, J = 11,0, 3,0 Hz), 3,81 - 3,88 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,11 - 4,17 (1H, m), 4,25 (1H1 d, J = 11,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,61 - 4,68 (4H, m), 4,88 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,90 - 4,96 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,11 - 7,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 7,26-7,34 (13H, m). 5) Síntese de (1S,S1R^1S1S1S,6'R)-3\4',5'-tris-benzilóxi-6'-benzilo-
ximatil-5-fluoro-6-formil-3l,4',5l,6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2l-[2H] piran] [Fórmula 26]
MnO2, pó de MS
(IS.S^^^.õ^.e^J^.^.SMrisbenzilóxi^-benziloximatil-õ-fluoro-
6-hidroximatil-3l,4',5,,6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]piran] (1,0 g, 1,47 mmol) foi dissolvido em diclorometano (29 mL), e pó de peneira mo- Iecular de 4 Λ (3,2 g) foi adicionado a isto. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, e em seguida dióxido de manganês (6,4 g, 73,8 mmols) foi adicionado. Esta mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora, e em seguida filtrada. O produto resultante foi em seguida concentrado sob pres- são reduzida, para desse modo obter o composto titulado (781,9 mg, 78%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,62 (1H, dd, J = 10,8, 1,3 Hz), 3,76 (1H, dd,
J = 11,0, 4,0 Hz), 3,80 - 3,88 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 10,4, 2,4 Hz), 4,14 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,24 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,55 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,66 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,88 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,93 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,08 - 7,14 (3H, m), 7,18 - 7,20 (2H, m), 7,26 - 7,34 (13H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 10,21 (1H, s).
6) Síntese de (1S,S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',δ'-^^βηζίΐόχί-δ'-όθη- ziloximatil-6-formil·metiltio-3,,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2,- [2H]piran] [Fórmula 27]
(1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-3',4",õ^tris-benzilóxi-e^benziloximatil-õ- fluoro-6-formil-3l,4l,5',6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2l-[2H]piran] (0,78 g, 1,15 mmol) foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (5,5 mL), e a
NaSMe solução resultante foi resfriada a 0°C. À solução foi adicionado tiometóxido de sódio (121,8 mg, 1,738 mmol). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos, e em seguida carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi concen- trada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (3:10)), para desse modo obter o composto titulado (674,9 mg, 82%).
(1H, dd, J = 11,2, 3,8 Hz), 3,82 - 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,10 - 4,19 (1H, m), 4,31 (1H1 d, J = 11,7 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,62 - 4,67 (2H, m), 4,90 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,96 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,05 - 7,22 (7H, m), 7,27 - 7,38 (13H, m), 10,00 (1H, s).
7) Síntese de (1S1S1FU1S1S1S,6'R)-3',4',5'-tris-benzilóxi-6'-benzilo-
ximatil-6-etinil-5-metiltio-3l,4l)5',6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2l-[2H] piran]
[Fórmula 28]
formil-metiltio-3l,4l,5l,6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2l-[2H]piran]
(506,1 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (7,5 mL) e tetraidrofurano (1,3 mL). À solução resultante, foram adicionados car- bonato de potássio (199,0 mg, 1,44 mmol) e dimetil(1-diazo-2- oxopropil)fosfonato (179,8 mg, 0,936 mmol), e em seguida a solução foi agi- tada durante 12 horas em temperatura ambiente sob uma corrente de nitro- gênio. À mistura resultante, foi adicionado carbonato de sódio aquoso satu- rado, e extraído com dietil éter. A camada orgânica foi secada em sulfato de
H-RMN (CDCI3) δ: 2,52 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,78
(1S,3lR,4lS,5'S,6,R)-3l,4l,5l-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-6- sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solu- ção em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:5 a 1:4)), para des- se modo obter o composto titulado (412,9 mg, 77%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,52 (3H, s), 3,47 (1H, s), 3,63 (1H, d, J =
10,3 Hz), 3,76 - 3,85 (3H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,12 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,55 - 4,64 (3H, m), 4,88 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,16 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,12 - 7,21 (6H, m), 7,27 - 7,33 (13H, m).
8) Síntese de (3,R,4,S,5S,5,S,6'R)-3,,4,,5,-tris-benzilóxi-6,-benzilo- ximatil-3-iodo-3',4l,5,,6,-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'- [2H]piran] [Fórmula 29]
(1 S1S1R^1S, δ'Β,βΉ)^', 4,,5'-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-6-etinil-
5-metiltio-3',4,,5,,6'-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]piran] (0,15 g, 0,214 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,6 mL). À solução resultante, foi adicionado iodo (0,10 g, 0,429 mmols) dissolvido em diclorometano (2,0 mL), e em seguida a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Pentaidrato de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi seca- da em sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna fla- sh em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:5)), para desse modo obter o composto titulado (38,7 mg, 22%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,67 (1 Η, d, J = 11,0 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,10 - 4,21 (3Η, m), 4,48 (1 Η, d, J = 12,1 Hz), 4,56 - 4,67 (3Η, m), 4,91 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,97 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,32 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,93 - 7,02 (3H, m), 7,20 - 7,37 (15H, m), 7,55 (1H, s), 7,60 (1H,s), 7,68 (1H,s). 9) Síntese de (S1R^1S1SSjS1SiB1R)-S',4,l5,-tris-benzilóxi-6,-benzllo-
ximatil-3-[(4-etilfenil)metil]-3,,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-
5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 30]
(S1R^1S,5S,5'S,6,R)-3,,4,,5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3-iodo- 3,,41,51,61-tetraidro-espiro[tieno[2,3)f]isobenzofuran-5(7H),21-[2H]piran] (0,05 g, 0,061 mmol), carbonato de potássio (25,5 mg, 0,184 mmol), óxido de pra- ta (35,6 mg, 0,154 mmol) e dicloreto de difenilfosfino ferroceno paládio (5,1 mg, 0,006 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,308 mL). À solução resultante, foi adicionado 2-(4-etil-benzil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabora- no (18,2 mg, 0,073 mmols), e em seguida a solução foi agitada durante 3 horas a 100°C sob uma corrente de nitrogênio. A solução reacional foi filtra- da, e o produto resultante foi em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em síli- ca gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (14:100)), para desse modo obter o composto titulado (39,4 mg, 79%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,49 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 11,0, 1,5 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,87 - 3,91 (3H, m), 4,10 - 4,19 (4H, m), 4,39 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,88 - 4,95 (3H, m), 5,26 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,31 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,60 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 - 7,01 (4H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 - 7,33 (16H, m), 7,57 (1H, s), 7,72 (1 Hf s). 10) Síntese de (S1R^1S1SS1S1S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidro-
10
15
20
ximatil-3^4^5,>61-tetraidro-espiro[tieno[2(3,f]isobenzofuran-5(7H))2,-[2H]piran]-
3',4',5'Λτ\ο\
[Fórmula 31]
(3,R,4'S,5S,5,S,6,R)-3l,41,5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3-[(4- etilfenil)metil]-3,,4,,5',6,-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'- [2H]piran] (34,1 mg, 0,042 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,4 mL). À solução resultante, foi adicionado pentametilbenzeno (94,3 mg, 0,636 mmols), e em seguida a solução foi resfriada a -78°C. Tricloreto de boro (so- lução de 1,0 M de diclorometano, 0,212 mL) foi adicionado gota a gota, e a solução foi agitada durante 3 horas. À solução foi em seguida adicionado metanol (1,5 mL) para interromper a reação. A temperatura da solução foi elevada para temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (2:25)), e o produto resultante foi em seguida também isolado e purificado por HPLC de fase reversa (solução em desenvolvimento = aceto- nitriloiágua (35:65 a 100:0)), para desse modo obter o composto titulado (13,3 mg, 70%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 9,2, 4,6 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 11,9, 5,7 Hz), 3,78 - 3,88 (4H, m), 4,17 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 12,6 Hz), 7,09 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,78 (1H,s).
MS (ESI+): 443 [M + 1]+.
tempo de retenção de HPLC: 18,5 minutos < Condições Medida de HPLC > Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 χ 150 mm, 5 μπ\
Fase móvel: Eluída sob gradiente de 10 mM de AcONH4ZMeOH (5%) + 10 mM de AcONH4ZH2O (95%) para 10 mM de AcONHVMeOH (100%) durante 20 minutos, e em seguida sob as mesmas condições (10 mM de AcONHVMeOH (100%)) durante 5 minutos. Taxa de fluxo: 1,5 mLVminuto Temperatura de coluna: Temperatura ambiente Condições de detecção: Plotagem total em todos os comprimen- tos de onda de 230 a 400 nm Exemplo 2
(3'R.4'S.5'S.6'R,7S)-1-f(4-etilfenil)metin-6'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espirorfuror3,4.f1indol-7(5H),2'-[2HlDiran1-3'.4'.5'-triol 1) Síntese de (3-bromo-4-metilfenil)-(2,2-dietoxietil)-amina [Fórmula 32]
OEt
N
H OEt
Sob uma corrente de nitrogênio, uma mistura de 3-bromo-4-
metil-fenilamina (4,94 g, 26,55 mmols), dietil acetal de bromoacetaldeído (6,80 g, 34,50 mmols), trietilamina (5,37 mL, 38,53 mmols) e etanol (10,3 ml_) foram agitados durante 2 horas a 150°C, utilizando um mecanismo de microondas. A solução resultante foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida água foi adicionada a isto. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio ani- droso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultan- te foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:10)), para desse modo ob- ter o composto titulado (6,43 g, 80%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,17 - 1,28 (6H, m), 2,27 (3H, s), 3,18 - 3,77 (6H, m), 3,80 (1H, bs), 4,61 - 4,68 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 2,47, 8,23 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,47 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,23 Hz). 2) Síntese de N-(3-bromo-4-metilfenil)-N-(2,2-dietoxietil) benze- nossulfonamida [Fórmula 33]
pet BrA^N^Y°Et
Br^^-N- \ -- Br -L OEt
H OEt Piridina /W' 0
Cloreto de benzenossulfonila ft \
Sob uma corrente de nitrogênio, cloreto de benzenossulfonila (3,12 ml_ g, 24,48 mmols) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo em uma mistura de (3-bromo-4-metilfenil)-(2,2-dietoxietil)-amina (4,91 g, 16,25 mmols), piridina (10,1 mL, 124,88 mmols) e diclorometano (41 ml_), e a mistura resultante foi em seguida agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi adicionada a hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 5% de ácido clorídrico aquoso e secada (carbonato de potássio anidroso). O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (5,94 g, 83%).
1H-RMN (CDCI3) & 1,11 - 1,15 (6H, m), 2,37 (3H, s), 3,46 - 3,66 (6H, m), 4,59 - 4,63 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J = 2,20, 8,23 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,23 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,46 - 7,61 (5H, m). 3) Síntese de 1 -benzenossulfonil-6-bromo-5-metil-1 H-indol
[Fórmula 34]
OEt Tetracloreto de )| \
Br
titâneo ^—
N ^ Br^*N aD
* OEt---V
'a^O Tolueno /==/
Refluxo ' ^
UHeiiuxo \
Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de N-(3-bromo-4- metilfenil)-N-(2,2-dietoxietil)benzenossulfonamida (5,16 g, 11,66 mmols) em tolueno (118 mL) e uma solução de tetracloreto de titânio (1,92 mL, 17,51 mmols) em tolueno (118 mL) foi adicionada gota a gota simultaneamente durante 25 minutos a tolueno (315 mL), que foi aquecida em refluxo. Depois de aquecer em refluxo durante 1 hora, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Depois de secar (carbonato de potássio anidroso), o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimen- to = acetato de etila : n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (2,04 g, 50%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,43 (3H, d, J = 0,55 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 0,82, 3,84 Hz), 7,36 (1H, s), 7,41 - 7,57 (4H, m), 7,84 - 7,87 (2H, m), 8,20 (1H,s).
4) Síntese de 1 -benzenossulfonil-6-bromo-5-bromometil-1 H-indol
[Fórmula 35]
Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de 1 -benzenossul- fonil-6-bromo-5-metil-1 H-indol (40 mg, 0,11 mmol), N-bromossucinimida (NBS) (22 mg, 0,12 mmol) e 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (1 mg, 0,01 mmol) em tetracloreto de carbono (0,5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvol- vimento = acetato de etila : n-hexano (1:9)), para desse modo obter o com- posto titulado (22 mg, 45%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,69 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 0,82, 3,57 Hz),
7,46 - 7,62 (5H, m), 7,86 - 7,89 (2H, m), 8,25 (1H, s).
5) Síntese de acetato de 1-benzenossulfonil-6-bromo-1H-indol-5- ilmetila [Fórmula 36]
Acetato de sódio DMF
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 1-benze- nossulfonil-6-bromo-5-bromometil-1H-indol (14 mg, 0,03 mmol) em DMF (0,2 mL) foi adicionado acetato de sódio (4 mg, 0,05 mmol), e a mistura resultan- te foi em seguida agitada durante 2 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida purificada por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (2:5)), para desse modo obter o composto titulado (11 mg, 85%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,12 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,62 - 6,63 (1H, m),
7,44 - 7,59 (5H, .m), 7,85 - 7,88 (2H, m), 8,25 (1H, s).
6) Síntese de (1-benzenossulfonil-6-bromo-1H-indol-5-il)metanol
[Fórmula 37] O
Sob uma corrente de nitrogênio, uma mistura de acetato de 1- benzenossulfonil-6-bromo-1H-indol-5-ilmetila (257 mg, 0,63 mmol), carbona- to de potássio (15 mg, 0,11 mmol) e metanol (4 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. À mistura resultante, 2 N de ácido clorídrico foram adicionados (0,11 mL), e o solvente foi em seguida removido por des- tilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (2:1)), para desse modo obter o composto titulado (225 mg, 97%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 4,78 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J = 0,82, 3,84 Hz), 7,43 - 7,58 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,84 - 7,87 (2H, m), 8,22 (1H, s).
7) Síntese de 1-benzenossulfonil-6-bromo-5-(1-metóxi-1-metil- etoximatil)-1H-indol [Fórmula 38]
nossulfonil-6-bromo-1H-indol-5-il)metanol (234 mg, 0,64 mmol) e p-toluenos- sulfonato de piridínio (4 mg, 0,02 mmol) em THF (0,7 mL), foi adicionado 2- metoxipropeno (92 μΙ_, 0,96 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura rea- cional foi adicionado carbonato de potássio aquoso saturado. A mistura re- sultante foi em seguida extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio anidroso). O solvente foi em segui- da removido por destilação sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (277 mg, 99%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (6H, s), 3,23 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 3,84 Hz), 7,42 - 7,55 (4H, m), 7,68 (1H, s), 7,84 - 7,87 (2H, m), 8,21 (1H, s).
benzilóxi-6'-benziloximatil-3,,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,- [2H]piran]
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (1-benze-
20
8) Síntese de (3Ή,4'8,Õ^^R^SM-benzenossulfonil-S',4',5'-tris- [Fórmula 39]
Ό Isopropylmagnesiumbromide n-butyllithium
3)p-Ts0H H2O THF-MeOH I =
^ ' OBn OBn
Sob uma corrente de nitrogênio, em THF (1,4 mL), foi adicionada uma solução de brometo de isopropil magnésio em THF (0,65 M, 0,78 mL, 0,51 mmols) e uma solução de n-butillítio em n-hexano (1,58 M, 645 μι, 1,02 mmol) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada durante minutos. A solução foi em seguida resfriada a -78°C, e uma solução de 1- benzenossulfonil-6-bromo-5-(1-metóxi-1-metil-etoximatil)-1 H-indol (186 mg, 0,42 mmol) em THF (0,75 mL) foi adicionado gota a gota a isto. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 1 hora. Uma solução de 3,4,5-tris- benzilóxi-6-(benziloximatil)-tetraidro-pirano-2-ona (686 mg, 1,27 mmol) em THF (0,75 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional à mesma tem- peratura. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a -20°C, e em se- guida cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado. A mistura resultan- te foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi secada (sulfato de magnésio anidroso). C solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado THF (1,6 mL), metanol (1 mL) e ácido p-toluenossulfônico (47 mg, 0,25 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solu- ção em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:1)), para desse
modo obter o composto titulado (92 mg, 27%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,67 (1H, dd, J = 1,92, 11,25 Hz), 3,82 - 4,15 (6H, m), 4,46 - 4,71 (4H, m), 4,91 - 4,94 (3H, m), 5,18 - 5,27 (2H, m), 6,50 - 6,53 (2H, m), 6,69 - 6,70 (1H, m), 6,95 - 7,38 (22H, m), 7,63 (1H, d, J = 3,57 Hz), 7,71 - 7,75 (2H, m), 7,96 (1H, s). 9) Síntese de (3,R(4,S,5,S>6,R)7S)-3,)4',5,-tris-benzilóxi-6,-benzilo- ximatil-3\4\5\6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,í]indol-7(1H,5H),2,-[2H]piran] [Fórmula 40]
Hidróxido de potássio EtOH, THF
OBn
OBn
OBn OBn
OBn OBn
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (3Ή,4'8, 5lS,6,R,7S)-1-benzenossulfonil-3,,4l,5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3,,4',5,I 6Metraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2'-[2H]piran] (0,10 g, 0,13 mmol) em etanol (2,1 mL) e THF (0,6 mL), foi adicionado hidróxido de potássio (0,14 g, 2,48 mmols), e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50°C. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (2:5)), para desse modo obter o composto titulado (42 mg, 51%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,68 (1H, dd, J = 1,92, 10,98 Hz), 3,82 - 3,99 (3H, m), 4,09 - 4,22 (4H, m), 4,43 - 4,69 (4H, m), 4,89 - 4,98 (3H, m), 5,30 (1H, d, J = 1,10 Hz), 6,52 - 6,54 (1H, m), 6,71 - 6,73 (2H, m), 6,97 - 7,08 (3H, m), 7,18 - 7,38 (16H, m), 7,46 (1H, s), 8,13 (1H, s).
10) Síntese de (3,R,4,S,5,S,6'R,7S)-3,,4,,5,-tris-benzilóxi-6,-ben- ziloximatil-1-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5',6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H), 2'-[2H]piran] [Fórmula 41] OBn
OBn
Hidróxido de sódio
Br
OBn OBn
OBn OBn
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (S1R1^S1S1S, 6'R,7S)-3',4,,5l-tris-benzilóxi-6l-benziloximatil-3l,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[furo [3,4,f]indol-7(1H,5H)t2'-[2H]piran] (47 mg, 0,07 mmol) em N,N-dimetilfor- mamida (0,69 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (50%, 4 mg, 0,08 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 ho- ra à mesma temperatura. À mistura foi em seguida adicionado brometo de 4- etilbenzila (17 mg, 0,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,19 mL), e a solu- ção foi agitada durante 2 horas à mesma temperatura. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desen- volvimento = acetato de etila:n-hexano (1:3)), para desse modo obter o com- posto titulado (45 mg, 82%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,07 (3H, t, J = 7,55 Hz), 2,44 (2H, q, J = 7,55, 7,69 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 1,65, 11,25 Hz), 3,79 - 3,90 (4H, m), 4,09 - 4,17 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 10,70 Hz), 4,42 - 4,66 (3H, m), 4,84 - 4,93 (3H, m), 5,20 - 5,33 (4H, m), 6,54 - 6,59 (3H, m), 6,89 (4H, s), 6,97 - 7,32 (20H, m), 7,49 (1H,s).
11) Síntese de (3,Rf4,Sf5,S,6,Rl7S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidro- ximatil-3,,4,,5l,6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]piran]-3',4,,5ltriol [Fórmula 42]
10% de paládio-carbono Gás de hidrogênio
THF-MeOH
OBn OBn
OH OH Em uma solução de (3,R)4,S)5,S)6,R,7S)-3,,4,I5,-tris-benzilóxi-6l- benziloximatil-1-[(4-etilfenil)metil]-3^4,I5,,6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol- 7(5H),2'-[2H]piran] (43 mg, 0,055 mmol) em metanol (1 mL) e THF (1 mL), foi adicionado com 10% de paládio em carbono (41 mg). A solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1 hora em temperatura ambiente, e o catalisador foi em seguida filtrado. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvi- mento = diclorometano:metanol (10:1)), para desse modo obter o composto titulado (10 mg, 43%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,68 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,55, 7,68 Hz), 3,44 - 3,50 (1H, m), 3,62 - 3,68 (1H, m), 3,74 - 3,86 (4H, m), 5,13 - 5,26 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,47 - 6,48 (1H, m), 7,03 - 7,12 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,29 Hz), 7,38 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 0,82 Hz). MS (ESI+): 426 [M+1]+.
tempo de retenção de HPLC: 11,6 minutos
< Condições Medida de HPLC >
Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 χ 150 mm, 5 μηι
Fase móvel: Eluída sob gradiente de 0,1% de TFA/MeCN (5%) + 0,1% de TFA/H20 (95%) para 0,1% de TFA/MeCN (100%) durante 20 minutos, e em seguida sob as mesmas condições (0,1% de TFA/MeCN (100%)) durante 5 minutos.
Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto Temperatura de coluna: Temperatura ambiente Condições de detecção: Plotagem total em todos os comprimentos de onda de 230 a 400 nm Exemplo 3
(1S,3'R.4'S.5'S.6'R)-8-r(4-etilfeninmetin-3.3'.4.4'.5'.6'-hexaidro-6'-hidroximatil- espiror2-oxa-9-tia-fluoreno-1.2'-r2H1piran1-3'.4'.5'-triol 1) Síntese de 2-(3-etoxicarbonil-2-oxo-propilsulfanil)-benzoato de
metila [Fórmula 43]
-ΎΎ
' ΎΎ
Sob uma corrente de nitrogênio, trimetilamina (10,0 ml_, 72,0 mmols) e 4-cloro-3-oxo-acetato de etila (4,9 mL, 36,0 mmols) foram adicionados gota a gota a 0°C em uma solução (100 mL) de 2-mercapto-benzoato de metila (5,0 g, 30,0 mmols) em THF, e a solução resultante foi agitada durante 10 minu- tos. Depois de também agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a solução reacional foi filtrada através de Celite. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvi- mento = acetato de etila : n-hexano (1:2)), para desse modo obter o compos- to titulado (8,02 g, 90%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2H, s), 3,89 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,18 - 7,31 (2H, m), 7,42 - 7,49 (1H, m), 7,98-8,01 (1H, m). 2) Síntese de 3-etoxicarbonilmetil-benzo[b]tiofeno-7-carboxilato
de metila [Fórmula 44]
XO2Me k .. ... ,,.
(Γ NV^ * Acido polifosfónco
IU
SxsY^ CO2Et O
Sob uma corrente de nitrogênio, em 2-(3-etoxicarbonil-2-oxo- propilsulfanil)-benzoato de metila (8,02 g, 27,1 mmols) foi adicionado ácido polifosfórico (25 g) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agi- tada durante 1 hora a 80°C. À solução foi adicionada água sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por desti- lação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila:n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (2,77 g, 37%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,88 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,13(1 H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz).
3) Síntese de 2-(7-hidroximatil-benzo[b]tiofen-3-il)-etanol [Fórmula 45]
.OH
CO2Et hidreto de alumínio de lítio
CO2Me
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução (38 ml_) de hidre-
to de alumínio de lítio (0,74 g, 19,5 mmols) em THF, foi adicionada uma so- lução (30 mL) de 3-etoxicarbonilmetil-benzo[b]tiofeno-7-carboxilato de metila (2,7 g, 9,7 mmols) em THF a 0°C, e a solução resultante foi agitada durante minutos à mesma temperatura. À solução foi também adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,74 g, 19,5 mmols) a 0°C, e a solução resultante foi agitada durante 10 minutos à mesma temperatura. Acetato de etila foi adi- cionado à solução, e em seguida água (5,2 mL) foi adicionada a isto a 0°C. A temperatura da solução resultante foi elevada para temperatura ambiente, e em seguida a solução foi agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de Celite. O solvente foi em seguida removido por destila- ção sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado por adição de a- cetato de etila e n-hexano (1:2), para desse modo obter o composto titulado (1,97 g, 98%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,71 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,71 - 4,75 (3H, m), 5,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,35 - 7,42 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,3 Hz).
4) Síntese de 3-[2-(1-metóxi-1-metil-etóxi)-etil]-7-(1-metóxi-1- metil-etoximatil)-benzo[b]tiofeno [Fórmula 46]
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução (3 mL) de 2-(7 hidroximatil-benzo[b]tiofen-3-il)-etanol (78 mg, 0,37 mmol) em THF, foram adicionados 2-metoxipropeno (358 μί, 3,7 mmols) e ácido p-toluenossul- fônico de piridínio (1 mg, 0,037 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, e em seguida hidrogenocarbona- to de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, para desse modo obter um produto cru do composto titulado (123 mg, 94%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (6H, s), 1,48 (6H, s), 3,28 (3H, s), 3,31 (3H, s), 4,74 (2H, s), 4,76 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,38 - 7,40 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 4,5 Hz).
5) Síntese de (1 S1S1R^S1S1S,6'R)-3',4',δ'-ίπε^βηζίΙόχί-β'^βηζΊΙο-
ximatil-3,3l,4,4,,5,,6,-hexaidro-8-hίdroximatil-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1,2,- [2H]piran] [Fórmula 47]
Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de n-butillítio em n- hexano (1,0 M1 248 μΙ_, 0,25 mmol) foi adicionada gota a gota a 78°C em uma solução (1 mL) de 3-[2-(1-metóxi-1-metil-etóxi)-etil]-7-(1-metóxi-1-metil- etoximatil)-benzo[b]tiofeno (73 mg, 0,21 mmol) em THF1 e a solução resul- tante foi agitada durante 30 minutos. Uma solução (1 mL) de (3R,4S,5R,6R)- 3,4,5-tris-benzilóxi-6-benziloximatil-tetraidro-pirano-2-ona (172 mg, 0,32 mmol) em THF foi adicionado gota a gota à solução à mesma temperatura. A solu- ção resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, e em seguida água foi adicionada a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, para desse modo obter um resíduo (241 mg).
Em seguida, o resíduo obtido (241 mg) foi dissolvido em THF (2 mL) e metanol (2 mL). Ácido p-toluenossulfônico (2 mg) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada durante 13 horas em temperatura ambiente. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:1)), para des- se modo obter o composto titulado (72 mg, 48%) como uma mistura de dias- tereômeros.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,87 (1H, brs), 2,76 - 2,83 (1H, m), 3,05 - 3,10 (1H, m), 3,70 - 3,95 (4H, m), 4,03 - 4,28 (4H, m), 4,42 - 4,58 (2H, m), 4,62 - 4,72 (3H, m), 4,84 - 4,98 (5H, m), 6,78 - 6,81 (2H, m), 6,89 - 7,04 (3H, m), 7,20 - 7,46 (17H, m), 7,62 - 7,65 (1H, m).
6) Síntese de (1 S1S1R^1S,5'8,6Ή)-3',4',S^tris-benzilóxi^-ben- ziloxímatil-8-clorometil-3,3',4,4',5,,6,-hexaidro-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1,2'- [2H]piran] [Fórmula 48]
Em uma solução de (1 S1S1Rj^S,5'8,6Ή)-3',4',^-tris-benzilóxi-e1- benziloximatil-3)3^4,4^5^6,-hexaidro-8-hidroximatil-espiro[2-oxa-9-tia-fluore- no-1,2'-[2H]piran] (72 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (1 mL) foram adi- cionados tetracloreto de carbono (48 μΙ_, 0,5 mmol) e trifenilfosfina (131 mg, 0,5 mmol). A solução resultante foi em seguida agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:2», para desse modo obter o composto titulado (42 mg, 48%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,78 (1H, dd, J = 16,2, 2,4 Hz), 3,03 - 3,10 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 11,2, 1,8 Hz), 3,81 - 3,95 (3H, m), 4,03 - 4,27 (4H, m), 4,42 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,63 - 4,74 (3H, m), 4,79 (2H, s), 4,83 - 4,99 (3H, m), 6,79 - 6,82 (2H, m), 6,89 - 7,04 (3H, m), 7,20 - 7,41 (17H, m), 7,64 - 7,70 (1H, m).
7) Síntese de (1 S1S1R^1S,5'8,6Ή)-3\4',5,-tris-benzilóxi-6,-benzi- loximatil-8-[(4-etilfenil)metil]-3,3,,4,4,)5,,6,-hexaidro-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno -1,2'-[2H]piran] [Fórmula 49]
Sob uma corrente de nitrogênio, em uma mistura de (1 S1S1R^1S, 5,S,6,R)-3,,4l,5,-tris-benzilóxi-6'-benziloximatil-8-clorometil-3,3,,4,4,,5l,6,-hexa- idro-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1,2'-[2H]piran] (41 mg, 0,05 mmol), ácido 4- etilfenilborônico (13,0 mg, 0,08 mmol), fosfato de potássio (21,0 mg, 1,00 mmol), acetato de paládio (1,2 mg, 0,005 mmol) e trifenilfosfina (2,6 mg, 0,01 mmol) foi adicionado tolueno (2,6 mg, 0,5 mmol), e a solução resultante foi agitada durante 4 horas a 80°C. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (23 mg, 56%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,2, 2,5 Hz), 3,03 - 3,09 (1H, m), 3,69 - 3,74 (1H, m), 3,81 - 3,92 (3H, m), 4,00 - 4,26 (6H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,50 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,59 - 4,67 (3H, m), 4,86 - 4,96 (3H, m), 6,72 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,91 - 7,40 (25H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz).
8) Síntese de (1Sl3,R,4,S,5,S,6,R)-8-[(4-etilfenil)metil]-3,3,,4,4,I5', 6'-hexaidro-6'-hidroximatil-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1,2,-[2H]piran]-3,,4',5,-triol [Fórmula 50] Em uma solução de (1S1S1R1A1S,δ'ε,ΘΉ)^',^^'-tris-benzilóxi-e1- benziloxÍmatil-8-[(4-etilfenil)metil]-3)3\4,4,,51,6,-hexaidro-espiro[2-oxa-9-tia- fluoreno-1,2'-[2H]piran] (23 mg, 0,028 mmol) em metanol (1 mL) e acetato de etila (1 mL), foram adicionados 10% de paládio em carbono (10 mg). A mis- tura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1 hora em temperatura ambiente, e o catalisador foi em seguida filtrado. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = diclorometano:metanol (10:1)), para desse modo ob- ter o composto titulado (10,4 mg, 81 %).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,2, 2,0 Hz), 2,96 - 3,06 (1H, m), 3,37 - 3,44 (1H, m), 3,63 - 3,71 (2H, m), 3,74 - 3,88 (3H, m), 4,15 - 4,25 (4H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz).
MS (ESI+): 456 [M]+.
Tempo de retenção de HPLC: 19,0 minutos < Condições Medida de HPLC > Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 χ 150 mm, 5 μηι Fase móvel: Eluída sob gradiente de 10 mM de AcONHVMeOH (5%) + 10 mM de AcONH4ZH2O (95%) para 10 mM de AcONHVMeOH (100%) durante minutos, e em seguida sob as mesmas condições (10 mM de AcO- NHVMeOH (100%)) durante 5 minutos. Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto Temperatura de coluna: Temperatura ambiente
Condições de detecção: Plotagem total em todos os comprimentos de onda de 230 a 400 nm
A fórmula estrutural dos compostos dos exemplos anteriores é ilustrada na Tabela 1-1. Tabela 1-1
Exemplo 1 o-i1, ok5s^ HOJLyJIoh òh Exemplo 2 0o-Voh v hov^xqh òh Exemplo 3 o-x ,ohv- hoJJJsoh òh Os compostos listados nas Tabelas 1-2 e 1-3 podem ser produ- zidos facilmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 ou nos processos de produção, ou fazendo modificações leves a tais métodos que seriam óbvias para uma pessoa versada na técnica. Tabela 1-2 Exemplo 4 HOJJxoh f Jf òh 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,49 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 11,9, 5,7 Hz), 3,78 - 3,84 (4H, m), 4,31 (2H, s), 5,23 (2H, q, J = 12,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,3 Hz) MS (ESI+): 483 [M + 1]+ Exemplo 5 o-x ,ohcs=/ ρ ? i Wf HO^yxoh tf òh 1H-RMN (CD3OD) 6: 3,49 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 11,7, 5,5 Hz), 3,78 - 3,85 (4H, m), 4,25 (2H, s), 5,23 (2H, q, J = 13,1 Hz), 7,16 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 4,8 Hz) MS (ESI+): 499 [M + 1]+ Exemplo 6 ÒH 1H-RMN (CD3OD) 5: 3,46 - 3,53 (1H, m), 3,64 - 3,70 (1H, m), 3,76 - 3,87 (4H, m), 4,20 (2H, s), 5,17 - 5,29 (2H, m), 6,96 - 7,05 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,76 (1H, s), 7,77 -7,78 (1H, m) MS (ESI+): 433 [M + 1]+ Exemplo 7 OgjJlv OHa^ HO^tXqh t> ÒH 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,60 - 0,66 (2H, m), 0,88 - 0,95 (2H, m), 1,81 - 1,91 (1H, m), 3,46 - 3,53 (1H, m), 3,64 - 3,70 (1H, m), 3,76 - 3,87 (4H, m), 4.15 (2H, s), 5,17 - 5,29 (2H, m), 6,97 - 7,02 (2H, m), 7,07 (1H, s), 7,13 - 7.16 (2H, m), 7,76 - 7,77 (2H, m) MS (ESI+): 455 [M + 1 ]+ Exemplo 8 HOJLvIoh ÓH 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,30 (3H, s), 3,45 - 3,56 (1H, m), 3,62 - 3,73 (1H, m), 3,75 - 3,82 (4H, m), 4,16 (2H, s), 5,17 - 5,32 (2H, m), 7,06 - 7,20 (5H, m), 7,74 - 7,80 (2H, m) MS (ESI+): 429 [M + 11+ Tabela 1-3 Exemplo 9 HO^tAqh ÓH 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,78 - 2,97 (1H, m), 3,45 - 3,58 (1H, m), 3,63 - 3,74 (1H, m), 3,76 - 3,93 (4H, m), 4,17 (2H, s), 5,17 - 5,34 (2H, m), 7,06 - 7,12 (1H, s) 7,13 - 7,25 (4H, m), 7,77 (2H, m) MS (ESI+): 457 [M + 1]+ Exemplo 10 jct y? οΛοη^] OH 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,51 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 3,78 - 3,89 (4H, m), 4,36 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,70(1 H1 s) MS (ESI+): 449 [M + 1]+ Exemplo 11 OgA, OH Τ"/! HO^Xqh N OH 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,49 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 11,5, 5,7 Hz), 3,78 - 3,85 (4H, m), 4,52 (2H, s), 5,21 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,14 (1H, s), 7,23 - 7,28 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,82 (1H, s), 7,85 (1H, s) MS (ESI+): 471 [M + 1]+
Exemplo 12
(3^.4'S,5S,5'S.6^V34(4-etilfenil)metil1-6'-hidroximatil-2-metil-3'.4'.5'.6'- tetraidro-espiroftienof2,3.f1isobenzofuran-5(7H).2'-[2H1piran1-3'.4',5'-triol
1) Síntese de (ΐε,^Ρ^'ε,δ'ε,β'^^'^',δ'-Με-όβηζίΙόχΐ-β'-όθηζΐΙο- ximatil-5-metiltio-6-(1-propinil)-3\4\5\6'-íetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H), 2'-[2H]piran] [Fórmula 51]
(1 SfS1R^1S,5'S,6,R)-3,f4,,5'-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-6-etinil- 5-metiltio-3l,4l,5',6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]piran] (o com- posto descrito no Exemplo 1, etapa 7) (0,124 g, 0,177 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1,8 mL), e a solução resultante foi resfriada a -78°C. Uma solução de n-butillítio em n-hexano (1,0 M, 0,195 mmol) foi adicionada gota a gota a isto. A temperatura da solução foi elevada durante 2 horas pa- ra -60°C. Iodeto de metila (0,126 g, 0,889 mmol) foi adicionado gota a gota à solução. A temperatura da solução foi em seguida elevada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (96,0 mg, 75%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,15 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,78 - 3,83 (3H, m), 4,04 - 4,06 (1H, m), 4,12 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,19 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,46, 1H, d, J = 12,1 Hz), 4,57 - 4,63 (3H, m), 4,88 - 4,93 (3H, m), 5,15 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,12 - 7,32 (28H, m).
loximatil-3-iodo-2-metil-3,,4,,5',6,-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran- 5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 52]
(1S,S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',5'-tris-benzilóxi-6'-benziloximatil-5-metil- tio-6-(1-propinil)-3l,4l,5,,6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2l-[2H]piran] (0,119 g, 0,167 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,0 mL). À solução resultante, foi adicionada uma solução de iodo (84,9 mg, 0,334 mmol) em
MS (ESI+): 713 [M + 1]+.
2) Síntese de (3,R,41S,5S,51S,61R)-3,,41,5,-tris-benzilóxi-61-benzi- 20
diclorometano (1,6 mL), e em seguida a solução foi agitada durante 15 minu- tos em temperatura ambiente. Tiossulfato de sódio aquoso saturado foi adi- cionado. A mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (0,139 g, 100%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,60 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,91 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,13 - 4,18 (3H, m), 4,51 4,63 (4H, m), 4,89 - 4,98 (3H, m), 5,30 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,97 - 7,02 (3H, m), 7,24 - 7,30 (15H, m), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, s).
MS (ESI+): 825 [M + 1]+.
3) Síntese de βΉ,^,δε,δ'ε,εΉ^^δ'-ίπε^βηζΐΙό^β'^θηζίΙο- ximatil-3-[(4-etilfenil)metil]-2-metil-3l,4',5',6,-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f] iso- benzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 53]
O composto titulado (0,106 g, 77%) foi obtido da mesma maneira como aquele na etapa 9 do Exemplo 1 utilizando (3,R,4'S,5SI5,S,6,R)-3,,4,,5'- tris-benzilóxi-6'-benziloximatil-3-iodo-2-metil-3,,4,,5,,6'-tetraidro-espiro[tieno [2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] (0,139 g).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 3,65 - 3,69 (3H, m), 3,80 - 3,85 (2H, m), 4,05 - 4,17 (4H, m), 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,55 - 4,67 (2H, m), 4,86 4,91 (3H, m), 5,19 - 5,30 (2H, m), 6,54 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,97 - 7,04 (5H, m), 7,18 - 7,33 (15H, m), 7,45 (1H, s), 7,63 (1H, s).
MS (ESI+): 817 [M + 1]+. 4) Síntese de (S1R^1S1SS,5,S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroxi- matil-2-metil-3,,4',5,,6'-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H] ρΐΓβηΙ^'^',δ'-ίΓΐοΙ
O composto titulado (26,6 mg, 37%) foi obtido da mesma manei-
ra como aquele na etapa 10 do Exemplo 1 utilizando (SiR^1SiSSjS1SiB1R)- 3l,4l,5l-tris-benzilóxi-6l-benziloximatil-3-[(4-etilfenil)metil]-2-metil-3l,4l,5,,6l- tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] (0,126 g).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,45 - 3,49 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 12,3, 5,7 Hz), 3,76 - 3,85 (4H, m), 4,17 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 12,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,06 (4H, s), 7,60 (1H, s), 7,68 (1H, s). MS (ESI+): 457 [M + 1]+.
Exemplo 13
(3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-2-cloro-3-f(4-etilfeninmetil1-6'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'- tetraidro-espirortienof2.3,f1isobenzofuran-5(7H).2'-f2H1piran1-3'.4'.5'-triol
1) Síntese de (1S,S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',S^tris-benzilóxi-e^ben- ziloximatil-5-metiltio-3,,4',51,6,-tetraidro-6-(2-trimetilsililetinil)-espiro[isobenzo- furo-1 (3H),2'-[2H]piran] [Fórmula 55]
(1S,3lR,4,Sl5lS,6lR)-3l,4l,5l-tris-benzilóxi-6l-benziloximatil-6-etinil- 5-metiltio-3',4ll5,,6'-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]piran] (0,50 g, 0,715 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,3 mL), e a solução resultan- te foi resfriada a -78°C. Uma solução de n-butillítio em n-hexano (1,6 M, 0,491 mmol) foi em seguida adicionada gota a gota a isto. A mistura resul- tante foi agitada durante 1,5 hora, e em seguida cloreto de trimetilsilila (0,310 g, 2,861 mmols) foi adicionado a isto. A temperatura da solução foi elevada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Carbonato de hidrogênio de só- dio aquoso saturado foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão redu- zida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:5)), para desse modo obter o composto titulado (267,3 mg, 48%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,30 (9H, s), 2,50 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,75 - 3,84 (3H, m), 4,04 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,11 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,22 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,57 - 4,62 (3H, m), 4,88 - 4,93 (3H, m), 5,16 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,00 (1H, s), 7,14 - 7,19 (6H, m), 7,25-7,33 (13H, m).
ximatil-3-iodo-3',4,,5,,6,-tetraidro-2-trimetilsilil-espiro[tieno[2,3,f] isobenzofu- ran-5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 56]
(1 S1S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',S^tris-benzilóxi-e^benziloximatil-õ-me- tiltio-3l,4,,5',6,-tetraidro-6-(2-trimetilsililetinil)-espiro[isobenzofuro-1(3H),2,- [2H]piran] (0,26 g, 0,337 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4,0 mL). À solução resultante, foi adicionada uma solução de iodo (171,1 mg, 0,674
MS (ESI+): 771 [M + 1]+.
2) Síntese de (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3',4,,5,-tris-benzilóxi-6,-benzilo-
\ / mmol) em diclorometano (2,7 mL), e em seguida a solução foi agitada duran- te 15 minutos em temperatura ambiente. Tiossulfato de sódio aquoso satu- rado foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (0,293 g, 98%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,52 (9H, s), 3,66 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 11,4, 4,0 Hz), 3,91 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,10 - 4,19 (3H, m), 4,47 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,58 - 4,65 (3H, m), 4,89 - 4,98 (3H, m), 5,31 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,92 - 6,96 (3H, m), 7,21 - 7,36 (15H, m), 7,59 (1H, s), 7,65 (1H, s).
MS (ESI+): 771 [M + 1 ]+.
3) Síntese de (3,R,4,S,5S,5'S,6,R)-3,,4,,5l-tris-benzilóxi-6,-benzi- loximatil-3-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5,,6,-tetraidro-2-trimetilsilil-espiro[tieno[2,3,f] isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 57]
W
O composto titulado (0,114 g, 68%) foi obtido da mesma maneira como aquele na etapa 9 do Exemplo 1, utilizando (3'R,4IS,5S,5IS,6IR)-3,,4,I 5,-tris-benzilóxi-6'-benziloximatil-3-iodo-3,,4',5,,6,-tetraidro-2-trimetilsilil-espiro [tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] (0,18 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,38 (9H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,33
(2H, dq, J = 15,3, 3,6 Hz), 3,50 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,62 - 3,84 (3H, m), 4,09 - 4,13 (4H, m), 4,29 (2H, s), 4,42 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,55 - 4,62 (2H, m), 4,81 - 4,93 (3H, m), 5,20 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,27 (2H, d, J = 13,5 Hz), 6,50 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 - 7,07 (4H, m), 7,21 - 7,30 (15H, m), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, s). MS (ESI+): 897 [Μ + 23]+.
4) Síntese de (S^^^.õS.õ^.e^J^.^.õ^tris-benzilóxi-e^benzilo- ximatil-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-3l,4,,5,I6,-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f] iso- benzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 58]
\L·
(3lR,4,S,5S,5lSl6,R)-3')4,>5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3-[(4- etilfenil)metil]-3^\5\6Metraidro-2-trimetilsilil^^
5(7H),2'-[2H]piran] (0,122 g, 0,139 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (0,93 ml_). Cloreto de sulfurila (20,6 mg, 0,153 mmol) foi adicionado à solução re- sultante, e em seguida a solução foi agitada durante 3,5 horas em tempera- tura ambiente. Carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicio- nado a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em de- senvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:11,5)), para desse modo obter o composto titulado (50,2 mg, 43%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,04 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 11,0, 1,8 Hz), 3,71 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,81 - 3,91 (3H, m), 4,08 - 4,16 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,87 - 4,96 (3H, m), 5,21 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,54 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 - 7,10 (6H, m), 7,21 - 7,32 (14H, m), 7,48 (1H, s), 7,59 (1H, s).
MS (ESI+): 859 [M+23]+. 5) Síntese de (3'R,4,S,5S,5,S,6,R)-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-6,- hidroximatil-3l,4,,5,,6'-tetraidro-espiro[tieno[2,3)f]isobenzofuran-5(7H),2,-
[2H]piran]-3l,4,,5'-triol
[Fórmula 59]
O composto titulado (12,8 mg, 44%) foi obtido da mesma manei-
ra como aquele na etapa 10 do Exemplo 1, utilizando (S1R^1S,5S,5'S,6'R)- 3,,4',5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-3,,4,,5l,6l- tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] (0,051 g).
Hz), 3,48 (1H, dt, J = 12,0, 4,2 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 11,9, 5,7 Hz), 3,78 - 3,83 (4H, m), 4,22 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,08 (2H, d; J = 8,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,68 (1H, s), 7,72 (1H, s).
MS (ESI+): 477 [M+1]+. Exemplo 14
(3'R.4'S.5S,5'S,6'R)-3-(4-etilfenih-6'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espirortienoí2,3.f1isobenzofuran-5(7H).2'-r2H1piran1-3'.4'.5'-triol
1) Síntese de (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3,,4',5,-trís-benzilóxi-6l-ben- ziloximatil-3-(4-etilfenil)-3,,4,,5,,6'-tetraidro-2-trimetilsilil-espiro[tieno[2,3,f] iso- benzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 60]
H-RMN (CD3OD) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,7
\l
\l
20
O composto titulado (94,4 mg, 80%) foi obtido da mesma manei- ra como aquele na etapa 9 do Exemplo 1, utilizando (S1Ri^SiSS1S1S1S1R)- 31,41,5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3-iodo-3114,,5,,6l-tetraidro-2-trimetilsilil- espiro[tieno[2,3,f]isob.enzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] (0,12 g).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,62 (1H1 dd, J = 11,0, 1,5 Hz), 3,77 - 3,79 (2H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 - 4,15 (3H, m), 4,42 - 4,46 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,60 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,82 - 4,92 (3H, m), 5,31 (2H, s), 6,71 (2H, d J = 7,0 Hz), 6,99 - 7,09 (3H, m), 7,18 - 7,28 (19H, m), 7,41 (1H, s), 7,75 (1H, s).
MS (ESI+): 861 [M + 1]+.
2) Síntese de (31R,41S,5S,5,S,61R)-3',4,,5,-tris-benzilóxi-6,-ben-
ziloximatil-3-(4-etilfenil)-31,4',5',6l-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5 (7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 61]
(3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3,,4l,5'-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3-(4- etilfenil)-3,,4,,5,,6'-tetraidro-2-trimetilsilil-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5
(7H),2'-[2H]piran] (0,094 g, 0,109 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (0,5 mL). Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1,0 M, 0,43 mL) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adi- cionado a isto, e a mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (84,5 mg, 98%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,65 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,81 - 3,86 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,10 - 4,18 (2H, m), 4,44 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,55 - 4,62 (3H, m), 4,87 - 4,92 (3H, m), 5,33 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 - 7,01 (3H, m), 7,19 - 7,41 (20Η, m), 7,76 (2Η, s).
MS (ESI+): 789 [Μ + 1]+.
3) Síntese de (3,R,4,S>5S,5'S>6,R)-3-(4-etilfeniI)-6,-hidroximatil- 3,,4l,5l,6'-tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3',4l,5l- triol
[Fórmula 62]
O composto titulado (19,6 mg, 42%) foi obtido da mesma manei- ra como aquele na etapa 10 do Exemplo 1, utilizando (βΉ^'Β,δΒ,δ'β,βΉ)- 3,,4,,5'-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-3-(4-etilfenil)-3,,4,,6,,6,-tetraidro-espiro [tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran] (0,084 g).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,δ1 (1 Η, t,' J = 9,3 Hz), 3,70 (1 Η, dd, J = 11,9, δ,3 Hz), 3,78 - 3,8δ (4H, m), δ,24 (1H, d, J = 12,4 Hz), δ,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,52 - 7,53 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 3,7 Hz). MS (ESI+): 429 [M + 1]+.
Os compostos listados nas Tabelas 2-1 a 2-3 podem ser facil- mente produzidos da mesma maneira como descrito no Exemplo 2 ou nos processos de produção, ou fazendo modificações leves a tais métodos que seriam óbvias para uma pessoa versada na técnica. [Tabela 2-1]
Tabela 2-1
Γλ 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,42 - 3,δ2 (1H, m), 3,62 - 3,72 (1H, m), 3,72 - 3,88 (4H, m) δ,14 - δ,30 (2H, m), δ,45 (2H, Exemplo 15 , P >· \ F ΛΛ 0^f s), 6,δ3 (1H, dd, J = 0,9, 3,3 Hz), 7,1δ - 7,27 (4H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz) MS (ESI+): 482 [M + 1]+ Exemplo 16 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,44 - 3,53 (1H, m), 3,62 - 3,72 (1H, m), 3,73 - 3,90 (4H, m) 5,12 - 5,30 (2H, m), 5,39 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,95 - 7,06 (2H, m), 7,13 - 7,22 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 0,9 Hz) MS (ESI+): 416 [M + 1]+ Exemplo 17 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,42 - 3,52 (1H, m), 3,60 - 3,72 (1H, m), 3,72 - 3,90 (4H, m) 5,15 - 5,32 (2H, m), 5,52 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz) 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz) MS (ESI+): 466 [M + 1]+ Exemplo 18 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,28 (3H, s), 3,44 - 3,57 (1H, m), 3,58 - 3,72 (1H, m), 3,72 - 3,93 (4H, m) 5,12 - 5,32 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 3,3 Hz) 7,00 - 7,14 (4H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, s) MS(ESI+): 412 [M + 1]+ Tabela 2-2
Exemplo 19 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,59 - 0,64 (2H, m), 0,88 - 0,94 (2H, m), 1,80 - 1,89 (1H, m), 3,43 - 3,50 (1H, m), 3,62 - 3,68 (1H, m), 3,74 - 3,86 (4H, m), 5,13 - 5,25 (2H, m), 5,33 (2H, s), 6,47 - 6,48 (1H, m), 6,96 - 7,04 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,29 Hz), 7,37 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 0,82 Hz) MS (ESI+): 438 [M + 1Γ Exemplo 20 1H-RMN (CD3OD) δ: 0,88 - 0,93 (3H, m), 1,56 - 1,63 (2H, m), 2,51 - 2,56 (2H, m), 3,46 - 3,50 (1H, m), 3,64 - 3,68 (1H, m), 3,74 - 3,86 (4H, m), 5,14 - 5,26 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,47 - 6,48 (1H, d, J = 2,47 Hz), 7,03 - 7,10 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,29 Hz), 7,38 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 0,82 Hz) MS (ESI+): 440 [M + 1]+ Exemplo 21 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,69 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,41, 7,69 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 8,51, 9,88 Hz), 3,65 - 3,90 (5H, m), 5,14 - 5,26 (2H, m), 5,46 (2H, s), 6,45 - 6,46 (1H, m), 6,59 - 6,61 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 3,29 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,29 Hz), 7,40 (1H, d, J = 0,82 Hz), 7,46 (1H, s) MS (ESI+): 432 [M + 1]+ Exemplo 22 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,93 Hz), 2,85 (1H, quin, J = 6,77 Hz), 3,44 - 3,50 (1H, m), 3,62 - 3,69 (1H, m), 3,75 - 3,87 (4H, m), 5,15 - 5,27 (2H, m), 5,37 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 0,82, 3,30 Hz), 7,06 - 7,09 (2H, m), 7.13 - 7,18 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 3.14 Hz), 7,40-7,44 (2H, m) MS (ESI+): 440 [M + 1 ]+ Tabela 2-3 Exemplo 23 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,45 - 3,52 (1H, m), 3,62 - 3,69 (1H, m), 3,75 - 3,90 (4H, m), 5,20 - 5,23 (2H, m), 5,71 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 0,82, 3,30 Hz), 6,98 - 7,05 (1H, m), 7,22 - 7,31 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 3,30 Hz), 7,45 - 7,47 (1H, m), 7,51 - 7,59 (2H, m) MS (ESI+): 472 [Μ + H+ Exemplo 24 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,47 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 12,1, 5,5 Hz), 3,74 - 3,89 (4H, m), 5,20 (2H, dd, J = 29,8, 11,5 Hz), 5,67 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 24,2 Hz), 7,71 (2H, dd, J = 23,2, 7,1 Hz) MS (ESI+): 454 [M + 1]+ Exemplo 25 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 9,9, 8,8 Hz), 3,68 - 3,95 (5H, m), 4,35 - 4,41 (2H, m), 5,21 (2H, dd, J = 24,7, 11,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 - 7,09 (5H, m), 7,38 (1H, s), 7,46 (1H, s) MS(ESI+): 440 [M + 1]+ Exemplo 26 CL 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,44 - 3,52 (1H, m), 3,61 - 3,72 (1H, m), 3,74 - 3,88 (4H, m), 5,16 - 5,30 (2H, m), 5,35 (2H, s), 7,06 - 7,18 (4H, m) 7,53 (1H, S), 7,41 (1H, s), 7,47 (1H, s) MS(ESI+): 460 fM + 1]+ Os compostos listados na Tabela 3 podem ser produzidos facil- mente da mesma maneira como descrito no Exemplo 3 ou nos processos de produção, ou fazendo modificações leves a tais métodos que seriam óbvias para uma pessoa versada na técnica. Tabela 3 Exemplo 27 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,86 Hz), 2,73 - 2,88 (2H, m), 2,96 - 3,07 (1H, m), 3,36 - 3,42 (1H, m), 3,63 - 3,86 (5H, m), 4,11 - 4,23 (4H, m), 7,08 - 7,18 (5H, m), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,14 Hz) MS (ESI+): 471 [M + 1]+ Exemplo 28
1H-RMN (CD3OD) δ: 2,27 (3H, s), 2,73 - 2,80 (1 Η, m), 2,96 - 3,07 (1H, m), 3,36 - 3,42 (1H, m), 3,61 - 3,86 (5H, m), 4,13 - 4,21 (4H, m), 7,02 - 7,11 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,14 Hz), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,56 - 7,59 (1H, m)
MS (ESI+): 443 [M + 1 ]*_
Exemplo 29
(3^.4'S,5S.5'S.6'R)-3-r(4-etilfenil)metill-6'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espirorfuror3.4.f1indazol-5(1H,7H),2'-f2H1piran1-3'.4'.5'-triol
1) Síntese de (1 S1S1R^1S,^S^RJ-e-acetil-S',4',5,-tris-benzilóxi-6'- benziloximatil-5-fluoro-3',4,,5,,6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2,-[2H] piran]
[Fórmula 63]
Uma solução de (1 S.^R.^S.&S,6'R)-3',4',δ'-ίπε^βηζΐΐόχϊ-δ'-όβη- ziloximatil-5-fluoro-6-formil-3',4,,5,,6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2,-[2H] piran] (3,6 g, 5,33 mmols) em dietil éter (10,6 mL) e tetraidrofurano (3,5 mL) foi adicionado gota a gota em uma solução de brometo de metilmagnésio em dietil éter (0,5 M, 16,0 mL). A solução reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Sob resfriamento com gelo, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão re- duzida, para desse modo obter um produto de álcool cru (3,66 g).
Este produto de álcool cru (3,66 g, 5,29 mmols) foi em seguida dissolvido em diclorometano (66 mL), e pó de peneira molecular de 4 Λ (9,2 g) e dióxido de manganês (18,4 g, 211,6 mmols) foram adicionados a isto. A 10
15
mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente. Depois de filtrar, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (3,25 mg, 89%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,61 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 11,0, 1,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 11,0, 4,0 Hz), 3,82 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,88 (1H1 d, J = 9,5 Hz), 4,06 (1H, dq, J = 10,3, 1,8 Hz), 4,13 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,21 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,62 (3H, t, J = 10,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,92 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,07 - 7,33 (5H, m), 7,10 (4H, dt, J = 14,0, 4,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6,6 Hz).
MS (ESI+): 711 [M + 23]+.
2) Síntese de (1S,3,R,4'S,5,S,6,R)-6-[2-(4-etílfenil)-1-oxoetil]- 3,,4,,5l-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-5-fluoro-3,,4,,5,,6'-tetraidro- espiro[isobenzofuro-1(3H),2'-[2H]piran] [Fórmula 64]
IJ
l/i.
(1S,3,R,4'S,5'S,6'R)-6-acetil-3,I4l,5l-tris-benzilóxi-6l-benziloxima- til-5-fluoro-3l,4,,5',6'-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]piran] (1,2 g, 1,74 mmols) e 4-etilbromobenzeno (0,51 g, 2,78 mmols) foram dissolvidos em tolueno (8,7 mL). À solução resultante, foi adicionado fosfato de potássio (1,29 g, 6,09 mmols), acetato de paládio (28,1 mg, 0,12 mmol) e Xantphos (157,2 mg, 0,271 mmol). A mistura foi em seguida agitada durante 2 horas a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução reacional foi em seguida purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em de- senvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:7)), para desse modo obter o composto titulado (0,54 g, 39%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,62 (1 Η, d, J = 11,0 Hz), 3,75 (1H1 dd, J = 11,0, 4,0 Hz), 3,80 - 3,85 (2H, m), 4,04 - 4,10 (3H, m), 4,21 (2H, d, J = 2,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,58 - 4,61 (2H, m), 4,87 (2H, d, J = 10,6 Hz), 4,90 (1H, s), 5,15 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,08 7,19 (11H1 m), 7,75 (1H, d, J = 6,6 Hz).
MS (ESI+): 810 [M + 18]+.
3) Síntese de (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3,,4,,5,-tris-benzilóxi-6,-ben- ziloximatil-3-[(4-etilfenil)-metil]-3',4',5',6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indazol-5 (1 H,7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 65]
(1S,S1R^1S1S1S,6'R)-6-[2-(4-etilfenil)-1-oxoetil]-3',4',5'-tris-ben- zilóxi-6l-benziloximatil-5-fluoro-3,,4,,5l,6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H)I 2'-[2H]piran] (0,20 g, 0,252 mmol) e hidrazina (64,3 mg, 2,00 mmols) foram agitados em etileno glicol (0,63 mL) durante 4,5 horas a 165°C. Água foi adi- cionada a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (46,1 g, 53%).
Hz), 3,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 11,2, 3,8 Hz), 3,84 - 3,93 (3H, m), 4,10 - 4,14 (2H, m), 4,24 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,88 - 4,90 (3H, m), 5,20 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,25 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,61 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,97 - 6,99 (3H, m), 7,05-7,33 (21H, m). MS (ESI+): 787 [M + 1]+.
20
H-RMN (CDCI3) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,47 (2H, q, J = 7,7 4) Síntese de (3,R)4,S,5S)5'S)6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidro- ximatil-3,)4,)5,)6,-tetraidro-espiro[furo[3,4If]indazol-5(1H)7H),2,-[2H]piran]-3,)4,) 5'-triol
[Fórmula 66]
etilfenil)-metil]-3,I4,,5,)6,-tetraidro-espiro[furo[3,4If]indazol-5(1H>7H)>2,-[2H] piran] (53,3 mg, 0,067 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,25 mL). Pentametilbenzeno (0,15 g, 1,01 mmol) foi adicionado a isto, e em seguida a mistura foi resfriada a -78°C. Uma solução de tricloreto de boro em dicloro- metano (1,0 M, 0,55 mL) foi adicionada gota a gota a isto. A mistura foi agi- tada durante 3 horas, e em seguida metanol (5 mL) foi adicionado. A tempe- ratura da mistura foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura reacio- nal foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = metanol:diclorometano (1:6)), para desse modo obter o composto titulado (17,8 mg, 61%).
1H-RMN (CD3OD) 5: 1,18 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,47 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,9, 5,7 Hz), 3,76 - 3,83 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,19 (2H, dd, J = 27,6, 13,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,57 (1H, s). MS (ESI+): 427 [M + 1]+.
Exemplo 30
(3^.4'S,5S.5'S.6^)-3-f(4-etilfeninmetil1-6'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espiroffurof3.4.flbenzoisoxazol-5(7H).2'-f2HlpiranV3',4'.5'-triol 1) Síntese de (3'R,^S1SS1S1S,6'R)-3\4',5'-tris-benzilóxi-6'-benzilo-
ximatil-3-[(4-etilfenil)metil]-3,,4,,5',6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]benzoisoxazol- 5(7H),2'-[2H]piran]
5
(3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3,,4,,5'-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-1-[(4- [Fórmula 67]
BnO
BnO
OBn
OBn
10
15
(ΐε^'Π^'ε,δ'ε,β'^-β-^-ί^ΘίΐΙίΘηϊΟ-Ι-οχοΘΐΐΟ-β'^',δ'-ίπε-όθη- zilóxi-6,-benziloximatil-5-fluoro-3\4\5\6l-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H), 2'-[2H]piran] (0,25 g, 0,315 mmol) foi dissolvido em piridina (0,6 mL). Clori- drato de hidroxilamina (35,0 mg, 0,504 mmol) foi adicionado a isto, e a mistu- ra foi em seguida agitada durante 2 horas a 115°C. A solução foi resinada em temperatura ambiente, e em seguida etanol (0,8 mL) e hidróxido de po- tássio (112,0 mg, 1,98 mmol) foram adicionados a isto. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 78°C. A solução reacional foi purificada por cro- matografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = ace- tato de etila : n-hexano (1:6)), para desse modo obter o composto titulado (74,9 mg, 30%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,43 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,60 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,76 (2H, dd, J = 9,5, 4,0 Hz), 3,80 - 3,85 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,10 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,18 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,42 (2H, t, J = 10,4 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,85 - 4,88 (3H, m), 5,19 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,54 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (3H, t, J = 7,0 Hz), 7,02 - 7,09 (2H, m), 7,14 - 7,17 (5H, m), 7,23 - 7,33 (14H, m). MS (ESI+): 788 [M + 1f.
2) Síntese de (3'R,4,S,5S,5'S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidro- ximatil-3',4,,5,)6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]benzoisoxazol-5(7H),2,-[2H]piran]- Β'^',δ'-ίποΙ [Fórmula 68]
(3,R,4'S,5S,5'S,6,R)-3l,4,,5,-tris-benzilóxi-6l-benziloximatil-3-[(4- etilfenil)metil]-3,,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]benzoisoxazol-5(7H),2,-[2H]
piran] (86,9 mg, 0,110 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,7 mL). Pen- tametilbenzeno (0,245 g, 1,65 mmol) foi adicionado a isto, e em seguida esta solução foi resfriada a -78°C. Uma solução de tricloreto de boro em dicloro- metano (1,0 M, 0,55 mL) foi adicionada gota a gota a isto. A mistura resul- tante foi agitada durante 2 horas, e em seguida metanol (2,5 mL) foi adicio- nado a isto. A temperatura da mistura foi elevada para temperatura ambien- te. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solu- ção em desenvolvimento = metanokdiclorometano (1:12)), para desse modo obter o composto titulado (23,0 mg, 48%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,44 - 3,49 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 12,1, 5,5 Hz), 3,74 - 3,82 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (1H, s). MS (ESI+): 428 [M + 1]+.
Exemplo 31
(3'R.4'S.5S,5'S.6'R)-3-r(4-etilfenil)metil1-6'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espirorfuror3.4.f1benzoisotiazol-5f7H).2'-r2Hlpiran1-3'.4'.5'-triol
1) Síntese de (1 S1S1R^S,^S.ffFO-e-acetil-S',4',S^tris-benzilóxi-e'-
benziloximatil-5-metiltio-3',4,,5,,6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2'-
[2H]piran] [Fórmula 69]
Uma solução de (1 S1S1R^1S,δ'ε,β'Π)^',^^'-tris-benzilóxi-e1-ben- ziloximatil-6-formil-5-metiltio-3',4,,5,,6,-tetraiclro-espiro[isobenzofuro-1(3H), 2'- [2H]píran] (0,25 g, 0,355 mmol) em dietil éter (0,7 mL) e tetraidrofurano (0,3 mL) foi adicionada gota a gota em uma solução de brometo de metilmagné- sio em dietil éter (0,5 M, 1,08 mL). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Sob resfriamento com gelo, cloreto de a- mônio aquoso saturado foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter um produto de álcool cru (0,27 g).
Este produto de álcool cru (3,66 g, 5,29 mmols) foi em seguida dissolvido em diclorometano (4,5 mL), e pó de peneira molecular de 4 À (0,15 g) e dióxido de manganês (1,20 g, 13,8 mmols) foram adicionados a isto. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas em temperatura am- biente. Depois de filtrar, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:4,5)), para desse modo obter o composto titulado (165,5 mg, 64%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,43 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 10,4 Hz), 4,05 - 4,17 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,63 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,94 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,01 - 7,10 (3H, m), 7,15 - 7,19 (3H, m), 7,24 - 7,33 (41H, m), 7,44 (1H, s). MS (ESI+): 717 [M + 1]+.
2) Síntese de (1S,3'R,4,S,5,S,6,R)-6-[2-(4-etilfenil)-1-oxoetil]- 3\4\5,-tris-benzilóxi-6'-benziloximatil-5-metiltio-3,,4l,5,,6,-tetraidro-
espiro[isobenzofuro-1(3H),2'-[2H]piran]
[Fórmula 70]
(ΐε^Έ^'ε,δ'Β,ΘΉί-θ-βοβίίΙ-^,^,δ'-ίπε-όθηζίΙόχΐ-β'-όθηζίΙοχΐηβ- til-5-metiltio-3,,4l,5,,6'-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H),2,-[2H]piran] (0,165 g, 0,230 mmol) e 4-etilbromobenzeno (68,3 mg, 0,369 mmol) foram dissolvi- dos em tolueno (1,1 mL). À solução resultante, foram adicionados fosfato de potássio (0,177 g, 0,807 mmol), acetato de paládio (3,8 mg, 0,016 mmol) e Xantphos (20,8 mg, 0,036 mmol). A mistura foi em seguida agitada durante 2 horas a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (61,3 mg, 32%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,48 (2H, q, J = 22,7 Hz), 3,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,79 - 3,83 (2H, m), 3,87 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,92 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,11 - 4,16 (4H, m), 4,48 (2H, dd, J = 11,7, 4,0 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,66 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,90 - 4,93 (3H, m), 5,18-5,19 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,03 - 7,23 (11H, m), 7,31 - 7,34 (13H, m), 7,66 (1H, s).
MS (ESI+): 821 [M + 1 ]+.
3) Síntese de (S1R^1S,δε,δ'ε,θ'Π)-^,4',õ^tris-benzilóxi-e^benzilo- ximatil-3-[(4-etilfenil)-metil]-3',4,,5',6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]benzotiazol-5 (7H),2'-[2H]piran] [Fórmula 71]
(IS1S1R^1S,5,S,6,R)-6-[2-(4-etilfenÍl)-1-oxoetil]-3,)4,)5,-tris-benzi- lóxi-6,-benziloximatil-5-metiltio-3^4^5^6,-tetraidro-espiro[isobenzofuro-1(3H), 2'-[2H]piran] (0,060 g, 0,073 mmol) foi dissolvido em piridina (0,15 mL). Clo- ridrato de hidroxilamina (9,0 mg, 0,124 mmol) foi adicionado a isto, e a mistu- ra foi em seguida agitada durante 2 horas a 115°C. A mistura reacional foi lavada com 1 N de ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter um produto de oxima cru. A este produto de oxima cru foi adicionado anidrido acético (0,030 mL, 0,31 mmol), e a so- lução resultante foi agitada durante 18 horas a 115°C. A solução foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida cloreto de hidrogênio de sódio a- quoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n- hexano (1:5)), para desse modo obter o composto titulado (6,7 mg, 11%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,84 - 3,92 (3H, m), 4,11 - 4,16 (2H, m), 4,33 - 4,47 (4H, m), 4,57 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,90 - 4,91 (3H, m), 5,27 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,95 (4H, dd, J = 15,6, 7,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 - 7,33 (18H, m), 7,73 (1H, s).
MS (ESI+): 804 [M + 1]+. 4) Síntese de (S1R^1S,5S,5'S,6'R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroxi-
matil-3,,4',5',6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]benzoisotiazol-5(7H),2,-[2H]piran]- S^^-triol 10
15
[Fórmula 72]
(3,R,4,S)5S15'S)6,R)-3,I4,,5,-tris-benzilóxi-6'-benziloximatil-3-[(4- θίΐΙίβηι'Ο-ηθίϊΙΙ^'^',δ',β'-ΙθίΓαίοίΓΟ-θερίΓοΡυΓΟ^^,ίΙόθηζοΙίΒζοΙ-δίΤΗί^'-^Η] piran] (6,7 mg, 0,013 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,45 mL). À solução resultante, foi adicionado pentametilbenzeno (30,2 mg, 0,204 mmol), e em seguida a mistura foi resfriada a -78°C. Uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,0 M, 0,11 mL) foi adicionada gota a gota a isto. A mistura foi agitada durante 2 horas, e em seguida metanol (0,3 mL) foi adi- cionado a isto. A temperatura da mistura foi elevada para temperatura ambi- ente. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = metanol:diclorometano (1:12)), pa- ra desse modo obter o composto titulado (2,0 mg, 33%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,51 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 11,7, 5,5 Hz), 3,77 - 3,88 (4H, m), 4,45 (2H, s), 5,21 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,91 (1H, s), 8,06 (1H, s). MS (ESI+): 444 [M + 1]+.
Exemplo 32
(3S,3^^'S.5'S,6^V5-r(4-etilfeninmetin-6'-hidroximatil-3'.4'.5',6'-tetraidro-esDiro fbenzfqlisobenzofuro-3( 1 H).2'-r2H1piran1-3'.4'.5'-triol
1) Síntese de diisopropil éster de ácido naftalina-1,4-dicarboxílico [Fórmula 73]
O Sob uma corrente de nitrogênio, ácido sulfúrico (8 mL) foi adicio-
nado gota a gota durante 3 horas em uma solução de ácido naftalina-1,4- dicarboxílico (1,107 g, 5,12 mmols) em 2-propanol (60 mL), ao mesmo tem- po que aquecendo em refluxo. A solução resultante foi resfriada em tempe- ratura ambiente, e em seguida carbonato de sódio aquoso saturado foi adi- cionado a isto. A mistura foi em seguida agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída duas vezes com di- clorometano. Depois de secar a camada orgânica em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (15:85)), para desse modo obter o composto titulado (588 mg, 38%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (12H, d, J = 6,31 Hz), 5,35 5,43 (2H, m), 7,60 - 7,65 (2H, m), 8,03 (2H, s), 8,77 - 8,81 (2H, m).
peridina (0,39 mL, 2,311 mmols) em THF (1,8 mL), foi adicionada uma solu- ção de n-butillítio em n-hexano (2,67 M, 0,87 mL, 2,323 mmols) sob resfria- mento com gelo, e a solução resultante foi agitada durante 10 minutos à mesma temperatura. A solução foi resfriada a -78°C, e em seguida clorotri- metilsilano (2,47 mL, 19,325 mmols) e uma solução de diisopropil éster de ácido naftalina-1,4-dicarboxílico (0,58 g, 1,931 mmol) em THF (2 mL) foi adi- cionada a isto. A temperatura da solução foi elevada durante 1 hora em tem- peratura ambiente, e em seguida à solução foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado para interromper a reação. A mistura resultante foi extraída
15
2) Síntese de diisopropil éster de ácido 2-trimetilsilanil-naftalina-
1,4-dicarboxílico [Fórmula 74]
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de tetrametilpi- duas vezes com diclorometano. Depois de secar a camada orgânica em sul- fato de magnésio anidroso, o solvente foi removido por destilação sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:9)), para desse modo obter o composto titulado (246 mg, 34%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,40 (9H, s), 1,45 - 1,50 (12H, m), 5,34 - 5,46 (2H, m), 7,51 - 7,63 (2H, m), 7,87 - 7,90 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,76 - 8,79 (1H, m)
3) Síntese de diisopropil éster de ácido 2-bromo-naftalina-1,4- dicarboxílico [Fórmula 75]
de ácido 2-trimetilsilanil-naftalina-1,4-dicarboxílico de diisopropila (0,25 g, 0,671 mmol), N-bromossucinimida (179 mg, 1,006 mmol) e acetonitrilo (12,5 mL) foi agitada durante 30 minutos a 150°C sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:9)), para desse modo obter o composto titulado (209 mg, 82%).
7,56 - 7,67 (2H, m), 7,74 - 7,78 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,42 - 8,87 (1H, m).
4) Síntese de (2-bromo-4-hidroximatil-naftalina-1-il)-metanol [Fórmula 76]
Sob" uma corrente de nitrogênio, uma mistura de diisopropil éster
20
H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 - 1,49 (12H, m), 5,32 - 5,54 (2H, m), Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de diisopropil éster de ácido 2-bromo-naftalina-1,4-dicarboxílico (191,5 mg, 0,505 mmol) em diclorometano (1,9 ml_) foi adicionada uma solução de hidreto de diisobu- tilalumínio em tolueno (1,04 M, 4,9 mL, 5,096 mmols) a -78°C. A temperatura da mistura resultante foi elevada durante 2 horas a 0°C, e em seguida à so- lução foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado para interromper a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. Depois de secar a camada orgânica em sulfato de magnésio anidroso, o sol- vente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução em desen- volvimento = acetato de etila : n-hexano (1:1)), para desse modo obter o composto titulado (124 mg, 87%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 5,05 (2H, d, J = 1,10 Hz), 5,24 (2H, s), 7,53 - 7,62 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,04 - 8,07 (1H, m), 8,28 - 8,32 (1H, m). 5) Síntese de 2-bromo-1,4-bis-[(1-metóxi-1-metiletóxi)metil]-
naftalina [Fórmula 77]
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (2-bromo-4- hidroximatil-naftalen-1-il)-metanol (124 mg, 0,464 mmol) e p-toluenossulfo- nato de piridínio (3 mg, 0,012 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado 2- metoxipropeno (0,134 mL, 1,399 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mis- tura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Carbonato de potássio aquoso saturado foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada (sulfato de magnésio anidroso). O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (191 mg, 100%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,51 (6H, s), 1,52 (6H, s), 3,27 (3H, s), 3,38 (3Η, s), 4,92 (2Η, d, J = 0,82 Hz), 5,11 (2H, s), 7,51 - 7,59 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,94 - 7,97 (1H, m), 8,20 - 8,23 (1H, m).
6) Síntese de (3S,3,R)4,S)5,S>6,R)-3,,4',5,-tris-benzilóxi-6,-ben- ziloximatil-5-hidroximatil-3,,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3 (1H),2'-[2H]piran] [Fórmula 78]
y
Sob uma corrente de nitrogênio, uma solução de 2-bromo-1,4- bis-[(1-metóxi-1-metiletóxi)metil]-naftalina (191 mg, 0,464 mmol) em THF (2 mL) foi resfriada a -78°C, e uma solução de n-butillítio em n-hexano (2,67 M1 0,21 mL, 0,561 mmol) foi adicionada gota a gota a isto. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos à mesma temperatura. Uma solução (1 mL) de 3,4,5-tris-benzilóxi-6-(benziloximatil)-tetraidro-pirano-2-ona (0,35 g, 0,65 mmol) em THF foi adicionada gota a gota à solução a -78°C. A mistura resul- tante foi agitada durante 2 horas à mesma temperatura, e em seguida clore- to de amônio aquoso saturado (3 mL) e água (1 mL) foram adicionados a isto para interromper a reação. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso satu- rado (40 mL) e em seguida secada em sulfato de sódio. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultan- te foram adicionados THF (1 mL), metanol (1 mL) e ácido p-toluenossul- fôníco (18 mg, 0,095 mmol), e a solução resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (3:7)), para desse modo obter o composto titulado (183 mg, 56%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,66 (1H, d, J = 9,33 Hz), 3,80 - 4,25 (6H, m), 4,43 - 4,67 (4Η, m), 4,90 - 5,07 (5Η, m), 5,57 (2Η, s), 6,65 (2Η, d, J = 6,86 Hz), 6,86 - 6,91 (2H, m), 7,01 7,06 (1H, m), 7,20 - 7,34 (16H, m), 7,59 - 7,70 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 9,33 Hz).
7) Síntese de (3S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',SMris-benzilóxi^-ben- ziloximatil-5-clorometil-3,,4,,5,,6'-tetraidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1H), 2'-[2H]piran] [Fórmula 79]
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (3S,3'R, 4'S, 5,S,6^)-3\4\5,-tris^enzilóxi-6,-benziloximatil-5-hidroximatil-3,,4,,5,,6'-tetraidro -espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1H),2'-[2H]piran] (183 mg, 0,258 mmol) em diclorometano (3 mL), foram adicionados trifenilfosfina (0,34 g, 1,296 mmol) e tetracloreto de carbono (0,12 mL, 1,244 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 1,5 hora à mesma tem- peratura. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:3)), para desse modo obter o composto titulado (156 mg, 83%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,66 (1H, dd, J = 1,65, 10,98 Hz), 3,80 - 3,99 (3H, m), 4,12 - 4,24 (3H, m), 4,46 - 4,68 (4H, m), 4,90 - 5,06 (5H, m), 5,56 (2H, dd, J = 13,17, 15,37 Hz), 6,64 - 6,67 (2H, m), 6,88 - 6,94 (2H, m), 7,02 - 7,07 (1H, m), 7,20 - 7,37 (16H, m), 7,58 - 7,70 (3H, m), 8,19 - 8,22 (1H, m).
8) Síntese de (3S,S1R^1S1S1S,6'R)-3',4',5'-tris-benzilóxi-6'-benzi- loximatil-5-[(4-etilfenil)metil]-31,41,5,,6'-tetraidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3 (1H),2'-[2H]piran] [Fórmula 80]
Sob uma corrente de nitrogênio, uma mistura de (SS1S1R^1S1
5,S,6,R)-31,4',5,-tris-benzilóxi-6,-benziloximatil-5-clorometil-3,,4,,5',6'-tetraidro- espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1H),2'-[2H]piran] (81 mg, 0,111 mmol), ácido 4- etilfenilborônico (33 mg, 0,22 mmol), carbonato de sódio (35 mg, 0,330 mmol), tetracis trifenilfosfina paládio(O) (6 mg, 0,005 mmol), brometo de te- trabutilamônio (7 mg, 0,022 mmol), Ν,Ν-dimetilformamida (0,51 mL) e água (27 μΙ_) foi agitada durante 20 minutos a 140°C sob irradiação de microon- das. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:4)), para desse modo obter o composto titulado (61 mg, 69%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,55 Hz), 2,56 (2H, q, J = 7,55 Hz), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,81 - 4,23 (6H, m), 4,41 - 4,68 (6H, m), 4,89 - 4,97 (3H, m), 5,58 (2H, dd, J = 12,63, 18,66 Hz), 6,65 (2H, d, J = 7,14 Hz), 6,91 - 7,09 (7H, m), 7,20 - 7,33 (16H, m), 7,50 - 7,56 (2H, m), 7,66 - 7,69 (1H, m), 8,05 - 8,08 (1H, m).
9) Síntese de (3S,S1R^1S1S1S,6,R)-5-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroxi- matil-3l,4,,5l,6,-tetraidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1H),2l-[2H]piran]-3,,4l, 5'-triol
[Fórmula 81] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de (3S,3'R,4'S, 5'S,6^)-3\4\5Mris-benzilóxi-6'-benziloximat^
tetraidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1H),2'-[2H]piran] (61 mg, 0,077 mmol) e pentametilbenzeno (113 mg, 0,762 mmol) em diclorometano (4,2 mL) foi adicionada uma solução de tricloreto de boro em diclorometano (1,0 M, 0,38 mL, 0,38 mmol) a -78°C, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas à mesma temperatura. Metanol (4,2 mL) foi adicionado a isto, e em seguida a temperatura da solução foi elevada para temperatura ambiente. Carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Depois de secar (carbonato de potássio anidroso), o solvente foi removido por destilação sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em síli- ca gel (solução em desenvolvimento = diclorometano:metanol (9:1)), para desse modo obter o composto titulado (25 mg, 76%). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,69 Hz), 2,57 (2H, q, J =
7.69 Hz), 3,47 - 3,53 (1H, m), 3,66 - 3,93 (5H, m), 4,44 (2H, s), 5,48 - 5,58 (2H, m), 7,07 (4H, dd, J = 8,23, 14,27 Hz), 7,36 (1H, s), 7,44 - 7,53 (2H, m),
7.70 - 7,73 (1H, m), 8,05 - 8,08 (1H, m).
MS (ESI+): 436 [M + 1]+. Tempo de retenção de HPLC: 12,5 minutos < Condições Medida de HPLC > Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 χ 150 mm, 5 μιη
Fase móvel: Eluída sob gradiente de 0,1% de TFA/MeCN (5%) + 0,1% de TFMH2O (95%) para 0,1% de TFA/MeCN (100%) durante 20 minutos, e em seguida sob as mesmas condições (0,1% de TFA/MeCN (100%)) durante 5 minutos.
Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto
Temperatura de coluna: Temperatura ambiente
Condições de detecção: Plotagem total em todos os comprimentos de onda de 230 a 400 nm Exemplo 33
(3^,4'S,5'S16^,8S)-14(4-etilfeninmetilVe'-hidroximatil-3'.4'.5'.6'-tetraidro- espiro[furo[3,4,q1naftaleno-8(6H).2'-[2H1piran1-3',4',5'-triol
1) Síntese de 5-[(4-etilfenil)metil]-3-hidróxi-2-naftoato de metila
[Fórmula 82]
O
O
Sob uma corrente de nitrogênio, o composto conhecido, 3-
hidróxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-2-naftoato de metila (Buli. Korean Chem. Soe. 2000, 21, 757.; 82,3 mg, 0,23 mmol), dicloreto de difenilfosfino ferroce- no paládio (17,3 mg, 0,021 mmol), 2-[(4-etilfenil)metil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborano (57,8 mg, 0,24 mmol) e carbonato de césio (228,6 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2,0 mL). Água (0,2 mL) foi adicionada a isto, e em seguida a mistura foi agitada durante 30 minutos a 100°C em um mecanismo de microondas. Água foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1 N de ácido clorídrico e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:20)), para desse modo obter o composto titulado (55,8 mg, 74%).
Hz), 3,32 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,40 - 7,45 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,48(1 H, s), 10,22 (1H, s).
2) Síntese de 5-[(4-etilfenil)metil]-3-trifluorometanossulfonilóxi-2- naftoato de metila
20
H-RMN (DMSO) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,6 [Fórmula 83]
Sob uma corrente de nitrogênio, 5-[(4-etilfenil)metil]-3-hidróxi-2- naftoato de metila (680,1 mg, 2,12 mmols) foi dissolvido em diclorometano (12,0 mL). A esta solução foram em seguida adicionados piridina (0,35 mL, 4,24 mmols) e anidrido de ácido trifluorometanóico (0,43 mL, 2,54 mmols) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 17 horas, ao mesmo tempo que a temperatura foi permitida espontaneamente subir, e em seguida 1 N de ácido clorídrico foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:20)), para desse modo obter o composto titulado (791,1 mg, 82%). 1H-RMN (DMSO) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,52 (2H, q, J = 7,7
Hz), 3,92 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,08 - 7,13 (4H, m), 7,70 - 7,74 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,15 - 8,18 (1H, m), 8,80 (1H, s).
3) Síntese de 5-[(4-etilfenil)metil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dio- xaboran-2-il)-2-naftoato de metila [Fórmula 84]
Sob uma corrente de nitrogênio, 5-[(4-etilfenil)metil]-3-trifluoro- metanossulfonilóxi-2-naftoato de metila (791,1 mg, 1,75 mmol), dicloreto de difenilfosfino ferroceno paládio (42,7 mg, 0,052 mmol) e trietilamina (0,73 ml_, 5,25 mmols), foram dissolvidos em dioxano (15,0 mL). À solução resul- tante, foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborano (0,76 mL, 5,25 mmols), e em seguida esta mistura foi agitada durante 3 horas a 100°C. A mistura reacional foi passada por sílica gel, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:10)), para desse modo obter o composto titulado (594,5 mg, 79%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 (12H, s), 2,61 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,18 (1H, s), 8,49 (1H, s). 4) Síntese de 3-bromo-5-[(4-etilfenil)metil]-2-naftoato de metila
[Fórmula 85]
Sob uma corrente de nitrogênio, 5-[(4-etilfenil)metil]-3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaboran-2-il)-2-naftoato de metila (594,5 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em metanol (15,0 mL). À solução resultante, foram adicionados brometo cúprico (926,1 mg, 4,14 mmols) e água (15,0 mL), e em seguida esta mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas a 90°C. A solução re- acional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:10)), para desse modo obter o composto titula- do (420,6 mg, 79%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3Η, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 3,98 (3Η, s), 4,37 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,33 (1H, s), 8,35 (1H, s).
5) Síntese de [3-bromo-5-[(4-etilfeníl)metil]-naftalen-2-il]-metanol [Fórmula 86]
Sob uma corrente de nitrogênio, metila 3-bromo-5-[(4-etilfenil) metil]-2-naftoato (334,1 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em dietil éter (10,0 mL). À mistura resultante, foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (39,7 mg, 1,04 mmol) sob refriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Água foi adicionada a isto, e a mistura resultante foi ex- traída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura satu- rada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida, para desse modo obter o composto titulado (305,8 mg, 89%).
1H-RMN (DMSO) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,36 (2H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,55 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,09 - 7,13 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (1H, s), 8,23 (1H, s). 6) Síntese de 7-bromo-1-[(4-etilfenil)metil]-6-[(1-metóxi-1-metile-
tóxi)metil]-naftalina [Fórmula 87] Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de [3-bromo-5- [(4 etilfenil)metil]-naftalen-2-il]-metanol (326,2 mg, 0,92 mmol) e p-toluenos- sulfonato de piridínio (4,6 mg, 0,02 mmol) em THF (3,0 ml_) foi adicionado 2- metoxipropeno (0,44 mL, 4,6 mmols) sob refriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 hora. Carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resul- tante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão redu- zida, para desse modo obter o composto titulado (393,2 mg, 100%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,17 (6H, s), 2,62
(2H, q, J = 7,6 Hz), 3,49 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,88 (2H, brs), 7,10 - 7,12 (4H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (1H, s), 8,24 (1H, s).
7) Síntese de (S^^-S.S^.e^.SSJ-l-^-etilfeniOmetill-e^hidroxi- matil-3l,4,,5,,6,-tetraidro-espiro[furo[3,4,g]naftaleno-8(6H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'- triol
[Fórmula 88]
Sob uma corrente de nitrogênio, a uma solução de 7-bromo-1- [(4-etilfenil)metil]-6-[(1-metóxi-1-metiletóxi)metil]-naftalina (136,5 mg, 0,32 mmol) em tolueno (2,0 mL) foi adicionada uma solução de s-butillítio em n- hexano/cicloexano (0,99 M, 0,39 mL, 0,38 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. A solução reacional foi adicionada gota a gota em uma solução de 3,4,5-tris-benzilóxi-6-(benziloxi- matil)-tetraidro-pirano-2-ona (227,0 mg, 0,42 mmol) em tolueno (2,0 mL) que foi resfriado a 78°C. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas, e em seguida cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado a isto. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e em seguida concen- trada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados THF (3,0 mL), metanol (3,0 mL) e ácido p-toluenossulfônico (18,0 mg, 0,10 mmol), e a solução resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. O solvente foi em seguida removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = acetato de etila : n-hexano (1:10)), para desse modo obter um produto cru (S1R^1S1S1SiB1RiSS)-S',4',5'-tris-benzilóxi- 6-benziloximatil-1 -[(4-etilfenil)metil]-3\4\5\6'-tetraidro-
espiro[furo[3,4,g]naftaleno-8(6H),2'-[2H]piran] (175,6 mg). Este produto cru (40,6 mg) foi em seguida dissolvido em diclorometano (1,0 mL). Pentametil- benzeno (117,6 mg, 0,79 mmol) foi adicionado a isto, e em seguida esta so- lução foi resfriada a -78°C. Tricloreto de boro (solução de 1,0 M de dicloro- metano, 0,25 mL, 0,25 mmol) foi adicionado gota a gota a isto. A solução foi agitada durante 3 horas, e em seguida metanol (1,0 mL) foi adicionado a isto para interromper a reação. A temperatura da mistura foi elevada para tempe- ratura ambiente, e a mistura reacional foi em seguida concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (solução em desenvolvimento = metanol:diclorometano (1:10)), para desse modo obter o composto titulado (3,3 mg, 15%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 8,6, 9,9 Hz), 3,61 - 3,70 (1H, m), 3,77 - 3,93 (4H, m), 4,44 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,32 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H1 d, J = 6,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 6,9, 8,3 Hz), 7,75 - 7,77 (2H, m), 8,13 (1H, s). MS (ESI+): 437 [M + 1]+. Tempo de retenção de HPLC: 18,7 minutos < Condições Medida de HPLC > Coluna: YMC-Pack ODS-A 6,0 χ 150 mm, 5 μηι
Fase móvel: Eluída sob gradiente de 10 mM de AcONHVMeOH (5%) +10 mM de AcONH4ZH2O (95%) para 10 mM de AcONHVMeOH (100%) durante minutos, e em seguida sob as mesmas condições (10 mM de AcO- NH4ZMeOH (100%)) durante 5 minutos. Taxa de fluxo: 1,5 mUminuto Temperatura de coluna: Temperatura ambiente Condições de detecção: Plotagem total em todos os comprimentos de onda de 230 a 400 nm Exemplo Teste 1
Avaliação da atividade inibidora contra captação de metil-g-D-glicopira- nosídeo de co-transportador de Na+-Qlicose humano (SGLT1 e SGLT2) 1) Construção de vetor de expressão de SGLT1 humano
cDNA de SGLT1 humano foi amplificado por PCR com uma bi- blioteca de cDNA derivada de intestino delgado humano (CIontech) como um padrão, iniciadores de DNA sintéticos e KOD+ DNA Polimerase (Toyobo Co., Ltd., Japan). O cDNA amplificado foi inserido em vetor de pcRIl-Topo utilizando-se um kit Topo TA Cloning Dual Promoter (Invitrogen). As células competentes E. Coli (Invitrogen, TOPIO) foram transformadas com o vetor de plasmídeo, cultivadas em meio de LB contendo ampicilina (50 mg/L) para cultivar clones resistentes à ampicilina. O vetor de plasmídeo contendo cD- NA de SGLT1 humano foi purificado a partir do clone de uma maneira pa- drão (veja Maniatis e outro, Molecular Cloning). Os sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicionados ao cDNA de SGLT1 humano (Eco Rl na extremidade 5', Hind Ill na extremidade 3') foram amplificados por PCR com o vetor de plasmídeo como um padrão, iniciadores de DNA sintéticos con- tendo um sítio de reconhecimento de enzima de restrição adicional, e KOD+ DNA Polimerase. Este cDNA amplificado foi digerido com o Eco Rl e Hind Ill e ligado no vetor de expressão pcDNA3.1 (-) (Invitrogen) digerido com Eco Rl e Hind Ill por um lc/ί Rapid DNA Ligation (Roche Diagonostics). As células competentes E. Coli (Invitrogen, DH5a) foram transformadas com o vetor de expressão ligado e cultivado em meio de LB contendo ampicilina. vetor de expressão de SGLT1 humano foi purificado a partir do clone resistente à ampicilina de uma maneira padrão. 2) Construção de vetor de expressão de SGLT2 humano
cDNA de SGLT2 humano foi amplificado por PCR com uma bi- blioteca de cDNA derivada de rim humano (CIontech) como um modelo, ini- ciadores de DNA sintéticos e KOD+ DNA Polimerase. O cDNA amplificado foi inserido em vetor de pcRIl-Topo utilizando-se um kit Topo TA Cloning Dual Promoter. As células competentes E. Coli (TP010) foram transforma- das com o vetor de plasmídeo, cultivado em meio de LB contendo ampicilina (50 mg/L) para cultivar clones resistentes à ampicilina. O vetor de plasmídeo que contém cDNA de SGLT2 humano foi purificado a partir do clone de uma maneira padrão. Os sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicio- nados ao cDNA de SGLT2 humano (Xho I na extremidade 5", Hind Ill na ex- tremidade 3') foram amplificados por PCR com o vetor de plasmídeo como um modelo, iniciadores de DNA sintéticos que contêm um sítio de reconhe- cimento de enzima de restrição adicional e KOD+ DNA Polimerase. Este cDNA amplificado foi digerido com Xho I e Hind III, e ligado em vetor de ex- pressão pcDNA3.1 (-) digerido com Xho I e Hind Ill utilizando-se um kit Ra- pid DNA Ligation. As células competentes E. Coii (DH5a) foram transforma- das com o vetor de expressão ligado e cultivado em meio de LB contendo ampicilina. O vetor de expressão de SGLT2 humano foi purificado a partir do clone resistente à ampicilina de uma maneira padrão.
3) Estabelecimento de linhagens celulares que expressam estavelmente SGLT1 humano ou SGLT2 humano
O vetor de expressão de SGLT1 humano ou o vetor de expres- são de SGLT2 humano foi digerido com a enzima de restrição Pvu I e trans- fectado em células CHO-KI com FuGENE (Roche Diagonostics). Depois da transfecção, as células foram cultivadas a 37°C na presença de 5% de CO2 durante cerca de 3 semanas em meio de DMEM (Gibco) contendo penicilina (50 U/mL, SIGMA), estreptomicina (50 mg/L, SIGMA), geneticina (200 mg/L, Nacalai Tesque, Inc., Japan) e 20% de soro bovino fetal para obter clones resistentes à geneticina. Entre estes clones, clones que expressam estavel- mente SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram selecionados pela avalia- ção da atividade de captação dependente de sódio de açúcar (metil-a-D- glicopiranosídeo).
4) avaliação de atividade inibidora contra captação de metil-a-D- glicopiranosídeo
As linhagens celulares que expressam estavelmente CHO de SGLT1 humano ou SGLT2 humano foram semeadas em placas de cultura de 96 cavidades em uma densidade de 30000 a 40000 células/cavidade e cultivadas durante 4 a 6 dias. O meio nestes placas foi removido e substituí- do por tampão de pré-tratamento 150 μLycavidade (isto é, um tampão con- tendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de ácido 2-[4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico e tris(hidroximatil)aminometano, pH 7,4), e as placas foram incubadas a 37°C durante 20 minutos. O tampão de pré-tratamento nas placas foram removidos, substituídos por tampão de pré- tratamento fresco 50 μl_/cavidade, e as placas foram incubadas a 37°C du- rante 20 minutos. Metil-a-D-(U-14C)glicopiranosídeo (6,3 mL, Amersham Pharmacia Biotech, 200 mCi/L) foi adicionado e misturado com 100 mL de tampão (isto é, üm tampão contendo 140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de metil-a-D-glicopiranosídeo, 10 mM de [4 (2-hidroxietil)-1-piperazi- nil]etanossulfônico ácido e tris(hidroximatil)aminometano, pH 7,4) que foram utilizados como tampão de captação. Os compostos teste foram dissolvidos em tampão de captação e estas soluções de composto teste foram utilizadas para avaliar a atividade inibidora. O tampão de captação sem um composto teste foi utilizado como uma solução de controle. Além disso, para uso na medição de captação de referência na ausência de sódio, sódio livre de so- lução foi preparada da mesma maneira para conter 140 mM de cloreto de colina em vez de cloreto de sódio. O tampão de pré-tratamento foi removido de cada uma das placas e substituído por soluções de composto teste 35 μL/cavidade, solução de controle ou solução livre de sódio, e as placas fo- ram incubadas a 37°C durante 45 minutos. As soluções foram removidas e substituídas por tampão de lavagem 300 μL/cavidade (isto é, um tampão contendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de metil-a-D- glicopiranosídeo, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossul- fônico e tris(hidroximatil)aminometano, pH 7,4). O tampão de lavagem foi imediatamente removido. Este procedimento de lavagem foi mais uma vez repetido, e uma solução de Iise celular (1 M de hidróxido de sódio, 0,1% de Iauril sulfato de sódio) foi adicionada em um volume de 30 μι por cavidade para solubilizar as células. 2 M de ácido clorídrico (15 μΐ_) foram adicionados ao Iisado de célula em cada cavidade, e 40 μΙ_ da solução resultante foram transferidos em uma LumaPIate (Packard). A LumaPIate foi deixada durante a noite em temperatura ambiente para evaporar o solvente. As amostras so- bre a placa foram medidas quanto a sua radioatividade com uma TopCount NXT (Packard). Assumindo que o valor obtido subtraindo-se o nível de cap- tação de referência do nível de captação da amostra de controle foi fixado em 100%, a concentração requerida para um teste compostos causar 50% de inibição do nível de captação (valor de IC50) foi calculada a partir da curva de inibição dependente de concentração utilizando ELfit ver.3. Como um re- sultado, os compostos da presente invenção foram constatados mostrar um efeito inibidor notável sobre SGLT2. Os valores de IC50 para a inibição de SGLT2 dos compostos representativos da presente invenção são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4
Composto Teste Valor de Ic50 (NM) Exemplo 1 3,9 Exemplo 2 2,0 Exemplo 3 5,1
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL!
De acordo com a presente invenção, um composto derivado es- pirocetal de anel fundido ou um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste é fornecido, o que exibe excelente ação inibidora de SGLT2. Também, o composto de acordo com a presente invenção é eficaz na prevenção ou tratamento de diabetes, distúrbios relacionados ao diabetes ou complicações diabéticas.
Claims (12)
1. Composto representado pela Fórmula (I): [Fórmula 1] <formula>formula see original document page 133</formula> em que R11 R2, R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila que pode ser substi- tuído com um ou mais Ra1 um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb e -C(=0)Rx; Rx é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rb, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra; η é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2; Ra é cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1^ alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um grupo hete- roarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo Ci-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Ci-6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Cv6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc e um grupo C-i- 6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc; Rb é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo C3-8 cicloalquila que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo C2-6 alquenila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-6 alqui- nila que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um grupo heteroarila que pode ser substitu- ido com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Ci-6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-3 alquilenodióxi, um grupo heterociclila e um grupo heterociclilóxi; Rc é cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo amino, um grupo Ci-6 alquilamino e um grupo di(Ci-e alquil)amino; Rd é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halo- gênio, um grupo C7-14 aralquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo Ci-β alquilamino e um grupo di(Ci-6 alquil)amino; o anel Ar é selecionado a partir dos grupos representados pelas seguintes Fórmulas (a) a (f), <formula>formula see original document page 135</formula> [Fórmula 2] <formula>formula see original document page 135</formula> em que X é N-Rh, O ou S; Re é um grupo C7-U aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilalquila que pode ser substituído com um ou mais Rb; Rf e Rg são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo C1-6 alquila; W é S, O ou N-Rh; Y é N-Rh1 O ou S; Rh é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; Ri e Rj são um átomo de hidrogênio, um grupo C7-u aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilal- quila que pode ser substituído com um ou mais Rb; contanto que, um dentre Ri ou Rj deva ser um átomo de hidro- gênio; exceto onde Ri e Rj sejam um átomo de hidrogênio; e [Fórmula 3] representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, e * e ** respectivamente representam um sítio de ligação, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Ar é representado pelas seguintes Fórmulas (g) a (i), [Fórmula 4] <formula>formula see original document page 136</formula> em que Z é CH ou N; e Re é um grupo C7-I4 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5-12 heteroarilalquila que pode ser substituído com um ou mais Rb,' ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1, R2, R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio e -C(=0)Rx e Rx é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Raou um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substi- tuído com um ou mais Ra, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R1, R2, R3 e R4 são um átomo de hidrogênio, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, em que η é 1, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, em que η é 2, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Composto a partir de: (3,R,4lS,5S,5lS,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximatil-3l,4l,5',6,-tetraidro- espirottieno^.a.flisobenzofuran-õíTHJ.a^^Hjpiranl-^.^.õ^triol; (3^,4,S)5,SI6,R)7S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3l)4l)5,,6l-tetraidro- espiro[furo[314,f]indol-7(5H),2'-[2H]piran]-3,)4,,5,-triol; (1S,3Ήl4,S,5,S,6Ή)-84(4-etilfenil)metil]-3I3^4,4^5^6,-hexaidro-6,-hidroximatil- espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1l2'-[2H]piran]-3,,4l,5'-triol; (3,R,4,S,5S,5,Sl6,R)-6'-hidroximatil-3,,4,,51,6,-tetraidro-3-[(4-trifluorometilfenil) metil]-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]piran]-3,,4l,5,-triol; (3lR,4,S,5S,5lS,6,R)-6l-hidroximatil-3,)4,)5,,6,-tetraidro-3-[(4-trifluorometoxi- fenil)metil]-espiro[tieno[2)3,f]isobenzofuran-5(7H)12,-[2H]piran]-3l,4,,5,-triol; (3,R,4,S,5S)5'S,6lR)-3-[(4-fluorofenil)metil]-6,-hidroximatil-3,,4,,5,,6,-tetraidro- espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3lR,4lS,5S,5,S)6lR)-3-[(4-ciclopropilfenil)metil]-6l-hidroximatil-3l,4,,5,,6,- tetraidro-espiro[tieno[2,3If]isobenzofuran-5(7H)I2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3^,4,S>5S,5,S,6fl)-6l-hidroximatil-3-[(4-metilfenil)metil]-3,,4,,5,,6,-tetraidro- espiro[tieno[2)3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5l-triol; (3lR,4,S,5S,5,S,6'R)-6,-hidroximatil-3-[(4-isopropilfenil)metil]-3,,4,,5,,6,-tetra- idro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2l-[2H]piran]-3,,4lI5,-triol; (3fl,4lS,5S,5'S,6fl)-3-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-6,-hidroximatil-3\4\5l,6l-tetraidro -espiro[tieno[2,3)f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-31)4,,5l-triol; (3,Rl4lS,5S,5,S,6lR)-3-[(benzotiofen-2-il)metil]-6l-hidroximatil-3l,4,,5,,6,-tetra- idro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2l-[2H]piran]-3l,4,,5,-triol; (3,R,4lS,5S15'S)6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6l-hidroximatil-2-metil-3l,4,,5,,6l- tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3lR,4lS,5S,5,S,6,R)-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-6l-hidroximatil-3,,4l,5,,6'- tetraidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]piran]-3',4,,5,-triol; (3,R,4,S,5S,5,S>6,R)-3-(4-etilfenil)-6,-hidroximatn-3,,4,,5,,6,-tetraidro- θερίΓοΕίϊΘηο^^,ηίεοόθηζοίυΓΒη-δίΤΗί^'-^ΗΙρϊΓβηΙ^',^,δ'-ΙποΙ; (3,R,4,S,5,S)6lR,7S)-6,-hidroximatil-3',4,,5'I6,-tetraidro-1-[(4- trifluorometoxifenil)metil]-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H)I2,-[2H]piran]-3,,4,,5l- triol; (3,R,4lS,5lS,6flJS)-1-[(4-fluorofenil)metil]-6,-hidroximatil-3,,4,,5,,6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; ^'R^S^S^R, 7S)-61-hidroximatil-31, 4', 5', 6'-tetraidro-1-[(4- trifluorometilfenil)metil]-espiro[furo[3A (SH^S^S^RJSK-hidroximatil-l -[(4-metilfenil)metil]-31,41)51)6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2l-[2H]piran]-31,4,,5,-triol; (3lR,4lSI5,S,6,RI7S)-1-[(4-ciclopropilfenil)metil]-6l-hidroximatil-3,)4l)5l,61- tetraidro-espiroffurofS^.fJindol^íõHÍ^^^Hlpiranl-S1^1^'^!; (3lR,4lS,5lS,6lR,7S)-6l-hidroximatil-1-[(4-n-propilfenil)metil]-3l,4l(5l,61- tetraidro-espirotfurotS^.flindol^íõHÍ^^^Hlpiran]^'^1^1-^!; (3lR,4lS)5lS,6,R>7S)-1-[(5-etiltiofen-2-il)metil]-6l-hidroximatil-3lI4lI5l,61- tetraidro-espiro[ifuro[3,4,f]indol-7(5H)I21-[2H]piran]-31>4,,5,-triol; (3lR,4lS)5lS,6lR,7S)-6l-hidroximatil-1-[(4-isopropilfenil)metil]-3,,4l,5l,61- tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),21-[2H]piran]-31,41,51-triol; (3'R,4'S,S1S1G1RJS)-!-[(5-fluorobenzotiofen-2-il)metil]-6'-hidroximatil- (31,41,5\61-tetraidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),21-[2H]piran]-31,41,51-trioír (3lR,4lS,5lS,6,R,7S)-1-[(benzotiofen-2-il)metil]-6l-hidroximatil-3l,4,,5l,61- tetraidro-espiro[furo[3I4)f]indol-7(5H),21-[2H]piran]-31,4l,5,-triol; (3lRI4lS,5lS,6lR>7S)-1-[2-(4-etilfenil)etil]-6l-hidroximatil-3l)41, S1j^tetraidro- espirotfurotS^.flindol^SHÍ^^^Hlpiranj-S1^1^'-!^!; (3'R,^S1S1S,6lR)7S)-3-cloro-1-[(4-etilfenil)metil]-6l-hidroximatil-3l)4,,5,,61- tetraidro-espiro[furo[3,4)f]indol-7(5H),2'-[2H]piran]-31,41,51-triol; (1S,3lR,4lS,5,S,6lR)-3,3l,4,4l,5l,6l-hexaidro-6l-hidroximatil-8-[(4- ίεορΓορΐΙίβηΐΟηθίίΙΙ-θερΐΓΟ^-οχβ-θ-ίϊβ-ίΙυοΓθηο-Ι^'-^ΗΐρίΓβηΙ^'^',δ'-ΙποΙ; (1S,3lR)4lS)5,S)6,R)-3I3l,4,4,,5lI6,-hexaidro-6,-hidroximatil-8-[(4- metilfeniOmetill-espiro^-oxa-g-tia-fluoreno-I^^^Hlpiran]^1^1^1^^!; (3,R,41S,5S,51S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-31,41,51,6,-tetra^^ espiro[furo[3,4,f]indazol-5(1 H,7H)J2,-[2H]piran]-3l>4,,5,-triol; (3Ή,4,S,5S)5,S)6Ή)-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3^4,)5,)6,-tetraidro- espiro[furo[3)4,f]benzoisoxazol-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,(5,-triol; ^^'S.SS^S.e^-S-f^-etilfeniOmetil^^ espiro[furo[3,4,f]ben20isotiazol-5(7H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5,-triol; (3S,3^I4'S15,S,6fl)-5-[(4-etilfenil)metÍI]-6'-hidroximatil-3\4\5\6,-tetraidro- espiroIbenz^isobenzofuro-SílHJ^^^HlpiranJ-S1^'^'-!^!; e (3,R,4'S,5,S,6lR,8S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximatil-3l,4,,5,,6,-tetraidro- espiro[furo[3,4,g]naftaleno-8(6H),2,-[2H]piran]-3,,4,,5'-triol; , ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, representado pela Fórmula (Ia): [Fórmula (5)] <formula>formula see original document page 139</formula> em que R1, R2, R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila que pode ser substi- tuído com um ou mais Ra1 um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb e -C(=0)Rx; Rx é um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Ra, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rb1 um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Ra; η é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2; Ra é cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo Ci-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd1 um grupo hete- roarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Re, um grupo C1-6 alcoxicarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc e um grupo Ci- β alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Rc; Rb é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C3.8 cicloalquila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-6 alquenila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C2-6 alqui- nila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C7-H aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substitu- ído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo mercapto, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um ou mais Rc1 um grupo C1-6 alquilsulfinila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode ser substituído com um ou mais Rc, um grupo Ci-6 alquilcarbonila que pode ser substituído com um ou mais Re e um grupo C1-6 alcoxicarbonila que po- de ser substituído com um ou mais Re, um grupo C1-3 alquilenodióxi , um grupo heterociclila e um grupo heterociclilóxi; Rc é cada qual independentemente selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carbóxi, um grupo Ci-6 alcóxi, um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo arilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarila que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo heteroarilóxi que pode ser substituído com um ou mais Rd, um grupo amino, um grupo Ci-6 alquilamino e um grupo di(Ci-6 alquil)amino; Rd é cada qual independentemente selecionado a partir de um grupo Ci-6 alquila que pode ser substituído com um ou mais átomos de halo- gênio, um grupo C7-14 aralquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo Ci-6 alquilamino e um grupo di(Ci-6 alquil)amino; o anel Ar é selecionado a partir dos grupos representados pelas seguintes Fórmulas (a) a (f): [Fórmula 6] <formula>formula see original document page 141</formula> Re é um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5.12 heteroarilalquila que pode ser substituído com um ou mais Rb; Rf e Rg são cada qual independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e um grupo Ci-6 alquila; W é N-Rh1 Oou S; Y é N-Rh, O ou S; Rh é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-6 alquila; Ri e Rj são um átomo de hidrogênio, um grupo C7-14 aralquila que pode ser substituído com um ou mais Rb ou um grupo C5.12 heteroarilal- quila que pode ser substituído com um ou mais Rb; contanto que, um dentre Ri ou Rj deva ser um átomo de hidro- gênio; exceto onde Ri e Rj sejam um átomo de hidrogênio; e [Fórmula 7] <formula>formula see original document page 142</formula> representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, e * e respectivamente representam um sítio de ligação, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composição farmacêutica, que compreende um composto, um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Composição farmacêutica, que compreende um composto, um pró-fármaco. deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que é utilizado para um inibidor de co-transportador de Na+-glicose.
11. Composição farmacêutica, que compreende um composto, ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que é utilizado para pre- venção ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, complicações diabéticas ou obesidade.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, em que o diabetes é diabetes insulinodependente (diabetes Tipo 1) ou dia- betes não insulinodependente (diabetes Tipo 2).
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