BRPI0712420A2 - sistema terapêutico transdérmico, que contém partìculas de substáncia ativa, com fluxo mais alto de substáncia ativa - Google Patents
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Abstract
PéLETES DE áCIDO LIPóICO. São descritos péletes de ácido lipóico, obtidos a partir de núcleos inertes revestidos externamente com ácido lipóico. Os núcleos ativos assim obtidos são revestidos com uma primeira camada de material polimérico isolante e então com um revestimento polimérico que é insolúvel no pH gástrico. Os péletes são então formulados farmaceuticamente, por exemplo, em cápsulas gelatinosas ou cápsulas de liberação controlada ou como suspensões oraqis, pós dispersíveis, saches, etc.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO, QUE CONTÉM PARTÍCULAS DE SUBSTÂNCIA ATIVA, COM FLUXO MAIS ALTO DE SUBSTÂNCIA ATIVA"
A presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos trans- dérmicos com substância ativa em partículas incluídas (corpos de inclusão), que pode ser ativada por umidade, por exemplo, umidade da pele, bem co- mo a processos para produção desses sistemas.
Sistemas Terapêuticos Transdérmicos (STT) são conhecidos no setor técnico há uma série de anos e introduzidos no mercado. Sistemas terapêuticos transdérmicos são preparações galênicas autocolantes, a ser aplicadas sobre a pele, com área de aplicação determinada, que liberam um medicamento controlado em tempo e quantidade ao corpo humano ou animal.
O progresso terapêutico desses sistemas em relação a formas de aplicação tradicionais consiste no fato de que a substância ativa não é levada ao corpo intermitentemente, mas continuamente.
Desse modo, por um lado, a duração da ação de um medica- mento é prolongada, por outro lado, efeitos colaterais são substancialmente impedidos, evitando-se picos de nível no sangue desnecessários.
Para esses sistemas, são usados, normalmente, formas planas, em camadas, sob uso de diversos polímeros, entre os quais são citados, exemplificadamente, polietilentereftalato, poliisobutileno, polissiloxano.
Para fins de uma melhor força adesiva sobre superfícies úmidas, podem ser itnroduzidos, além de numerosas substâncias, conhecidas do técnico (resinas, óleos, materiais de enchimento, estabilizantes), também aditivos solúveis em água/intumescíveis em água podem ser introduzidos (EP 0307187). Também adjuvantes em nanopartículas têm sido usados ex- perimentalmente como adjuvantes para a liberação transdérmica (J. Micoen- caps. (1991), p. 369-374), se bem que com sucesso limitado. Além dos adju- vantes poliméricos mais comuns, têm sido testados, além disso, carreadores de Iipfdio nanoestruturados para substâncias ativas, por exemplo, com in- dometacina (J. Pharm. Sei. (2005), p. 1149-1159).
Nos primórdios dos sistemas transdérmicos, existia entre os téc- nicos o conceito de que a dificuldade principal da liberação através da pele consistia na necessidade de controle da velocidade de liberação. Por essa razão, foram introduzidas nesses sistemas membranas que controlam a substância ativa e, entre outras coisas, também o intensificador de reabsor- ção opcional (aqui, por exemplo, US 4,460,372). Também foi tentado contro- lar o controle de liberação através de tamanhos de partícula de tamanhos diferentes, até micro- e nanopartículas (US 4,687,481).
Mas como a pele humana não apresenta uma permeabilidade suficiente para todos os medicamentos de interesse, apenas uma quantida- de pequena de substâncias ativas pode ser usada em sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo convencional. Têm sido realizadas, portanto, numero- sas experiências, com o objetivo de aumentar a permeabilidade natural da pele.
Uma possibilidade desse tipo é o uso de chamados intensifica- dores de penetração ou promotores de reabsorção.Pelos mesmos são en- tendidas substâncias que por interação química-física com a microestrutura da pele obtêm um nítido aumento do fluxo de substância ativa. Mas, muitas dessas substâncias têm efeito tóxico sobre a pele ou causam irritações. Também o efeito desses promotores de reabsorção nem sempre se inicia de modo suficientemente rápido, de modo que o efeito é difícil de ser controlado.
Uma outra possibilidade é o uso de princípios físicos, tal como, por exemplo, da iontoforese, a intensificação de permeação assistida por ultra-som (sonoforese) ou também o uso de microagulhas (por exemplo, US 3,964,482). Mas, esses processos requerem dispositivos adicionais compa- rativamente complexos no sistema terapêutico transdérmico, que, em geral, tornam essa forma de terapia anti-econômica.
Um método, em princípio diferente, de aumentar a permeabilida- de da pele consiste no aumento da atividade termodinâmica da substância ativa. Experiências nesse sentido visam um aumento da concentração que age pelo exterior da substância ativa, para aumentar a permeação. Esses esforços encontraram seu limite no fato de que, em geral, a concentração de uma substância ativa não pode ser aumentada para além da solubilidade de saturação. Por outro lado, também não dá resultado usar no sistema tera- pêutico transdérmico bases galênicas com solubilidade mais alta para a substância ativa, uma vez que, nesse caso, a associação entre coeficiente de distribuição e solubilidade de acordo com a lei de distribuição de Nern tem de ser levada em consideração e tem um efeito restritivo.
Passageiramente, podem ocorrer estados supersaturados, nos quais a concentração de substância ativa dissolvida situa-se acima da con- centração de saturação, por exemplo, no resfriamento de uma solução satu- rada. Esses sistemas estão descritos, por exemplo, no documento US 5,174m995, nos quais soluções saturadas de substâncias ativas são levadas sobre a pele e, pela influência do efeito redutor de solubilidade da umidade da pele, levam à supersaturação e, desse modo, transporte de substância ativa aumentado. É evidente que o uso desses estados em líquidos, pro pre- cipitação da substância ativa, e, consequentemente, concentrações e quan- tidades de liberação diminuídas, rapidamente entra em falência. Por mais tempo do que em soluções de meios líquidos, estados supersaturados po- dem ser produzidos e mantidos em polímeros adesivos transdérmicos usuais (J. Pharm. Sci. (2004), p. 2039-2048). Nesse caso, uma concentração de até o quádruplo da solubilidade de saturação foi mantida com sucesso por minu- tos, até dias. Mas também essa estabilidade está longe de ser suficiente pa- ra sistemas transdérmicos comercializáveis. Em determinadas substâncias ativas, cujo ponto de fusão situa-se próximo acima da temperatura ambiente, tal como, por exemplo, escopolamina, essas supersaturações podem, no entanto, ser estabilizadas por tempo suficientemente longo, eventualmente, por medidas de tecnologia de produção (US 6,238,700).
Para substâncias ativas, presentes em partículas, cujo ponto de fusão situa-se nitidamente acima da temperatura ambiente (portanto, acima de cerca de 50°C), não se consegue obter um sistema estável com essa so- lução proposta. Pela combinação de uma camada que limita o acesso da umidade da pele e uma matriz com material de base insolúvel em água e inclusões contidas no mesmo, que, por sua vez, contêm a substância ativa, no entanto, de acordo com o documento DE 39 10 543, pode ser obtido um sistema apto para armazenamento, que só sob ação de umidade da pele chega a um estado supersaturado e, desse modo, só na aplicação inicia o fluxo de substância ativa aumentado.
Infelizmente, a solução do problema de acordo com o estado da técnica acima ainda continua a estar dotada de desvantagens. Desse modo, a solução apresentada no documento DE 39 10 543 requer a inclusão da substância ativa em forma dissolvida (sólida-dissolvida). A isso está associ- ado para substâncias ativas sensíveis o risco da inativação prematura por degradação química, pois substâncias ativas são menos estáveis em solu- ção do que em forma cristalina sólida (US 5,716,636). Além disso, a dimen- são e o decurso temporal da supersaturação são de difícil ajuste, uma vez que a mesma depende fortemente do grau de intumescimento das inclusões (ilhas), em conexão com a camada obrigatória, que limita o acesso de umi- dade. Uma outra desvantagem desse estado da técnica é, novamente devi- do à necessidade de pôr à disposição uma fase interna dissolvida da subs- tância ativa, a necessidade de um uso comparativamente alto de adjuvante para o material de base das ilhas, pois, senão, medicamentos de difícil solu- bilidade, não podem ser levados a uma solução sólida. Isso torna emplastros flexíveis e finos, que são preferidos pelos consumidores ou pacientes, cons- trutivamente difíceis até impossíveis.
É, portanto, tarefa da invenção, descrita detalhadamente a se- guir, pôr à disposição sistemas terapêuticos transdérmicos com fluxo de substância ativa mais alto e estabilidade aperfeiçoada em relação ao estado da técnica, uniformidade aperfeiçoada no fornecimento do fluxo de substân- cia ativa mais alto e consumido de adjuvante mais baixo.
Essa tarefa é solucionada de acordo com a invenção por um sis- tema terapêutico transdérmico, que apresenta uma camada posterior, volta- da para fora, que limita a difusão de água, e numerosos corpos de inclusão (ilhas) separados uns dos outros, que se encontram dentro de uma fase ex- terna (material de base) coesa, substancialmente insolúvel em água, e que consistem em um material solúvel em água ou intumescível em água e que contêm a parte predominante do teor de substância ativa da formulação, que, por sua vez, está presente, em parte predominante, em forma de esta- do em partículas, micropartículas ou nanopartículas.
Como componentes essenciais do material de base podem ser citados, exemplificadamente, polímeros, tais como borracha, homopolíme- ros, copolímeros ou polímeros de bloco sintéticos, semelhantes à borracha, ésteres de ácido poliacrílico e copolímeros dos mesmos, copolímeros de poliuretano do etileno, poliisobutileno, polibutileno e polissiloxanos. Em prin- cípio, são de interesse todos os polímeros, que são substancialmente inso- lúveis em água e que, em contato direto e indireto com a pele, não exercem efeitos negativos sobre o ser humano.
Como a união adesiva também pode dar-se através de uma ca- mada adesiva montada adicionalmente, o material de base não precisa, ne- cessariamente, estar ajustada de modo primariamente adesiva por aderên- cia, mas essa propriedade é preferida para uma estrutura de sistema particu- larmente fina e flexível, não engrossante, que também possibilitaria um sis- tema de uma camada. Outras substâncias conhecidas do técnico, com influ- ência funcional sobre o material de base, podem ser usadas, tais como, por exemplo, plastificantes, agentes de aderência, promotores de reabsorção, estabilizantes ou materiais de enchimento.
Como adjuvantes apropriados para a formação dos corpos de inclusão que contêm substância ativa, podem ser usados, primeiramente, polímeros solúveis em água ou intumescíveis em água. Sob os mesmos, podem ser citados, exemplificadamente: álool polivinílico e seus copolíme- ros, polivinilpirrolidona e seus copolímeros, polietilenglicóis, de preferência, com um peso molecular de acima de 1000 Dalton (que, desse modo, são sólidos à temperatura ambiente). Os polímeros acima podem consistir, com vantagem, para a dispersão controlada dos corpos de inclusão no material de base, já em estruturas reticuladas em partículas. Outros polímeros apro- priados para ser usados são alginatos, pululano, goma guar com goma ará- bica ou outras gomas vegetais, celulose, particularmente, celulose microcris- talina e seus derivados, tais como, por exemplo, metilcelulose, hidroxietilce- lulose, hidroximetilpropilcelulose etc., mas também outros carboidratos, tal como, por exemplo, amido, particularmente, em forma derivada ou modifica- da. Mas, também são perfeitamente de interesse polímeros peptídicos, tais como colágeno e gelatina. Polímeros solúveis em água ou intumescíveis em água têm a vantagem de que, na absorção de água, não se tornam subita- mente, mas só gradualmente mais dúcteis e mais difusíveis e, desse modo, liberam a(s) substância(s) ativa(s) incluída(s) de modo mais uniforme. Isso é particularmente apropriado em casos de aplicação, nos quais as partículas de substância ativa dispersadas só devem ser incluídas gradualmente no processo de liberação de substância ativa.
Se for preferida uma passagem mais rápida, podem ser usadas, vantajosamente, como adjuvantes para a formação dos corpos de inclusão, que contêm substância ativa, substâncias solúveis em água, de moleculari- dade menor. Em primeira linha, são de interesse, nesse caso, devido à sua propriedade de formação partículas resistentes à difusão, que se solidificam à semelhança de vidro, açúcar e seus derivados, primordialmente, sacarose, glicose, lactose, frutose, mas também álcoois de açúcar, tal como sorbita ou manita. Em princípio, também são apropriadas todas as substâncias solúveis em água, farmaceuticamente compatíveis, que têm a propriedade de lique- fazer-se sob uma tensão de vapor de água de cerca de 98 por cento de umi- dade relativa (tal como é emitida pela pele), tais como, por exemplo, cloreto de sódio, uréia, ácido málico, ácido cítrico.
Aditivos para obtenção de outras funcionalidades, conhecidas do técnico, tais como, por exemplo, estabilizantes (particularmente, antioxidan- tes), materiais de enchimento, mas também modificadores que agem de modo micelar (lecitinas) podem estar previstos de acordo com a respectiva necessidade.
Como para a finalidade de acordo com a invenção é essencial que os corpos de inclusão se formem como fase interna, isolada, no material de base/fase externa, podem ser adicionadas como formadores de fase par- tículas hidrófilas, corpusculares, tais como gel de sílica finamente distribuída, dióxido de silício nanodisperso, sulfato de cálcio, mas também polímeros, tais como derivados de celulose e outros, por exemplo, já citados acima co- mo polímeros possíveis para corpos de inclusão. Além do complexo essen- cial para a invenção, de material de base e corpos de inclusão, que, no caso mais simples, junto com uma camada posterior, já pode formar um sistema de STT completo, outros componentes do sistema, que são conhecidos da área técnica, podem ser combinados de modo apropriado com o princípio de acordo com a invenção.
Desse modo, o STT de acordo com a invenção, de preferência, na forma de um emplastro transdérmico, pode, em princípio, estar formado tal como os sistemas conhecidos do estado da técnica. A diferença essencial da invenção consiste no reservatório de substância ativa (matriz de substân- cia ativa) aperfeiçoado de acordo com a invenção, de material de base, substancialmente insolúvel em água, que apresenta corpos de inclusão so- lúveis em água ou intumescíveis em água, que contêm as partículas de substância ativa (fase em partículas).
Entre os outros componentes de sistema citados acima, podem ser citados camadas que contêm polímeros ou também membranas, que podem ter uma propriedade que controla o fornecimento de substância ativa à pele ou também podem moderar a absorção rápida demais de umidade da pele.
Como materiais para essas membranas são usuais e conheci- dos do técnico polietileno, poliamida, copolímeros de etileno-acetato vinílico, mas também camadas porosas, enchidas com substâncias de baixa molecu- laridade. Sem ou com o uso de uma membrana, também podem ser monta- das camadas adesivas adicionais, para a melhor fixação no lado da pele, cujos adjuvantes principais já foram citados acima, na explicação dos mate- riais de base. Nesse caso, podem ser citados de modo particularmente pre- ferido polímeros lipófilos, difusíveis, tais como, por exemplo, polissiloxanos e copolímeros de acrilato. Além disso, o princípio de acordo com a invenção pode ser combinado, além disso, com outros métodos para intensificação da reabsorção. Desse modo, podem ser adicionados intensificadores de pene- tração, que aumentam a permeabilidade da pele, e podem ser usados prin- cípios físicos, tais como intoforese, eletroporação ou também ultra-som, bem como microagulhas.
Como substâncias ativas apropriadas para as partículas de substância ativa, são suados, de preferência, substâncias, cujo ponto de fu- são situa-se acima de 50°C. Nesse caso, podem ser citados, exemplificada- mente, atropina, clorpromazina, haloperidol, efedrina, propranol, clonidina, moxonidina, fentanila, indometacina, etinilestradiol, desogestrel, testostero- na, granisetrona, pramipexol, tetraidrocanabinol, vinpocetina, além de muitas outras substâncias. Mas, além disso, também são apropriadas substâncias ativas líquidas à temperatura ambiente, desde que possam ser transforma- das em uma forma coloidal. Nesse grupo incluem-se, por exemplo, nicotina, nitroglicerina, selgilina, bupropiona.
Essa enumeração não é exaustiva, uma vez que, em princípio, podem ser usadas todas as substâncias ativas apropriadas farmaceutica- mente para a distribuição transdérmica, de numerosos grupos de indicação. São particularmente preferidas substâncias ativas, cujo fluxo de saturação sobre a pele não é suficiente sem o uso de outros princípios da intensifica- ção de reabsorção. Para determinação dessas substâncias ativas, particu- larmente apropriadas, o técnico realiza testes preliminares com exames de permeação em pedaços de pele isolados, sendo que ele determina a quanti- dade de liberação com relação a centímetro quadrado, a ser verificada na saturação, em um meio inerte. Como candidatos particularmente preferidos, podem ser selecionadas aquelas substâncias ativas, cujo fluxo de saturação (portanto, a quantidade de liberação sem uso do princípio de acordo com a invenção, calculado sobre uma área de sistema, comercialmente relevante, de 30%, perfaz 50% ou menos da dosagem terapeuticamente necessária.
O tamanho de grão das partículas de substância ativa é, em princípio, livre, desde que se situe nitidamente (de preferência, menos de 20%, de modo particularmente preferido, menos de 10%, e, de modo espe- cialmente preferido, menos de 5%) abaixo do tamanho de partícula dos cor- pos de inclusão (o mesmo situa-se, tipicamente, em menor que/igual a 50 μm, de preferência, em 10-50 μm). A vantagem plena de acordo com a in- venção é obtida em tamanhos de partícula particularmente pequenos da substância ativa, pelo fato de que, então, pode ser aproveitada uma subida da solubilidade de saturação e, com isso, da atividade termodinâmica.
Vantagens especiais da presente invenção também se evidenci- am da estabilização de partículas de substância ativa dividas muito finamen- te. Nesse sentido, deve ser mencionado que o fenômeno conhecido da "ma- turação de Ostwald" teria, do contrário, uma desestabilização física como conseqüência:
Partículas finamente micronizadas ou até mesmo em nanoesca- la tendem a uma ampliação da partícula, com a conseqüência de energia superficial diminuída. Esse fenômeno pode ser observado, particularmente, quando as partículas de substância ativa estão unidas entre si por um meio de difusão e então, partículas grandes podem crescer às custas de partícu- las menores, que depois se dissolvem.
Pela obtenção de um complexo de adjuvante, tornado de difícil difusão por secagem ou retirada de água ou solvente, dos corpos de inclu- são, os sistemas terapêuticos transdérmicos ficam extensivamente protegi- dos durante o armazenamento contra o efeito da maturação de Ost- wald/recristalização. Desse modo, é possível a inclusão também de partícu- las, que se situam nitidamente abaixo de 1-10 μm, de preferência, até mes- mo abaixo de 50 nm de diâmetro, de modo estável no armazenamento. As- sim que esse sistema for aplicado sobre a pele, a solubilidade de saturação das partículas aumentada, condicionada termodinamicamente, tem um efeito positivo em relação ao aumento do fluxo de substância ativa. Também a ob- servação da solubilidade de saturação aumentada (não só velocidade da solubilidade) dessas partículas pequenas é atribuída a Ostwald e é descrita em termos de fórmula pela "Lei de Ostwald-Freundlich" ("Physikalische Chemie", VEB deutscher Verlag für Grundstoffindustrie, Leipzig 1974, p. 384.
Métodos para produção desses tamanhos de grãos pequenos em cristais de substância ativa são conhecidos do técnico e não são críticos para a funcionalidade da invenção. Possibilidades da precipitação controlada podem ser classificadas como operações básicas farmacêuticas e resultam, por exemplo, da mistura de uma solução de substância ativa saturada em um solvente, à qual é adicionado, gradualmente, sob mistura constante, um solvente pior.
As partículas formadas podem ser produzidas em praticamente qualquer estágio, mesmo já no estágio de colóide, idealmente, já sob adição das substâncias ou misturas de substâncias que, posteriormente, vão servir como corpos de inclusão, por remoção do solvente (secagem, secagem por pulverização, secagem de superfície). Outras possibilidades de produção para substância ativa em nanoescala ou microescala evidenciam-se de téc- nicas da trituração por moinho de grânulos ou da homogeneização de partí- culas em ambiente aquoso ou não aquoso. Exemplificadamente, para um sumário curto faz-se referência a Bushrab e Muller (New Drugs, Edição 5, 2003), mas também outro processos, tal como a produção de dióxido de carbono supercrítico (Kümmel et al., GIT Labor-Fachzeitscrift 5/99 (1999), p. 511-514), podem ser usados.
A camada posterior de sistemas transdérmicos para a finalidade de acordo com a invenção pode consistir, por exemplo, em uma membrana de poliéster (polietilentereftalato), de ação oclusiva-bloqueadora de vapor de água, que protege tanto contra perda de substância ativa, como também contra perda de umidade. Por correspondente adaptação de espessura ou escolha de outros materiais (polietileno, poliuretano ou laminados de diver- sas matérias básicas termoplásticas), pode dar-se uma moderação da perda de vapor de água e, com isso, um ajuste preciso do estado de intumesci- mento ou solubilidade resultante dos corpos de inclusão.
A produção dos próprios sistemas de acordo com a invenção é possível de modos múltiplos. São particularmente destacadas e preferidas, mas, em último lugar, exemplificadas, as seguintes possibilidades, que se referem, particularmente, à produção do reservatório de substância ativa de acordo com a invenção (material de base com corpos de inclusão que con- têm substância ativa). Senão, a formação/produção dos STT (formação de camada, materiais, adjuvantes e aditivos) pode dar-se tal como descrito de acordo com métodos conhecidos do técnico do estado da técnica (veja, por exem- plo, "Dermatological Formulation and Transdermal Systems", Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, NY 2002, Mareei Dekker, página 319-399):
1. Dispersão das partículas de substância ativa micronizadas ou em nanoescala em uma solução aquosa do ou dos adjuvante(s) para a de- gradação dos corpos de inclusão que contêm substância ativa, que impede uma dissolução das partículas de substância ativa e subseqüente secagem. A secagem pode dar-se, por exemplo, por secagem por pulverização,s endo que logo são obtidas partículas finamente divididas ou então por secagem de superfície com subseqüente trituração das partículas. Os corpos de inclu- são obtidos desse modo são conduzidos a uma solução ou suspensão do material de base, que se encontra em solução orgânica ou até mesmo pro- duzida sem solvente (processo rápido de fusão a quente), após o que, de- pois de revestimento subseqüente sobre a camada posterior e secagem da camada, é obtido, depois da estampagem, um produto já apto para funcio- nar. O reservatório de substância ativa (material de base e corpos de inclu- são) está formado, nesse caso, de modo autocolante.
2. A formulação dos corpos de inclusão sólidos, junto com a substância ativa, também já pode ser obtida na presença do material de ba- se. Para esse fim, é produzida uma solução orgânica do material de base, não miscível em água, por agitação, e na mesma é produzida uma solução ou dispersão dos adjuvantes para a formação dos corpos de inclusão (inclu- sive substância ativa) em uma mistura que consiste em um solvente aquoso ou pelo menos polar, que é dispersada na solução do material de base. A dispersão de líquido/líquido é subseqüentemente também revestida sobre o filme da camada posterior em espessura de camada uniforme. Pelo proces- so de secagem subseqüente, os corpos de inclusão solidificam-se, sob per- da de solvente. Por controle apropriado do processo de secagem, é obtido que no último estágio da remoção de solvente formam-se nos corpos de in- clusão formas de precipitação em nanoescala ou microescala da substância ativa, cujo crescimento de partícula adicional é impedido pela conclusão do processo de secagem.
Uma variante desse segundo processo é a adição de substân- cias ativas já em nanoescala ao total da mistura de solvente. Um enriqueci- mento preferido dos cristais de substância ativa nos corpos de inclusão pré- formulados, que ainda contêm solvente, dá-se normalmente pela umectabili- dade aperfeiçoada, devido à polaridade, na fase interna.
A escolha exata dos dimensionamentos de espessuras de ca- mada e polaridades dos componentes de sistema individuais, naturalmente precisam ser estabelecidos separadamente para cada caso de aplicação individual. Para a concretização da vantagem de acordo com a invenção de- vem ser fixados dois processos de controle para a medida do fluxo de subs- tância ativa mais alto de acordo com a invenção:
1. A escolha do tamanho de grão do teor de substância ativa em partículas dos corpos de inclusão, que de acordo com a "Equação de Ost- wald-Freundlich" já mencionadas tem como conseqüência uma solubilidade de saturação correspondentemente mais alta e
2. O efeito adicional, que resulta da secagem, que se dá por ca- lor, das camadas do sistema transdérmicos e pode ter como conseqüência uma supersaturação determinada por calor.
Exemplo 1
Produção de micropartículas:
2,5 g de gelatina são dissolvidos em 100 ml de água aquecida para 50°C. Depois, são suspensos 0,5 g de cristais de substância ativa (tes- tosterona, micronizadas) na solução de gelatina (agitador de 4 palhetas, 500-1000 rpm). Subseqüentemente, a suspensão é despejada em uma pro- veta, que contém uma solução aquosa de goma arábica (2,5%, w/v). 400 ml de água são adicionados, o valor de pH é baixado para 3,0 - 4,3 com ácido clorídrico (1 N) e a mistura é resfriada para 4°C. Depois da sedimentação das microcápsulas por duas horas, a sobra é decantada e as partículas são endurecidas para sedimento por adição de 2 χ 150 ml de etanol. No final, as microcápsulas foram separadas por filtração e durante a noite secadas até a constância da massa.
As partículas produzidas são suspensas em 10,0 g de um adesi- vo de silicone (por exemplo, Bio PSA 4201) e agitadas para uma massa ho- mogênea. Essa massa é depois aplicada com um nivelador manual sobre um filme de PET de 100 μm, polimerizada com flúor, em uma espessura de camada de 50 a 100 μm e secada a 30°C e recoberta com um filme de PET transparente de 15 μm.
Exemplo 2
0,5 g de testosterona são dissolvidos em 10,0 g de uma solução de etilcelulose em etanol (27,3%). A solução é depois suspensa em 14,0 g de adesivo de silicone (por exemplo, Bio PSA 4201) e agitadas para uma massa homogênea. Essa massa é depois aplicada com um nivelador manu- al sobre um filme de PET de 100 μm, polimerizada com flúor, em uma es- pessura de camada de 50 a 100 μm e secada a 80°C e recoberta com um filme de PET transparente de 15 μm.
A presente invenção é explicada ainda mais detalhadamente, exemplificadamente, pelas figuras 1 a 3:
A figura 1 mostra um TTS de acordo com a invenção (emplastro transdérmico), que só consiste em 2 camadas. Significam: (1) camada pos- terior voltada para fora, (2) material de base da camada ativa - que contém a substância ativa, (3) corpos de inclusão, que contêm as partículas de subs- tância ativa (4) e (5) um filme de proteção destacável, que protege o TTS antes do uso. Depois da retirada do filme de proteção (5), o TTS é aplicado com esse lado autocolante sobre a pele.
Figura 2 mostra um TTS de acordo com a invenção, que apre- senta uma cada adesiva (6) adicional.
Figura 3 mostra um TTS de acordo com a invenção, que dispõe, adicionalmente, de uma membrana de controle (7).
Claims (19)
1. Sistema terapêutico transdérmico (STT), com uma matriz con- tendo substância ativa, que contém um material de base substancialmente insolúvel em água, que apresenta corpos de inclusão solúveis em água e/ou intumescíveis em água, que contêm partículas de substância ativa.
2. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele tem uma estrutura de ca- madas.
3. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com a rei- vindicação 2, caracterizado pelo fato de que ele compreende duas camadas, uma camada posterior voltada para fora e uma camada que contém a subs- tância ativa.
4. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com a rei- vindicação 12 ou 3, caracterizado pelo fato de que ele apresenta uma cama- da adesiva.
5. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com a rei- vindicação 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que ele apresenta uma membrana de controle.
6. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os corpos de inclusão apresentam um tamanho de partículas de menos de 50 μm.
7. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as partícu- las de substância ativa estão presentes como micropartículas ou nanopartí- cuias.
8. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o tamanho das partículas de substância ativa perfaz menos de 10% do tamanho de par- tículas dos corpos de inclusão, de preferência, o tamanho situa-se abaixo de 50 nm.
9. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a substân- cia ativa tem um ponto de fusão acima de 50°C.
10. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o material de base da matriz de substância ativa contém borracha, homopolímeros, copolímeros ou polímeros de bloco sintéticos, semelhantes a borracha, éste- res de ácido poliacrílico ou seus copolímeros, poliuretanos, poliisobutileno, polibutileno ou polissiloxanos.
11. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os corpos de inclusão contêm álcool polivinílico ou seus copolímeros, polivinilpirrolido- na ou seus copolímeros, polietilenglicol, alginato, pululano, goma guar com goma arábica, celulosee ou seus derivados ou amido ou derivados de amido.
12. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a substân- cia ativa é atropina, clorpromazina, haloperidol, efedrina, propranolol, cloni- dina, moxonidina, fentaila, indometacina, etinilestradiol, desogestrel, testos- terona, gramisetrona, pramipexol, tetraidrocanabinol ou vinpocetina.
13. Sistema terapêutico transdérmico (STT) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a matriz contendo substância ativa contém outros adjuvantes ou aditivos.
14. Processo para produção da matriz que contém substância ativa de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13, que compreende as etapas de: a) dispersão das partículas de substância ativa micronizadas ou em nanoescala em uma solução dos adjuvantes para a degradação dos cor- pos de inclusão, b) secagem da dispersão e trituração das partículas obtidas e c) introdução dos corpos de inclusão que contêm substância ati- va, obtidas de acordo com a etapa b), em uma solução ou suspensão do material de base.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, sendo que a introdução dos corpos de inclusão no material de base de acordo com a eta- pa c) dá-se sem solvente.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, sendo que a introdução dos corpos de inclusão no material de base de acordo com a eta- pa c) dá-se de acordo com o processo rápido de fusão a quente.
17. Processo para produção da matriz que contém substância ativa de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13, que compreende as etapas de: a) produção de uma dispersão de líquido/líquido, que consiste em uma solução do material de base não miscível com água e em uma solu- ção ou dispersão da substância ativa e dos adjuvantes para a formação dos corpos de inclusão em água, um solvente polar ou uma mistura de água e solvente polar e b) secagem da dispersão obtida de acordo com a etapa a).
18. Processo de acordo com uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que os adjuvantes compreendem um formador de fase.
19. Uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13, para aplicação de substâncias ativas medicinais sobre a pele de um paciente.
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