BRPI0708984A2 - processo de preparação de derivados de [2-(2,3-diidro-benzofuran- ou benzofuran-7-ilóxi)-etil]-(3-ciclo-penten-1-il-benzil)-a minas e intermediário de sìntese - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARAçãO DE DERIVADOS DE [2-(2,3-DIIDRO-BENZOFURAN- OU BENZOFURAN-7-ILóXI)-ETIL]-(3-CICLO-PENTEN-1-IL-BENZIL)-A MINAS E INTERMEDIáRIO DE SìNTESE. A presente invenção refere-se a um processo de preparação de compostos de fórmula geral (ver resumo versão papel), na qual (a) representa uma ligação simples ou dupla; W representa um grupo CH, CH~ 2~, CH- CH~ 3~, CCH~ 3~, C(CH~ 3~)~ 2~, um grupo C(CH~ 2~)~ 2~ (isto é, um átomo de carbono portando dois grupos metilenos ligados entre si, de maneira a formar um motivo, espiro-ciclopropano) com a reserva todavia que, quando (a) é uma ligação dupla, então W representa exclusivamente um grupo CH ou CCH~ 3~ e que, quando (a) é uma ligação simples, então W representa exclusivamente um grupo CH~ 2~, CHCH~ 3~, C(CH~ 3~)~2 ou C(CH~ 2~)~2~.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSODE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE [2-(2,3-DIIDRO-BENZOFURAN-OU BENZOFURAN-7-ILÓXI)-ETIL]-(3-CICLO-PENTEN-1-IL-BENZIL)-AMI-NAS E INTERMEDIÁRIO DE SÍNTESE".
A presente invenção refere-se a um novo processo de prepara-ção de derivados de [2-(2,3-diidro-benzofuran- ou benzofuran-7-ilóxi)-etil]-(3-ciclopenten-1-il-benzil)-aminas de fórmula (3)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual: (a) representa uma ligação simples ou dupla; W representa um gru-po CH1 CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3)2, um grupo C(CH2)2 (isto é, um átomode carbono portando dois grupos metilenos ligados entre si, de maneira aformar um motivo espiro-ciclopropano) com a reserva, todavia, que, quando(a) é uma ligação dupla, então W representa exclusivamente um grupo CHou CCH3 e que, quando (a) é uma ligação simples, então W representa ex-clusivamente um grupo CH2, CHCH3, C(CH3)2 ou C(CH2)2.
Os compostos de fórmula (3), reivindicados no pedido interna-cional WO 2004/035561, são antagonistas dos receptores dopaminérgicosdo tipo D2 e agonistas dos receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HTiA .Essa dupla atividade confere aos compostos (3) propriedades antipsicóticasparticulares ao mesmo tempo nos modelos animais representativos dos sin-tomas produtivos e naqueles representativos dos sintomas deficitários. Aspropriedades antipsicóticas vantajosas dos compostos de fórmula (3) são,além disso, associadas a uma pequena propensão a causar distúrbios ex-trapiramidais. A esse respeito, os compostos de fórmula (3) são potencial-mente úteis no tratamento dos estados psicóticos agudos e crônicos no ho-mem. Devido ao seu potencial terapêutico importante à necessidade tera-pêutica considerável nesse domínio, um processo de síntese dos compostos(3), aplicável industrialmente, é muito desejável.
O pedido internacional WO 2004/035561 constitui o estado deum processo de preparação dos compostos (3). Esse processo faz interviruma reação de aminação redutora entre um aldeído da fórmula (1) e umaamina primária da fórmula geral (2), conforme esquema A
<formula>formula see original document page 3</formula>
Esquema A
no qual (a) e W têm a mesma significação que anteriormente.
Sempre no pedido internacional WO 2004/035561, o aldeído defórmula (1) é preparado em três etapas, de acordo com a seqüência indicadano esquema B.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Esquema B
A síntese do aldeído (1), segundo a via descrita no esquema B,se mostra, todavia, dificilmente aplicável à escala industrial. Com efeito, aprimeira etapa coloca em jogo uma reação de acoplamento, do tipo Heck,catalisada por um complexo de paládio. Ora, a utilização de metais de tran-sição apresenta, ao mesmo tempo, o problema de sua eliminação e da me-dida dos teores residuais em metais, tanto no nível do princípio ativo (3),quanto dos efluentes. No caso particular da reação de Heck, que leva aointermediário (4), o acoplamento não é completamente regiosseletivo e umamistura de derivados de ciclopentênicos isômeros é obtida. A purificação docomposto (4) é, então, feita por cromatografia sobre sílica-gel. Essa etapa depurificação dificilmente se torna praticável, quando as quantidades de produ-to a purificar aumentam. A separação dos isômeros ciclopentênicos em umestágio posterior, por exemplo no nível dos compostos (5), (1) ou (3); tam-bém não é facilmente realizável. Além disso, a reação de oxidação feita doálcool (5) em aldeído (1) necessita de um excesso do agente oxidante(MnO2) para se obter uma taxa de conversão aceitável. Em fim de reação, oaldeído (1) formado é muito adsorvido na superfície do precipitado que deveser muito cuidadosamente extraído, de preferência a quente, a fim de recu-perar (1), com um rendimento aceitável.Em sumário, o modo de preparação do aldeído (1), tal comodescrito em WO 2004/035561 (esquema B), não é satisfatório para uma a-plicação em larga escala e constitui um fator limitador na obtenção dos com-postos de fórmula (3).
A presente invenção refere-se a um novo processo de síntesedos compostos (3). Segundo o novo processo da invenção, os derivados de[2- (2,3-diidro-benzofuran- ou benzofuran -7-ilóxi)-etil]-(3-ciclopenten-1- il-benzil)-aminas de fórmula (3) são obtidos por meio de uma reação de ami-nação redutora, tal como descrita no esquema A partir dos intermediários (2)e (1), o aldeído (1) utilizado sendo obtido a partir do intermediário (6).
De maneira preferencial para a síntese dos compostos de fórmu-la (3), utiliza-se o aldeído (1) obtido por desproteção e desidratação do 2-[3-(1-ciclopentano-1- hidróxi) fenil] 1,3- dioxolano de fórmula (6).
<formula>formula see original document page 4</formula>
De maneira ainda mais preferencial, o intermediário (6) é obtidopor condensação de um organolitiano derivado do 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano sobre a ciclopentanona.
<formula>formula see original document page 4</formula>
A presente invenção refere-se também a um novo processo desíntese do aldeído (1).
Mais precisamente, o novo processo de síntese do aldeído (1)utiliza como intermediário único o álcool terciário de fórmula (6).
De acordo com a invenção, o aldeído de fórmula (1) é preparadoem somente duas etapas, segundo o esquema C com um rendimento globalmuito superior àquele obtido, utilizando-se a seqüência inicial (conforme es-quema B).<formula>formula see original document page 5</formula>
Um aspecto essencial da invenção provém do fato de o novoprocesso de preparação do aldeído (1) não fazer mais intervir a etapa deoxidação, do qual se lembra que o tratamento era particularmente problemá-tico. Uma vantagem suplementar da invenção consiste no fato de a síntesedo composto (1) e, portanto, no final do princípio ativo (3), ser feita sem aintervenção de catalisador à base de metais de transição.
O método de preparação do composto (1), de acordo com a in-venção, é detalhado a seguir.
A primeira etapa consiste em condensar o intermediário aril-lítioderivado do 2-(3-bromofenil) -1,3- dioxolano [17789-14-9] sobre a ciclopen-tanona [120-92-3], disponível comercialmente. A preparação desse aril-lítioutiliza uma reação de troca bromo/lítio clássica em química orgânica (porexemplo, J. Med. Chem. 1998, 41, 358). No caso que interessa, foi consta-tado que a presença de um ácido de Lewis minimizava a formação do produ-to de redução (7) oriundo da protonação do aril-lítio pela ciclopentanona. Ocloreto de lítio se mostrou particularmente adaptado para favorecer a reaçãode condensação desejada em detrimento da redução (conforme esquemaD). Com efeito, segundo as condições da invenção, a proporção do produto(7) é muito pequena (< 2%), o que permite evitar a separação do compostoesperado (6) do subproduto (7) por cromatografia. Naturalmente, é vantajosoevitar uma separação cromatográfica, em particular, em larga escala.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Esquema D
A segunda etapa combina duas reações: a desproteção da fun-ção aldeído e a desidratação do álcool terciário. Separadamente, cada umadessas reações é bem-conhecida do técnico. Existem também precedentes,sobre substratos diferentes de (6), nos quais essas reações intervém, deforma concomitante, (por exemplo, J. Org. Chem. 1997, 62, 4183 e Org. Lett.2000, 2, 1791). No caso do intermediário (6), as condições experimentaisforam escolhidas para efetuar a dupla transformação "one-pot".
O processo de preparação do 3-(ciclopenten -1- ilfenil)-carboxal-deído de fórmula (1), tal como descrito acima é robusto e realizável no planosemi- ou industrial. Assim, portanto, o acesso aos compostos de fórmula (3)se acha significativamente melhorado em relação ao processo descrito ante-riormente (WO 2004/035561).
Globalmente, o processo de síntese dos compostos de fórmula(3), graças ao novo método de obtenção do aldeído (1), é mais vantajosotanto no plano econômico, quanto ambiental, portanto mais favorável a umaexploração industrial.
Um outro aspecto da invenção refere-se ao intermediário defórmula (6), isto é, 2-[3- (1- ciclopentano-1-hidróxi)fenil]-1,3-dioxolano; novocomposto colocado em evidência, sintetizado e utilizado como intermediáriona síntese do aldeído (1) e, no final, na síntese dos compostos ativos defórmula (3).
A presente invenção refere-se também a um processo de sínte-se do intermediário de fórmula (6), isto é, 2-[3-(1-ciclopentano-1-hidróxi)fenil]-1,3- dioxolano por condensação de um intermediário aril-lítioderivado do 2-(3- bromofenil)-1,3- dioxolano sobre a ciclopentanona, de pre-ferência em presença de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, do clo-reto de lítio.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Os exemplos seguintes ilustram a invenção:
Exemplo 1: 2-f3-(1-ciclopentano-1-hidróxi)fenil1-1,3- dioxolano (6).
O n-butil lítio (2,5 M em THF; 9,6 mL; 0,024 mol) é adicionadolentamente a -78°C a uma solução de 2-(3- bromo-fenil) -1,3- dioxolano (5gr, 0,022 mol) em THF seco (50 mL) e contendo cloreto de lítio (1,85 gr;0,043 mol). No final da adição, a mistura reacional é agitada durante 1 horae 30 minutos a -78 0C, depois a ciclopentanona (2,9 mL; 0,033 mol) é acres-centada gota a gota. Deixa-se subir a temperatura até à temperatura ambi-ente durante duas horas. A solução é em seguida tratada pela água (10 mL),diluída no acetato de etila (100 mL), depois lavada com água e, enfim, umasolução aquosa saturada em sal. A fase orgânica é secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A análise HPLC da faseorgânica revela uma mistura (6)/(7) = 98,5: 1,5 (HPLC/ chrom tipo: Fixed WLcromatografia, 220 nm; coluna: simetria C8 5μ 250 χ 4,6 mm Waters; purifi-cador: acetonitrila/água, 1 mL/minutos; quantificação dos picos por superfície).
O produto (6) é isolado sob a forma de um óleo incolor (3,7 gr,72%). 1H RMN (CDCI3): □ 1,61 (s, 1H), 1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 6H); 4,04 (m,2H); 4,13 (m, 2H); 5,81 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,49 (m, 1H); 7,61 (s, 1H).
Exemplo 2: 3-(ciclopenten-1-ilfenil)-carboxaldeído (1)
A uma solução de 2-[3-(1-ciclopentano-1- hidróxi) fenil] -1,3- dio-xolano (6) preparado segundo o exemplo 1 (14,6 gr; 0,062 mol) na acetonitri-Ia (250 mL) é acrescentada a O0C uma solução aquosa de ácido clorídrico(4N; 63 mL; 0,25 mol). A mistura reacional é aquecida à temperatura ambi-ente e agitada durante 16 horas. A mistura é em seguida neutralizada, der-ramando-a em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Afase orgânica é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é retomado noacetato de etila e a solução é lavada com água, depois com uma soluçãoaquosa saturada em sal. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto é purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica (ciclohexano/acetato de etila, 95:5); 6,55gr (61%) de produto (1) são obtidos sob a forma de um óleo amarelo.
1H RMN (CDCI3): α 2,06 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 6,30(s, 1H); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,91 (s, 1H); 10,02 (s, 1H).Exemplo 3: í2-(2.2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7- ilóxi)-etin-(3-ciclopenten-1-il-benzil)-amina (3a)
<formula>formula see original document page 8</formula>
Acrescentam-se 1,5 g de sulfato de magnésio em uma soluçãode 3-ciclopenten-1-il-benzaldeído (1a) preparado conforme no exemplo2(0,56 g, 3,26 mmoles) e de [2- (2,2- dimetil -2,3-diidro-benzofuran-7-ilóxi)-etilamina (2a), preparada segundo WO 2004/035561, (0,68 g, 3,26 mmoles)em 15 ml de 1,2-dicloroetano e aquece-se a mistura a 60°C durante 17 ho-ras. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, o sólido é filtrado e o sol-vente é evaporado sob pressão reduzida, dilui-se o resíduo com 15 ml demetanol, depois se resfria a 0°C. É introduzido então 0,35 g de boridreto depotássio (6,52 mmoles) e a mistura reacional é agitada durante 3 horas a 0°C. A mistura é, em seguida, derramada na água gelada, extrai-se com oacetato de etila e é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia sobre sílica-gel (cloreto de metile-no/metanol/amoníaco: 98/1,5/0,5). Isola-se o produto do título (0,61 g) sob aforma de um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3): δ 1,48 (s, 6H); 2,00 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,69(m, 2H); 3,01 (s, 2H); 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,85 (s, 2H); 4,18 (t, J = 5,6Hz, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,74 (m, 3H); 7,19 (d, J = 7,4 Hz1 1H); 7,25 (t, J = 8,7Hz, 1H); 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H).
Fumarato do composto do título:
F= 146 °C
1H-RMN (DMSOd6): δ 1,39 (s, 6H); 1,96 (m, 2H); 2,51 (m, 2H);2,65 (m, 2H); 2,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 2,99 (s, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,11 (t, J =5,6 Hz, 2H); 6,27 (s, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,31 (m,2H); 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H);
Análise elementar para C24H29NO2. C4H4O4
Teórico%: C 70,13 H 6,94 N 2,92Encontrado: C 69,92 H 6,93N 2,89.
Exemplo 4: [2-(benzofuran -7-ilóxi)-etil1-(3-ciclopenten-1- il-benzil)-amina (3b)
Procedendo-se conforme no exemplo 3, mas utilizando-se a 2-(benzofuran-7-ilóxi)etil-amina de fórmula (2b preparada segundo WO2004/035561) no lugar da [2- (2,2- dimetil -2,3-diidro-benzofuran-7-ilóxi)-etil-amina de fórmula (2a) obtém-se o composto do título.
1H-RMN (CDCI3): δ 2,04 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,70 (m, 2H);3,12 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,90 (s, 2H); 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 6,19 (s, 1H);6,76 (s, 1H); 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19 (m, 2H);7,29 (m, 2H); 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H).Fumarato do produto do título:F= 126 0C
1H-RMN (DMSOd6): δ 1,95 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,64 (m, 2H);3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,26 (s, 1H);6,57 (s, 2H); 6,93 (m, 2H); 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 (m, 3H); 7,36 (d, J =7,2 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,95 (s, 1H);
Análise elementar para C22H23NO2. C4H4O4
Teórico%: C 69,47 H 6,05 N 3,12
Encontrado: C 69,25 H 6,08N 3,05.
Exemplo 5: í2-(2,3-diidro-benzofuran -7-ilóxi)-etil1-(3- ciclopenten -1- il-ben-zil)-amina (3c)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Procedendo-se conforme no exemplo 3, mas utilizando-se a 2-(2,3-diidro-benzofuran-7-ilóxi)-etil-amina de fórmula (2c preparada segundoWO 2004/035561) no lugar da [2-(2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-7-ilóxi)-etilamina de fórmula (2a) obtém-se o composto do título.
1H RMN (DMSOd6): δ 1,95 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,65 (m, 2H);2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 3,74 (s, 2H); 4,03 (t, J = 5,6Hz, 2H); 4,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,79 (m, 3H); 7,27 (m, 3H);7,42 (s, 1Η).
Fumarato do produto do título:
F= 118°C
1H-RMN (DMSOd6): δ 1,92 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,65 (m, 2H);2,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,16 (t, J = 8,8 Hz1 2H); 3,88 (s, 2H); 4,11 (t, J = 5,6Hz, 2H); 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,27 (s, 1H); 5,56 (s, 2H); 6,81 (m, 3H); 7,24(d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 7,4 Hz); 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,48 (s, 1H);IR (KBr) v: 3536, 3448, 2949, 2851, 1612, 1466 cm'1;
Análise elementar para C22H25NO2. C4H4O4
Teórico%: C 69,16 H 6,47 N 3,10
Encontrado: C 68,99 H 6,55N 3,32.
Claims (6)
1. Processo de preparação de derivados de [2-(2,3-diidro-benzofuran- ou benzofuran-7-ilóxi)-etil]-(3- ciclopenten-1- il-benzil)-aminas defórmula (3)<formula>formula see original document page 11</formula>no qual:- (a) representa uma ligação simples ou dupla;- W representa um grupo CH1 CH2, CHCH3, CCH3, C(CH3)2, umgrupo C(CH2)2 (isto é, um átomo de carbono portando dois grupos metilenosligados entre si, de maneira a formar um motivo espiro-ciclopropano) com areserva, todavia que, quando (a) é uma ligação dupla, então W representaexclusivamente um grupo CH ou CCH3 e que, quando (a) é uma ligação sim-ples, então W representa exclusivamente um grupo CH2, CHCH3, C(CH3)2ou C(CH2)2, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:a) Preparação do 2-[3-(1-ciclopentano-1- hidróxi) fenil] -1,3- dio-xolano de fórmula (6) por condensação de um intermediário aril-lítio derivadodo 2-(3- bromofenil)-1,3- dioxolano sobre a ciclopentanona, segundo o es-quema reacional a seguir:<formula>formula see original document page 11</formula>b) Preparação do 3-(ciclopenten-1-ilfenil)-carboxaldeído de fór-mula (1) por desproteção e desidratação do 2-[3-(1-ciclopentano-1-hidróxi)fenil]-1,3- dioxolano de fórmula (6), tal como obtido na etapa precedente.<formula>formula see original document page 11</formula>c) Reação de aminação redutora entre uma amina primária defórmula geral (2)<formula>formula see original document page 11</formula>e o 3-(ciclopenten-1-ilfenil)-carboxaldeído de fórmula (1) tal como obtido naetapa precedente para se obterem os compostos de fórmula (3).<formula>formula see original document page 12</formula>
2. Composto 2-[3--(1-ciclopentano-1-hidroxi) fenil]-1,3-dioxolanoda fórmula (6)
3. Processo de síntese do 2-[3-(1-ciclopentano-1- hidróxi)fenil]--1,3-dioxolano de fórmula (6), utilizado na preparação dos derivados de [2-(2,3-diidro-benzofuran- ou benzofuran -7-ilóxi)-etil]-(3-ciclopenten-1-il-benzil)-aminas de fórmula (3), de acordo com a reivindicação 1, por condensaçãode um intermediário aril-lítio derivado do 2- (3-bromofenil)-1,3- dioxolano so-bre a ciclopentanona.<formula>formula see original document page 12</formula>
4. Processo de síntese do 3-(ciclopenten-1- il-fenil) n-carboxal-deído de fórmula (1) a partir do 2-[3-(1-ciclopentano-1-hidróxi)fenil]-1,3-dioxolano da fórmula (6).
5.
Processo de síntese do 3-(ciclopenten-1- ilfenil)-carboxaldeídode fórmula (1), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato deser obtido por desproteção e desidratação do 2-[3- (1- ciclopentano-1-hidróxi)fenil]-1,3-dioxolano de fórmula (6).
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