BRPI0708636A2 - anticorpo policlonal recombinante para tratamento de infecções por vìrus sinciciais respiratórios - Google Patents

Abstract

ANTICORPO POLICLONAL RECOMBINANTE PARA TRATAMENTO DE INFECçõES POR VIRUS SINCICIAIS RESPIRATóRIOS. A presente invenção refere-se a anticorpos policlonais, que direcionam vírus sincicial respiratório (RSV), e novas moléculas de anticorpo de alta afinidade reativas com RSV. Os anticorpos policlonais podem compreender moléculas que são reativas com ambas a proteína F de RSV e a proteína G de RSV, e, preferivelmente, os anticorpos policlonais direcionam uma variedade de epítopos sobre estas proteínas. As moléculas de anticorpos simples mostram possuírem afinidades que proporcionam constantes de dissociação na faixa picomolar. Também descritos estão métodos para produzir os anticorpos da invenção bem como métodos de seu uso no tratamento de infecção por RSV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICORPOPOLICLONAL RECOMBINANTE PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕESPOR VÍRUS SINCICIAIS RESPIRATÓRIOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um anticorpo policlonal recom-binante para prevenção, tratamento ou atenuação de um ou mais sintomasassociados às infecções por vírus sincicial respiratório. A invenção refere-setambém a linhagens de células de expressão policlonais que produzem oanticorpo policlonal recombinante anti-RSV (anti-RSV rpAb). Ainda, o pedidodescreve as composições diagnosticas e farmacológicas compreendendoanti-RSV rpAb e uso na prevenção, tratamento ou atenuação de um ou maissintomas associados a uma infecção por RSV.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Vírus sincicial respiratório (RSV) é a principal causa de doençano aparelho respiratório inferior em bebês e crianças pequenas. Bebês pre-maturos e crianças com problema de saúde subjacente, tal como doençapulmonar crônica ou doença cardíaca congênita, estão em risco maior decontrair doenças sérias, tais como bronquiolite e pneumonia depois de infec-ção por RSV. Recentemente, RSV foi também reconhecido como um pató-geno importante em certos adultos com alto risco, tais como adultos com-prometidos imunologicamente, particularmente recipientes de transplante demedula óssea, indivíduos idosos e indivíduos com doença pulmonar crônica.

RSV humano é um membro da subfamília de pneumovírus dafamília Paramyxoviridae, e existe como um subtipo AeB. RSV é um vírus deRNA envelopado, não segmentado, de sentido negativo. O genoma viral co-difica pelo menos 11 proteínas das quais três são proteínas associadas aoenvelope, F (glicoproteína de fusão), G (glicoproteína de ligação de receptor)e SH (pequena proteína hidrofóbica). As proteínas-envelope estão presentessobre a superfície viral, e em alguma extensão também sobre a superfície decélulas infectadas. A proteína F promove a fusão das membranas virais ecelulares, permitindo, assim, a penetração do RNA viral no citoplasma dacélula. A proteína F consiste em duas subunidades ligadas ao dissulfeto, F1e F2, produzidas por clivagem proteolítica de um precursor de N-glicosiladoinativo de 574 aminoácidos. A proteína G é uma glicoproteína transmembrâ-nica tipo II de 289 a 299 aminoácidos (dependendo da cepa de vírus). A for-ma de precursor é de 32 kDa, que amadurece em uma proteína de 80-90kDa mediante adição de ambos os oligonucleotídeos N- e O-ligados. A pro-teína G de RSV é responsável pela ligação de vírions para as células-alvo.Além da forma ligada à membrana da proteína G, uma forma solúvel trunca-da é também produzida. Foi também sugerido que a função desta é redire-cionar a resposta imunológica longe do vírus e de células infectadas. Ainda,foi mostrado que a proteína G é associada a vários efeitos pró-inflamatóriostais como modificação de expressão de quimiocina e de citocina, bem comorecrutamento de leucócitos. A proteína SH é uma proteína de 64-65 aminoá-cidos que está presente em quantidades muito pequenas sobre a superfíciede partículas de RSV purificadas, mas é abundantemente expressa na su-perfície das células infectadas por RSV. A função da proteína SH não foidefinida, mas é possível que ela possa auxiliar o transporte de proteína devírus através do complexo de Golgi (Rixon et al. 2004, J. Gen. ViroL85:1153-1165). Acredita-se que a função das proteínas GeF seja relevantena prevenção de infecção por RSV.

A prevenção e tratamento de infecção por RSV têm recebidoconsiderável atenção durante as últimas décadas, e incluem desenvolvimen-to de vacina, compostos antivirais (Ribavirina aprovada para tratamento),fármacos anti-sentido, tecnologia de interferência de RNA (RNAi) e produtosde anticorpos tais como imunoglobulina e anticorpos monoclonais (todosrevistos por Maggon e Barik, 2004, Rev. Med. Virol, 14: 14:149-168). Dessasabordagens, a imunoglobulina intravenosa, RSV-IVIG, e o anticorpo mono-clonal, Palivizumab, foram aprovados para profilaxia de RSV em criançascom alto risco.

Produtos de imunoglobulina, como RSV-IVIG (RespiGam), são,contudo, conhecidos por terem várias desvantagens, tais como baixa ativi-dade específica resultando na necessidade de injeção de volumes grandes,que é difícil em crianças com acesso venoso limitado devido à terapia inten-siva anterior. Ainda, há também o risco de transmissão de doenças virais deprodutos de imunoglobulina derivada de soro, bem como problemas com asvariações de lote para lote. Finalmente, é difícil obter doadores que satisfa-çam as necessidades por produção de imunoglobulina de RSV hiperimune,pois somente aproximadamente 8% de doadores normais têm títulos de an-ticorpos neutralizadores de RSV que são altos o bastante.

Anticorpos monoclonais contra a proteína F ou a proteína G têmmostrado que têm efeito neutralizador in vitro e efeitos profiláticos in vivo(por exemplo, Beeler e Coelingh, 1989. J. Viroi 63:2941-50; Garcia-Barrenoet al. 1989. J. Virol. 63:925-32; Taylor et al. 1984. Immunology 52: 137-142;Walsh et al., 1984, Infection and Immunity 43:756-758; US 5.842.307 e US6.818.216). Atualmente, o anticorpo monoclonal Palivizumab tem quase quecompletamente substituído o uso de RSV-IVIG. Ensaios de neutralizaçãomostram que Palivizumab e RSV-IVIG tem o mesmo desempenho contra osubtipo B de RSV1 enquanto Palivizumab tem melhor desempenho contra osubtipo A (Johnson et al. 1997, J. Infect. Dis. 176:1215-24). Contudo, apesardos bons efeitos neutralizadores e profiláticos dos anticorpos monoclonaisconforme ilustrados pelos produtos como Palivizumab e Numax, esses po-dem estar também associados a certas desvantagens devido à natureza dovírus de RSV.

RSV existe em dois grupos antigênicos ou subtipos distintos, A eΒ. A maior parte das proteínas de RSV é altamente conservada entre os doissubgrupos, em que a proteína F mostra 91% de similaridade de aminoáci-dos. Contudo, a proteína G exibe extensiva variabilidade de seqüências,com somente 53% de similaridade de aminoácidos entre os subgrupos AeB(Sullender 2000. Clin. Microbiol. Rev. 13:1-15). A maioria das proteínas mos-tra alguma variação intra-subgrupos limitada, exceto quanto à proteína G,que difere até 20% dentro do subgrupo A e 9% dentro do subgrupo B sobreo nível de aminoácidos. Os subgrupos de vírus AeB co-circulam na maioriadas epidemias de RSV, com a freqüência relativa variando entre anos dife-rentes. Assim, um anticorpo monoclonal deve ser cuidadosamente selecio-nado de modo que ele seja capaz de neutralizar ambos os subtipos bemcomo variações intra-subtipos.

Além da questão dos dois subtipos RSV e diversidade intra-subtipos, RSV humano, como a maioria dos vírus de RNA, tem a capacidadede sofrer mutações rápidas sob pressão seletiva. A seleção de mutantes deescape de RSV in vitro usando mAB é bem-documentada (por exemplo, GarciaBarreno et al., 1989, J. ViroL 63:925-32). Importantemente foi recentementedescoberto que Palivizumab também seleciona para mutantes de escape, tantoin vitro como in vivo, e que alguns dos mutantes isolados são completamenteresistentes à profilaxia com Palivizumab em ratos de algodão (Zhao e Sullen-der, 2005, J. ViroL 79:3962-8 e Zhao et al. 2004. J. Infect. Dis. 190:1941 -6). Ain-da, cepas de RSV do tipo selvagem que são intrinsecamente resistentes a Pali-vizumab podem também existir, como demonstrado pela falha do anticorpo demurino, que se origina de Palivizumab, em neutralizar um isolado clínico (Beelerand Coelingh 1989, J. ViroL 63:2941-50). Além disso, um vírus aparentementeresistente foi também identificado seguindo a profilaxia com Palivizumab emratos de algodão imunocompetentes (Johnson et al. 1997, J. Infect. Dis.176:1215-24). Assim, sob certas condições, o uso de um anticorpo monoespe-cífico simples pode não ser adequado ou suficiente para o tratamento da doen-ça por RSV, pois os mutantes de escape existem ou podem se desenvolvercom o tempo em conseqüência do tratamento.

Uma outra consideração em relação à utilidade da RSV-IVIG ePalivizumab é a dose necessária para tratamento eficaz. Concentrações desoro maiores que 30 μg/mL são mostradas serem necessárias para reduçãode replicação de RSV pulmonar por 100 vezes no modelo de rato de algodãode infecção por RSV. Para RSV-IVIG, uma dose mensal de 750 mg de prote-ína total/kg, administrada intravenosamente, foi eficaz para reduzir a inci-dência de hospitalização por RSV em crianças com alto risco, ao passo quedoses intramusculares mensais de Palivizumab de 15 mg/kg mostraram sereficazes. Contudo, a administração de altas doses múltiplas intravenosas ouintramusculares é inconveniente para o paciente, e impede o uso amplo des-tes produtos na profilaxia e no tratamento de grande grupo de adultos comrisco de infecção por RSV.Assim, há a necessidade de um produto de anticorpo que nãoseja dependente da disponibilidade do doador e que se ligue imunoespecifi-camente a um ou mais antígenos de RSV abrangendo os subtipos A e B1bem como quaisquer mutantes de escape surgindo devido às mutações dovírus, seja altamente potente, tenha um perfil farmacocinético aperfeiçoado,e assim tenha um perfil terapêutico aperfeiçoado global, e, portanto requeiraadministração menos freqüente e/ou administração de uma dose menor.

Descrição da Contribuição

Portanto, o objetivo da presente invenção é proporcionar umproduto de imunoglobulina anti-RSV, alternativo, altamente potente, que sejaproduzido recombinantemente e mostre reatividade aos subtipos A e B dovírus sincicial respiratório bem como aos epítopos múltiplos em pelo menosum dos principais antígenos de superfície para limitar a possibilidade de mu-tações de escape.

A invenção tem também o objetivo de proporcionar moléculas deanticorpos anti-RSV, bem como derivados das mesmas, em que as molécu-las de anticorpo ou derivados exibem características aperfeiçoadas peranteos anticorpos anti-RSV monoclonais existentes e derivados de anticorpo.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Espera-se que o uso de uma composição de anticorpo policlonalque direciona epítopos múltiplos em RSV minimize o desenvolvimento demutantes de escape e possa também proporcionar proteção contra diversosvírus naturalmente circulantes. Em contraste à RSV-IVIG derivada de soro,um anticorpo policlonal da presente invenção não contém moléculas de anti-corpo que se ligam a não-antígenos de RSV.

A presente invenção proporciona um anticorpo anti-RSV policlo-nal. Preferivelmente, o anticorpo anti-RSV policlonal é obtido de células quenão produzem anticorpos naturalmente. Tal anticorpo é denominado um an-ticorpo policlonal recombinante (rpAb). Um rpAb anti-RSV da presente in-venção é direcionado contra epítopos múltiplos sobre a proteína F ou G. Emparticular, um rpAb anti-RSV, que é direcionado contra epítopos múltiplosem ambas a proteínas G e F, é preferido. Preferivelmente, a proteína G quepertence ao grupo conservado e potencialmente também o grupo específicode subtipo e o grupo específico de cepa são cobertos pelo anti-RSV rpAb.Ainda, anticorpos com reatividade contra a terceira proteína-envelope, prote-ína hidrofóbica pequena (SH) é um componente desejado de um rpAb anti-RSV da presente invenção.

Ainda, a presente invenção proporciona composições farmacêu-ticas onde o ingrediente ativo é um anticorpo policlonal anti-RSV, bem comousos de tais composições para a prevenção, atenuação ou tratamento deinfecções por RSV.

A presente invenção proporciona também procedimentos pararefletir a imunorresposta humoral surgida através da infecção com RSV, porisolar os pares de genes Vh e Vl originais dos tais indivíduos desafiados, eproduzir anticorpos que produzem seu pareamento original.

Definições

O termo "anticorpo" descreve um componente funcional do soroe é freqüentemente referido ou como uma coleção de moléculas (anticorposou imunoglobulina) ou como uma molécula (a molécula de anticorpo ou amolécula de imunoglobulina). Uma molécula de anticorpo é capaz de se ligara ou reagir com um determinante antigênico específico (o antígeno ou o epi-topo antigênico) que por sua vez pode levar à indução de mecanismos efeto-res imunológicos. Uma molécula de anticorpo individual é usualmente consi-derada como uma composição monoespecífica, e uma composição de molé-culas de anticorpo pode ser monoclonal (isto é, consistindo em moléculas deanticorpo idênticas) ou policlonal (isto é, consistindo em moléculas de anti-corpo diferentes que reagem com os mesmos ou diferentes epítopos nomesmo antígeno ou nos antígenos diferentes, distintos). Cada molécula deanticorpo tem uma estrutura única que permite que ela se ligue especifica-mente ao seu antígeno correspondente, ou todas as moléculas naturais doanticorpo têm a mesma estrutura básica global de duas cadeias leves idênti-cas e duas cadeias pesadas idênticas. Anticorpos são também conhecidoscoletivamente como imunoglobulina. Os termos anticorpo ou anticorpos sãousados aqui em seu sentido mais amplo e engloba anticorpos intactos, qui-méricos, humanizados, inteiramente humanos e anticorpos de cadeia única,bem como fragmentos de ligação de anticorpos, tais como Fab1 fragmentosFv ou fragmentos scFv, bem como formas multiméricas tais como moléculasde IgA pentavalentes ou moléculas de IgM pentavalentes. Em alguns casos,a presente invenção usa o termo "análogo de anticorpo sintético ou semi-sintético", que refere-se especificamente às moléculas que não ocorrem na-turalmente, que exibem características de anticorpo (por exibirem ligaçãoespecífica a antígenos de RSV) e inclui CDRs de anticorpos naturais - taisanálogos são, por exemplo, representados por fragmentos scFv, dianticor-pos, etc., mas poderiam ser também, por exemplo, anticorpos aparentemen-te naturais que são engenheirados para incluírem as CDRs (por exemplo,por técnicas de enxerto conhecidas da técnica) de uma molécula de anticor-po anti-RSV descrita aqui - por exemplo, tal análogo de anticorpo poderiacompreender as CDRs descritas aqui incorporadas em uma molécula deanticorpo de uma outra espécie animal ou em um isótipo de anticorpo dife-rente ou classe da mesma espécie.

O termo "anticorpo policlonal recombinante anti-RSV" ou "anti-RSV rpAb" descreve uma composição de moléculas de anticorpos diversasproduzidas recombinantemente, onde os membros individuais são capazesde se ligarem a pelo menos um epitopo em um vírus sincicial respiratório, eonde a composição policlonal como um todo é capaz de neutralizar o RSV.Preferivelmente, uma composição de anti-RSV rpAb neutraliza os subtipos Ae B de RSV. Ainda mais preferido o anti-RSV rpAb compreende também rea-tividade de ligação com respeito às proteínas GeF. Preferivelmente, a com-posição é produzida de uma linhagem de célula de fabricação policlonalsimples.

O termo "par de codificação de Vh e Vl cognato" descreve umpar original de seqüências de codificação de Vh e Vl contido dentro ou deri-vado da mesma célula. Assim, um par de Vh e Vl cognato representa o pa-reamento de Vh e Vl originalmente presente no doador do qual tal célula éderivada. O termo "um anticorpo expresso de um par de codificação de Vh eVL" indica que um anticorpo ou um fragmento de anticorpo é produzido deum vetor, plasmídeo e similar contendo a seqüência de codificação de Vh eVL. Quando um par de codificação de Vh e Vl cognato é expresso, ou comoum anticorpo completo ou como um fragmento estável do mesmo, ele con-serva a afinidade e especificidade de ligação do anticorpo originalmente ex-presso da célula a partir da qual ele é derivado. Uma biblioteca de parescognatos é também denominada um repertório ou coleção de pares cogna-tos, e podem ser mantidos individualmente ou agrupados.

O termo "um membro distinto de um anticorpo policlonal recom-binante" denota uma molécula de anticorpo individual da composição de an-ticorpo policlonal recombinante, que compreende uma ou mais extensõesdentro das regiões variáveis, que são caracterizadas por diferenças na se-qüência de aminoácidos em comparação com os outros membros individuaisda proteína policlonal. Essas extensões estão particularmente localizadasnas regiões CDR1, CDR2 e CDR3.

O termo "epitopo" é comumente usado para descrever uma pro-porção de uma molécula maior ou uma parte de uma molécula maior (porexemplo, antígeno ou sítio antigênico) tendo atividade antigênica ou imuno-gênica em um animal, preferivelmente um mamífero, e, mais preferivelmen-te, em um ser humano. Um epitopo tendo atividade imunogênica é uma por-ção de uma molécula maior que gera uma resposta a anticorpo em um ani-mal. Um epitopo que tem atividade antigênica é uma porção de uma molécu-la maior à qual um anticorpo se liga imunoespecificamente conforme deter-minado por qualquer método bem-conhecido da técnica, por exemplo, pelosimunoensaios descritos aqui. Epítopos antigênicos não necessitam, neces-sariamente, ser imunogênicos. Um antígeno é uma substância à qual umanticorpo ou fragmento de anticorpo se liga imunoespecificamente, por e-xemplo, toxina, vírus, bactéria, proteínas ou DNA. Um antígeno ou sítio anti-gênico tem freqüentemente mais que um epitopo, a menos que eles sejammuito pequenos, e é freqüentemente capaz de estimular uma imunorrespos-ta. Anticorpos que se ligam a epítopos diferentes no mesmo antígeno podemter efeitos variáveis sobre a atividade do antígeno ao qual eles se ligam, de-pendendo do local do epitopo. Um anticorpo que se liga a um epitopo em umsítio ativo do antígeno pode bloquear completamente a função do antígeno,enquanto um outro anticorpo que se liga a um epitopo diferente pode não terou ter pouco efeito sobre a atividade do antígeno sozinho. Tais anticorpospodem, contudo, ainda ativar o complemento e assim resultar na eliminaçãodo antígeno, e podem resultar em efeitos sinergísticos quando em combina-ção com um ou mais anticorpos que se ligam aos diferentes epítopos nomesmo antígeno. Na presente invenção, a molécula maior da qual o epitopoé uma proporção é, preferivelmente, uma proporção de um polipeptídeo deRSV. Os antígenos da presente invenção são, preferivelmente, proteínasassociadas ao RSV, polipeptídeos ou fragmentos dos mesmos, aos quaisum anticorpo ou um fragmento de anticorpo se liga imunoespecificamente.Um antígeno associado a RSV pode ser também um análogo ou derivado deum polipeptídeo de RSV ou fragmento do mesmo ao qual um anticorpo oufragmento de anticorpo se liga imunoespecificamente.

O termo "inteiramente humano" usado, por exemplo, em relaçãoàs seqüências de DNA, RNA ou de proteínas descreve seqüências que sãoentre 98 a 100% humanas.

O termo "imunoglobulina" é comumente usado como uma desig-nação coletiva da mistura de anticorpos encontrados no sangue ou no soro,mas pode ser também usado para designar uma mistura de anticorpos deri-vados de outras fontes.

O termo "reflete a imunorresposta humoral", quando usado aquiem relação a um anticorpo policlonal, refere-se a uma composição de anti-corpo onde as seqüências de ácidos nucléicos que codificam os membrosde anticorpos individuais são derivadas de um doador com uma freqüênciaaumentada de células plasmáticas produtoras de anticorpos específicos anti-RSV. Tal doador pode tanto estar se recuperando de uma infecção por RSV,ter tido contato com um indivíduo infectado por RSV, ou ter sido submetido àvacinação contra RSV (para exemplos de vacinas contra RSV vide, por e-xemplo, Maggon e Barik, 2004, Rev. Med. Virol. 14:149-168). De modo arefletir a afinidade e especificidade de anticorpos produzidos em um doadormediante infecção ou desafio, as seqüências que codificam a cadeia pesadavariável (Vh) e a cadeia leve variável (Vl) devem ser mantidas nos pares degenes ou nas combinações originalmente presentes no doador (pares cog-natos), quando elas são isoladas. De modo a refletir a diversidade de umaimunorresposta humoral em um doador, todas as seqüências que codificamanticorpos que se ligam ao RSV são selecionadas com base em um proce-dimento de seleção. As seqüências isoladas são analisadas com respeito àdiversidade das regiões variáveis, em particular das regiões CDR, mas tam-bém com respeito à família de Vh e VL. Com base nessas análises, uma po-pulação de pares cognatos representando a diversidade global dos anticor-pos de ligação ao RSV é selecionada. Tal anticorpo policlonal tem tipicamen-te pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 1.000 ou 104 membros distintos.

Uma composição é dita ser "farmacologicamente aceitável" sesua administração pode ser tolerada por um paciente recipiente - o mesmo,naturalmente, se aplica aos excipientes, veículos, portadores e diluentes queformam parte de uma composição.

O termo "anticorpo policlonal" descreve uma composição de di-ferentes (diversas) moléculas de anticorpo que é capaz de se ligar a ou rea-gir com vários determinantes antigênicos/epítopos específicos diferentes nosmesmos ou em diferentes antígenos, onde cada anticorpo individual nacomposição é capaz de reagir com um epitopo particular. Usualmente, a va-riabilidade de um anticorpo policlonal está localizada nas assim chamadasregiões variáveis do anticorpo policlonal, em particular, nas regiões de C-DR1, CDR2 e CDR3. Na presente invenção, um anticorpo policlonal podeser tanto produzido em um "pot" de uma linhagem de célula policlonal, oupode ser uma mistura de anticorpos policlonais diferentes. Uma mistura deanticorpos monoclonais não é como tal considerada um anticorpo policlonal,já que eles são produzidos em bateladas individuais e não necessariamenteda mesma linhagem de célula que resultará em, por exemplo, diferenças demodificação pós-traducional. Contudo, se uma mistura de anticorpos mono-clonais proporciona a mesma cobertura de antígeno/epitopo que um anticor-po policlonal da presente invenção, ela será considerada como um equiva-lente do anticorpo policlonal. Quando se estabelece que um membro de umanticorpo policlonal se liga especificamente a ou tem reatividade específicacontra um antígeno/sítio antigênico/epitopo, é aqui significado que a cons-tante de ligação está abaixo de 100 nM, preferivelmente abaixo de 10nM,ainda mais preferida abaixo de 1 nM.

O termo "anticorpo recombinante" é usado para descrever umamolécula de anticorpo ou várias moléculas que é/são expressas de uma cé-lula ou linhagem de célula transfectada com um vetor de expressão quecompreende a seqüência de codificação do anticorpo que não está natural-mente associado à célula. Se as moléculas de anticorpo em uma composi-ção recombinante são diversas ou diferentes, o termo "anticorpo policlonalrecombinante" ou "rpAb" se aplica de acordo com a definição de um anticor-po policlonal.

O termo "linhagem de célula policlonal recombinante" ou "linha-gem de célula policlonal" refere-se a uma mistura/população de células queexpressam proteínas que são transfectadas com um repertório de seqüên-cias de ácidos nucléicos variantes (por exemplo, um repertório de seqüên-cias de ácidos nucléicos que codificam anticorpos), que não é naturalmenteassociada às células transfectadas. Preferivelmente, a transfecção é realiza-da de modo que as células individuais, que juntas constituem a linhagem decélula policlonal recombinante, transportem, cada uma, uma cópia transcri-cionalmente ativa de uma seqüência de interesse de ácidos nucléicos, distin-ta simples. Ainda mais preferivelmente, somente uma cópia simples da se-qüência de ácido nucléicos distinta é integrada a um sítio específico no ge-noma. As células que constituem a linhagem de célula policlonal recombi-nante são selecionadas conforme a sua capacidade de reter a cópia integra-da (cópias) da seqüência de interesse de ácidos nucléicos distinta, por e-xemplo, seleção de antibióticos. As células que podem constituir tal linhagemde célula policlonal podem ser, por exemplo, bactérias, fungos, células euca-rióticas, tais como levedura, células de inseto, células vegetais ou célulasmamíferas, especialmente linhagens de células mamíferas imortais tais co-mo células CHO, células COS, células BHK, células de mieloma (por exem-plo, células Sp2/0, NSO), NIH 3T3, YB2/0 e células humanas imortalizadas,tais como células HeLa, células HEK 293, ou PER.C6.

Os termos "seqüência que codifica pares de Vh e VL" e "paresde seqüência que codificam Vh e VL" indicam moléculas de ácidos nucléicos,onde cada molécula compreende uma seqüência que codifica a expressãode uma cadeia pesada variável e uma cadeia variável leve, de modo queessas podem ser expressas como um par da molécula de ácido nucléico, seadequado, promotor e/ou regiões IRES estão presentes e operavelmenteligados às seqüências. A molécula de ácido nucléico pode também codificarparte das regiões constantes ou a da região constante completa da cadeiapesada e/ou da cadeia leve, permitindo a expressão de um fragmento Fab1um anticorpo de tamanho natural ou outros fragmentos de anticorpo, se a-dequado, promotor e/ou regiões IRES estão presentes e operavelmente li-gados às seqüências.

Um anticorpo policlonal recombinante é dito ser administrado emuma "quantidade terapeuticamente eficaz" se a quantidade administrada éfisiologicamente significante, por exemplo, previne ou atenua uma infecçãopor RSV em um animal ou humano.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: (A) Alinhamento das seqüências de aminoácidos daproteína G inteira das cepas protótipas, Long (subtipo A) e 18537 (subtipoΒ). A região de sinal/transmembrânica é circundada com uma linha pontilha-da. Os dois domínios variáveis entre os aminoácidos 101-133 e 208-299conforme identificados por Cane et al. 1991 J. Gen Virol. 72:2091-2096 sãoidentificados com um sublinhado. O fragmento central da proteína G foi ex-presso como uma proteína de fusão em E. colie está enquadrado em preto.

As duas seqüências de aminoácidos estão estabelecidas nas SEQ ID Nos:711 (subtipo A) e 712 (Subtipo B). (B) Alinhamento do fragmento central,conforme indicado em (A). O local da região conservada de 13 aa (resíduode a.a. 164-176) e da região rica em cisteína de proteína G (GCRR) estãoindicados entre parênteses. As pontes de dissulfeto na GCRR (idêntica paraambos os subtipos) estão indicadas em parênteses quadrados. As duas se-qüências de aminoácidos estão estabelecidas nas SEQ ID Nos: 713 (SubtipoA) e 714(subtipo Β).

Figura 2: Contorno esquemático da RT-PCR de sobreposição-extensão múltipla (A) e etapas de clonagem (B). (A) Dois conjuntos de inici-adores, CH + VH 1-8 e VK1-6 + CK1, específicos para famílias de genes deVh ou Vk, respectivamente, foram usados para a primeira etapa de PCR.Uma região homóloga entre os iniciadores de Vh ou Vk resulta na geraçãode produto de PCR de sobreposição. Na segunda etapa, esse produto éampliado na "nested"-PCR. Os iniciadores incluem também sítios de reco-nhecimento para enzimas de restrição que facilitam a clonagem. (B) Os pa-res de codificação de Vh e VL, ligados, cognatos, gerados, são agrupados einseridos em um vetor de expressão de IgG de mamífero (por exemplo, figu-ra 3) pelo uso dos sítios de restrição XHoI e Notl flanqueadores. Subseqüen-temente, um promotor bidirecional é inserido no sítio de restrição Ascl-Nhelentre as seqüências de codificação de Vh e Vl ligadas para facilitar a ex-pressão de anticorpos de tamanho natural. Os iniciadores de PCR usadossão indicados por setas horizontais. CH1: domínio constante de cadeia pe-sada 1, CL: domínio constante, LC: cadeia leve; Ab: anticorpo; P1-P2: pro-motores bidirecionais.

Figura 3: Apresentação esquemática de um vetor de expressãode anticorpo de comprimento inteiro de mamífero 00-VP-530. O vetor com-preende os seguintes elementos: Amp e Amp pro = gene de resistência àampicilina e seu promotor. Origem pUC = origem pUC de replicação. P1 =promotor de mamífero que aciona a expressão da cadeia leve. P2 = promo-tor de mamífero que aciona a expressão da cadeia pesada. IGHV líder = Ii-der da cadeia pesada genômica humana. VH = região variável da cadeiapesada que codifica a seqüência. IgGI = Seqüência que codifica a regiãoconstante da cadeia pesada do isótipo G1 da imunoglobulina genômica. B-globina A de coelho = seqüência de polyA de beta-globina de coelho. LíderKappa = seqüência que codifica líder Kappa de murino. LC = Seqüência decadeia leve que codifica seqüência. O termo SV40 = seqüência de termina-dores do vírus símio. FRT = sítio de reconhecimento de alvo Flp. Neo = genede resistência à neomicina. SV40 poly A = seqüência de sinal de poly A devírus símio.

Figura 4: Caracterização da especificidade de epitopo de anti-corpo obtido do clone 801 (Ab801) usando análise Biacore. A ligação de an-ticorpo 801 foi testada em uma competição par a par de ligações à proteínaF1 usando três anticorpos, 9c5(2), 133-h (3) e Palivizumab (4), que se ligamao sítio antigênico F1, C e II, respectivamente. A célula de referência ilustraa ligação à proteína F do Ab801 não competido (1). Os tempos de injeçãodos quatro anticorpos são indicados por uma seta. A resposta é indicada emunidades de ressonância relativa (RU). A seta de duas cabeças longa indicaa magnitude da resposta não competida e a seta de duas cabeças curta in-dica a magnitude da resposta inibida por 9c5.

Figura 5: Mostra os resultados da neutralização in vitro das ce-pas de subtipos A e B de RSV. Diluições de misturas de anticorpos anti-Fforam testadas quanto à sua capacidade de neutralizar cepas de RSV Long(Painel A) e de RSV B1 (painel Β). A mistura de anticorpos. anti-F(l), obtidados clones 810, 818. 819. 825 e 827. é mostrada como triângulos (A) e amistura de anticorpos, anti-F(ll), obtida dos clones 735. 800, 810. 819. 825.827, 863, 880. 884 e 894. é mostrada como quadrados (■). Palivizumab émostrado como losangos (♦). e um anticorpo de controle negativo corres-pondendo ao isótipo (anti-Rhesus D) é mostrado como círculos (·). A absor-bância foi medida a 490 nm e se correlaciona com a replicação de RSV.

Figura 6: Mostra os resultados de um ensaio de inibição de fu-são de RSV in vitro. As diluições das misturas de anticorpos foram testadasquanto à sua capacidade de neutralizar a cepa de RSV B1. A mistura de an-ticorpos, anti-F(l)G, obtida dos clones 810, 818, 819, 825, 827, 793, 796,838, 841, 856 e 888, é mostrada como quadrados vazios (□) e a mistura deanticorpos, anti-F(ll)G, obtida dos clones 735, 800, 810, 818, 819, 825, 827,863, 880, 884, 894, 793, 796, 838, 841, 856 e 888, é representada comotriângulos vazios (Δ). Palivizumab é mostrado como losangos (♦). A absor-bância foi medida em 490nm e se correlaciona com a replicação de RSV.

Figura 7: Mostra os resultados de uma neutralização in vitro deRSV por combinações de clones de anticorpos anti-G conforme medida porPRNT em presença de um complemento ativo. As diluições das composi-ções de anticorpos individuais (descritas na Tabela 8) foram incubadas comcepa de RSV Long em presença de complemento de coelho e depois dissopermitidas infectarem células HEp-2. Depois de 24 horas de incubação, ograu de infecção foi detectado usando imunodetecção das placas específi-cas de RSV. Anti-RSV rpAb 13 é mostrado como triângulos vazios (Δ), anti-RSV rpAb 35 como triângulos (A), anti-RSV rpAb 36 como quadrados (■),anti-RSV rpAb 41 como círculos (·) e anti-RSV rpAb 45 como quadradosvazios (□). Os dados são apresentados como% de infecção em comparaçãocom o controle ± SD.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Antíqenos-alvo e composições de anticorpos policlonais

Um anticorpo policlonal da presente invenção é composto devárias moléculas de anticorpos distintos na mesma composição. Cada molé-cuia é selecionada com base em sua capacidade de se ligar ao antígenoassociado ao RSV. Um anticorpo policlonal da presente invenção compre-ende reatividade de ligação que corresponde à reatividade de ligação compi-lada das moléculas de anticorpos distintos que constituem a composição deanticorpos monoclonais.

Um anticorpo policlonal anti-RSV da presente invenção compre-ende preferivelmente uma reatividade de ligação compilada contra ambas asproteínas GeFe ainda mais preferido contra epítopos múltiplos para mini-mizar o risco de desenvolvimento de mutantes de escape e alcançar a capa-cidade neutralizadora mais alta possível. Pelo menos cinco sítios antigênicosprincipais que são reconhecidos por neutralizarem anticorpos foram identifi-cados na proteína F (Lopez et al., 1998, J. Viroi 72:6922-8). Todos os sítiosantigênicos foram mapeados para a cadeia de F1, e incluem os sítios I, II, IV,V e VI, onde os sítios I e Il também podem ser denominados BeA, respecti-vamente. O sítio Il é localizado em uma região resistente à protease nosegmento N-terminal, e os sítios IV, V e Vl na extremidade C-terminal daregião rica em cisteína da proteína. O sítio I é localizado no meio do "cluster"de cisteína. Um outro sítio antigênico sobre a proteína F é o sítio C no qual oepitopo F2 incluindo posições de aminoácidos 241 e 242 está localizado.

Adicionalmente, existem anticorpos monoclonais que se ligam a um sítio de-nominado F1 compreendendo os epítopos denominados F1a, F1b e F1c.

Correntemente, esse sítio antigênico não foi mapeado para um sítio particu-lar sobre a proteína F. A maioria desses sítios/epítopos dá origem a anticor-pos amplamente neutralizadores, mas alguns anticorpos específicos parasítio I antigênico mostraram ser um subtipo A específico. Os anticorpos quese ligam ao sítio I também têm um efeito marginal na neutralização de vírus.

O epitopo reconhecido pelo Palivizumab está localizado no sítio Il antigênicoconforme julgado pela localização das mutações de escape selecionadas naposição do aminoácido 272 (Zhao et al., J. Infect. Dis. 190:1941-6). Alémdisso, três tipos de epítopos foram identificados na proteína G: i) epítoposconservados que estão presentes em todas as cepas de RSV, ii) epítoposespecíficos de grupo que estão presentes em todos os vírus que pertencemao mesmo subtipo, e iii) epítopos específicos de cepa ou variáveis que estãopresentes somente em um subconjunto de cepas que pertencem ao mesmosubtipo. Os epítopos conservados e específicos de grupo foram mapeadospara a parte central da proteína G contendo um "cluster" de quatro cisteínas(resíduos de aminoácidos 173, 176, 182 e 186) e um segmento de aminoá-cido curto (resíduos 164 - 176) de seqüência idêntica dentre todos os isola-dos de RSV humanos. O "cluster" de cisteína é mantido por ligações de dis-sulfeto entre as posições 173-183 e 176-182 e constitui a parte central daregião rica em cisteína de proteína G (GCRR) variando de resíduos de ami-noácidos 171-187, por meio do que a GCRR está se sobrepondo à regiãoconservada de 13 aminoácidos. A glicoproteína G parece desempenhar umpapel tanto na indução da imunidade protetora como na patogênese da do-ença. Por exemplo, estudos em camundongos mostraram que a glicoproteí-na G inicia uma resposta de célula Th2 CD4 + T, caracterizada pela produ-ção de IL-4, IL-5, IL-13 e eosinofilia pulmonar. O recrutamento e ativação deeosinófilos são promovidos por vários fatores, tais como IL-4 e IL-5. Adicio-nalmente, a expressão da proteína G de RSV durante infecção aguda emcamundongos tem sido associada a uma imunorresposta inata modificadacaracterizada pela expressão de citocina Th1 diminuída (por exemplo, IL-2 egama interferon), expressão de mRNA de quimiciona alterada (por exemplo,MIP-1 alfa, MPI-1 beta, MIP-2, IP-10, MCP-1), e tráfego de células NK dimi-nuído para o pulmão infectado. Em particular, a GCRR mostrou desempe-nhar um papel importante na modulação da resposta inflamatória inata, mos-trando assim uma depuração de RSV decrescendo potencialmente (Polacket al., 2005, PNAS 102:8996-9001). A GCRR compreende um motivo deCX3C nas posições de aminoácidos 182 a 186. A redução de taxas respira-tórias em camundongos infectados por RSV mostra estar associada ao moti-vo de CXC3, já que os anticorpos contra esse motivo abolem a redução dastaxas respiratórias (Tripp et al. 2003, J. ViroL 77:6580-6584 e US2004/0009177 (Pedido n° 10/420.387). Os epítopos específicos de cepasestão preferencialmente localizadas no terceiro C-terminal do polipeptídeoG, embora um epitopo específico de cepa tenha sido mapeado para umaregião variável N-terminal para o "cluster" de cisteína no ectodomínio da pro-teína G (Martinez et al., 1997, J. Gen. Viroi 78:2419-29). A figura 1 mostraum alinhamento das proteínas G da cepa Long (subtipo A) e da cepa 18537(subtipo B), indicando as várias regiões da proteína G. Geralmente, anticor-pos de anti-proteína G monoclonais têm efeitos marginais na neutralizaçãode RSV. Contudo, foi reportado que misturas de anticorpos anti-G monoclo-nais intensificam a neutralização de RSV in vitro bem como in vivo (Walsh etal., 1989, J. Gen. Virol. 70:29553-61 e Martinez e Melemo 1998 J. Gen. Virol.79:2215-20). O maior efeito de combinar anticorpos anti-G monoclonais éaparentemente obtido quando os anticorpos se ligam a diferentes epítopos,embora uma fração do vírus tenha permanecido resistente à neutralização.Adicionalmente, foi mostrado que combinações de dois anticorpos anti-Fdiferentes com especificidades de epítopos diferentes bem como combina-ções de um anticorpo específico anti-F e um específico anti-G mostraram umefeito neutralizador in vitro no RSV (Anderson et al., 1988, J. Virol. 62:4232-4238). Algumas das vantagens obtidas por misturamento de anticorpos mo-noclonais parecem ser devido às propriedades individuais dos anticorposmonoclonais, tais como um efeito antagonista, por exemplo, por bloqueio dosítio ativo. Outros efeitos parecem ser sinergísticos por razões que não sãocorrentemente entendidas.

Os mecanismos de neutralização de RSV são complexos e nãocompletamente entendidos. Os numerosos epítopos diferentes, conserva-dos, específicos de subtipo bem como epítopos específicos de cepa, identifi-cados sobre as proteínas FeG sozinhos, bem como a geração potencial demutantes de escape sugere que um amplo espectro de especificidades deanticorpos é necessário para focar em todos os mecanismos de neutraliza-ção que podem desempenhar um papel na prevenção da infecção de RSV.

Assim, seria muito difícil, em um modo racional, selecionar a mistura de anti-corpos monoclonais que é capaz de prevenir infecção por RSV com cepa deRSV de ambos os subtipos AeB, bem como mutantes de escape e novascepas que se originam das cepas de RSV conhecidas hoje.

Um aspecto da presente invenção é proporcionar um anticorpoanti-RSV policlonal com uma diversidade considerável e especificidade anti-RSV ampla. O anticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção não é de-pendente da disponibilidade de doadores no momento da produção e varia-ção de batelada para batelada é consideravelmente inferior que a observadapara os produtos de imunoglobulina anti-RSV derivada de doador (por e-xemplo, RSV IVIG). Em um anticorpo anti-RSV policlonal da presente inven-ção todos os membros de anticorpos individuais são capazes de se ligarema um antígeno associado ao RSV e o anticorpo policlonal é capaz de neutra-lizar um subtipo A e B do RSV. É preferido que cada anticorpo distinto doanticorpo policlonal se ligue a um epitopo que não esteja ligado por nenhumdos outros membros do anticorpo policlonal. Um anticorpo anti-RSV policlo-nal da presente invenção se ligará aos antígenos de RSV em um modo mul-tivalente, que usualmente resulta em neutralização sinergística, fagocitoseaperfeiçoada de células infectadas por macrófagos e citotoxicidade celulardependente de anticorpo aperfeiçoado (ADCC) contra células infectadasbem como ativação de complemento aumentado. Adicionalmente, um anti-corpo policlonal da presente invenção não é "diluído" por proteína não Iigan-te que é o caso para RSV IVIG, onde uma dose de 750 mg de proteína to-tal/kg é necessária para ser eficaz. A percentagem de anticorpos específicosde RSV dentro dos 750 mg de proteína total não é conhecida, mas não éprovável que constitua mais que no máximo 1 %, e mais provavelmente me-nos. Assim, quando a potência in vitro de Palivizumab foi estimada comosendo 25-30 vezes superior àquela do RSV IVIG (Johnson et al., 1997, J.Infect. Dis., 176:1215-24), isso é compensado por uma atividade específicareduzida da RSV IVIG. Assim, se somente 1% das moléculas de imunoglo-bulina contidas na RSV-IVIG é específico para RSV, então a dose ativa doanticorpo policlonal de RSV-IVIG é somente de 7,5 mg/kg, que é inferior à-quela do Palivizumab de anticorpo monoclonal.

Por essas razões, espera-se que um anticorpo específico deRSV policlonal recombinante da presente invenção seja significantementemais potente que um anticorpo monoclonal, e será, portanto, possível seadministrar uma dose menor de um anticorpo policlonal da presente inven-ção, em comparação com as doses eficazes de Palivizumab e RSV IVIG.Assim, um anticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção é tambémconsiderado adequado para a profilaxia e o tratamento de adultos com altorisco, em particular recipientes de transplantes da medula óssea, indivíduosidosos e indivíduos com doença pulmonar crônica. Uma vantagem adicionalde um anticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção é que a concen-tração dos membros de anticorpos individuais é significantemente inferioràquela da concentração de um anticorpo monoclonal (mesmo que a doseusada seja a mesma), logo a possibilidade do anticorpo individual ser reco-nhecido como estranho pelo sistema imunológico do indivíduo sob tratamen-to é reduzida, e mesmo que um anticorpo individual seja eliminado por umaresposta imunológica no paciente, este não é provável de afetar a capacida-de neutralizadora ou a taxa de depuração do anticorpo anti-RSV policlonal,já que os membros dos anticorpos remanescentes permanecem intactos.

Uma modalidade da presente invenção é um anticorpo anti-RSVpoliclonal recombinante capaz de neutralizar os subtipos A e B do RSV, eonde o dito anticorpo policlonal compreende membros de anticorpos distin-tos que, em união, se ligam especificamente a pelo menos três epítopos di-ferentes sobre pelo menos uma proteína-envelope de RSV. Preferivelmente1a proteína F é ligada especificamente por pelo menos três membros de anti-corpos distintos, e os ditos epítopos são preferivelmente localizados em sí-tios antigênicos diferentes.

Uma outra modalidade da presente invenção é um anticorpo anti-RSV policlonal recombinante capaz de neutralizar os subtipos A e B de RSV,e onde o dito anticorpo policlonal compreende membros de anticorpos distin-tos que em união proporcionam reatividade específica contra pelo menos du-as proteínas-envelope de RSV. As duas proteínas-envelope podem ser sele- cionadas da proteína G de RSV, proteína F de RSV, e proteína SH de RSV.Preferivelmente, o anticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção com-preende reatividade anti-G e anti-F. A reatividade anti-G e anti-F de tal anti-corpo policlonal é preferivelmente compreendida de pelo menos dois anticor-pos anti-G distintos e pelo menos um anticorpo anti-F distinto. Preferivelmen-te, pelo menos três anticorpos distintos se ligam aos epítopos diferentes, as-sim abrangendo pelo menos três epítopos diferentes, e juntos os anticorpossão capazes de neutralizarem as cepas de subtipo A e de subtipo B de RSV,igualmente bem. Mesmo mais preferida, a reatividade anti-G e anti-F de umanticorpo policlonal anti-RSV da presente invenção é compreendida de qual-quer combinação das reatividades anti-G e anti-F descritas abaixo. Mais pre-ferido, um anticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção é compreendidode uma reatividade anti-G e anti-F contra todos os sítios antigênicos/epítoposmencionadas abaixo. Para obter a especificidade mais ampla possível de umanticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção, é desejado que um oumais, preferivelmente todos os sítios antigênicos sejam cobertos por mais queanticorpo distinto. Conseqüentemente, é preferido que vários epítopos sobre omesmo antígeno ou sobre o sítio antigênico sejam ligados por membros dis-tintos de um anticorpo policlonal da presente invenção.

Com respeito à reatividade anti-G de um anticorpo anti-RSV po-liclonal da presente invenção, essa reatividade é preferivelmente contra epí-topos conservados. Mesmo mais preferido, a reatividade anti-G é compreen-dida de um primeiro anticorpo anti-G capaz de se ligar especificamente a umepitopo conservado sobre a proteína G, e um segundo anticorpo anti-G ca-paz de especificamente se ligar à região rica em cisteína de proteína G (G-CRR). O anticorpo anti-RSV policlonal compreende preferivelmente pelomenos dois anticorpos anti-G distintos, onde pelo menos um primeiro anti-corpo é capaz de se ligar especificamente a um epitopo conservado sobre aproteína G, e pelo menos um segundo anticorpo é capaz de se ligar especi-ficamente a um epitopo conservado diferente ou um epitopo específico degrupo reconhecendo com subtipo A ou com subtipo B. Preferivelmente, oanticorpo policlonal compreende pelo menos três anticorpos anti-G distintosonde o primeiro anticorpo é capaz de se ligar especificamente a um epitopoconservado sobre a proteína G, e o segundo anticorpo é capaz de se ligarespecificamente a uma proteína G do subtipo Aeo terceiro anticorpo é ca-paz de se ligar especificamente a uma proteína G do subtipo Β. A região ricaem cisteína da proteína G (GCRR) se sobrepõe parcialmente com a regiãode 13 aminoácidos a montante, onde os epítopos conservados estão locali-zados e uma região onde os epítopos específicos do grupo estão localiza-dos. Assim, anticorpos capazes de se ligarem especificamente a um epitopoconservado, bem como anticorpos específicos de grupo, podem se ligar àGCRR se o epitopo que eles reconhecem estiver localizado na GCRR. Pre-ferivelmente, pelo menos um dos anticorpos distintos caracterizados por sualigação a um epitopo conservado ou um epitopo específico de cepa tambémreconhece a GCRR. Anticorpos que se ligam ao motivo de CX3C da GCRRsão especialmente preferidos de um ponto de vista de neutralização de ví-rus. Contudo, anticorpos ligados ao motivo de CX3C são também ligados avários de outros antígenos humanos não relacionados, tal como fractalcina eoutras quimiocinas CX3C humanas e assim produzem efeitos colaterais in-desejados, significando que será uma abordagem racional testar tais anti-corpos quanto à reatividade cruzada (por exemplo, conforme demonstradopara certos anticorpos nos exemplos) e mais tarde testar os mesmos anti-corpos em sistemas de modelo adequados. Em qualquer taxa, será semprenecessário testar um dado produto farmacêutico, tal como um anticorpo dapresente invenção, em um experimento clínico antes que ele possa ser es-tabelecido com um grau de certeza de que os efeitos colaterais estão ausen-tes, menores ou pelo menos aceitáveis. Além da reatividade anti-G conser-vada e específica de grupo, a reatividade anti-G adicional direcionada contraepítopos específicos de cepa pode estar também compreendida no anticorpoanti-RSV policlonal da presente invenção. Reatividade anti-G específica decepa direcionada contra a maior parte dos epítopos específicos de cepa a-bundantes nas cepas de vírus, que têm resultado em infecção por RSV den-tro dos últimos cinco anos, é preferida. Na presente invenção, epítopos es-pecíficos de cepa são entendidos como epítopos que somente estão presen-tes em um número limitado de cepas de RSV. A adição de anticorpos anti-Gespecíficos de grupo e/ou específicos de cepa pode proporcionar diversida-de adicional a um anticorpo anti-RSV da presente invenção, e pode induzirsinergia quando em combinação com anticorpos com reatividade à regiãoconservada da proteína G. Preferivelmente, os anticorpos anti-G da presenteinvenção neutralizam o RSV diretamente, bloqueiam a entrada do vírus nacélula, impedem a migração de células, inibem respostas inflamatórias e/ouimpedem a formação de sincícios.

Com respeito à reatividade anti-F de um anticorpo anti-RSV poli-clonal da presente invenção, esta reatividade é preferivelmente direcionadacontra pelo menos um epitopo sobre um ou mais dos sítios antigênicos I, II,IV, V, VI, C ou F1. Em outras modalidades da presente invenção, pelo me-nos dois, três, quatro, cinco, seis, ou todos esses sítios/epítopos antigênicossão abrangidos por anticorpos distintos em um anticorpo anti-RSV policlonalda presente invenção. Preferivelmente, os anticorpos anti-F da presente in-venção neutralizam o RSV diretamente e/ou bloqueiam a entrada do vírus nacélula e/ou impedem a formação de sincícios.

Em composições de anticorpos anti-RSV policlonais da presenteinvenção, onde a composição não compreende reatividade de ligação dire-cionada contra todos os sítios antigênicos sobre a proteína F, a presença depelo menos um anticorpo anti-F distinto, que se liga especificamente a umepitopo do sítio antigênico II, é preferida. Mesmo mais preferido, o anticorpoanti-F específico de sítio Il se liga ao mesmo epitopo ou sítio antigênico queo anticorpo Palivizumab. Além dos anticorpos específicos do sítio II, um oumais anticorpos anti-F específicos do sítio IV distintos são desejados, tal an-ticorpo se liga preferivelmente ao mesmo epitopo que RSVF2-5.

Anticorpos anti-F específicos de subtipo são também conhecidosda técnica. Contudo, já que a proteína F mostra 91% de similaridade de a-minoácidos entre os dois subgrupos A e B, os anticorpos anti-F específicosde subtipo são menos abundantes que para os anticorpos anti-G. Tais anti-corpos específicos para cepa contribuirão, contudo, para obter uma especifi-cidade tão ampla quanto possível, e são, portanto, componentes tambémdesejados de um anticorpo anti-RSV policlonal da presente invenção.

Além dos antígenos de proteínas G e F do RSV mencionadosacima, o vírus RS expressa uma terceira proteína-envelope, a proteína hi-drofóbica pequena (SH). Soros hiperimunes produzidos contra peptídeosdas proteínas SH se mostraram incapazes de neutralizarem o RSV in vitro(Akerlind-Stopner et al., 1993, J. Med. ViroL 40:112-120). Contudo, já que aproteína é principalmente expressa sobre células infectadas, acredita-se queanticorpos contra a proteína SH terão um efeito sobre a inibição de fusão eserão potencialmente relevantes para proteção in vivo contra infecções porRSV. Isso é fundamentado pelo fato que as cepas de RSV que carecem dogene de SH replicam dez vezes menos eficientemente no aparelho respirató-rio superior (Bukreyev et al., 1997, J. Virol. 71:8973-82).

Uma modalidade adicional da presente invenção é um anticorpoanti-RSV policlonal capaz de neutralizar os subtipos A e B de RSV e com-preender reatividade anti-SH, e reatividade anti-G ou anti-F. A terminação Cvariando dos aminoácidos 41 a 64/65 (subtipos A/B) da proteína SH é ex-posta sobre a superfície da célula. Logo, a reatividade anti-SH contra umepitopo localizado nesta área é desejada. A terminação C da proteína SHvaria de subtipos A e B, e é, portanto, desejado incluir reatividade anti-SHcontra ambos os subtipos A e B em um anticorpo policlonal da presente in-venção. Essa reatividade de SH pode ser proporcionada por pelo menosdois anticorpos anti-SH distintos onde o primeiro anticorpo é capaz de seligar especificamente à SH do subtipo Aeo segundo anticorpo é capaz deligar especificamente à SH do subtipo B.

Em uma modalidade da presente invenção, um anticorpo poli-clonal anti-RSV compreende reatividade específica contra a SH do subtipo Ae/ou do subtipo B, bem como reatividade específica contra a proteína G. Areatividade contra a proteína G pode ser composta de qualquer uma dasreatividades mencionadas acima.

Em uma modalidade alternativa, a reatividade específica contra osubtipo A e/ou B de SH pode ser combinada com qualquer uma das reativida-des anti-F descritas acima para constituir um anticorpo anti-RSV policlonal.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, um anti-corpo anti-RSV policlonal compreende reatividade contra todas a três proteí-nas-envelope, F, G e SH.

A reatividade compreendida em um anticorpo anti-RSV policlonalda presente invenção pode constituir qualquer combinação possível de anticor-pos distintos com reatividade de ligação específica contra os antígenos/sítiosantigênicos e/ou epítopos resumidos na Tabela 1, desde que a combinaçãoseja capaz de neutralizar os subtipos A e B de RSV. Preferivelmente, a combi-nação contém reatividade contra pelo menos duas proteínas de RSV.

Preferivelmente, os membros de anticorpos distintos individuaisde um anticorpo policlonal de acordo com a presente invenção têm proprie-dades neutralizadoras e/ou antiinflamatórias deles mesmos. Os anticorpossem essas propriedades particulares podem, contudo, desempenhar tam-bém um papel na depuração de RSV, por exemplo, através da ativação decomplemento.

Tabela 1: Sumário dos antígenos associados ao RSV, sítios antigênicos eepítopos

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Preferivelmente, um anticorpo policlonal da presente invenção éproduzido como uma batelada simples ou umas poucas bateladas de umalinhagem de célula policlonal que não expressa moléculas de anticorpo natu-ralmente (também denominada expressão de anticorpo policlonal recombi-nante). Uma das vantagens de produzir um anticorpo policlonal recombinan-te em comparação com mistura de anticorpos monoclonais é a capacidadede produção de um número ilimitado de moléculas de anticorpos distintas aomesmo tempo (a um custo similar àquele de produção de um anticorpo mo-noclonal simples). Assim, é possível incluir anticorpos com reatividade volta-da para um grande número de antígenos associados ao RSV, sem aumentarsignificantemente o custo do produto final. Em particular, com um alvo tãocomplexo quando o RSV, onde a biologia não é completamente entendida,anticorpos individuais que não têm mostrado que neutralizam ou protegemcontra o RSV sozinho podem quando combinados com outros anticorposinduzir um efeito sinergístico. Assim, pode ser uma vantagem induzir anti-corpos distintos, além daqueles descritos acima, em uma composição deanticorpos policlonais, onde o único critério é que o anticorpo se ligue a umantígeno associado ao RSV (por exemplo, avaliado por ligação às célulasinfectadas por RSV). Preferivelmente, todas as composições de anticorposanti-RSV policlonais descritas acima são composições de anticorpos anti-RSV (anti-RSV rpAb) policlonais recombinantes.

Um modo de adquirir anticorpos potencialmente relevantes quese ligam aos antígenos-alvo de RSV, que não foram observados como sen-do antígenos relevantes, mas, entretanto, podem ser, é gerar uma composi-ção de anticorpos policlonais que é composta de anticorpos individuais pro-duzidos pela imunorresposta de um doador que tenha sido infectado porRSV (imunorresposta inteira). Além de obter anticorpos representando umaimunorresposta inteira contra RSVj uma seleção positiva de anticorpos quese liga a antígenos que são prováveis de relevância particular na proteção,neutralização, e/ou eliminação das infecções por RSV, pode ser realizada.

Ainda, se anticorpos para um antígeno particular, sítio antigênico ou epitopoque se acredita ser de relevância na proteção, neutralização e/ou eliminaçãode RSV não são identificados na imunorresposta inteira do doador, tais anti-corpos podem ser gerados por imunização/vacinação de um doador comaquele antígeno particular (imunorresposta selecionada). Geralmente, a neu-tralização é avaliada por ensaios de neutralização in vitro tais como reduçãode placas, microneutralização ou ensaios de inibição por fusão (por exemplo,Johnson et al., 1997, J. Infect. Dis. 176:1215-24). Logo, um anticorpo oucomposição de anticorpos tendo um efeito significante em um desses ensai-os, quando em comparação com um controle negativo, é considerado comosendo neutralizadores. A proteção é geralmente avaliada por experimentosde desafio in vivo em, por exemplo, o modelo de rato de algodão (por exem-plo, Johnson et al. 1997, J. Infect. Dis. 176:1215-24) ou o modelo de murino(por exemplo, Taylor et al., 1984, Immunology 52, 137-142 e Mejias et al.,2005, Antimicrob. Agents Chemother. 49:4700-4707). Os experimentos dedesafio in vivo podem ser realizados tanto em um modo profilático, onde osanticorpos são administrados antes do desafio viral, ou como um tratamento,onde os anticorpos são administrados depois do desafio viral, ou como umacombinação de ambos.

Uma composição de anticorpos policlonais da presente invençãopode ser composta de anticorpos capazes de se ligarem a um antígeno deRSV, que não é necessariamente conhecido ou não necessariamente umaproteína-envelope (o anticorpo se liga às células infectadas, mas não aosantígenos selecionados ou sítios antigênicos), mas quando os anticorpossão adquiridos de uma imunorresposta inteira seguinte a uma infecção RSV,por exemplo, por obtenção de seqüências de ácidos nucléicos que codificamos anticorpos distintos de um ou mais doadores com infecção por RSV ouem recuperação de infecção por RSV. Em segundo lugar, os anticorpos damesma imunorresposta inteira, que foram selecionados, com base em suacapacidade de se ligarem a um antígeno particular, sítio antigênico e/ou epi-topo, podem ser incluídos em um anticorpo policlonal da presente invenção.Em terceiro lugar, anticorpos distintos codificados de pares de Vh e Vl obti-dos de um ou mais doadores que foram imunizados/vacinados com um antí-geno relacionado ao RSV particular originando, assim, uma imunorresposta"selecionada" nestes doadores, podem ser incluídos em uma composição deanticorpos policlonais da presente invenção. Assim, os anticorpos derivadosde qualquer uma das técnicas mencionadas na presente invenção podemser combinados em um anticorpo policlonal simples. Preferivelmente, os áci-dos nucléicos que codificam os anticorpos da presente invenção são obtidosde doadores humanos e os anticorpos produzidos são anticorpos inteiramente humanos.

A motivação por trás das composições de anticorpos policlonais dapresente invenção é: se um doador infectado com RSV produz uma imunorres-posta humoral contra um antígeno, esses anticorpos são prováveis, pelo menosem alguma extensão, de contribuírem para depuração viral, e, assim, seremqualificados para inclusão em um produto de anticorpo policlonal.

Um outro aspecto da presente invenção é produzir um anti-RSVrpAb, em que a composição de membros de anticorpos distintos reflete aimunorresposta humoral com respeito à diversidade, afinidade e especifici-dade contra antígenos envelope de RSV. Preferivelmente, a reflexão da res-posta humoral é estabelecida por assegurar que um ou mais dos seguintessejam preenchidos: i) as seqüências de ácidos nucléicos que codificam asregiões Vh e Vl dos membros do anticorpo individual em tal anti-RSV rpAbsão derivadas de doador(es) que gerou (geraram) uma imunorresposta hu-moral contra RSV, por exemplo, seguinte à infecção por RSV; ii) as seqüên-cias de codificação de Vh e Vl são isoladas do(s) doador(es) de modo que opareamento original das seqüências de Vh e Vl presentes no(s) doador(es) émantido; iii) os pares de Vh e VL, que codificam os membros individuais dorpAb, são selecionados de modo que as regiões CDR são tão diversas quan-to possível; ou iv) a especificidade dos membros individuais do anti-RSVrpAb é selecionada de modo que a composição de anticorpos se liga coleti-vamente aos antígenos que geram respostas significantes dos anticorposem mamíferos. Preferivelmente, a composição de anticorpos se liga coleti-vamente aos antígenos, sítios antigênicos e/ou epítopos, que produzem títu-los significantes de anticorpos em uma amostra de soro do(s) dito(s) doa-dores). Tais antígenos, sítios antigênicos e/ou epítopos estão sumarizadosna Tabela 1 acima, mas podem também constituir antígenos, sítios antigêni-cos e/ou epítopos não conhecidos, bem como antígenos não-envelope, con-forme descrição acima. Preferivelmente, os doadores são humanos, e o an-ticorpo policlonal é um anticorpo inteiramente humano.

A presente invenção identificou uma série de pares de Vh e Vlque pode ser expressa como anticorpos inteiros, fragmento Fab ou outrosfragmentos de anticorpos que têm especificidade de ligação para um antíge-no associado ao RSV. Os pares de Vh e Vl específicos são identificados pe-lo número do clone na Tabela 5, no Exemplo 2. Um anticorpo contendo umpar de Vh e Vl como identificado na Tabela 5 é preferivelmente um anticorpohumano inteiro. Contudo, se desejado, anticorpos quiméricos podem sertambém produzidos.

Um anticorpo policlonal recombinante anti-RSV preferido da pre-sente invenção é composto de membros distintos que compreendem as re-giões CDR1, CDR2 e CDR3 de cadeia pesada e de cadeia leve seleciona-das do grupo de pares de Vh e Vl listados na Tabela 5. Preferivelmente, asregiões CDR são mantidas no pareamento indicado na Tabela 5 e inseridasem uma estrutura desejada. Alternativamente, as regiões CDR da cadeiapesada (CDRH) de um primeiro clone são combinadas com as regiões CDRda cadeia leve (CDRL) de um segundo clone (mistura de pares de Vh e VL).

As regiões CDR podem ser também misturadas dentro da cadeia leve oucadeia pesada, por exemplo, por combinação da região CDRL1 de um pri-meiro clone com as regiões CDRL2 e CDRL3 de um segundo clone. Tal mis-tura é preferivelmente conduzida entre clones que se ligam ao mesmo antí-geno. As regiões CDR da presente invenção podem ser também submetidasà maturação de afinidade, por exemplo, por mutações de pontos.

Isolamento e seleção de pares de codificação de cadeia pesadavariável e cadeia leve variável.

O processo de gerar uma composição de anticorpos policlonaisrecombinantes anti-RSV envolve o isolamento de seqüências que codificamcadeias pesadas variáveis (Vh) e cadeias leves variáveis (Vl) de uma fonteadequada, gerando, assim, um repertório de pares de codificação de Vh eVL. Geralmente, uma fonte adequada para obter seqüências de codificaçãode Vh e Vl são frações de células contendo linfócitos tais como amostras desangue, de baço ou de medula óssea de um animal ou ser humano que estáinfectado com RSV ou está em recuperação de uma infecção por RSV, oude um animal ou ser humano imunizado/vacinado com uma cepa de RSV ouproteínas ou DNA derivado de tal cepa. Preferivelmente, as frações conten-do linfócitos são coletadas de seres humanos ou de animais transgênicoscom genes de imunoglobulina humana. A fração de célula contendo linfóci-tos coletada pode ser ainda enriquecida para obter uma população de linfóci-tos particular, por exemplo, células da linhagem de linfócitos B. Preferivel-mente, o enriquecimento é conduzido usando-se um separador de célulasativado por contas magnéticas (MACS) e/ou separador de células ativadopor fluorescência (FACS)1 aproveitando a vantagem das proteínas marcado-ras de superfícies de células específicas, por exemplo, para células B, plas-moblastos e/ou células plasmáticas. Preferivelmente, a fração de célulascontendo linfócitos é enriquecida com respeito às células B, plasmoblastose/ou células plasmáticas. Ainda mais preferido, células com expressão altade CD38 e expressão intermediária de CD19 e/ou de CD45 são isoladas dosangue. Essas células são algumas vezes denominadas células plasmáticascirculantes, células plasmáticas precoces ou plasmoblastos. Por comodida-de, elas são simplesmente denominadas células plasmáticas na presenteinvenção, embora outros termos possam ser usados intercambiavelmente.

O isolamento de seqüências de codificação de Vh e Vl pode serconduzido no modo clássico, onde as seqüências de codificação Vh e Vl sãocombinadas aleatoriamente em um vetor para gerar uma biblioteca combina-tória de pares seqüências de codificação Vh e VL. Contudo, a presente in-venção prefere refletir a diversidade, afinidade e especificidade dos anticor-pos produzidos em uma imunorresposta humoral mediante infecção porRSV. Isso envolve manutenção do pareamento de Vh e Vl originalmentepresente no doador, gerando, assim, um repertório de pares de seqüênciasonde cada par codifica um cadeia pesada variável (Vh) e uma cadeia levevariável (Vl) correspondendo a um par de Vh e Vl originalmente presente emum anticorpo produzido pelo doador, do qual as seqüências são isoladas.Isso é também denominado um par cognato de seqüências de codificaçãode Vh e Vl, e o anticorpo é denominado um anticorpo cognato. Preferivel-mente, os pares de codificação de Vh e Vl da presente invenção, combinató-rios ou cognatos, são obtidos de doadores humanos, e, portanto, as seqüên-cias são completamente humanas.

Existem várias abordagens diferentes para a geração de parescognatos de seqüências de codificação de Vh e VL, uma abordagem envolvea ampliação e isolamento das seqüências de codificação de Vh e Vl de célu-las simples separadas da uma fração de células contendo linfócitos. As se-qüências de codificação de Vh e Vl podem ser ampliadas separadamente epareadas em uma segunda etapa ou elas podem ser pareadas durante aampliação (Coronella et al. 2000, Nucleic Acids Res. 28: E85; Babcook et al.,1996. PNAS 93: 7843-7848 e WO 05/042774). Uma segunda abordagemenvolve a ampliação na célula e pareamento das seqüências de codificaçãode Vh e VL, (Embleton et al., 1992. NucIeicAcids Res. 20: 3831-3837; Cha-pai et al. 1997. BioTechniques 23: 518-524). Uma terceira abordagem é ométodo de anticorpo de linfócito selecionado (SLAM) que combina um en-saio de placas hemolíticas com clonagem de cDNA de Vh e Vl (Babcook etal., 1996, PNAS 93:7843-7848). De modo a obter um repertório de pares deseqüências de codificação de Vh e Vl que lembre a diversidade dos paresde seqüências de Vh e Vl no doador, um método de alta produtividade comtão pouca mistura quanto possível (combinação aleatória) dos pares de Vh eVl é preferido, por exemplo, conforme descrito no WO 05/042774 (aqui in-corporado a título de referência).

Em uma modalidade preferida da presente invenção, um reper-tório de pares de codificação de Vh e VL, onde os pares de membros refle-tem os pares de genes responsáveis pela imunorresposta humoral resultantede infecção por RSV, é gerado de acordo com um método que compreendeas etapas de i) proporcionar uma fração de células contendo linfócitos de umdoador infectado com RSV ou se recuperando de infecção com RSV; ii) op-cionalmente enriquecer as células B ou células plasmáticas da dita fração decélula; iii) obter uma população de células simples isoladas, compreendendodistribuir células da dita fração de células individualmente em uma pluralida-de de vasos; iv) ampliar e efetuar a ligação dos pares de codificação de Vh eVL, em um procedimento de RT-PCR de extensão de sobreposição múltipla,usando um molde derivado das ditas células simples isolada; e v) opcional-mente realizar "nested"-PCR dos pares de codificação de Vh e VL. Preferi-velmente, os pares de codificação de Vh e Vl cognatos isolados são subme-tidos a um procedimento de seleção conforme descrito abaixo.

Uma vez que os pares de seqüências de Vh e Vl tenham sidogerados, um procedimento de seleção para identificar as seqüências quecodificam os pares de Vh e Vl com reatividade de ligação voltada para umantígeno associado ao RSV é realizado. Preferivelmente, o antígeno associ-ados ao RSV é uma proteína-envelope de RSV, em particular a proteína Gde RSV, a proteína F de RSV e a proteína SH de RSV. Se os pares de se-qüências Vh e Vl são combinatórios, um procedimento de "phage display"pode ser aplicado para enriquecer os pares de codificação de fragmentos deanticorpos que se ligam a um RSV antes da seleção.

De modo a refletir a diversidade, afinidade e especificidade dosanticorpos produzidos em uma imunorresposta humoral mediante infecçãopor RSV, a presente invenção desenvolveu um procedimento de seleçãopara os pares cognatos, de modo a obter a mais abrangente biodiversidadepossível. Para propósitos de seleção, o repertório de pares de codificação deVh e Vl cognatos é expresso individualmente tanto como fragmentos de an-ticorpos (por exemplo, scFv ou Fab) ou como anticorpos de tamanho naturalusando ou um vetor de seleção bacteriano ou de mamífero transfectado emuma célula hospedeira adequada. O repertório de Fabs/anticorpos é selecio-nado quanto à reatividade para partículas de vírus de uma ou mais cepas deRSV. Preferivelmente1 pelo menos duas cepas, uma de subtipo A e uma desubtipo B, são usadas. As cepas de subtipo A são, por exemplo, Long(ATCC VR-26), A2 (ATCC VR-1540) ou isolados de subtipo A similares àLong mais recente. As cepas de subtipo B são, por exemplo, 18537 (ATCCVR-1580), B1 (ATCC VR-1400), 9320 (ATCC VR-955) ou isolados mais re-centes similares a 18537. Em paralelo, o repertório de Fabs/anticorpos éselecionado contra antígenos selecionados tais como proteína G, proteína Frecombinante e peptídeos derivados de antígenos RSV. Os peptídeos anti-gênicos podem ser selecionados, por exemplo, da região conservada da pro-teína G (aminoácidos 164-176) e a região de núcleo de cisteína (aminoáci-dos 171-187 de cepas do subtipo A bem como do subtipo B) da proteína Ge, a região extracelular da proteína SH (aminoácidos 42-64 do subtipo A e42-65 do subtipo B). Preferivelmente, os peptídeos são biotinilados para faci-litar a imobilização sobre contas ou placas durante a seleção. Meios de imo-bilização alternativos podem ser usados também. Os antígenos são selecio-nados com base no conhecimento da biologia de RSV e no efeito neutraliza-dor e/ou protetor esperado que anticorpos capazes de se ligarem a estesantígenos podem potencialmente proporcionar. Esse procedimento de sele-ção pode ser aplicado a uma biblioteca de "phage display" combinatória. Asproteínas recombinantes G e/ou F usadas para seleção podem ser expres-sas em bactérias, células de insetos, células de mamíferos ou em um outrosistema de expressão combinatório. A proteína G e/ou F podem ser tantoexpressa como uma proteína solúvel (sem a região transmembrânica) oupode ser fundida a uma terceira proteína, para aumentar a estabilidade. Se aproteína G e/ou F são expressas com um marcador de fusão, o parceiro defusão pode ser clivado antes da seleção. Preferivelmente, as proteínas Ge/ou F representativas de ambos o subtipo Aeo subtipo B são expressas eusadas para seleção. Adicionalmente, as proteínas G específicas da cepapodem ser expressas e usadas para seleção. Além da seleção primária des-crita acima, uma seleção secundária pode ser conduzida, de modo a asse-gurar que nenhuma das seqüências selecionadas seja falso-positiva. Na se-gunda seleção, todos os pares de Vh e V, que se ligam ao RSV/antígeno i-dentificados na primeira seleção são selecionados de novo contra tanto ascepas de vírus como os antígenos selecionados. Geralmente, os ensaiosimunológicos são adequados para a seleção conduzida na presente inven-ção. Tais ensaios são bem-conhecidos da técnica e constituem, por exem-plo, ELISPOTS, ELISA, FLISA, ensaios de membrana (por exemplo, Wes-tern blots), séries sobre filtros, e FACS. Os ensaios podem ser ainda realiza-dos sem quaisquer etapas de enriquecimento anterior, utilizando polipeptí-deos produzidos das seqüências que codificam os pares de Vh e VL. Quandoo repertório dos pares de codificação de Vh e Vl são pares cognatos, ne-nhum enriquecimento, por exemplo, por disposição "phage display" é neces-sário antes da seleção. Contudo, na seleção de bibliotecas combinatórias, osimunoensaios são preferivelmente realizados em combinação com ou osseguintes métodos de enriquecimento tais como "phage display", descriçãoem ribossomos, descrição em superfície bacteriana, descrição em levedura,descrição em vírus eucariótico, descrição em RNA ou descrição covalente(revista por FitzGeraId, K., 2000. Drug Discov. Today 5, 253-258).

As seqüências de codificação de pares de Vh e Vl selecionadasna seleção são geralmente submetidas ao seqüenciamento, e analisadascom respeito à diversidade das regiões variáveis. Em particular, a diversida-de nas regiões CDR é de interesse, mas também a representação da famíliade Vh e Vl é de interesse. Com base nessas análises, são selecionadas asseqüências que codificam pares de Vh e Vl representando a diversidadeglobal dos anticorpos de ligação ao RSV isolado de um ou mais doadores.Preferivelmente, as seqüências com diferenças em todas as regiões de CDR(CDRH1, CDRH2, CDRH3 e CDRL1, CDRL2 e CDRL3) são selecionadas.Se existem seqüências com uma ou mais regiões de CDR idênticas ou mui-tos similares que pertencem a diferentes famílias de Vh ou VL, estas sãotambém selecionadas. Preferivelmente, pelo menos a região de CDR da ca-deia pesada variável (CDRH3) difere entre os pares de seqüências selecio-nadas. Potencialmente, a seleção de pares de seqüências de Vh e Vl podeser com base solenemente na variedade da região da CDRH3. Durante asensibilização e ampliação das seqüências, mutações podem ocorrer nasregiões de estrutura da região variável, em particular, na primeira região deestrutura. Preferivelmente, os erros que ocorrem na primeira região de estru-tura são corrigidos de modo a assegurar que as seqüências correspondamcompletamente ou pelo menos 98% àquelas do doador, por exemplo, demodo que as seqüências sejam inteiramente humanas.

Quando é assegurado que a diversidade total da coleção dasseqüências selecionadas que codificam os pares de Vh e Vl é altamente re-presentativa da diversidade vista no nível genético em uma resposta humo-ral a uma infecção por RSV, é esperado que a especificidade global dos an-ticorpos expressos de uma coleção de pares de codificação de Vh e Vl sejatambém representativa com respeito à especificidade dos anticorpos produ-zidos nos doadores infectados por RSV. Uma indicação de se a especifici-dade dos anticorpos expressos de uma coleção de pares de codificação deVh e Vl é representativa da especificidade dos anticorpos produzidos pordoadores infectados pode ser obtida por comparação dos títulos de anticor-po para as cepas de vírus, bem como com os antígenos selecionados dosangue do doador, com a especificidade dos anticorpos expressos de umacoleção de pares de codificação de Vh e Vl selecionados. Adicionalmente, aespecificidade dos anticorpos expressos de uma coleção de pares de codifi-cação de Vh e Vl pode ser posteriormente analisada. O grau de especifici-dade se correlaciona com o número de diferentes antígenos com relação aoqual a reatividade pode ser detectada. Em uma outra modalidade da presen-te invenção, a especificidade dos anticorpos individuais expressos de umacoleção de pares de codificação de Vh e Vl é analisada por mapeamento deepítopos.

O mapeamento de epítopos por ser feito por várias metodologi-as, que necessariamente não excluem uma a outra. Um modo de mapear aespecificidade do epitopo de um clone de anticorpo é avaliar a ligação aospeptídeos de comprimentos variáveis derivados da estrutura primária do an-tígeno-alvo. Tais peptídeos podem ser ambos lineares e conformacionais epodem ser usados em vários formatos de ensaio, inclusive ELISA, FLISA eressonância de plasmônio de superfície (SPR, Biacore). Além disso, os pep-tídeos podem ser racionalmente selecionados usando-se seqüência e dadosestruturais disponíveis para representar, por exemplo, regiões extracelularesou regiões conservadas do antígeno-alvo, ou podem ser desenhados comoum painel de peptídeos em sobreposição representando uma parte selecio-nada ou todo o antígeno (Melone RH, Puijk WC, Schaaper WMM. Epitopemapping by PEPSCAN. EM: Immunology Methods Manual. Ed Iwan Lefko-vits 1997, Academic Press, pp. 982-988). A reatividade específica de umclone de anticorpo com um ou mais de tais peptídeos serão, geralmente,uma indicação da especificidade do epitopo. Contudo, os peptídeos são, emmuitos casos, pobres miméticos do epítopos reconhecidos por anticorposcontra antígenos protéicos, ambos devido a uma falta de conformação e de-vido à área de superfície escondida geralmente maior de interação entre umanticorpo e um antígeno de proteína em comparação com um anticorpo eum peptídeo. Um segundo método para mapeamento de epitopo, que permi-te a definição de especificidades diretamente sobre o antígeno de proteína, épor mascaramento de epitopo seletivo usando anticorpos existentes bemdefinidos. Ligação reduzida de um segundo anticorpo de sonda para o antí-geno seguinte ao bloqueio é geralmente indicativo de epítopos compartilha-dos ou em sobreposição. O mapeamento de epítopos por mascaramentoseletivo pode ser conduzido por vários imunoensaios, incluindo, mas semlimitação, ELISA e Biacore, que são bem-conhecidos da técnica (por exem-pio, Ditzel et al., 1997, J. MoL Biol. 267:684-695; Alcaz-Carroll et al., 2005, J.Viroi 79:6260-6271). Ainda um outro método para a determinação da espe-cificidade de epitopo de anticorpos antivírus é a seleção de mutantes de es-cape em presença de anticorpo. Seqüestro do(s) gene(s) de interesse detais mutantes de escape revelará geralmente quais aminoácidos no(s) antí-geno(s) que são importantes para o reconhecimento pelo anticorpo e assimconstituem (parte de) o epitopo.

Preferivelmente, membros indivíduos a serem compreendidosem um anti-RSV rpAb da presente invenção são selecionados de modo quea especificidade da composição de anticorpo abrange coletivamente ambosos subtipos A e B do RSV1 bem como as proteínas FeG associadas aoRSV1 e, preferivelmente, também a SH.

Produção de um anticorpo policlonal recombinante de pares decodificação de Vh e Vl selecionados.

Um anticorpo policlonal da presente invenção é produzido deuma linhagem de célula de expressão policlonal em um ou em uns poucosbiorreatores ou equivalentes dos mesmos. Seguindo essa abordagem, o an-ti-RSV rpAb pode ser purificado do reator como uma preparação simplessem ter que separar os membros individuais que constituem o anti-RSV rpAbdurante o processo. Se o anticorpo policlonal é produzido em mais que umbiorreator, os sobrenadantes de cada biorreator podem ser agrupados antesda purificação, ou o anti-RSV rpAb purificado pode ser obtido por agrupa-mento dos anticorpos obtidos de sobrenadantes individualmente purificadosde cada biorreator.

Um modo de produzir um anticorpo policlonal recombinante édescrito no WO 2004/061104 e no WO 2006/007850 (PCT/DK2005/000501)(esses documentos são aqui incorporados a título de referência). O métododescrito neles é baseado em integração sítio-específica da seqüência decodificação de anticorpos no genoma das células hospedeiras individuais,assegurando que as cadeias de proteína de Vh e Vl sejam mantidas em seupareamento original durante a produção. Além disso, a integração sítio-específica minimiza os efeitos de posição e espera-se, portanto, que as pro-priedades de crescimento e expressão das células individuais na linhagemde células policlonais sejam bastante similares. Geralmente, o método en-volve o seguinte: i) uma célula hospedeira com um ou mais sítios de reco-nhecimento de recombinase; ii) um vetor de expressão com pelo menos umsítio de reconhecimento de recombinase compatível com aquele da célulahospedeira; iii) geração de uma coleção de vetores de expressão por trans-ferência dos pares de codificação de Vh e VL, selecionados, do vetor de se-leção para um vetor de expressão de modo que o anticorpo inteiro ou frag-mento de anticorpo pode ser expresso do vetor (tal transferência pode nãoser necessária se o vetor de seleção for idêntico ao vetor de expressão); iv)transfecção da célula hospedeira com a coleção de vetores de expressão eum vetor que codifica uma recombinase capaz de combinar os sítios de re-conhecimento de recombinase no genoma da célula hospedeira com aque-les no vetor; v) obter/gerar uma linhagem de célula policlonal da célula hos-pedeira transfectada; e vi) expressar e coletar o anticorpo policlonal da linhade célula policlonal.

Preferivelmente, são usadas células mamíferas tais como célu-las CHO1 células COS, células BHK, células de mieloma (por exemplo, célu-las Sp2/0 ou NSO), fibroblastos tal como NIH 3T3, e células humanas imorta-lizadas, tais como células HeLa, células HEK 293, ou PER.C6. Contudo, cé-lulas eucarióticas não mamíferas ou procarióticas, tais como células vege-tais, células de insetos, células de levedura, fungos, E. coli, etc., podem sertambém empregadas. Uma célula hospedeira adequada compreende um oumais sítios de reconhecimento de recombinase adequados em seu genoma.A célula hospedeira deve também conter um modo de seleção que fique o-peravelmente ligado ao sítio de integração de modo a ser capaz de selecio-nar integrantes (isto é, células tendo uma cópia integrada de um vetor deexpressão ou fragmento de vetor de expressão de anti-RSV Ab no sítio deintegração). A preparação de células tendo um sítio FRT em um local prede-terminado no genoma foi descrito em, por exemplo, a Patente US 5.677.177.Preferivelmente, uma célula hospedeira tem somente um sítio de integraçãosimples, que está localizado em um sítio, que permite alta expressão do in-tegrante ("hot-spot").

Um vetor de expressão adequado compreende um sítio de reco-nhecimento de recombinação correspondendo ao(s) sítio(s) de reconheci-mento de recombinase da célula hospedeira. Preferivelmente, o sítio de re-conhecimento de recombinase é ligado a um gene de seleção adequadodiferente do gene de seleção para construção da célula hospedeira. Genesde seleção são bem-conhecidos da técnica e incluem gene de glutaminasintetase (GS), gene de diidrofolato redutase (DHFR)1 e neomicina, onde GSou DHFR pode ser usada para ampliação de gene da seqüência de Vh e Vlinserida. O vetor pode conter também dois sítios de reconhecimento de re-combinase diferentes para permitir troca de cassete mediado por recombi-nase (RMCE) da seqüência de codificação de anticorpo em vez da integra-ção completa do vetor. RMCE é descrita por Langer et al., 2002, em NucleicAcids Res. 30, 3067-3077; Schalake e Bode, 1994, Biochemistry 33, 12746-12751 e Belteki et al., 2003. Nat Biotech. 21, 321-324. Sítios de reconheci-mento de recombinase são bem-conhecidos da técnica, e incluem os sítiosFRT, Iox e attP/attB. Preferivelmente, o vetor de integração é um vetor quecodifica isótipo, onde as regiões constantes (preferivelmente incluindo ín-trons) estão presentes no vetor antes da transferência do par de codificaçãode Vh e Vl proveniente do vetor de seleção (ou as regiões constantes jáestão presentes no vetor de seleção se a seleção é efetuada em anticorposde tamanho natural). As regiões constantes presentes no vetor podem serou a região constante da cadeia pesada inteira (CH1 a CH3 ou a CH4) ou aregião constante que codifica a parte Fc do anticorpo (CH2 a CH3 ou a CH4).

A região constante da cadeia Kappa ou Lambda leve pode estar tambémpresente antes da transferência. A escolha do número de regiões constantespresentes, se alguma, depende do sistema de seleção e transferência usa-do. As regiões constantes da cadeia pesada podem ser selecionadas dosisótipos IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgAI, lgA2, IgM, IgD e IgE. Os isótipos pre-feridos são IgGI e/ou lgG3. Ainda, o vetor de expressão para a integraçãosítio-específica do ácido nucléico que codifica o anticorpo anti-RSV contémpromotores adequados ou seqüências equivalentes que direcionam altosníveis de expressão de cada uma das cadeias de Vh ou Vl. A figura 3 ilustraum modo possível de desenhar o vetor de expressão, embora outros nume-rosos desenhos sejam possíveis.

A transferência dos pares de codificação de Vh e VL, seleciona-dos, do vetor de seleção pode ser realizada por clivagem enzimática de res-trição convencional e ligação, de modo que cada molécula de vetor de ex-pressão contém um par de codificação de Vh e VL. Preferivelmente, os paresde codificação de Vh e Vl são transferidos, individualmente, eles podem,contudo, ser também transferidos em massa se desejado. Quando todos ospares de codificação de Vh e Vl selecionados são transferidos para o vetorde expressão, uma coleção ou uma biblioteca de vetores de expressão éobtida. Meios de transferência alternativos podem ser também usados, sedesejado. Se o vetor de seleção é idêntico ao vetor de expressão, a bibliote-ca de vetores de expressão é constituída dos pares de seqüências de Vh eVl selecionados durante a seleção, que estão situados no vetor de sele-ção/expressão.

Métodos para transfectar uma seqüência de ácidos nucléicos emuma célula hospedeira são conhecidos da técnica. Para assegurar a integra-ção sítio-específica, uma recombinase adequada deve ser proporcionada àcélula hospedeira também. Isso é preferivelmente obtido por co-transfecçãode um plasmídeo que codifica a recombinase. As recombinases adequadassão, por exemplo, Flp, Cre ou o fago 8C31 integrase, usadas juntamentecom um sistema de células hospedeiras/vetor com os sítios de reconheci-mento de recombinase correspondentes. A célula hospedeira pode ser outransferida em volume, significando que a biblioteca de vetores de expressãoé transfectada para a linhagem de célula em uma reação simples, obtendoassim uma linhagem de célula policlonal. Alternativamente, a coleção de ve-tores de expressão pode ser transfectada individualmente na célula hospe-deira, gerando, assim, uma coleção de linhagens de células individuais (ca-da linhagem de célula produz um anticorpo com uma especificidade particu-lar). As linhagens de células geradas mediante transfecção (individual oupoliclonal) são então selecionadas para integrantes sítio-específicos, e adap-tadas para crescerem em suspensão e em meios isentos de soro, se já nãotêm estas propriedades antes da transfecção. Se a transfecção foi realizadaindividualmente, as linhagens de células individuais são analisadas posteri-ormente com respeito às suas propriedades de crescimento e de produçãode anticorpos. Preferivelmente, as linhagens de células com taxas de prolife-ração e níveis de expressão de anticorpos similares são selecionadas para ageração da linhagem de células policlonais. A linhagem de células policlo-nais é então gerada por mistura das linhagens de células individuais em umarazão predefinida. Geralmente, um banco de células mestre policlonais(pMCB), um banco de células de pesquisa policlonais (pRCB) e/ou um ban-co de células de trabalho policlonais (pWCB) é formulado da linhagem decélulas policlonais. A linhagem de células policlonais é gerada misturando-seas linhagens de células individuais em uma razão predefinida. A linhagem decélulas policlonais é distribuída em ampolas, gerando, assim, um banco decélulas de pesquisa policlonais (pRCB) ou um banco de células mestre poli-clonais (pMCB) do qual um banco de células de trabalho policlonais (pWCB)pode ser gerado por expansão das células do banco de células de pesquisaou mestre. O banco de células de pesquisa é primariamente para a provados estudos de conceito, onde a linhagem de células policlonais não podecompreender tantos anticorpos individuais quanto a linhagem de células po-liclonais no banco de células mestre. Normalmente, o pMCB é ainda expan-dido para estabelecer um pWCB com fins de produção. Uma vez que opWCB esteja exaurido uma nova ampola do pMCB pode ser expandido paraestabelecer um novo pWCB.

Uma modalidade da presente invenção é uma linhagem de célu-las policlonais capaz de expressar um anticorpo anti-RSV policlonal recom-binante da presente invenção.

Uma outra modalidade da presente invenção é uma linhagem decélulas policlonais em que cada célula individual é capaz de expressar umpar de codificação de Vh e Vl simples, e a linhagem de células policlonaiscomo um todo é capaz de expressar uma coleção de pares de codificaçãode Vh e VL, onde cada par de Vh e Vl codifica um anticorpo anti-RSV. Prefe-rivelmente, a coleção de pares de codificação de Vh e Vl compreende parescognatos gerados de acordo com os métodos da presente invenção.

Um anticorpo policlonal recombinante da presente invenção éexpresso por cultivar uma ampola de um pWCB em um meio apropriado porum período de tempo que permite expressão suficiente de anticorpo e ondea linhagem de células policlonais permanece estável (a janela é de aproxi-madamente entre 15 dias e 50 dias). Os métodos de cultura, tal como bate-Iada alimentada ou perfusão, podem ser usados. O anticorpo policlonal re-combinante é obtido do meio de cultura e purificado por técnicas de purifica-ção convencionais. Cromatografia por afinidade combinada com etapas depurificação subseqüentes, tais como cromatografia de troca iônica, intera-ções hidrofóbicas e filtração em gel, tem sido usada com freqüência para a5 purificação de IgG. Depois da purificação, a presença de todos os membrosindividuais na composição de anticorpos policlonais é avaliada, por exemplo,por cromatografia de troca iônica. A caracterização de uma composição deanticorpos policlonais é descrita em detalhe no WO 2006/007853(PCT/DK2005/000504) (aqui incorporado a título de referência).

Um método alternativo de expressar uma mistura de anticorposem um hospedeiro recombinante está descrito no WO 04/009618. O métodoproduz anticorpos com diferentes cadeias pesadas associadas à mesmacadeia leve de uma linhagem de célula simples. Essa abordagem pode seraplicável se o anti-RSV rpAb é introduzido em uma biblioteca combinatória.Composições terapêuticas

Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticaque compreende como um ingrediente ativo um anti-RSV rpAb ou Fab poli-clonal recombinante anti-RSV ou um outro fragmento de anticorpo policlonalrecombinante anti-RSV. Preferivelmente, o ingrediente ativo de tal composi- ção é um anticorpo policlonal recombinante anti-RSV conforme descrito napresente invenção. Tais composições são destinadas à prevenção e/ou aotratamento de infecções por RSV. Preferivelmente, a composição farmacêu-tica é administrada a um humano, um animal doméstico, ou a um animal deestimação.

A composição farmacêutica compreende ainda um excipientefarmaceuticamente aceitável.

Anti-RSV rpAb ou fragmentos policlonais do mesmo podem seradministrados dentro de um diluente, veículo, ou excipiente farmaceuticamenteaceitável, em uma forma de dosagem unitária. A prática farmacêutica conven-cional pode ser empregada para proporcionar formulações ou composiçõesadequadas para administração aos pacientes infectados com RSV, ou aos pa-cientes que possam estar em alto risco de infectado com RSV. Em uma moda-Iidade preferida, a administração é profilática. Em uma outra modalidade prefe-rida, a administração é terapêutica, significando que é administrada depois doinício dos sintomas relativos à infecção por RSV. Qualquer via apropriada deadministração pode ser empregada, por exemplo, a administração pode serparenteral, intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal,intranasal, aerosol, supositório, ou administração oral. Por exemplo, as formula-ções farmacêuticas podem estar na forma de soluções ou suspensões líquidas;para administração oral, as formulações podem estar na forma de comprimidos,cápsulas, goma de mascar ou pasta, e para as formulações intranasais na for-ma de pós, gotas nasais, ou aerosóis.

As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de um modo conhecido por si, por exemplo, por meio de processosconvencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas de acordo com a prá-tica farmacêutica convencional (vide, por exemplo, em Remington: The Sci-ence and Practice of Pharmacy (20a Edição), ed. A. R. Gennaro, 2000, Lip-pincott Williams & Wilkins, Filadélfia, PA e Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, eds. J. Swarbrick e J. C. Boylan, 1988-1999, Mareei Dekker,Nova Iorque, NI).

Preferivelmente, as soluções ou suspensões do ingrediente ati-vo, e especialmente as soluções ou suspensões aquosas isotônicas, sãousadas para preparar composições farmacêuticas da presente invenção. Nocaso de composições liofilizadas, que compreendem o ingrediente ativo so-zinho ou juntamente com um veículo, por exemplo, manitol, tais soluções oususpensões podem se possíveis ser produzidas antes do uso. As composi-ções farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender exci-pientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ouemulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/outampões, e são preparadas de um modo conhecido por si, por exemplo, pormeio de processos convencionais de dissolução ou liofilização. As ditas so-luções ou suspensões podem compreender substâncias aumentadoras deviscosidade, tais como carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose,dextrana, polivinilpirrolidona ou gelatina.

As composições de injeção são preparadas de um modo costu-meiro sob condições estéreis; o mesmo se aplica também à introdução dascomposições em ampolas ou frascos e vedação dos recipientes.

As composições farmacêuticas para administração oral podemser obtidas por combinação do ingrediente ativo com veículos sólidos, sedesejado, granulação da mistura resultante, e processamento da mistura, sedesejado ou necessário, depois da adição dos excipientes apropriados, emcomprimidos, pílulas, ou cápsulas, que podem ser revestidos com goma Ia-ca, açúcar ou ambos. É também possível para estes serem incorporados emveículos de plástico que permitam aos ingredientes ativos se difundirem ouserem liberados em quantidades medidas.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente20% a aproximadamente 90% do ingrediente ativo. As composições farma-cêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, em uma for-ma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios,comprimidos, pílulas, ou cápsulas. As formulações podem ser administradasaos indivíduos humanos em quantidades terapêuticas ou profilaticamenteeficazes (por exemplo, quantidades que previnem, eliminam, ou reduzemuma quantidade patológica) para proporcionarem terapia para uma doençaou condição. A dosagem preferida do agente terapêutico a ser administradoé provavelmente dependente de tais variáveis conforme a gravidade da in-fecção por RSV, o estado de saúde global do paciente particular, a formula-ção dos excipientes de composto, e sua via de administração.Usos terapêuticos das composições de acordo com a invenção

As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser usadas para o tratamento, atenuação ou profilaxia de umadoença em um mamífero. As condições que podem ser tratadas ou preveni-das com as presentes composições farmacêuticas incluem prevenção, e otratamento de pacientes infectados com RSV, ou em risco de se infectaremcom RSV, em particular paciente que pode ser de alto risco se infectadoscom RSV. Pacientes com alto risco são, por exemplo, bebês e crianças pe-quenas. Em particular, bebês prematuros e crianças com um problema sub-jacente, tal como doença pulmonar crônica ou doença cardíaca congênita,estão em grande risco de doença séria tais como bronquiolite e pneumonia5 depois da infecção por RSV. Também, adultos em alto risco, tais como adul-tos imuno comprometidos, particularmente recipientes de transplante da me-dula óssea, idosos e indivíduos com doença pulmonar crônica, podem serpreferivelmente submetidos a tratamento profilático ou terapêutico com umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Uma modalidade da presente invenção é um método para pre-venir, tratar ou atenuar um ou mais sintomas associados a uma infecção porRSV em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficazde um anticorpo policlonal recombinante anti-RSV da presente invenção aodito mamífero.

Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um an-ticorpo policlonal recombinante anti-RSV da presente invenção para a prepa-ração de uma composição para o tratamento, atenuação ou prevenção deum ou mais sintomas associados a uma infecção por RSV em um mamífero.

Preferivelmente, o mamífero nas modalidades acima é um hu-mano, um animal doméstico ou um animal de estimação.

Em uma outra modalidade, o mamífero, submetido ao métodopara prevenir, tratar ou atenuar um ou mais sintomas associados a uma in-fecção por RSV, tem preferivelmente um peso corpóreo acima de 40 kg.

Em modalidades onde o paciente é um humano, ele é preferi-velmente um bebê prematuro, uma criança com doença pulmonar crônica oudoença cardíaca crônica. Em modalidades alternativas, o humano é um a-dulto com imunocomprometido, em particularmente um recipiente de trans-plante de medula óssea, um idoso ou um indivíduo com doença pulmonarcrônica.

Uso diagnóstico

Uma outra modalidade da invenção é direcionada a kits de diag-nóstico. Kits de acordo com a presente invenção compreendem um anti-RSVrpAb preparado de acordo com a invenção cuja proteína pode ser marcadacom um marcador detectável ou não marcado para detecção de não marca-dor. O kit pode ser usado para identificar indivíduos infectados com RSV.Moléculas de anticorpo da presente invenção e aspectos relacionados a elas

Deve ser observado que se acredita que as novas moléculas deanticorpo descritas aqui contribuem para o estado da técnica por elas mes-mas. Logo, a presente invenção também refere-se a qualquer uma das mo-léculas de anticorpo descritas aqui bem como aos fragmentos e análogosdos mesmos anticorpos, onde os ditos fragmentos ou análogos pelo menosincorporam as CDRs dos anticorpos descritos aqui.

Por exemplo, foi verificado pelos presentes inventores que al-gumas das moléculas de anticorpo inteiramente humanas que foram isola-das de doadores humanos incluem sítios de ligação que exibem perfis ciné-ticos, extremamente altos, aperfeiçoados perante os anticorpos monoclonaisconhecidos da técnica anterior, com respeito à ligação ao antígeno. Assim,embora tenha se focado bastante em composição de anticorpos policlonaisna presente descrição, toda a matéria relacionada à utilização de anticorpospoliclonais estabelecidos aqui é também relevante para qualquer uma dasmoléculas de anticorpo simples descritas aqui - isto é todas as descriçõesrelacionadas à formulação, dosagem, administração, etc. que refere-sem àscomposições de anticorpos policlonais da presente invenção se aplicam mu-tatis mutandis às moléculas de anticorpos individuais, fragmentos de anti-corpos e análogos de anticorpos descritos aqui, preferivelmente também asseqüências de estrutura.

Logo, a presente invenção refere-se também a uma molécula deanticorpo anti-RSV selecionada das moléculas de anticorpo mostradas na Ta-bela 5 aqui, ou um fragmento especificamente de ligação da dita molécula deanticorpo ou um análogo de anticorpo sintético ou semi-sintético, em que o ditofragmento ou análogo de ligação compreende pelo menos as regiões determi-nadoras de complementaridade (CDRs) da dita molécula de anticorpo isolada.Freqüentemente, as regiões de estrutura das regiões variáveis do anticorpohumano nativo serão incluídas também nos fragmentos ou análogos, pois aespecificidade de antígeno de anticorpos é conhecida como sendo dependenteda organização tridimensional das CDRs e regiões de estrutura.

A expressão "molécula de anticorpo isolada" tem o significadode uma coleção de anticorpos distintos que são isolados de contaminantesnaturais, e que exibem a mesma seqüência de aminoácidos (isto é, regiõesvariáveis e constantes idênticas).

Tipicamente, a molécula, fragmento ou análogo de anticorpo éderivado dos anticorpos listados na Tabela 8, ou inclui as seqüências de a-minoácidos da CDR de cadeia pesada incluída em uma de SEQ ID NOs: 1-44 e nas seqüências de aminoácidos da CDR da cadeia leve acompanhan-tes tendo uma SEQ ID NO que é 88 maior que a seqüência de aminoácidosda SEQ ID NO: 144. Isso significa que a molécula, fragmento ou análogo deanticorpo incluirá pares de cognatos de regiões variáveis encontradas nosmesmos dos 44 clones discutidos acima.

Como mencionado acima, várias moléculas de anticorpos pre-sentes exibem afinidades muito altas de modo que a invenção pertencetambém a uma molécula de anticorpo isolada, um fragmento de anticorpo ouum análogo de anticorpo sintético ou semi-sintético, que compreende CDRsidênticas às CDRs em um Fab derivado de um anticorpo humano, em que odito Fab tem uma constante de dissociação, KD, para a proteína G do RSVde no máximo 500nM quando medida efetuando-se análise de ressonânciade plasmônio da superfície em um Biacore 3000, usando proteína G do RSVrecombinante imobilizada na superfície sensora em densidade muito baixapara evitar limitações de transporte de massa. A molécula de anticorpo iso-lada, fragmento de anticorpo ou anticorpo sintético ou semi-sintético exibetipicamente uma K0 inferior de no máximo 400nM, tal como no máximo300nM, no máximo 200nM, no máximo 100nM, no máximo 1nM, no máximo900pM, no máximo 800pM, no máximo 700pM, no máximo 600pM, no má-ximo 500pM, no máximo 400pM, no máximo 300pM, no máximo 200pM, nomáximo 100pM, no máximo 90pM, e no máximo 80pM. Detalhes referentesàs medições no Biocore são fornecidos nos exemplos.

Uma outra modalidade da invenção refere-se a uma molécula deanticorpo isolada, um fragmento de anticorpo ou um anticorpo sintético ousemi-sintético, que compreende um sítio de ligação de antígeno idêntico aosítio de ligação de antígeno em um Fab derivado de um anticorpo humano, odito Fab tendo uma constante de dissociação, KD, para a proteína F do RSVde no máximo 500nM quando medida realizando uma análise de ressonân-cia de plasmônio de superfície em um Biacore 3000, usando uma proteína Fde RSV recombinante imobilizada na superfície sensora em uma densidademuito baixa para evitar limitações de transporte de massa. Esse anticorpoisolado, fragmento de anticorpo ou anticorpo sintético ou semi-sintético exibetipicamente uma KD de no máximo 400nM, tal como no máximo 300nM, nomáximo 200nM, no máximo 100nM, no máximo 1nM, no máximo 900pM, nomáximo 800pM, no máximo 700pM, no máximo 600pM, no máximo 500pM,no máximo 400pM, no máximo 300pM, no máximo 200pM, no máximo100pM, no máximo 90pM, no máximo 80pM, no máximo 70pM, no máximo60pM, no máximo 50pM, no máximo 40pM, no máximo 30pM, no máximo25pM no máximo 20pM, no máximo 15pM, no máximo 10pM, no máximo9pM, no máximo 8pM, no máximo 7pM, no máximo 6pM, e no máximo 5pM.

Uma molécula de anticorpo especialmente útil ou fragmento es-pecificamente de ligação ou análogo de anticorpo sintético ou semi-sintéticocompreende as CDRs de um anticorpo humano no clone N0 810, 818, 819,824, 825, 827, 858 ou 894.

Como mencionado acima, essas moléculas de anticorpo úteis dapresente invenção podem ser formuladas do mesmo modo e para as mesmasaplicações que as formulações policlonais da presente invenção. Logo, a pre-sente invenção refere-se a uma composição de anticorpo que compreende umamolécula de anticorpo, fragmento especificamente de ligação ou análogo deanticorpo sintético ou semi-sintético discutidos acima nesta seção em misturacom um veículo, excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Acomposição pode compreender mais que uma especificidade de ligação e po-de, por exemplo, incluir 2 moléculas distintas de anticorpos da invenção e/oufragmentos especificamente de ligação e/ou análogos de anticorpos sintéticosou semi-sintéticos da invenção. A composição pode compreender ainda pelomenos 3 moléculas de anticorpos distintas e/ou fragmentos de anticorpos e/ouanálogos de anticorpos sintéticos ou semi-sintéticos, especificamente fragmen-tos ligantes ou análogos de anticorpos sintéticos ou semi-sintéticos da inven-ção, e pode, portanto, constituir uma composição que compreende 4, 5, 6, 7, 9,10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30moléculas de anticorpos distintas e/ou de fragmentos e/ou de análogos de anti-corpos sintéticos ou semi-sintéticos.

Composições especialmente interessantes incluem pelo menosuma molécula de anticorpo, fragmento ou análogo da invenção que se liga àproteína F do RSV e pelo menos um anticorpo, fragmento ou análogo dainvenção que se liga à proteína G do RSV.

Também, parte da presente invenção refere-se a um fragmento deácido nucléico isolado que codifica a seqüência de aminoácidos de pelo menosuma CDR definida de uma molécula de anticorpo da presente invenção, tal co-mo um fragmento de ácido nucléico, que pelo menos codifica as CDRs de umanticorpo produzido por um dos clones listados na tabela 5. O fragmento deácido nucléico é tipicamente DNA, mas pode ser também RNA.

Uma outra modalidade é um fragmento de ácido nucléico isola-do, que codifica as seqüências de CDR de uma seqüência de aminoácidosda cadeia pesada estabelecida em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-44, ouum fragmento de ácido nucléico isolado, que codifica as seqüências de CDRde uma seqüência de aminoácidos da cadeia leve estabelecida em qualqueruma das SEQ ID NOs: 89-132. Fragmentos de ácido nucléico preferidos dainvenção codificam as seqüências de CDR de uma seqüência de aminoáci-dos da cadeia pesada estabelecida em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-44e estabelecida nas seqüências de aminoácidos da CDR de cadeia leve a-companhantes tendo uma SEQ ID NO que é 88 maior que a seqüência deaminoácidos selecionada da SEQ ID NO: 144. Naturalmente, isso significaque o fragmento de ácido nucléico codificará os pares cognatos de regiõesvariáveis encontrados nos mesmos dos 44 clones discutidos acima. O frag-mento de ácido nucléico pode, portanto, incluir seqüências de codificaçãocompreendidas nas SEQ ID NOs: 45-88 e/ou 133-176.Convenientemente, os fragmentos de ácido nucléico são intro-duzidos em um vetor, que é também parte da presente invenção. Tal vetorpode ser capaz de replicação autônoma, e é tipicamente selecionado dogrupo que consiste em um plasmídeo, um fago, um cosmídeo, um minicro-mossomo, e um vírus.

Na caso do vetor da invenção ser um vetor de expressão, eleterá preferivelmente o seguinte perfil (vide também um vetor exemplar nafigura 3);

- na direção 5'—>3' e em ligação operável pelo menos um promo-tor para acionar a expressão de um primeiro fragmento de ácido nucléicodiscutido acima, que codifica pelo menos uma CDR da cadeia leve junta-mente com quaisquer regiões de estrutura necessárias, opcionalmente umaseqüência de ácidos nucléicos que codifica um peptídeo-líder, o dito primeirofragmento de ácido nucléico, opcionalmente uma seqüência de ácidos nu-cléicos que codifica regiões constantes de um anticorpo, e opcionalmenteuma seqüência de ácidos nucléicos que codifica um primeiro terminador,e/ou

- na direção 5'—>3' e em ligação operável pelo menos um promo-tor para acionar a expressão de um segundo fragmento de ácido nucléico dainvenção, que codifica pelo menos uma CDR da cadeia pesada juntamentecom quaisquer regiões de estrutura necessárias, opcionalmente uma se-qüência de ácidos nucléicos que codifica um peptídeo-líder, o dito segundofragmento de ácido nucléico, opcionalmente uma seqüência de ácidos nu-cléicos que codifica as regiões constantes, e opcionalmente uma seqüênciade ácidos nucléicos que codifica um segundo terminador.

Tal vetor é especialmente útil se ele puder ser usado para trans-formar estavelmente uma célula hospedeira, que pode ser subseqüentemen-te cultivada de modo a obter o produto de expressão recombinante. Assim, ovetor preferido é um que quando introduzido em uma célula hospedeira éintegrado ao genoma da célula hospedeira.

Logo, a invenção pertence também a uma célula transformadaque transporta o vetor da invenção discutido nesta seção e também a umacélula estável que transporta este vetor e que expressa o fragmento de ácidonucléico da invenção discutido nesta seção. Tanto a célula transformadacomo a linhagem de célula opcionalmente secreta ou transporta seu produtode expressão recombinante (isto é, a molécula de anticorpo inventiva, frag-mento ou análogo de anticorpo) em sua superfície.

EXEMPLO 1

Este exemplo é uma coleção dos métodos aplicados para ilustrara presente invenção.

a. Separação de plasmoblastos do sangue do doador

As células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foramisoladas do sangue tirado de doadores usando Lymphoprep (Axis Shield) ecentrifugação gradiente de acordo com as instruções do fabricante. AsPBMC isoladas foram ou crioconservadas em FCS; 10% de DMSO a -150°Cou usadas diretamente. A fração de células B foi marcada com anticorpoanti-CD19 e isolada da fração de PBMC usando separador de células acio-nado por partículas magnéticas (MACS). As PBMC (1x106 células) foramincubadas com anticorpo conjugado com anti-CD19-FITC (BD Pharmingen)por 20 minutos a 4°C. As células foram lavadas duas vezes, e re-suspensasem tampão de MACS (Miltenyl Biotec). Microcontas anti-FITC (Miltenyl Bio-tec) foram misturadas com as células marcadas e incubadas por 15 minutos,a 4°C. O procedimento de lavagem foi repetido antes da suspensão de célu-las-partículas ter sido aplicada a uma coluna de LS MACS (Miltenyl Biotec).A fração de células CD19 positivas foi eluída da coluna de acordo com asinstruções do fabricante e ou armazenadas em FCS com 10% de DMSO, ouas células simples diretamente separadas.

Plasmoblastos foram selecionados da fração de células B CD19+por separação de células ativadas por fluorescência (FACS) com base noperfil de expressão de proteínas de superfície das células CD19, CD38, eCD45. CD19 é um marcador de células B que é também expresso nos pre-cursores de células plasmáticas, ao passo que CD38 é altamente expressaem plasmoblastos e células plasmáticas. Os plasmoblastos têm aparente-mente uma expressão de CD19 e CD45 um pouco menor que o resto dascélulas CD19+, que permite a separação de uma população distinta. As célu-las foram lavadas em tampão de FACS (PBS: 1% de BSA) e coloridas por20 minutos com anti-CD19-FITC, anti-CD38-APC, anti-Lambda-PE (BDPharmingen). A coloração da cadeia leve Lambda foi incluída de modo apermitir a exclusão de células que não podem servir como molde para aPCR (vide Seção c). As células coloridas foram lavadas e re-suspensas emtampão de FACS.

A taxa de fluxo das células durante a FACS foi estabelecida emaproximadamente 200 eventos/segundo e a concentração de células era de5x105AnL para obter um alto resgate de células plasmáticas. O seguinte con-junto de portas foi usado. Cada porta é uma filha da anterior.

Porta 1: porta de FSC/SSC. A população de linfócitos tendo amais alta FSC foi selecionada, assegurando, assim, a separação de célulasvivas.

Porta 2: SSCh/SSCw. Essa porta assegurou a separação de cé-lulas simples (discriminação de dubletos).

Porta 3: Eventos representando os plasmoblastos na plotagemem pontos de CD38/CD19 como intermediário CD38 alta/CD19.

Porta 4: Como o procedimento de PCR descrito na Seção c a-penas amplia as cadeias leves Kappa, os eventos negativos foram coloca-dos em portas em uma plotagem de ponto de Lambda/CD19.

Como alternativa ou além da porta 3, os plasmoblastos podiamser também identificados como alto CD38 e intermediário CD45 em uma plo-tagem em pontos de CD45/CD38. Isso requererá coloração das células comanti-CD45-PerCP.

A população resultante que preencheu esses quatro critérios foiseparada em células simples em placas de PCR de 96 cavidades contendoum tampão de separação (vide Seção c). As placas contendo as células fo-ram armazenadas a -80°C.

b. ELISpot

Elispot foi usado para estimar a percentagem de plasmoblastosexpressando anticorpos anti-RSV em amostras de células obtidas, isto é,PBMC, células CD19+ purificadas por MACS1 ou uma população de plasmo-blastos separada por FACS. Placas de 96 cavidades com uma superfície denitrocelulose (Millipore) foram revestidas com uma solução de 25 μg/ml. departículas RSV Long inativadas (HyTest). As cavidades foram bloqueadaspor incubação com RPMI, 2% de leite em pó e deixados a 4°C por aproxi-madamente 5 h seguido por 1 hora de incubação a 37°C. As placas foramlavadas e as amostras de células foram adicionadas em um meio de culturaRPMI a cada cavidade, seguido por incubação em condições de cultura detecido padrão, por 24 horas. Os anticorpos específicos de RSV secretadosligar-se-ão às partículas de vírus imobilizados que circundam a célula produ-tor de anticorpo. As células foram removidas por lavagem, três vezes emPBS; 0,01% de Tween20 e três vezes em PBS. IgG anti-humana conjugadaa HRP (H+L) (CaITag) e IgA anti-humana conjugada a HRP (Serotec) foramadicionadas e deixadas reagirem com os anticorpos imobilizados, por 1 hora,a 37°C. O procedimento de lavagem foi repetido e o substrato de cromogê-nio (3-amino-etilcarbazol solubilizado em N, N-DMF (dimetil formamida) foiadicionado. A revelação de cor foi terminada depois de 4 minutos por adiçãode H2O. Manchas vermelhas foram identificadas nos mesmos sítios onde ascélulas secretoras de anticorpos específicos de antígenos foram localizados.

c. Ligação de pares de Vh e Vl cognatos

A ligação de seqüências de codificação de Vh e Vl foi realizadanas células simples obtidas conforme descrição na Seção a, facilitando opareamento cognato das seqüências de codificação de Vh e VL. O procedi-mento utilizou o procedimento de PCR em duas etapas com base em RT-PCR de sobreposição-extensão múltiplex de uma etapa seguido por um"nested"-PCR. As misturas de iniciadores usadas no presente exemplo am-pliam somente cadeias leves Kappa. Os iniciadores capazes de ampliar ca-deias leves Lambda poderiam, contudo, ser adicionados à mistura de inicia-dores múltiplex e à mistura de iniciadores "nested"-PCR1 se desejado. Seiniciadores Lambda são adicionados, o procedimento de separação na Se-ção a deve ser adaptada de modo que as células Lambda positivas não se-jam excluídas. O princípio para ligação de seqüências de Vh e Vl cognatasestá ilustrado na figura 2.

As placas de PCR com 96 cavidades produzidas na Seção aforam descongeladas e as células separadas serviram como molde para aRT-PCR de sobreposição-extensão em múltiplex. O tampão de separaçãoadicionado a cada cavidade antes da separação de células continha umtampão de reação (Tampão de RT-PCR OneStep; Qiagen), iniciadores paraRT-PCR (vide Tabela 2), e inibidor de RNase (RNasin, Promega), Esse foisuplementado com Mistura Enzimática para RT-PCR OneStep (25 χ de dilui-ção; Qiagen) e mistura dNTP (200 μΜ cada) para obter a concentração finalem um volume de reação de 20 μL.

As placas foram incubadas por 30 minutos, a 55°C, para permitirtranscrição reversa do RNA de cada cavidade. Seguinte à RT1 as placas fo-ram submetidas ao seguinte ciclo de PCR: 10 minutos a 94°c, 35X(40 se-gundos a 94°C, 40 segundos a 60°C, 5 minutos a 72°C), 10 minutos a 72°C.

As reações de PCR foram realizadas em dispositivo de ciclagemtérmica H20BIT com um Cesto Peel-Seal para placas de 24 a 96 cavidades(ABgene) para facilitar o alto rendimento. As placas de PCR foram armaze-nadas a -20°C, depois da ciclagem.

Tabela 2: Mistura de iniciadores de sobreposição-extensão múl-tiplex

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W=ZVT1 R=A/G, S=G/C

Para a etapa de "nested"-PCR1 placas para PCR com 96 cavi-dades foram preparadas com a seguinte mistura em cada cavidade (reaçõesde 20 μL) para obter a dada concentração final: 1x de tampão FastStart (Ro-che), mistura dNTP (200μΜ cada), misturas de iniciadores "nested" (videTabela 3), Phusion DNA Polimerase (0,08 U; Finnzymes) e Combinação deEnzimas de Alta Fidelidade FastStart (0,8 U; Roche). Como modelo para a"nested"-PCR, 1 μΐ_ foi transferido das reações de PCR de sobreposição-extensão múltiplex. As placas de "nested"-PCR foram submetidas ao seguin-te ciclo PCR: 35x(30 segundos a 95°C, 30 segundos a 60°C, 90 segundos a72°C), 10 minutos a 72°C.

Reações aleatoriamente selecionadas foram analisadas em umgel de agarose a 1 % para verificar a presença de um fragmento de sobrepo-sição-extensão de aproximadamente 1.070 bp.

As placas foram armazenadas a -20°C até subseqüente proces-samento dos fragmentos de PCR.

Tabela 3: Conjunto de Iniciadores "nested"

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d. Inserção de pares de codificação Vh e Vl cognatos em umvetor de seleção

De modo a identificar anticorpos sem especificidade de ligaçãopara as partículas de RSV ou antígenos, as seqüências de codificação Vh eVl obtidas conforme descrição na Seção c foram expressas como anticorposde tamanho natural. Isso envolveu inserção do repertório de pares de codifi-cação Vh e Vl em um vetor de expressão e transformação em uma célulahospedeira.

Um procedimento de clonagem de duas etapas foi empregadopara geração de um repertório de vetores de expressão contendo os paresde codificação Vh e Vl ligados. Estatisticamente, se o repertório de vetoresde expressão contém dez vezes tantos plasmídeos recombinantes quanto onúmero de produtos de PCR de Vh e Vl pareados cognatos usados parageração do repertório de seleção, há 99% de probabilidade de que todos ospares de genes únicos estejam representados. Assim, se 400 fragmentos degene V de sobreposição-extensão foram obtidos na Seção c, um repertóriode pelo menos 4.000 clones foi gerado para seleção.

Em resumo, os repertórios de pares de codificação de Vh e Vlda "nested"-PCR na Seção c foram agrupados (sem misturar pares de dife-rentes doadores). Os fragmentos de PCR foram clivados com Xhol e NotlDNA endonucleases nos sítios de reconhecimento introduzidos nos termi-nais dos produtos de PCR. Os fragmentos clivados e purificados foram liga-dos em um vetor de expressão de IgG mamífero digerido com Xhol/Notl (fi-gura 3) por procedimentos de ligação padrão. A mistura de ligação foi eletro-porada em E. coli e adicionada a 2xYT placas contendo o antibiótico apro-priado e incubada a 37°C, durante a noite. O repertório ampliado de vetoresfoi purificado de células recuperadas das placas usando métodos de purifi-cação de DNA padrão (Qiagen). Os plasmídeos foram preparados para in-serção de fragmentos promotor-líder por clivagem usando Ascl e Nhel endo-nucleases. Os sítios de restrição para essas enzimas estavam localizadosentre os pares de codificação de Vh e VL. Seguinte à purificação do vetor,um fragmento de promotor-líder de mamífero bidirecional digerido com As-chl-Nhel foi inserido nos sítios de restrição de Ascl e Nhel por procedimen-tos de ligação padrão. O vetor ligado foi purificado em E. coli e o plasmídeofoi purificado usando métodos padrão. O repertório gerado de vetores deseleção foi transformado em E. coli por procedimentos convencionais. Ascolônias obtidas foram consolidadas em placas-mestre de 384 cavidades earmazenadas. O número de colônias em série excedeu o número dos produ-tos de PCR de entrada de pelo menos 3 vezes, dando, assim, 95% de pro-babilidade para a presença de pares de gene V únicos obtidos na Seção c.

e. Seleção

As colônias bacterianas dispostas na Seção d foram inoculadasno meio de cultura em placas similares de 384 cavidades e crescidas duran-te a noite. DNA para transfecção foi preparado de cada cavidade na placa decultura de células. No dia anterior à transfecção, as placas de 384 cavidadesforam semeadas com células CHO Flip-In (Inivitrogen) em 3.000 célu-las/cavidade em 20 μL de meio de cultura. As células foram transfectadascom o DNA usando Fugene6 (Roche) de acordo com as instruções do fabri-cante. Depois de 2-3 dias de incubação, os sobrenadantes contendo anti-corpos de tamanho natural foram colhidos e armazenados para propósitosde seleção.

A seleção foi realizada usando o Applied Biosystems 8200FMAT™ System, um FLISA de captura solúvel com base em contas homo-gêneas (ensaio imunossorvente ligado fluorescente) (Swartzman et al.,1999, Anal. Biochem. 271:143-151). Vários antígenos, incluindo partículasde vírus, proteína G recombinante e peptídeos biotinilados derivados de an-tígenos de RSV, foram usados para a seleção. Os peptídeos foram deriva-dos da região conservada (aminoácidos 164-176) e a região de núcleo dacisteína (aminoácidos 171-187, cepa Long e 18537) da proteína Gea regiãoextracelular da proteína SH (aminoácidos 42-64 da cepa A2 e 42-65 da cepa18537). Partículas de vírus inativado de cepa de RSV Long (HyTest) foramimobilizadas em contas de poliestireno por incubação de 300 μl a 5% p/v decontas (6,79 μηι de diâmetro, Spherotech Inc.) com 300 μl de estoque devírus (concentração de proteína: 200 μg/mL). Proteína G recombinante solú-vel (aminoácidos 66-292 da seqüência da cepa 18537) foi similarmente imo-bilizada diretamente nas contas de poliestireno, enquanto os peptídeos bioti-nilados foram capturados sobre contas de poliestireno de estreptavidina pré-revestidas (diâmetro de 6,0-8,0 μιτι, Gerlinde Kisker) em concentrações satu-rantes. A mistura de revestimento foi incubada durante a noite e lavada duasvezes em PBS. As contas foram re-suspensas em 50 mL de PBS contendo1% de albumina sérica bovina (PBS/BSA) e 5 μΙ_ de conjugado Alexa 647 deIgG anti-humana de cabra (Sondas moleculares). Dez microlitros da misturade revestimento re-suspensa foi adicionada a 20 μΙ_ de sobrenadante con-tendo o anticorpo em placas de 384 cavidades compatíveis com FMAT eincubadas por aproximadamente 12 horas, depois do que a fluorescência nasuperfície da conta em cavidades individuais foi medida. Um evento de fluo-rescência foi reconhecido como positivo se sua intensidade tivesse pelo me-nos seis vezes de desvios-padrão acima da linha de base residual.

Os clones resultantes de alcances primários foram retirados dasplacas-mestre resultantes e coletados em novas placas. DNA foi isoladodesses clones e submetido ao seqüenciamento de DNA dos genes V. Asseqüências foram alinhadas e todos os clones únicos foram selecionados.

Os clones selecionados foram ainda validados. Em resumo,2x106 de células 293 Freestyle (Invitrogen) foram transfectadas com 1,7 μgde DNA selecionado dos clones e 0,3 μg de plasmídeo pAdVAntage (Pro-mega) em 2 mL de meio Freestyle (Invitrogen) de acordo com as instruçõesdo Fabricante. Depois de dois dias, os sobrenadantes foram testados paraexpressão de IgG e reatividade com os diferentes antígenos usados para aseleção primária bem como a proteína F purificada recombinante e um frag-mento produzido de E. colida proteína G (aminoácidos 127-203 da seqüên-cia da cepa 18537) por FLISA e/ou ELISA. Os sobrenadantes de anticorposforam testados em diluições em série permitindo uma classificação de clonesde acordo com a reatividade de antígenos.

f. Reparo de clones

Quando uma abordagem de PCR múltiplex foi usada conformedescrição na Seção c, certo grau de sensibilização cruzada da família intra-e intergene V é esperado devido ao alto grau de homologia. A sensibilizaçãocruzada introduz aminoácidos que não são de ocorrência natural na estrutu-ra da imunoglobulina com várias conseqüências potenciais, por exemplo,mudanças estruturais e imunogenicidade aumentada, todas resultando emuma atividade terapêutica reduzida.

De modo a eliminar essas desvantagens e para assegurar queos clones selecionados refletissem a imunorresposta humoral natural, taismutações de sensibilização cruzada foram corrigidas em um processo cha-mado reparo de clone.

Na primeira etapa do procedimento de reparo de clone, a se-qüência de Vh foi ampliada por PCR com um conjunto de iniciadores con-tendo a seqüência correspondente ao gene de VH, de onde o clone de inte-resse se originou, corrigindo, assim, quaisquer mutações introduzidas porsensibilização cruzada. O fragmento de PCR foi digerido com Xhol e Ascl eligado de volta ao vetor de expressão de mamífero digerido com Xhol/Ascl(figura 3) usando procedimentos de ligação convencionais. O vetor ligado foiampliado em E. coli e o plasmídeo foi purificado por métodos padrão. A se-qüência de Vh foi seqüenciada para verificar a correção e o vetor foi digeridocom Nhel/Notl para prepará-lo para inserção da cadeia leve.

Na segunda etapa, a cadeia leve completa foi ampliada por PCRcom um conjunto de iniciadores contendo a seqüência correspondente aogene de VL, de onde clone de interesse se originou, corrigindo, assim,quaisquer mutações introduzidas por sensibilização cruzada. O fragmento dePCR foi digerido com Nhel/Notl e ligado ao vetor contendo o Vh preparadoacima. O produto de ligação foi ampliado em E. coli e o plasmídeo foi purifi-cado por métodos padrão. Subseqüentemente, a cadeia leve foi seqüencia-da para verificar a correção.

No caso onde a região de constante Kappa de um clone selecio-nado continha mutações introduzidas durante a ampliação dos genes con-forme descrição na Seção c, ela foi substituída por uma região constantenão mutada. Isso foi feito em uma PCR de sobreposição onde o gene de Vlreparado (ampliado sem a região constante) foi fundido a uma região cons-tante com a seqüência correta (obtida em uma PCR separada). A seqüênciainteira foi ampliada e clonada no vetor contendo Vh preparado acima. O pro-duto de ligação foi ampliado em E. coli e o plasmídeo foi purificado por mé-todos padrão. Subseqüentemente, a cadeia leve foi seqüenciada para verifi-car a correção.

No caso onde a região constante Kappa de um clone seleciona-do continha mutações, introduzidas durante a ampliação dos genes confor-me descrição na Seção c, ela foi substituída por uma região constante nãomutada. Isso foi feito em uma PCR de sobreposição onde o gene de Vl re-parado (ampliado sem a região constante) foi fundido a uma região constan-te com a seqüência correta (obtida em uma PCR separada). A seqüênciainteira foi ampliada e clonada no vetor contendo a Vh conforme descriçãoacima e a cadeia leve reparada foi seqüenciada para verificar a correção.g. Geração de uma linhagem de célula policlonal

A geração de uma linhagem de célula de expressão policlonalque produz um anticorpo policlonal recombinante é uma procedimento de múl-tiplas etapas que envolve a geração de linhagens de células de expressãoindividual, em que cada uma expressa um anticorpo único de uma seqüênciade genes de Vh e Vl simples. A linhagem de célula policlonal é obtida mistu-rando-se as linhagens de células individuais e distribuindo a mistura em am-polas, gerando, assim, um banco de células de pesquisa policlonais (pRCB)ou um banco de células mestre (pMCB) dos quais um banco de células detrabalho policlonais (pWCB) pode ser gerado por expansão das células dobanco de células de pesquisa ou mestre. Geralmente, as linhagens de célulaspoliclonais do pRCB são usadas diretamente sem gerar um pWCB.

As etapas individuais no processo de gerar uma linhagem decélula policlonal são descritas abaixo.

g-1 Transfecção e seleção de linhagens de células mamíferas

A linhagem de células Flp-In CHO (Invitrogen) foi usada comolinhagem de células de partida. De modo a obter uma linhagem de célulasmais homogênea, a linhagem de células Flp-In parental foi subclonada pordiluição limitada e vários clones foram selecionados e expandidos. Com ba-se no comportamento de crescimento um clone, CHO-FIp-In (019), foi sele-cionado como linhagem de célula de partida. As células CHO-FIp-In (019)foram cultivadas como células aderentes em HAM-F12 com 10% de soro debezerro fetal (FCS).As preparações de plasmídeo individuais, cada uma contendoum par de codificação de Vh e Vl selecionado e reparado obtido na Seção f,foram co-transfectadas com plasmídeo de codificação de Flp recombinasepara -19x106 células CHO-FIp-In (019) (para maiores detalhes, vide WO04/061104) em um frasco T175 usando Fugene6 (Roche). As células foramtripsinadas depois de 24 horas e transferidas para uma fábrica de células de2 camadas (1260 cm2) (Nunc). As linhagens de células recombinantes foramselecionadas por cultura, em presença de 500 μρ/ηιΙ. de Geneticina, que foiadicionada 48 horas depois da transfecção. Aproximadamente duas sema-nas mais tarde, os clones apareceram. Os clones foram contados e as célu-las foram tripsinadas e depois cultivadas como grupos de clones expressan-do um dos anticorpos específicos de RSV.

g-2 Adaptação à cultura de suspensão isenta de soroCulturas de células que expressam o anticorpo anti-RSV aderen-te individual foram tripsinadas, centrifugadas e transferidas para frascos agi-tadores separados (250 mL) com 1,15x106/mL células em meio isento desoro apropriado (Excell302, JRH Biosciences; 500 μg/mL de Geneticina, a-gente antigrumo (1:250) e 4 mM de L-glutamina). O crescimento e a morfo-logia celular foram acompanhados por várias semanas. Depois de 4 a 6 se- manas, as linhagens de células mostraram usualmente comportamento decrescimento bom e estável com duplicação com menos de 30 h e as linha-gens de células individuais adaptadas foram então crio-conservadas em am-polas múltiplas.

Os anticorpos individuais expressos durante a adaptação forampurificados dos sobrenadantes usando o método descrito na Seção i). O an-ticorpo purificado foi usado para a caracterização da especificidade e propri-edades bioquímicas de antígeno conforme descrição abaixo.q-3 Caracterização de linhagens de células

Todas as linhagens de células individuais foram caracterizadascom respeito à produção e proliferação de anticorpos. Isso foi realizado comos seguintes ensaios:Produção:A produção dos anticorpos recombinantes das linhagens de cé-lulas de expressão individuais foram seguidas durante a adaptação por ELI-SA específico de Kappa. Placas ELISA foram revestidas durante a noite comanticorpo (Serotec) purificado Fc anti-humano de cabra em tampão de car-bonato, pH 9,6. As placas foram lavadas 6 vezes com tampão de lavagem(PBS: 0,05% de Tween 20) e bloqueadas por incubação por 1 hora em tam-pão de lavagem contendo 2% de leite desnatado. Os sobrenadantes dosmeios de cultura de células foram adicionados e incubados estendidos por 1hora. As placas foram lavadas 6 vezes em tampão de lavagem e os anticor-pos secundários (Kappa HRP anti-humano de cabra, Serotec) foram adicio-nados e a incubação repetida. Depois de lavagem vigorosa, ELISA foi reve-lado com o substrato TMB e a reação finalizada com adição de H2SO4. Asplacas foram lidas em 450 nm.

Adicionalmente, coloração intracelular foi usada para determinaro nível de expressão geral, bem como para determinar a homogeneidade dapopulação de células em relação à expressão do anticorpo recombinante.5x105 células foram lavadas em tampão FACS gelado (PBS; 2% de FCS)antes da fixação por incubação em CeIIFix (BD-Biosciences) por 20 minutos.As células foram precipitadas e permeabilizadas em metanol gelado por 10minutos e lavadas duas vezes com tampão de FACS. A suspensão, era anti-corpo fluorescentemente marcado (Fragmento F(ab')2 de cabra, lgG(H+L)anti-humano-PE, Beckam Coulter), foi adicionada. Depois de 20 minutos so-bre gelo, as células foram lavadas e re-suspensas em tampão de FACS se-guido por análise de FACS.

Proliferação:

Alíquotas das suspensões de células foram tomadas duas a trêsvezes por semana e o número de células, tamanho e viabilidade de célulaforam determinados por análise Vi-Cell XR (Analisador de viabilidade de cé-lula, Beckman Coulter). O tempo de duplicação para as culturas de célulasfoi calculado usando os números de células derivados das medições Vi-Cell.q-6 Caracterização da especificidade de antíqeno dos anticorpos individuaisA especificidade do antígeno e epitopo dos anticorpos expressosindividualmente foi avaliada de modo a permitir a geração de um anti-RSVrpAb com uma especificidade bem caracterizada. Como já descrito na Seçãoe, os anticorpos identificados durante a seleção foram validados por avalia-ção de suas especificidade de ligação aos antígenos RSV simples (proteínarecombinante G, proteína F recombinante ou purificada) ou fragmentos depeptídeos dos mesmos (região conservada e motivo de núcleo de cisteínada proteína G, subtipos A e B, e o domínio extracelular da proteína SH, sub-tipos A e B) por FLISA, ELISA, e ressonância de plasmônio de superfície(SPR; Biacore). As especificidades de epitopo foram determinadas em ELI-SA por competição com anticorpos comerciais bem caracterizados, algunsdos quais estão mostrados na tabela 4. Não necessariamente, todos os anti-corpos mostrados na tabela 4 foram usados na caracterização de cada anti-corpo individual da presente invenção, e potencialmente outros anticorposou fragmentos de anticorpos que tenham sido caracterizados com respeitoao antígeno, sítio antigênico e/ou epitopo ao qual eles se ligam podem sertambém usados. Em resumo, os anticorpos ou fragmentos de anticorposusados para bloquear os epítopos foram incubados com o antígeno imobili-zado (partículas de RSV Long, HyTest) em grande excesso, isto é, concen-trações 10O vezes aquelas dando um máximo de ligação de 75%, conformedeterminação empírica (Ditzel et al., J. MoL Biol. 1997, 267:684-695). Se-guinte à lavagem, os clones de anticorpos individuais com o antígeno blo-queado em várias concentrações e qualquer IgG humano ligado foi detecta-do usando o conjugado HRP anti-humano de cabra (Serotec) de acordo comos protocolos de ELISA padrão. As especificidades de epitopo foram aindacaracterizadas por competição par a par entre os diferentes clones de anti-corpos em Biacore usando concentrações saturantes (determinadas empiri-camente) de ambos os anticorpos de bloqueio e de sondagem. Proteína Fou G purificada por acoplamento de amina (Biacore) foi usada como antíge-no. A Proteína F ou G, purificada, imobilizada por acoplamento de aminadireto (Biacore) foi usada como antígeno. Em ambos os mapeamentos combase em ELISA e Biacore, a ligação reduzida seguinte ao bloqueio de epito-po foi comparada com ligação não competida.Tabela 4: Anticorpos monoclonais para mapeamento de epitopode anticorpos anti-F e anti-G

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A coluna "Antígeno" indica o antígeno associado ao RSV ligadopelo Mab/Fab, e se uma especificidade de subtipo é conhecida esta é indi-

cada em (). A coluna "Epitopo (aa)" indica o nome do epitopo reconhecidopelo MAb/Fab, adicionalmente nas posições de aminoácidos () resultantesde mutantes de escape de RSV, ou de peptídeos/fragmentos de proteínacom respeito a que ligação tem sido mostrada, são indicados. As referênciasnumeradas (Ref.) dadas na Tabela 4 correspondem a:

1. Anderson et al., J. Clin. Microbfol. 1986, 23:475-480.

2. Anderson et al., 3. Virol. 1988, 62:1232-4238.

3. Beeler & van Wyke Coelinghi J. Viroj. 1989, 63:2941-2950.

4. Crowe et al., JID 1998, 177:1073-1076.

5. Sominina et al., Vestn Ross Akad Med Nauk 1995, 9:49-54.

6. Collins et al., Fields Virology, p. 1313-1351.

7. Crowe et al., Virology 1998, 252:373-375.

8. Zhao & Suilender, 3. Virol. 2004, 79:3962-3968,

9. Suilender, Virology 1995, 209:70-79.

10. Morgan etal., J. Gen. Virol. 1987, 68:2781-2788.

11. McGiII etal., J. Immunol. Methods 2005, 297:143-152.

12. Arbiza et al., J. Gen. Virol. 1992, 73:2225-2234.

13. Lope2 et al. 3. Virol. 1998, 72:6922-6928.

14. Walsh et al., J. Gen. Virol. 1989, 70:2953-2961.

15. Walsh et al., J. Gen. Virol. 1998, 79:479-487.

Além disso, os clones de anticorpos foram também caracteriza-dos em termos de ligação às células HEp-2 epiteliais laríngeas humanas(ATCC CLL-23) infectadas com cepas de RSV diferentes (Long e B1) porFACS. Em resumo, as células HEp-2 foram infectadas ou com a cepa deRSV Long (Número ATCC VR-26) ou com a cepa de RSV B1 (NúmeroATCC VR-1400) em meio isento de soro em uma razão de 0,1 pfu/célulaspor 24 (cepa Long) ou 48 h (cepa B1). Depois de destacadas e lavadas, ascélulas foram dispensadas em placas de 96 cavidades e incubadas com dilu-ições (4ρΜ-200μΜ) dos anticorpos anti-RSV individuais, por 1 h, a 37°C. Ascélulas foram fixadas em formaldeído a 1% e o anticorpo ligado à superfícieda célula foi detectado por incubação com conjugado IgG anti-humano deF(ab)2 de cabra de PE (Beckman Coulter) por 30 minutos, a 4°C. A ligaçãode células Hep-2 infectadas com Mock foi similarmente analisada. Clonesselecionados identificados como específico para a proteína G foram tambémtestados quanto à reatividade cruzada com fractalcina recombinante(CXC3CL1; R&D Systems) por ELISA. Anticorpo monoclonal anti-humanoCXC3CL1/Fractalcina (R&D Systems) foi usado como controle positivo.g-5 Caracterização de cinética de ligação dos anticorpos individuais

Análise cinética dos anticorpos da invenção foi realizada usandoanálise de ressonância de plasmônio de superfície em um Biacore 3000 (Bia-core AB1 Uppsala, Suécia), usando antígenos recombinantes imobilizadossobre a superfície sensora em uma densidade muito baixa para evitar limita-ções no transporte de massa. A análise foi realizada com fragmentos Fabpreparados de clones de anticorpos individuais usando o kit de preparação deFab ImmunoPure (Pierce). Em resumo, um total de 200 unidades de resso-nância (RU) de proteína F recombinante ou um total de 50 RU de proteína Grecombinante foi conjugado a uma superfície com chip de CM5 usando o Kitde Acoplamento de Amina (Biacore) de acordo com as instruções do fabrican-te. Os fragmentos Fab foram injetados sobre a superfície do chip em diluiçõesem série, começando em uma concentração otimizada gue não resultou nosvalores RUmax acima de 25 quando testados sobre o chip com a proteínaimobilizada. A constante de taxa de associação (ka) e a constante de dissoci-ação (kd) foram avaliadas globalmente usando os modelos de associação edissociação 1:1 predefinidos no software BIAevaIuation 4.1 (BIAcore).

Por realização das análises cinéticas nos fragmentos Fab, é as-segurado que os dados obtidos refletem verdadeiramente a afinidades deligação para a proteína de RSV. Se anticorpos completos são usados, osdados refletiriam avidez de ligação que não podem ser prontamente traduzi-da em uma medida significativa da natureza exata das características deligação versus o antígeno.

g-6 Caracterização das propriedades bioquímicas de anticorposindividuais

Heterogeneidade é um fenômeno comum em anticorpos e prote-ínas recombinantes. Modificações no anticorpo ocorrem tipicamente durantea expressão, por exemplo, modificações pós-traducionais como N-glicosilação, fragmentação proteolítica, e heterogeneidade N- e C-terminalresultando em heterogeneidade de tamanho ou de carga. Além disso, asmodificações como oxidação e desamidação da metionina podem ocorrerdurante subseqüente armazenagem de longa ou curta duração. Já que es-ses parâmetros precisam ser bem definidos para anticorpos terapêuticos,eles foram analisados antes da geração da linhagem de célula policlonal.

Os métodos usados para caracterização de anticorpos individu-ais purificados (vide Seção I) incluíram SDS-PAGE (condições redutoras enão redutoras), cromatografia de troca catiônica fraca (IEX)1 cromatografiade exclusão de tamanho (SEC)1 e RP-HPLC (condições redutoras e não re-dutoras). A análise por SDS-PAGE sob condições redutoras e não redutorase SEC indicaram que os anticorpos purificados estavam, com certeza, intac-tos com quantidades diminutas de formas fragmentadas e agregadas. Análi-se de perfil de IEX dos anticorpos purificados resultou em perfis com picossimples ou cromatogramas com picos múltiplos, indicando heterogeneidadede carga nesses anticorpos particulares. Preparações de anticorpos resul-tando em picos múltiplos na análise de IEX e/ou migração aberrante ou dacadeia leve ou pesada em géis SDS, ou perfis de RP-HPLC incomuns foramanalisadas em detalhes quanto a N-terminais intactos por seqüenciamentode N-terminal e por heterogeneidade causada por diferenças nos perfis deoligossacarídeos. Além disso, os anticorpos selecionados foram analisadosquanto à presença de sítios de N-glicosilação nas cadeias variáveis usandotratamento enzimático e subseqüente análise de SDS-PAGE.

g-7 Estabelecimento de uma linhagem de célula policlonal paraprodução de anticorpo policlonal recombinante anti-RSV

Da coleção de linhagens de células de expressão, um subcon-junto é selecionado para ser misturado para a geração de uma linhagem decélula policlonal e o banco de células para pesquisa/mestre, policlonais,(pRCB/pMCB). Os parâmetros de seleção podem ser definidos de acordocom o uso do anticorpo policlonal a ser produzido da linhagem de célula po-liclonal e o desempenho das linhagens de células individuais. Geralmente,os seguintes parâmetros são considerados:

Características da linhagem de célula; para otimizar a estabili-dade da linhagens de células policlonais, linhagens de células individuaiscom tempos de duplicação entre 21 e 30 horas e produtividade de anticorpoacima de 1 pg/célula/dia são preferidas.

• Reatividade; os antígenos/sítios antigênicos e epítopos contraos quais o anti-RSV rpAb deve exercer atividade são cuidadosamente consi-derados.

Química da proteína; preferivelmente anticorpos com caracte-rísticas bioquímicas bem definidas estão incluídos no anti-RSV rpAb final.

As linhagens de células individuais selecionadas expressandocada uma um anticorpo anti-RSV recombinante são descongeladas e ex-pandidas a 37°C no meio isento de soro em frascos agitadores para atingirpelo menos 4x108 células de cada clone tendo um tempo de duplicação depopulação de 21-34 horas. As viabilidades estão preferivelmente na faixa de93% a 96%. A linhagem de células policlonais é preparada misturando-se2x106 células de cada linhagem de célula. A linhagem de célula policlonal édistribuída em ampolas congeladas contendo 5,6x107 células e crio-conservadas. Essa coleção de frascos com uma linhagem de célula policlo-nal é denominada banco de células de pesquisa/mestre policlonais (p-CRB/pMCB) de onde o banco de células de trabalho policlonais (pWCB) po-dem ser geradas por expansão de uma ampola do pRCB/pMCB para atingirum número suficiente de células para formular um banco de células de tra-balho policlonais (pWCB) de aproximadamente 200 ampolas com a mesmadensidade de células que as ampolas de pRCB/pMCB. As amostras dosbancos de células são testadas quando ao micoplasma e esterilidade.

h. Expressão de um anticorpo anti-RSV policlonal recombinanteBateladas de anticorpos anti-RSV policlonais recombinantes sãoproduzidos em biorreatores de 5 litros (B. Braun Biotech International, Mel-sungen, Alemanha). Em resumo, frascos do pRCB ou do pWCB são des-congelados e expandidos em frascos agitadores (Corning). As células emsérie de sementes são cultivadas em meio ExCeII 302 com G418 e com a-gente antigrumo, a 37°C, 5% de CO2. Os biorreatores são inoculados com0,6x10® células/mL suspensas em 3 L de meio ExCeII 302 sem G418 e semagente antigrumo. Os números de células/células viáveis são monitoradosdiariamente por contagem com CASY ou ViCeII. Em 50 horas, 2.000 mL demeio ExCeII 302 são suplementados e depois de 92 horas, um recuo detemperatura de 37°C para 32°C é realizado. O sobrenadante de cultura decélulas é colhido depois de 164 h e submetido à purificação conforme descri-to na Seção i).

i. Purificação de anticorpos anti-RSV individuais e anticorposanti-RSV policlonais

Os anticorpos expressos conforme descrição na Seção g.g-2 eh, todos do isótipo IgGI1 foram purificados por afinidade usando a colunaMabSeIect SuRe (Proteína-A). Os anticorpos individuais interagiram com aProteína A imobilizada, em pH 7,4, enquanto as proteínas contaminadorasforam lavadas da coluna. Os anticorpos foram eluídos da coluna por reduçãodo pH para 2,7. As frações contendo os anticorpos, determinados por medi-ções de absorbância em 280 nm, foram agrupados e o tampão trocado u-sando uma coluna G-25 em acetato de sódio 5mM, NaCI 150mM pH5 a -20°C e armazenado.

j. Ensaios de neutralização in vitroj-1 Preparação de RSV vivo para uso in vitroCélulas HEp-2 epiteliais laríngeas humanas (ATCC CLL-23) fo-ram semeadas em frascos de 175 cm3 a 1x107 células/frasco. As célulasforam infectadas ou com a cepa RSV Long (Número ATCC VR-26), a RSVB1 (Número ATCC VR-1400) ou a RSV B Wash/18537 (Advanced Biotech-nologies Inc.) em 3 mL de meio isento de soro em uma razão de 0,1pfu/célula. As células foram infectadas por 2 horas a 37°C; 5% de CO2, se-guido por adição de 37 mL de meio MEM completo. As células foram incu-badas até que efeitos citopáticos estivessem visíveis. As células foram des-tacas por raspagem e os meios e as células foram sonicados por 20 segun-dos e formados em alíquotas, congelados instantaneamente em nitrogêniolíquido e armazenados a -80°C.

j-2 Teste de neutralização de redução de placas (PRNT)Células Hep-2 foram semeadas em placas de cultura de 96 ca-vidades em 2x104 células/cavidade, e incubadas durante a noite a 37°C, 5%de CO2. As substâncias de teste foram diluídas em MEM isento de soro edeixadas em pré-incubação com RSV em ausência ou presença de comple-mento (Soros de complemento de coelho, Sigma) por 30 minutos, a 37°C.Essa mistura foi aplicada à monocamada de células HEp-2 e incubadas por24 horas, a 37°C; 5% de CO2. As células foram fixadas com 80% de aceto-na; 20% de PBS, por 20 minutos. Depois da lavagem, anticorpo anti-RSV decabra biotinilado (AbD Serotec) foi adicionado (1:200) em PBS com 1% deBSA e então incubação por 1 hora à temperatura ambiente. Depois de lava-gem, HRP-avidina foi adicionada e deixada incubar por 30 minutos. As pla-cas foram reveladas por incubação com substrato de 3-amino-9-etilcarbazol(AEC), por 25 minutos (RSV Long) ou 45 minutos (RSV B1). As placas foramcontadas em uma Bioleitora (Bio-Sys GmbH). Valores de EC50 (concentra-ções efetivas requeridas para induzir uma redução de 50% do número deplacas) foram calculados, onde aplicável, para permitir comparação das po-tências.

j-3 Ensaio de inibição de fusão

O ensaio de inibição de fusão foi essencialmente realizado con-forme o ensaio de neutralização de redução de placa, exceto que o RSV foideixado infectar antes da adição dos substratos de teste. Na prática, o vírusfoi adicionado em meio isento de soro à monocamada de células HEp-2, por1,5 h. Os sobrenadantes foram removidos e substâncias de teste foram adi-cionadas em meio MEM completo com ou sem complemento (Soros decomplemento de coelho da Sigma). As placas foram incubadas durante anoite e processadas conforme descrição acima para o ensaio de neutraliza-ção de redução de placas.

j-4 Ensaio de microneutralização

Além do PRNT e o ensaio de inibição de fusão nas Seções j-2 ej-3, foi empregado um ensaio de neutralização com base na detecção deproteínas de RSV para a determinação de neutralização de RSV e inibiçãode fusão.

Para o teste de neutralização, as substâncias de teste foram di-luídas em MEM isento de soro e deixadas em pré-incubação com RSV emausência ou presença de complemento (Soros de complemento de coelho,Sigma) em placas de cultura de 96 cavidades, por 30 minutos, à temperaturaambiente. Células HEp-2 tripsinadas foram adicionadas a 1,5x104 célu-las/cavidade, e incubadas por 2 a 3 dias a 37°C; 5% de CO2. As células fo-ram lavadas e fixadas com 80% de acetona; 20% de PBS1 por 15 minutos, a4°C e secadas. As placas foram então bloqueadas com PBS com 0,5% degelatina, por 30 minutos, à temperatura ambiente e coloridas com um grupode anticorpos monoclonais de murino contra proteínas de RSV (NCL-RSV-3,Novacastra), diluídos 1:200 em PBS, 0,5% de gelatina e 0,5% de Tween-20,por 2 h, à temperatura ambiente. Depois de lavagem, o conjugado de Imu-noglobulina anticamundongo de Coelho PoIicIonaI-HRP (P0260; DakoCyto-mation), diluído com 1:1.000 em PBS com 0,5% de gelatina e 0,5% de Twe-en-20, foi adicionado e deixado em incubação por 2 horas, à temperaturaambiente. As placas foram lavadas e reveladas por adição de orto-fenilendiamina. A reação foi finalizada por adição de H2SO4 e as placas fo-ram lidas em uma leitora de placa ELISA em 490 nm.

O ensaio de inibição de fusão foi essencialmente realizado comoo teste de microneutralização exceto que o vírus foi adicionado às células eincubado por 1,5 h a 37°C; 5% de CO2 antes das substâncias de teste, diluí-das em MEM completo, serem adicionadas. As placas foram incubadas por2-3 horas a 37°C; 5% de CO2 e reveladas conforme descrição acima,k. Ensaios de proteção in vivok-1 Modelo de desafio de camundongo

Camundongos BALB/c, fêmeas, de 7 a 8 semanas de idade fo-ram inoculados intraperitonealmente com 0,2 mL de preparação de anticorpono dia 1 do estudo. Camundongos tratados com placebo foram similarmenteinoculados i.p. com 0,1 mL de tampão PBS. No dia 0 do estudo, os camun-dongos foram anestesiados usando isofluorano inalado e inoculados via in-tranasal com 10 6-IO 7 pfu da cepa A2 de RSV em 50 μί ou com Iisado decélulas (inóculo mock). Os animais foram deixados aspirando inóculo por 30segundos enquanto mantidos na vertical até completamente recuperados daanestesia.

Cinco dias depois do desafio, os camundongos foram mortoscom uma overdose de pentobarbitona sódica. Na pós-morte, o sangue foiobtido por exsanguinação dos vasos axilares para preparação de soros. Ospulmões foram removidos e homogeneizados em 2,5 ml_ de tampão comareia estéril. Os homogeneizados de pulmão foram centrifugados para sedi- mentação de areia e fragmentos de células e os sobrenadantes, e alíquotasforam tiradas e armazenadas a -70°C.

A carga de vírus foi determinada por quantificação do número decópias de RNA de RSV nas amostras do pulmão usando (RT-) PCR detranscriptase reversa. RNA foi extraído das amostras de homogeneizados de pulmão usando o sistema automatizado de extração do kit de Ácido NucléicoTotal MagNA Pure LC (Roche Diagnostics), de acordo com as instruções dofabricante. A detecção de RNA de RSV foi realizada por RT-PCR em temporeal em tubo simples usando o instrumento LightCycIer e reagentes (RocheDiagnostics) com iniciadores e sondas marcadas com fluoróforos específicaspara o gene N do subtipo A de RSV conforme descrito por Whiley et al. (J.Clinicai Microbiol. 2002, 40: 4418-22). As amostras com números de cópiasde RNA de RSV foram analisadas de modo similar para derivar uma curva-padrão.

Os níveis de citocinas e quimiocinas diferentes nas amostras detecido do pulmão foram determinados por um imunoensaio multiplexado co-mercial em Rules-Based Medicine (Austin, TX) usando o seu perfil de anali-sados múltiplos de roedores (MAP).

k-2 Modelo de desafio de rato de algodãoRatos de algodão (Sigmodon hispidus), fêmeas, de 6 a 8 sema-nas, foram inoculados via intraperitoneal com 0,5 mL de preparação de anti-corpo ou placebo (PBS) no dia -1 do estudo. Vinte e quatro horas depois, osanimais são levemente anestesiados com isofluorano e dados um desafiointranasal de 10 6-IO"7 pfu da cepa A2 de RSV ou meio de controle (inóculomock). Um volume total de 100 μί de inóculo é administrado uniformementea ambas as narinas. Depois que foi completado o desafio intranasal, cadaanimal é mantido na posição vertical por um mínimo de 30 segundos parapermitir inspiração total do inóculo. Cinco dias depois do desafio, os animaissão mortos por injeção intraperitoneal letal de pentobarbitona e exsanguina-dos por punção cardíaca. Amostras de soro são obtidas e congeladas a -80°C, e cada animal é dissecado sob condições assépticas para remoçãodos pulmões e do tecido nasal. As amostras de tecido são homogeneizadase os sobrenadantes armazenados em alíquotas a -80°C.

A carga de vírus nas amostras de tecido é determinada porquantificação do número de cópias de RNA de RSV por um ensaio de temporeal Taq-Man com base no método de Van Elden et al. (J Clin Microbiol.2003, 41(9):4378-4381). Em resumo, RNA é extraído das amostras de ho-mogeneizado de pulmão usando o método RNeasy (Qiagen) de acordo comas instruções do fabricante. O RNA extraído é reverso-transcrito em cDNA esubseqüentemente ampliado por PCR usando o Sistema de RT-PCR Quanti-tativo OneStep1 Superscript Ill Platinum (Invitrogen) com iniciadores e son-das marcadas específicas para o gene N do subtipo A de RSV. Amostrascom concentrações de RSV conhecidas são similarmente analisadas paraderivar uma curva-padrão.

EXEMPLO 2

No presente Exemplo, isolamento, triagem, seleção e formaçãode bancos de clones contendo os pares de Vh e Vl cognatos expressos co-mo anticorpos de tamanho normal com especificidade anti-RSV foram ilus-trados.

Doadores

Um total de 89 doadores foi recrutado dentre empregados e pa-rentes das crianças que estavam hospitalizadas no Departamento de Pedia-tria do Hvidovre Hospital (Dinamarca) durante a estação de RSV. A amostrade sangue inicial de 18 ml_ foi retirada, células B CD19+ foram purificadas(Exemplo 1, Seção a) e selecionadas quanto à presença de anticorpos anti-RSV usando ELISpot (Exemplo 1, Seção b) e a freqüência das células plas-máticas foi determinada por análise FACS.

Onze doadores foram dados como positivos na seleção das a-mostras de sangue iniciais e uma segunda amostra de sangue de 450 mL foicoletada de dez dos mesmos. Os plasmoblastos foram separados em célu-las simples de acordo com o Exemplo 1, Seção a. ELISpot foi realizado emuma fração da células B CD19 positivas.

Quatro doadores com freqüências ELISpot na segunda doaçãode sangue entre 0,2 e 0,6% de células plasmáticas específicas de RSV (IgG+e IgA+) da população de células plasmáticas foram identificados. Essas fre-qüências foram consideradas altas o bastante para prosseguir com a ligaçãodos repertórios de pares de Vh e Vl cognatos.

Isolamento de pares de codificação de Vn e Vi cognatos

Os ácidos nucléicos que codificam os repertórios de anticorposforam isolados das células plasmáticas separadas de células simples de cin-co doadores, por RT-PCR de sobreposição-extensão múltiplex (Exemplo 1,seção c). O RT-PCR de sobreposição-extensão múltiplex cria uma ligaçãofísica entre o fragmento de gene da região variável de cadeia pesada (Vh) ea cadeia leve de comprimento natural (LC). O protocolo foi desenhado paraampliar os genes de anticorpo de todas as famílias de gene de Vh e a cadeialeve kappa, pelo uso de dois conjuntos de iniciadores, uma para ampliaçãode Vh e um para a ampliação de LC. Seguinte à transcrição reversa e PCRde sobreposição-extensão múltiplex, as seqüências ligadas foram submeti-das a uma segunda ampliação de PCR com um primeiro conjunto de inicia-dores "nested".

Cada doador foi processado individualmente, e 1.480 a 2.450produtos de sobreposição foram gerados por RT-PCR de sobreposição-extensão múltipla. A coleção gerada de pares de codificação de Vh e Vl decada doador foi agrupada e inserida em um vetor de expressão de IgG ma-mífero (figura 3) conforme descrição no Exemplo 1 seção d). Os repertóriosgerados foram transformados em E. coli, e consolidados em vinte placas-mestre de 384 cavidades e armazenados. Os repertórios constituíram entre1x106 e 3,6x106 clones por doador.

Seleção

Sobrenadantes contendo anticorpo IgG foram obtidos de célulasCHO transitoriamente transfectadas com DNA preparado de clones bacteri-anos das placas-mestre. Os sobrenadantes foram selecionados conformedescrição no Exemplo 1, seção C. Aproximadamente 600 alcances primáriosforam seqüenciados e alinhados. A maioria se enquadrou nos "clusters" dedois ou mais membros, mas havia também clones que foram somente isola-dos uma vez, os assim chamados "singletons". Clones representativos decada "cluster" e dos "singletons" foram submetidos a estudos de validaçãono Exemplo 1, seção e). Vários alcances foram excluídos de posterior carac-terização devido às características de seqüência não desejadas, tais comocisteínas não pareadas, mutações não conservativas, que são erros poten-ciais de PCR, inserções e/ou deleção de múltiplos códons e truncamentos.

Um total de 85 clones únicos passou a validação. Isso está su-marizado na Tabela 5. Cada número de clones especifica um par de Vh e Vlparticular. A família de gene IGHV e IGKV é indicada para cada clone e es-pecifica as regiões de estrutura de referência ("Framework") dos clones se-lecionados. A seqüência de aminoácidos das regiões determinadoras decomplementaridade (CDR) de um anticorpo expresso de cada clone é mos-trada, onde CDRH1, CDRH2, CDRH3 indicam as regiões de CDR 1, 2 e 3 dacadeia pesada e CDRL1, CDRL2 e CDRL3 indicam as regiões de CDR 1, 2e 3 da cadeia leve.

A seqüência de cadeia pesada e leve variável e completa podeser estabelecida a partir da informação na Tabela 5.

Outros detalhes referentes às colunas individuais da Tabela 5são dados abaixo.

Os nomes da família de genes IGHV e IGKv foram designadosde acordo com a nomenclatura oficial HUGO/IMGT (IMGT; Lefranc & Le-franc, 2001, The Immunoglobulin FactsBook, Academic Press). Numeraçãoe alinhamentos estão de acordo com Chothia (Al-Lazikani et ai., 1997, J.Mol. BioL 273:927-48). O clone 809 tem uma inserção de 2 códons 5' paraCDRH1, que provavelmente traduz para uma alça CDR estendida. O clone831 tem 1 deleção de códon na posição 31 na CDRH1.

A coluna "Ag" indica o antígeno associado ao RSV reconhecidopelo anticorpo produzido do clone designado, conforme determinação porELISA, FLISA e/ou Biocore. "+" indica que o clone se liga às partículas deRSV e/ou às células infectadas por RSV1 mas que o antígeno não tenha sidoidentificado.

A coluna "Epitopo" indica o sítio antigênico ou epitopo reconhe-cido pelo anticorpo produzido do clone designado (vide Tabela 4 e abaixo)."U" indica que o epitopo é desconhecido. UCI E UCII referem-se aos clustersIell desconhecidos. Os anticorpos que pertencem a esses clusters têm per-fis de reatividade similares, mas não têm sido designados correntementepara um epitopo particular. Alguns anticorpos reconhecem epítopos comple-xos, tal como A&C. Os epítopos indicados em () foram somente identificadospor ELISA.

Tabela 5: Sumário de seqüência e especificidade de cada clone validadoúnico

<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>

As seqüências de aminoácidos de cima para baixo na colunadenominada CDRH1 estão estabelecidas na mesma ordem nas SEQ IDNOs: 201-285.

As seqüências de aminoácidos de cima para baixo na colunadenominada CDRH2 estão estabelecidas na mesma ordem nas SEQ IDNOs: 286-370.

As seqüências de aminoácidos de cima para baixo na colunadenominada CDRH3 estão estabelecidas na mesma ordem nas SEQ IDNOs: 371-455.

As seqüências de aminoácidos de cima para baixo na colunadenominada CDRL1 estão estabelecidas na mesma ordem nas SEQ IDNOs: 465-540.

As seqüências de aminoácidos de cima para baixo na colunadenominada CDRL2 estão estabelecidas na mesma ordem nas SEQ IDNOs: 541-625.

As seqüências de aminoácidos de cima para baixo na colunadenominada CDRL3 estão estabelecidas na mesma ordem nas SEQ IDNOs: 626-710.

Caracterização de especificidade de antígenoDurante a validação, a especificidade para antígeno foi determi-nada em algum grau pela ligação às partículas virais, proteínas GeF solú-veis, bem como fragmentos da proteína G.

Para os clones com reatividade anti-F, a especificidade dos anti-corpos expressos dos clones foi avaliada ainda de modo a determinar o sítioantigênico e, se possível, o epitopo ligado pelos clones individuais (vide E-xemplo 1, Seção g-4). A figura 4 ilustra a caracterização da especificidadepara epitopo do anticorpo obtido do clone 801 usando análise Biacore. Aanálise mostra que quando a proteína F é bloqueada por 133-1 h ou Palivi-zumab (sítio antigênico C e II, respectivamente) antes da injeção ao anticor-po 801 na célula Biacore, um alto grau de ligação do anticorpo 801 pode serdetectado. A ligação do anticorpo 801 competido é reduzida um pouco emcomparação com a ligação do anticorpo 801 não competido. A redução é,contudo, tão baixa que é mais provável ser devida a impedimento estéricoque à competição direta para o sítio de ligação. Bloqueio da proteína F como anticorpo 9c5 (sítio antigênico F1) antes da injeção do anticorpo 801 nacélula Biocore mostra uma inibição quase completa da ligação do anticorpo801 à proteína F. Portanto, é concluído que o anticorpo 801 se liga à proteí-na F no sítio F1, ou muito próximo a ela.

Para clones com reatividade anti-G, a especificidade dos anti-corpos individuais expressos dos clones foi ainda avaliada para determinarse o anticorpo individual se liga ao domínio central da proteína G, à regiãoconservada, ou à GCRR, e também se o epitopo é conservado ou de subtipoespecífico. Isso foi feito por ELISA e/ou FLISA usando os seguintes fragmen-tos de proteína G:

G(B): Resíduos 66-292 da cepa 18537 de RVS (expressa emcélulas CHO DG44)

Fragmento G(B): Resíduos 127-203 da cepa 18537 de RSV (ex-pressa em E. coli)

GCRR A: Resíduos 171-187 da cepa Long de RSV (sintetizadacom pontes de cisteína seletivamente formadas)

GCRR B: Resíduos 171-187 da cepa 18537 de RSV (sintetizadacom pontes de cisteína seletivamente formadas)

G conservada: Resíduos 164-176

Análises dos epítopos adicionais foram também realizadas nosclones reativos anti-G por ensaios de competição conforme descrição noExemplo 1, Seção g-4.

Ainda, um dos clones identificados em um procedimento de se-leção conforme descrição no Exemplo 1, Seção e, produz um anticorpo es-pecífico. Adicionalmente, vários clones se ligam a uma ou mais das cepasde RSV testadas, mas o antígeno não foi determinado.

Dados relacionados à especificidade do antígeno para todos osclones validados são sumarizados na Tabela 5. Nenhum dos clones valida-dos se liga às células epiteliais laríngeas humanas, nem quaisquer dos clo-nes específicos para G testados (793, 816, 835, 841, 853, 855, 856 e 888)se ligam à fractalcina humana (CX3CL1).

Caracterização da cinética de ligação

A afinidade de ligação por antígenos de RSV recombinantes foideterminada por ressonância de plasmônio de superfície por vários clonesde anticorpos. A análise foi realizada com fragmentos Fab preparados porclivagem enzimática dos anticorpos de tamanho natural. Os dados para vá-rios de anticorpos de alta afinidade com valores K0 na faixa picomolar a na-nomolar é apresentada na Tabela 6. Fragmentos Fab derivados de Palivi-zumab disponíveis (Synagis) foram similarmente analisados a título de refe-rência.

Tabela 6: Constantes de ligação cinética e afinidades dos clonesselecionados

<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>

Geração de um banco de células de clones que expressam um anticorpoindividual

Um subconjunto de 47 pares de codificação únicos compostosVh e Vl correspondendo ao clone n° 735, 736, 744, 793, 795, 796, 799, 800,801, 804, 810, 811, 812, 814, 816, 817, 818, 819, 824, 825, 827, 828, 829,830, 831, 835, 838, 841, 853, 855, 856, 857, 858, 859, 861, 863, 868, 870,871, 880, 881, 884, 885, 886, 888, 894 e 955 na Tabela 5 foram seleciona-dos para a geração de linhagens de células de expressão individuais, emque cada uma expressa um anticorpo único de uma seqüência de genes deVh e Vl simples. As seqüências inteiras (DNA e aminoácido deduzido) de 44clones selecionados (exceto os 828, 885, e 955 identificados acima) sãomostradas nas SEQ ID NOs 1 -176.

Os 44 clones são caracterizados por produção das seguintesseqüências de VH, que estão estabelecidas nas SEQ ID NOs: 1-44:Clone N0 735:

QVQLQESGPGLVKPSETl^LTCWSNGAlGDYDWSWIRQSPGKGLEWIGNINYRGrrrNYNPSLKSRVTMSLRTSTMQFSLKLSSATAADTAVYYCARDVGYGGGQYFAMDVWSPGTTVTVSS

Clone N0 736:

QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCTASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSTQDYVDSVKGRFTISRDNS KN MVYVQ M N SLRVEDTAVYYCAKDM DYYGSRS YSVTYYYGMDVWGQGTTVTVSS

Clone N0 744:

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINTSSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAHMELRRLRSDDTAVYYCAREDGTMGTNSWYGWFDPWGQGTLVTVSS

Clone N0 793:

QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFPFGDYYMSWIRQAPGKGLEWVAYINRGGTTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAGDTALYYCARGLILALPTATVELGAFDIWGQGTM VTVSS

Clone N0 795:QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGASISSGDYYWSWIRQSPRKGLEWIGYIFHSGTTYYNPSLKSRAVISLDTSKNQFSLRLTSVTAADTAVYYCARDVDDFPVWGMNRYLALWGRGTLVTVSS

Clone N0 796:

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSHFGMHWVRQVPGKGLEWVAIISYDGNNVHYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRDDDTGVYYCAKDDVATDLAAYYYFDVWGRGTLVTVSS

Clone N0 799:

QVQLVESGGGWQPGRSLKLSCEASGFNFNNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGRNKYFADSVKGRFIISRDDSRNTVFLQMNSLRVEDTAVYYCARGSVQVWLHLGLFDNWGQGTLVTVSS

Clone N0 800:

QVQLVESGGAWQPGRSLRLSCEVSGFSFSDYGMNWVRQGPGKGLEWVAVIWHDGSNKNYLDSVKGRFTVSRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVWCARTPYEFWSGYYFDFWGQGTLVTVSS

Clone N0 801:

QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFPFNSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVIYYEGSNEYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMDSLRAEDTAVYYCARKWLGMDFWGQGTLVTVSS

Clone N0 804:

EVQLVESGGGLVRPGGSLRLSCSASGFTFSNYAMHWVRQAPGKRLEYVSATSTOGGSTYYADSLKGTFTISRDNSKNTLYLQMSSLSTEDTAIYYCARRFWGFGNFFDYWGRGTLVTVSS

Clone N0 810:

QVQLVQSGAEVKKSGSSVKVSCRASGGTFGNYAINWVRQAPGQGLEWVGRIIPVFDTTNYAQKFQGRVmADRSTNTAIMQLSSLRPQDTAMYYCLRGSTRGWDTDGFDIWGQGTMVTVSS

Clone N0 811:

QVQLVQSGAVVETPGASVKVSCKASGYIFGNYYIHWVRQAPGQGLEWMAVINPNGGSTTSAQKFQDRITVTRDTSTTTVYLEVDNLRSEDTATYYCARQRSVTGGFDAWLLIPDASNTWGQGTMVTVSS

Clone N0 812:

QVQLVQSGAEMKKPGSSVKVSCKASGGSFSSYSISWVRQAPGRGLEWVGMILPISGTTNYAQTFQGRVIISADTSTSTAYMELTSLTSEDTAWFCARVFREFSTSTLDPYYFDYWGQGTLVTVSS

Clone N0 814:

QVQLVESGGGVVQPGKSVRLSCVGSGFRLMDYAMHWVRQAPGKGLDWVAVISYDGANEYYAESVKGRRVSRDNSDNTLYLQMKSLRAEDTAVYFCARAGRSSMNEEVIMYFDNWGLGTLVTVSS

Clone N0 816:

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCVASGFTFSTYAMTWVRQAPGKGLEWVSVIRASGDSEIYADSVRGRFTISRDNSKNTVFLQMDSLRVEDTAVYFCANIGQRRYCSGDHCYGHFDYWGQGTLVTVSS

Clone N0 817:

QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFGFNTHGMHWVRQAPGKGLEWLSIISLDGIKTHYADSVKGRFTISRDNSKNWFLQLSGLRPEDTAVYYCAKDHIGGTNAYFEWTVPFDGWGQGTLVTVSSClone N0 818:

QVTLRESGPAVVKPTETLTLTCAFSGFSLNAGRVGVSWIRQPPGQAPEWLARIDWDDDKAFRTSLKTRLSISKDSSKNQWLTLSNMDPADTATYYCARTQVFASGGYYLYYLDHWGQGTLVTVSS

Clone N0 819:

QVQLQESGPGLVKPSQTl^LTCTVSSGAISGADYYWSWIRQPPGKGLEWVGFIYDSGSTYYNPSLRSRVTISIDTSKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARDLGYGGNSYSHSYYYGLDVWGRGTTVTVSS

Clone N0 824:

QVQLQESGPGLVKPSETT.SLTCrVSGGSIGNYYWGWIRQPPGKGl^WIGHIYFGGNTT^YNPSLQSRVTISVDTSRNQFSLKÜMSVTAADTAVYYCARDSSNWPAGYEDWGQGTLVTVSS

Clone N 825:

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Clone N0 827:

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Clone N0 829:

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Clone N0 830:

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Clone N0 831:

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Clone N0 835:

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Clone N0 838:

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Clone N0 841:

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Clone N0 853:

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Clone N0 855:QVQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGWLTNYAFSWVRQAPGQGLEWLGWISGSNG NTYYAEKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYFCARDLLRSTYFDYWGQGTLVTVSS

Clone N0 856:

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Clone N0 857:

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Clone N0 858:

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Ione N0 859:

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Clone N0 861:

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Clone N0 863:

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Clone N0 868:

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Clone N0 870:

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Clone N0 871:

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Clone N0 880:

Q1TLKESGPTLVRPTQTLTLTCTFSGFSLSTSKLGVGWIRQPPGKALEWLALVDWDDDRRYRPSLKSRLTVTKDTSKNQWLTMTNMDPVDTATYYCAHSAVYTSSGYYLQYFHHWGPGTLVTVSS

Clone N0 881:

EVQLVESGGGWQPGGSLRLSCEVSGFTFNSYEMTWVRQAPGKGLEWVSHIGNSGSMIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCARSDYYDSSGYYLLYLDSWGHGTLVTVSS

Clone N0 884:QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGHTRNFAMHWVRQAPGQGLEWMGYINAVNGNTQYSQKFQGRVTFTRDTSANTAYMELSSÜlSEDTAVYYCARWNGGSAnFYYWGQGTLVTVSS

Clone N0 886:

QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISNDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKKTMYLQMNSLRAEDTAVYFCAKTTDQRLLVDWFDPWGQGTLVTVSS

Clone N0 888:

QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTASGGSINSSNFYWGWIRQPPGKGL^WIGSIP/SGTTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSPVTAADTAWHCARHGFRYCNNGVCSINLDAFDIWGQGTMVTVSS

Clone N0 894:

QVQLVESGGGWQPGKSLRLSCAASGFRFSDYGMHWVRQAPSKGLEWVAVIWHDGSNIRYADSVRGRFSISRDNSKNTLYLQMNSMRADDTAFYYCARVPFQIWSGLYFDHWGQGTLVTVSS

Essas seqüências de aminoácidos de Vh estão nos clones codi-ficados pelas seguintes seqüências de ácidos nucléicos, que estão tambémestabelecidas como SEQ ID NOs: 45-88:Clone N0 735:

caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacgtgcactgtgtctaatggcgccatcggcgactacgactggagctggattcgtcagtccccagggaagggactggagtggattgggaacataaattacagagggaacaccaactacaacccctccctcaagagtcgagtcaccatgtccctacgcacgtccacgatgcagttctccctgaagctgagctctgcgaccgctgcggacacggccgtctattactgtgcgagagatgtaggctacggtggcgggcagtatttcgcgatggacgtctggagcccagggaccacggtcaccgtctcgagt

Clone N0 736:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctggggggtccctgagaactcctgtacagcgtctggattcaccttcagtacctatggcatgcactgggtccgccaggctcccggcaaggggctggaatgggtggcatttatacggtatgatggaagtactcaagactatgtagactccgtgaagggccgat±caccatctccagagacaattccaagaatatggtgtatgtgcagatgaacagcctgagagttgaggacacggctgtctattactgtgcgaaagacatggattactatggttcgcggagttattctgtcacctactactacggaatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcgagt

Clone N0 744:

caggtgcagctggtgcagtctggggc±gaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggatacaccttcagcggctattatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatcaacactagcagtggtggcacaaactatgcgcagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagggacacgtccatcagcacagcccacatggaactgaggaggctgagatctgacgacacggccgtgtattattgtgcgagagaggacggcaGcatgggtactaatagttggtatggctggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 793:

caggtgcagctggtggagtrtgggggaggcttggtcaagcctggggggtccctgagactctcctgtgcggcctctggattccccttcggtgactactacatgagctggatccgccaggctccagggaagggactggagtgggttgcatacattaatagaggtggcactaccatatactacgcagactctgtgaagggccgattcaccatctcragggacaacgccaagaactccctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccggggacacggccctctattactgtgcgagagggctaattctagcactaccgactgctacggttgagttaggagcttttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcgagtClone N0 795:

caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcacagaccctgtccctcacctgcactgtctctggtgcctccatca

gcagtggtgattattactggagttggatccgtcagtctccaaggaagggcctggagtggattgggtacatcttccacagtgggacca

cgtactacaacccgtccctcaagagtcgagctgtcatctcactggacacgtccaagaaccaattctccctgaggctgacgtctgtgact

gccgcagacacggccgtctattattgtgccagagatgtcgacgattttcccgtttggggtatgaatcgatatcttgccctctggggccg

gggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 796:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcagcttcagtcactttggcatgcactgggtccgccaggttccaggcaaggggctggagtgggtggcaattatatcatatgatgggaataatgtacactatgccgactccgtaaagggccgattcacxatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagatgacgacacgggtgtgtattactgtgcgaaggacgacgtggcgacagatttggctgcctactactacttcgatgtctggggccgtggcaccctggteaccgtctegagt

Clone N0 799:

caggtgcagctggtggagtctgggggcggcgtggtccagcctgggaggtccctgaaactctcttgtgaagcctctggattcaacttcaataattatggcatgcactgggtccgccaggcaccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttcatatgacggaagaaataagtattttgctgactc<^tgaagggccgattratcatctccagagacgattccaggaacacagtgtttctgcaaatgaacagcctgcgagttgaagatacggccgtdattactgtgcgagaggcagcgtacaagtdggctacatttgggacíttttgacaactggggccaggga

aecctggteaccgtctcgagt

Clone N0 800:

caggtgcagctggtggagtctgggggagccgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgaagtgtctggattcagtttcagtgactatggcátgaactgggtccgccagggtccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatggcatgacggaagtaataaaaattatctagactccgtgaagggccgattcaccgtctccagagacaattccaagaacacattgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaagacacggctgtatattactgtgcgaggacg aAtacgagttttggagtggctattactttgarttctggggccagggaac^ctggtcacegtctegagt

Clone N0 801:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcccctteaatagctatgccatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggeagtgatatattatgaagggagtaatgaatattatgcagactecgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacactctgtatttgcaaatggatagectgagagccgaggacacggctgtctattactgtgcgaggaagtggctggggatggacttctggggccagggaaceetggtcaccgtctcgag

Clone N0 804:

gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccggcetggggggtccctgagactctcctgtteagcrtctggattca cxtteagtaactatgctatgcactgggtccgccaggctccagggaagagactggaatatgtttcagctactagtactgatggggggagcaeatactacgcagaetced:aaagggcacattcaccatctccagagacaattccaagaacacactgtatcttcaaatgagcagtctcagtactgaggacacggctatttattactgcgcccgccgattctggggatttggaaacttttttgactactggggccggggaaccctggtcaecgtctcgagt

Clone N0 810:caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagtccgggtcctcggtgaaggtctcctgcagggcttctggaggcaccttc

ggcaattatgctatcaactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtgggtgggaaggatcatccctgtctttgatacaaca

aactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacagatccacaaacacagccatcatgcaactgagcagtctgc

gacctcaggacacggccatgtattattgtttgagaggttccacccgtggctgggatactgatggttttgatatctggggccaagggac

aatggtcaccgtctcgagt

Clone N0 811:

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aacttccgc3cagaagttccaagacagaatcaccgtgaccagggacacgtccacgaccactgtctatttggaggttgacaacctgag

atctgaggacacggccacatattattgtgcgagacagagatctgtaacagggggctttgacgcgtggcttttaatcccagatgcttct

aatacctggggccaggggacaatggtcaccgtctcgagt

Clone N0 812:

caggtgcagctggtgcagtctggggctgagatgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggctccttcagcagctattctatcagctgggtgcgacaggcccctggacgagggcttgagtgggtgggaatgatcctgcctatctctggtacaacaaactacgcacagacat±tcagggcagagtcatcattagcgcggacacatccacgagcacagcctacatggagctgaccagcctcacatctgaagacacggccgtgtatttctgtgcgagagtctttagagaatttagcacctcgacccttgacccctactactttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 814:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaagtccgtgagactctcctgtgtaggctctggcttcaggctcatggactatgctatgcac±gggtccgccaggctccaggcaagggac±ggattgggtggcagttatttcatatgatggagccaatgaatactacgcagagtccgtgaagggccgattcaccgtctccagagacaattcagacaacactctgtatctacaaatgaagagcctgagagctgaggacacggctgtgtatttctgtgcgagagcgggccgttcctctatgaatgaagaagttattatgtactttgacaactggggcctgggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 816:

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gtacctacgccatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagtcattcgtgctagtggtgatagtgaaa

tctacgcagactccgtgaggggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacggtgtttctgcaaatggacagcctgagag

tcgaggacacggccgtatatttctgtgcgaatataggccagcgtcggtattgtagtggtgatcactgctacggacactttgactactgg

ggccagggaaccctggtcacegtetcgagt

Clone N0 817:

caggtgragctggtggagtctgggggaggcgtggtccaacctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcggcttcaacacccatggcatgcactgggtcrgccaggctccaggcaaggggctggagtggctgtcaattatctcacttgatgggattaagacccactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacggtgtttctacaattgagtggcctgagacctgaagacacggctgtatattactgtgcgaaagatcatattggggggacgaacgcatattttgaatggacagtcccgt±tgacggctgg ggccag g g a accctg g tcaccgtctcg a gt

Clone N0 818:caggtcaccttgagggagtctggtccagcggtggtgaagcccacagaaacgctcactctgacctgcgccttctctgggttctcactcaacgccggtagagtgggtgtgagttggatccgtcagcccccagggcaggccccggaatggcttgcacgcattgattgggatgatgataaagcgttccgcacatctctgaagaccagactcagcatctccaaggactcctccaaaaaccaggtggtccttacactgagcaacatggaccctgcggacacagccacatattactgtgcccggacacaggtcttcgcaagtggaggctactacttgtactaccttgaccactggggccagggaaccetggtcaccgtctcgagt

Clone N0 819:

caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcacagaccctgtccctcacctgcactgtctctagtggcgccatcagtggtgctgattactactggagttggatccgccagcccccagggaagggcctggagtgggttgggttcatctatgacagtgggagcacctactacaacccgtccctcaggagtcgagtgaccatatcaatagacacgtccaagaagcagttctccctgaagctgacctctgtgactgccgcagacacggccgtgta ttacígtgccagagatctaggctacggtggtaactcttartcccactccta cta ctacggtttggacgtctggggccgagggaccacggtcaccgtetcgagt

Clone N0 824:

caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcactgtctctggtggctceatcggaaattactartggggctggatccggcagcccccagggaagggacttgagtggattgggcatatctacttcggtggeaacaixaactaeaaecrttecctcxagagtcgagtcaccatttcagtcgacacgtccaggaaccagttctccctgaagttgaactctgtgaccgccgcggacacggccgtgtattactgtgcgagggatagcagcaactggcccgcaggctatgaggactggggecagggaaccetggtcaccgtetcgagt

Clone N0 825:

caggttcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggtttctggttaeacctttaccagtaatggtctcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggtttgagtggctgggatggatcagcgctagtagtggaaacaaaaagtatga:ccgaaattccagggaagagtcaccttgaccacagacatttccacgagcacagcctacatggaactgaggagtctgagatctgacgatacggccgtatattactgtgcgaaagatgggggcaectacgtgccctattctgatgectttgatttctggggccaggggacaatggtcaecgtetcgagt

Clone N0 827:

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Clone N0 829:

c3ggtcaccttgaaggagtc±ggtcctgcgrtggtgaaagecaca<agaccctgacartgacctgcac^ctctgggttttcactcagtaggaatagaatgagtgtgagctggatecgtcagcccccagggaaggccctggagtggcttgcacgcattgattgggatgatgataaattctacaacacatctctgcagaccaggctcaccatctccaaggacacctccaaaaaccaggtggtccttaeaatgaccaacatggaccctgtggacacagccacctattactgcgcacggaetgggatatatgatagtagtggttattacctctactactttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 830:caggtgcagctggtgcagtctggagctgaggtgaaggtgcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggttacaccttta

ccacttacggtgtcagctgggtgcggcaggcccctggacaagggcttgagtggatgggttggatcagcgc±tacaatggtaacacat

actatctacagaagctccagggcagagtcaccatgaccacagacacatccacgagcacagcctacatggagctgcggggcctgag

gtrtgacgacacggccatgtattactgtgcgagagatcgtgttgggggcagctcgtccgaggttctatcgcgggccaaaaactacgg

tttggacgtctggggccaagggaccacggtcaecgtctcgagt

Clone N0 831:

caggttcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagttaaggtttcctgcaaggcttctgcaaacatcttcacttatgcaatgcattgggtgcgccaggcccccggacaaaggcttgagtggatgggatggatcaacgttggcaatggtcagacaaaatattcacagaggttccagggcagagtcaccattaccagggacacgtccgcgactacagcctacatggagctgagca ccctgagatctgaggacacggctgtgtattactgtgcgaggcgtgcgagccaatatggggaggtctatggcaaGtactttgactactggggccagggaaccdtggtcaccgtctcgagt

Clone N0 835:

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Clone N0 838:

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Clone N0 841:

caggtgcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggttacaccttt

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aaatctgacgaracggccgtgtactattgcartagagacgagtcgatgcttcggggagttactgaaggattcggacGcattgactac

tggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 853:

gaagtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagccggggcagtrtctgaagatctcctgtaagacttctggatacatctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagaggcccgggaaaggcctggagtggatgggggtcatc±ttcctgctgactctgatgccagatacagcccgtcgttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcggtadrgcctacctgcagtggagtagcctgaaggcctcggacaccgccatatattactgtgcgagaccgaaatattactttgatagtagtgggcaattctccgagatgtactactttgacttctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 855:caggttcagctggtgcagtctggacctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggttatgtgttga

ccaactatgccttcagctgggtgcggcaggcccctggacaagggctfcgagtggctgggatggatcagcggctccaatggtaacaca

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Clone N 856:

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Clone N0 857:

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Clone N0 858:

caggttcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcctctggaggatccttcgacggctacactatcagctggctgcgacaggcccctggacaggggcttgagtggatgggaagggtcgtccctacacttggttttccaaactacgcacagaagttccaaggcagagtcaccgttaccgcggacagatccaccaacacagcctacttggaattgagcagactgacatctgaagacacggccgtatattactgtgcgaggatgaatctcggatcgcatagcgggcgccccgggttcgacatgtggggccaaggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 859:

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Clone N0 861

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Clone N0 863:gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtecagcrtggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacgtttagctcctataccatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtcícaagtattagtgctagtactgttctcacatactacgcagactccgtgaagggccgcttcaccatctccagagacaattccaagaacacgcigtatctgcaaatgagtagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgaaagattacgatttttggagtggctatcccgggggacagtactggttcttcgatctctggggccgtggcaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 868:

caggtgcagctgcaggagtcgggcaaggactggtgacgccttcggagacccígtccgtcacttgcactgtctctaattattccatcgacaatgcttactactggggctggatccggcagcccccagggaagggtctggagtggataggcagtatccatcatagtgggagcgcctacta <^attcgtccctcaagagtcgagccaccatatctatagacacgtccaagaaccaattctcgttgaacctgaggtctgtgaccgccgcagacacggccgtatattartgtgcgcgcgataccatcrtracgttcggggagccccactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 870:

caggtQ^gctgcaggagtcgggcccaggartggtgaaga^c^gagaccttgtccctracctgcactgtctcaggtgactcxatcagtaattactactggagttggatcxggcagcccccagggaagggactggagtggattggagaaatatctaacacttggagcaccaattacaacccctccctcaagagtcgagtcaccatatctctagacatgcccaagaaccagttgtcxctgaagctgagctctgtgaccgctgc^gacacggccgtatattactgtgcgagagggcítttctatgacagtggtggttactacttgttttacttccaacactggggccagggcaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 871:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagagtctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtaatíatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatggtatgatgacagtaataaacagtatggagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagagtacgctgtatctgcaaatggacagactgagagtcgaggacacggctgtgtattattgtgcgagagcctccgagtatagtatcagctggcgacacaggggggtccttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 880:

cagatcaccttgaaggagtctggtcctacgctggtgagacccacacagaccctcacactgacctgcaccttctctgggtfcctcactcagcactagtaaactgggtgtgggctggatccgtcagcccccaggaaaggccctggagtggcttgcactcgttgattgggatgatgataggcgctacaggccatctttgaagagcaggctcaccgtcaccaaggacacctccaaaaaccaggtggtccttacaatgaccaacatggaccctgtggacacagccacatattactgtgcacacagtgcctactatectagtagtggttattaccttcaatacttccatcactggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 881:

gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtacagcctggaggctccc±gagac±ctcctgtgaagt<±ccggattcaccttcaatagttatgaaatgacctgggtccgccaggccccagggaaggggctggagtgggtttcacacattggtaatagtggttctatgatatacta cg c±gactctgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaac±cac±atatctgcaaatgaacagcctgagagtcgaggacacggctgtttattartgtgcgaggtcagattactatgatagtagtggttattatctcctctacttagactíxtggggccatggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 884:caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaggaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcttctggacatactttc

attaactttgctatgcattgggtgcgccaggcccccggacaggggcttgagtggatgggatacatcaacgctgtcaatggtaacaca

cagtattcacagaagttccagggcagagtcacctttacgagggacacatccgcgaacacagcctacatggagctgagcagcctgag

atctgaagacacggctgtgtattartgtgcgagaaacaatgggggctctgrtatcattttttactactggggccagggaaccctggtc

accgtctcgagt

Clone N0 886:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtíxcígagactctcctgtgcagcctctggattcagcttcagtagctatggcatgcactgggtccgaaggrtccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcaaatgatggaagtaataaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaaaacgatgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtatttctgtgcgaagacaacagaccagcggcfcattagtggactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt

Clone N0 888:

cagctgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccatcggagaccctgtccctcacctgcactgcctctggtggcíccatcaacagtagtaatttctactggggctggatccgccagccccragggaaggggctggagtggattgggagtatcttttatagtgggaccacctactacaacccgtccctcaagagtcgagtcaccatatccgtagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgagccctgtgaccgccgcagacacggctgtctatcactgtgcgagacatggcttccggtattgtaataatggtgtatgctctataaatctcgatgcttttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcgagt

Clone N0 894:

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtcgtccagcctggaaagtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcagattc

agtgactacggcatgcactgggtccggcaggctccaagcaaggggctggagtgggtggcagttatctggcatgacggaagtaaía

taaggtatgcagactccgtgaggggccgattttccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatttgcaaatgaacagcatga

gagcx:gacgacacggd±tttattattgtgcgagagtcccgttccagattt^

ctggtcaccgtctcgagt

Nos mesmo clones, as seqüências de aminoácidos completasdas cadeias (isto é, cadeias leves incluindo regiões variáveis e constantes)têm as Seq7^nciaS de aminoácidos a seguir, as quais são apresentadascomo SEQ ID Nos: 89-132:Clone N0 735:

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVNSHLAWYQQKPGQAPRLLiYNTFNRVTGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLATEDFGVYYCQQRSNWPPALTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYP

REAKVQWKVDN ALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKH KVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGEC

Clone N0 736

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTFTCRASQRISNHLNWYQQKPGKAPKLLIFGASTLQSGAPSRFSGSGSGTDFTLTITNVQPDDFATYYCQQSYRTPPINFGQGTRLDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSl^STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 744:EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWVQQKPGQAPRLLIVGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDSSLSTWTFGQGTKVEIKRTV AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWAGEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 793:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTrTCRASQSITGYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSEVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 795

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIHGASTGATGTPDRFSGSGSGTDFTLTISTLEPEDFAVYYCQQYGRTPYTFGQGTKLENKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS5TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

O

Clone N0 796:

DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLLRSDGKTFLYWYLQKPGQSPQPLMYEVSSRFSGVPDRFSGSGSGADFTLNISRVETEDVG1YYCMQGLKIRRTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCULNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESWEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N 799:

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTFSCRASQSVSSVWAVVYQQKPGKAPKLLISEASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATyYCQQYHSYSGYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 800:

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTLTCRASQGITDSLAWYQQKPGKAPKVLLYAASRLESGVPSRFSGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSKSPATFGPGTKVEIRRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPRE

AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 801:

DIVI^QSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLNSNGFNYVDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLK1SRVEAEDVGVYYCMQALETPLTFGGGTKVBKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESWEQDSKDSTYSLSST1.TLSKADYEKHKWACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 804:

EIVLTQSPGTLSLSPGGRATLSCRASQSVSSGYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASGRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYFGSPYTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL^STLTLSI^DYEKHKWACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECClone N0 810:

NIQMTQSPSAMSASVGDRVnTCRASQGÍSNYLVWFQQKPGKVPKRLIYAASSLQSGVPSRfSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATY/CLQHNISPYTFGQG1T<I^KRTVMPSVnFPPSDEQU<SGTASVVCLLNIVIFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVrrEQDSKDSTYSLSmUSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 811:

DIVMTQSPDSLAVSLGERAΉNCRSSEτVLYTSKNQSYLAWYQQKARQPPKUXYWASTRESGVPARFSGSGSGTDFTLAISSLQAEDVAVYYCQQFFRSPFTFGPGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 812:

EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQSVSSSYIAWYQQKPGQAPRLVIYAASRRATGVPDRFSGSGSATDFTmSRLEPEDLAVYYCQHYGNSLFTFGPGTKVDVKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTTLTl^KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 814:

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSRLAWYQQQPGKAPKR.IYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDLATYYCQQYNRDSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESWEQDSKDSTYSLSSIITLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 816:

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGRYYVDWYLQKPGQSPHLLIYLASNRASGVPÓRFTGSGSGTDfTI^ISRVEAEDVGVYYCMQGLHTPWTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFyPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVWQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 817:

EIVMTQSPATLSASPGERATLSCWASQTIGGNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLAISSLQSEOFAWYCQQYKNWYTFGQGTKLELKRTVAAPSVRFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAIWQWKVDNALQSGNSQESWEQDSKDSTYSI^STLUSKADYEKHKWACEVTHQGL5SPVTKSFNRGEC

Clone N0 818:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTIASYVNWYQQKPGRAPSLUYAASNLQSGVPPRFSGSGSGTDFTLTISGLQPDDFATYYCQQSYSYRALTFGGGTKVEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDS^SLSSTLTL5 KADYEKH KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 819:EIVLTQSPATLSLSPGEÍ^TLSCRASQSVSSSLAWYQQTPGQAPRLUYDASYRVTGIPARFSGSGSGIDFT^SSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPGLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWACENATHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 824:

AIQLTQSPSSLSASVGDTVTVTCRPSQDISSALAWYQQKPGKPPKLÜYGASTLDYGVPLRFSGTASGTHFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNTYPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESWEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 825:

DIVMTQSPDSLΛVSL.GERAΉNCKSSQSVLYNSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLiiHLASTREYGVPDRFSGSGSGTDFAUISSLQAEDVAVYYCQQYYQTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 827:

DIQMTQSPSSLAASVGDRVTrrCRASQnSSYLHWYQQRPGKAPKLLMYAASTT-QSGVPSRFSGSGSGTDFTLTtSSLQPEDFATYYCQQSYTTvIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL5STLTLSKADYEKHIWYACÊ\n"HQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 829:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIASYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTmSSLQPEDFATYYCQHSYSTRFTFGPGTKVDVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPR

EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR

GEC

Clone N0 830:

DIQMTQSPSTLSASVGDR\mTCRASQSVTSEUWYQQKPGKAPNFLlYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 831:

DIQMTQSPSTLSASVGDRLTITCRASQNIYNWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSLSPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESWEQDSKDSTYSI^STLTl^KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 835:

DIQLTQSPSFLSASLEDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLLDAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTKVDIKRTVAAPSVRFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTCQDSKDSTYSIJãSTLTIJãECClone N0 838:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDR^ΉSSLQPEDVAτYYCQKYNSAPQTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 841:

DIVMTQSPDSUVSLGERAΉNCRSSQSVLYSS^INKNYLAWYQQKPGQPPKLL^/YWASTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLTLSSLQAEDVAVYYCQQFHSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKS GTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTVSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS FN RGEC

Clone N0 853:

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRUIYGASSRAAGMPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTEVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 855:

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQAISNWLAVí/YQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISGLQPEDFATYYCQQADTFPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYP

REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 856:

DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLDSNDGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYTFSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLXISRVEAEDVGVYYCMQRIEFPYTTGQGTKLEIKRWAAPSVraFPPSDEQLKSGTASWCUJ^NPfPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLJSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 857:

DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHRNEYNYLDWYLQKPGQSPQLL1YWGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 858:

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQDISNYÜSIWQQKPGKAPKLLIFDATKLETGVPTRFIGSGSGTDFTVmSLQPEDVATYYCQHFANLPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKAÜYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG

Clone N0 859:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKVPKLLVFAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFT^SSLQPEDVATYYCQRYNSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTtTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 861:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQIIASYLNWYQQKPGRAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPIFTFGPGTKVNIKRTVAAPSVRFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWACEVTHQGLSSPVTKSFNR

GEC

Clone N0 863:

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRTSQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISS LEPEDFAVYYCQQRSDWLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESX^QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE

Clone N0 868:

EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSIKNNLAWYQVKPGQAPRLLTSGASARATGIPGRFSGSGSGTDFímSSLQSEDIAVYYCQEYNNWPLLTFGGGTKVElQRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNAi_QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 870:

DIQMTQSPPSLSASVGDRVTITCRASQRIASYLNWYQQKPGRAPKLLIFAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDYATYYCQQSYSTPIYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES\^QDSKDSTYSLSSTT.Tl^KADYEIWI<^ACE\n"HQGLSSP\n-KSFNRGEC

Clone N0 871:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVnTCQASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLUFDASNLESEVPSRFSGRGSGTDFTFSISSLQPEDIATYFCQQYDNFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 880:

DIQMTQSPSSLAAS^/GDR^/TΓTCRASQΉASYVNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYFCQQSYSFPYTFGQGTKLDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES\rTEQDSKDSTYSL5STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 881:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTrrCRASQTIASYVNWYQQKPGKAPKLUYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTmSSLQPEDFATTrCQQSYSVPRLTFGGGTKVDITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKWACEWHQGI^SPVTKSFNRGECClone Ν°884:

DIQMTQSPSSLSASVGDR\ΛTITCRSSQπSVR.NWYQQKPGKAPKLLIYAASSLHSAVPSRFSGSGSGτDFTLnSSLQPEDSATWCQESFSSSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTCQDSKDSTYSLSSTITLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 886:

EivMTQspATLsvspGETATLscRAsQsvssNLAwYQHKpGQApRLLiHsAsTRATGipARFsGsGsGTEFRTISSLQSEDFANmCQQYNHWPPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 888:

DIVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSLLRTNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLM.GSIRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQSLQTSITFGQGTRLEIKRTVAAPSVnFPPSDEQLKSGTASWCLLNN

FYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Clone N0 894:

EIVMTQSPATLSVSPG ERATLS CRASQSVGNNLAWYQQRPGQAPRLLrYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDKWPETFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSI^STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKSFNRGEC

Os fragmentos de ácidos nucléicos que codificam a cadeia levenesses clones têm as seguintes seqüências de ácidos nucléicos, que sãotambém proporcionadas como SEQ ID Nos: 133-176:Clone N0 735:

gaaattgtgttgacacagtctccagccaccc^tccttgtctccaggagaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgtta

acagccacttagcctggtacraacagaaacctggccaggctcccaggrtcctcatctataatacatteaatagggtcactggcatccc

agccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactct<accatcagcagccttgcgactgaagattttggcgtttatta ctgtc

agcagcgtagcaactggcctcccgccctcactttcggcggagggaccaaagtggagatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtct

tcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaag

tacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctaca

gcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgag

ctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt

Clone N0 736:gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggagacagagtcaccttcadtgccgggccagtcagaggatta

gcaaccatttaaattggtatcaacaaaagccagggaaagcccctaaactcctgatctttggtgcatccactcttcaaagtggggcccc

ataggttcagtggcagtggatrtgggacagatttcactctcaccatcactaatgtacaacctgacgattttgcaacttactac±gtca

acagagttacagaactcccccgatcaacttcggccaagggacacgcctggacattaagcgaactgtggctgcaccatctgtcttcatc

t£cccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcrtgc±gaataacttctatcccagagaggccaaagtaca

gtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctc

agcagcaccctgacgc±gagcaaagcagartacgagaaaracaaagtrtacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgc

ccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt

Clone N0 744:

gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccc±gtctttgtctccaggggaaagagcGaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcagctacttagcctggtatcagcagaaacrtggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccagcagggccactggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatgatagctcactttctacgtggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacgaactgtggd:gcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaaetcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggaeagcacctacagcctcagcagca ccctgacg ctgagcaaagcagactacgagaaa ca caaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt

Clone N0 793:

gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggsgacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagagcatta

ccggctstttaaattggtatcBgcagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctatgctacatccactttgcaaagtgaggtccc

atcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtcttcaacctgaagattttgcaacttactactgtca

acagagttataataccctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccg

ccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtgga

aggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagca

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Clone N0 859:

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Clone N0 888:

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Clone N0 894:

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gcaacaacttagcc±ggtaccagcagagacc±ggccaggctcccagactcx±catctatggtgcgtccaccagggccactggtatcc

cagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtc±gaggattttgcagtttattactgt

cagcagtatgataagtggcctgagacgttcggccaggggaccaaggtggaratcaagcgaactgtggctgcaccatctgtcttcatc

ttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtaca

gtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctc

agcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgc

ccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt

Em todos os 44 clones discutidos acima, os anticorpos codifica-dos incluem a mesma cadeia pesada de IgG constante, que tem a seguinteseqüência de aminoácidos (SEQ ID NO: 178):sastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslsswtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmísrtpevtcwvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrwsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapieknskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskl7vdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk

A seqüência genômica que codifica essa cadeia pesada tem aseguinte seqüência de ácidos nucléicos (SEQ ID NO: 177)CaatcctoiMactctaetccctra

flPgçaacaçaaaqqgcaaqaqpqgtgagaggccagcacagggagggagggtgtdigctggaagccaggct

cagcgctcctgcctggacgcatcccggctatgcagtcccagtccagggcagcaaggcaggccccgtctgcctcttcacccggaggcc

tctgcccgccccactcatgctcagggagagggtettctggctttttccccaggctctgggcaggcaeaggctaggtgcccctaaccca

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cccaaaggccaaactc±cc3ctccctcagctcggacaccttctctcctcccagattccagtaactcccaatcttctctctgcaggaCÊa

fltelacaaagcaataaafusasa

gacagaggccggctcggcccaaxtrtgccctgagagtgaccgctqtaccaacctctotccctacaaQocaaccccaaqaarrara

cagctacaraeagaaaaaectctccctgtecccoaatag

Nessa seqüência, exons são indicados com sublinhado duplo.

Ainda, os nucleotídeos agt iniciais que codificam a Ser inicial (sublinhados enegritados) são criados como conseqüência da introdução no vetor de ex-pressão digerida com Xhol de um produto de PCR digerido com Xhol codifi-cando o sítio da cadeia pesada variável no vetor de expressão de IgG.

Os pares de codificação de Vh e Vi discutidos acima foram sele-cionados de acordo com a especificidade para vários antígenos e peptídeosem ELISA e/ou FLISA, mapeamento de epítopos, diversidade de antígenos,e diversidade de seqüência. Os pares de genes de V cognatos selecionadosforam submetidos ao reparo de clone (Exemplo 1, seção f) se erros foramidentificados. As construções de expressão individuais foram co-transfec-tadas com uma plasmídeo de expressão de Flp-recombinase na linhagem decélulas recipientes CHO-FIpIn (Invitrogen), seguido por seleção de antibióti-co de integrantes. As transfecções, seleções e adaptação à cultura isenta desoro foram realizadas conforme descrição no Exemplo 1, seção g-1 e g-2.

A cultura de suspensão isenta de soro estavelmente transfecta-da e adaptada para linhagens de células de expressão individuais foramconservadas em ampolas múltiplas, para gerar um banco de células de Ii-nhagens de células produtoras de anticorpos individuais.EXEMPLO 3

Experimentos de neutralização in vitro foram realizados tantocom clones de anticorpos simples como com combinações de anticorpospurificados. Todas as misturas de anticorpos descritas abaixo são constituí-das de vários anticorpos anti-RSV da presente invenção, que foram combi-nadas em uma mistura usando quantidades iguais dos diferentes anticorpos.

Teste de anticorpos simples

Inicialmente, a atividade neutralizadora de cada anticorpo foi de-terminada no PRNT em presença de complemento contra cepas de subtiposA e B de RSV conforme descrição acima no Exemplo 1, seção j-2. Os valo-res de EC5O de vários anticorpos purificados estão mostrados na Tabela 7.Interessantemente, embora a maioria dos anticorpos anti-F tenham exibidoindividualmente atividade neutralizadora de vírus, nenhum valor de EC50 po-de ser determinado para a maioria dos anticorpos de proteína G anti-RSV,indicando que estes anticorpos não são capazes de neutralizar os vírus indi-vidualmente. Campos brancos indicam que a análise não foi ainda realizada.ND indica que um valor de EC5O não poderia ser determinado nó PRNT de-vido a uma atividade neutralizadora muito baixa ou falta dela.

Tabela 7: Valores de EC50 de anticorpos de proteínas F e G anti-RSV purifi-cadas contra sutipos A e B de RSV

<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>

Misturas de anticorpos anti-F

A capacidade das misturas de anticorpos da proteína F anti-RSVem neutralizar as cepas de RSV dos subtipos A e B foi comparada com oefeito neutralizador obtido usando-se Palivizumab (também um anticorpoanti-F). A capacidade de neutralização foi avaliada usando o teste de micro-neutralização ou o PRNT conforme descrição no Exemplo 1, Seção j. Em umexperimento inicial duas misturas, anti-F(l) e anti-F(ll), contendo cinco e seteanticorpos anti-F distintos, respectivamente, foram comparados contra Pali-vizumab usando o teste microneutralizador. Anti-F(I) é composto de anticor-pos obtidos dos clones 810, 818, 819, 825 e 827. Os anticorpos 810 e 819se ligam ao sítio antigênico A/lI1 o anticorpo 818 ao sítio B/l ou F1, o anticor-po 825 se liga a um epitopo complexo se sobrepondo aos sítios AeCeoanticorpo 827 se liga a um outro epitopo complexo (vide Tabela 5). Anti-F(II)é composto de anticorpos obtidos dos clones 735, 800, 810, 818, 819, 825,827, 863, 880, 884 e 894. Anti-F(II) contém Iigantes múltiplos para algunsdos sítios antigênicos definidos: anticorpos 810, 819 e 863 se ligam a A/lI1anticorpos 800 e 818 se ligam a F1 (ou B/l), anticorpos 827 e 825 se ligamaos epítopos complexos descritos acima, anticorpos 735 e 894 pertencemao "cluster" desconhecido (UC)I, anticorpo 880 a UCII, e 884 liga a um outroepitopo correntemente desconhecido (vide Tabela 5). Como mostrado nafigura 5, ambas as composições Anti-F(I) e F(II) são mais potentes que Pali-vizumab com respeito à neutralização das cepas RSV de ambos os subtipos.

A figura 5 mostra também que a combinação de cinco anticorpos(anti-F(l)) parece ser mais potente que a combinação de onze anticorpos(Anti-F(II)). A mistura de anti-F(l) contém alguns dos anticorpos neutralizado-res individualmente mais potentes das diferentes especificidades de epitopoque foram definidas até então. A mistura de anti-F(ll) contém os mesmoscinco anticorpos altamente potentes, mas contém também Iigantes adicio-nais para alguns dos epítopos definidos e os anticorpos incluídos exibemtambém uma faixa mais ampla de atividade neutralizadora deles mesmos.Assim, é possível que a atividade dos anticorpos altamente potentes se tor-ne diluída na combinação anti-F(ll) devido à competição para ligação aosepítopos neutralizadores na proteína F. Contudo, já que existem potencial-mente outros efeitos que o efeito neutralizador associado a cada anticorpoindividual, por exemplo, fagocitose aumentada, citoxicidade celular depen-dente de anticorpo aumentada (ADCC), efeitos antiinflamatórios, ativação decomplemento, e uma probabilidade reduzida de gerar mutantes de escape,quando considerados in vivo, esse resultado não deve ser interpretado comouma indicação que um mistura de cinco seja melhor que uma mistura de se-te anticorpos quando usados in vivo.

Ambos os ensaios in vitro e as combinações de clones foramrefinadas, pois esse experimento inicial e várias combinações de clones deanticorpos específicos para F que são altamente potentes em presença decomplemento foram identificados. As potências neutralizadoras, expressascomo valores de EC5O (concentrações eficazes requeridas para induzir umaredução de 50% no número de placas), de composições de anticorpo anti-Fadicionais estão listadas na Tabela 8. Independentemente do número exatode clone nas composições, a maioria das combinações testadas de anticor-pos específicos para F são mais potentes que Palivizumab com respeito auma neutralização do subtipo A da cepa de RSV.Misturas de anticorpos anti-G

A capacidade das misturas de anticorpos anti-G de neutraliza-rem as cepas de RSV de subtipo A foi testada usando o PRNT conformedescrição no Exemplo 1, seção j-2. Os valores de EC50 das composições deanticorpos anti-G testados estão listados na Tabela 8. A maioria das compo-sições de dois anticorpos anti-G não exibiram uma capacidade acentuada-mente aumentada para neutralizar vírus em comparação com os anticorposanti-G individuais. Algumas combinações de dois ou três anticorpos anti-Gnunca alcançaram 100% de neutralização do vírus, independentemente daconcentração. Contudo, quando anticorpos anti-G adicionais foram adiciona-dos à composição, a potência aumentou, indicando, possivelmente, um efei-to sinergístico neutralizador entre os anticorpos anti-G. A figura 7 mostra umexemplo do aumento de potência quando em combinação com clones espe-cíficos para G múltiplos.

Mistura de anticorpos anti-F e anti-G

A capacidade das misturas de anticorpos de proteína F e de pro-teína G anti-RSV de neutralizar a cepa de subtipo B de RSV foi comparadacom o efeito neutralizador usando Palivizumab. A capacidade de neutraliza-ção foi avaliada usando tanto o ensaio de inibição de fusão de microneutrali-zação conforme descrito no Exemplo 1, Seção j-4 como o ensaio de neutra-lização de redução de placa (Exemplo 1, seção j-2).

Inicialmente, a atividade neutralizadora de duas misturas de an-ticorpos, anti-F(l)G e anti-F(ll)G, foi medida no ensaio de inibição de fusãode microneutralização. Cada uma dessas misturas contém os anticorposanti-F da composição anti-F(l) e anti-F(ll) descritos acima, bem como os an-ticorpos anti-G obtidos dos clones 793, 796, 838, 841, 856 e 888, onde osanticorpos 793, 796, 838 se ligam à região conservada da proteína G, 841,856 se liga à GCRR do subtipo A do RSV e 888 se liga à GCRR de ambosos subtipos (vide tabela 5). Conforme mostra a figura 6, ambas as composi-ções Anti-F(I)G e F(II)G são mais potentes que Palivizumab com respeito àneutralização da cepa B1 do RSV. Ainda, a atividade neutralizadora das du-as misturas é mais ou menos igual. Assim, parece que os anticorpos anti-Fsão combinados com vários clones específicos para a proteína G, a diferen-ça de potência previamente observada entre duas misturas de anticorposanti-F é diminuída. Isso pode indicar um aumento geral da atividade neutrali-zadora quando os anticorpos que reconhecem uma ampla faixa de antíge-nos e epítopos no RSV são combinados.

Um grande número de combinações diferentes de ambos os an-ticorpos anti-F e anti-G tem sido testado, desde então, no PRNT em presen-ça ou ausência de complemento. Os valores de EC50 obtidos por este ensaioem presença de complemento ativo estão apresentados na Tabela 8. Todasas composições testadas, incluindo ambos os anticorpos anti-F e anti-G,neutralizam, de fato, o subtipo A de RSV e a maioria dos mesmos é maispotente que Palivizumab.

Os resultados mostram também que anticorpos com afinidadesnaturalmente altas poderiam ser repetidamente de doadores humanos usan-do a técnica de clonagem de anticorpos da presente invenção.Tabela 8: Valores de EC50 de combinações de anticorpos anti-RSV contrasubtipos A e B de RSV. Os campos em branco indicam que a análise não foiainda realizada. ND indica que um valor de EC50 não poderia ser determina-do no PRNT devido a uma atividade muito baixa ou falta dela.

<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table>

EXEMPLO 4

Redução de cargas virais nos pulmões de camundonqos infectados por RSVA capacidade protetora in vivo das combinações dos anticorpospurificados da invenção contra infecção por RSV foi demonstrada no modelode camundongo BALB/c (Taylor et al., 1984, Immunology 52, 137-142; Meji-as, et al., 2005, Antimicrob. Agents Chemother. 49: 4700-4707) conformedescrição no Exemplo 1, Seção k-1. Na Tabela 9, os dados de um experi-mento com três diferentes anti-RSV rpAb consistindo em quantidades iguaisde clones de anticorpos diferentes da invenção (descrição na Tabela 8) es-tão apresentados em comparação com os dados de animais de controle nãoinfectados e animais tratados com placebo (PBS) do mesmo experimento.Cada grupo de tratamento continha 5 camundongos e as amostras foramobtidas no dia cinco da pós-infecção, que está aproximadamente no pico dereplicação do vírus neste modelo. Como mostrado na Tabela 9, as combina-ções de rpAb reduzem eficazmente a carga de vírus de pelo menos umaordem de magnitude quando dadas profilaticamente. Números de cópiasestão apresentados como médias ± desvios-padrão. O número de cópia es-tava em ou abaixo do limite de detecção do mesmo ensaio, isto é, 3,8 Iog 10de cópias de RNA/mL, para dois grupos de tratamento.Tabela 9: Cargas de vírus nos pulmões de camundongos seguinte à profila-xia com RSV.

<table>table see original document page 116</column></row><table>

Níveis de citocina e de quimiocina em amostras de pulmão de camundongosinfectados por RSV

Amostras de pulmão de um estudo de profilaxia de camundon-go-piloto foram analisadas por um imunoensaio multiplexado comercial paradeterminar os níveis de citocinas e de quimiocinas diferentes depois da in-fecção por RSV e profilaxia com anticorpo com rpAb 18 (Tabela 8) conformedescrito no Exemplo 1, Seção k-1. Amostras de animais não infectados enão tratados foram também analisadas para obter dados normativos para ocamundongo BALB/c. Todas as amostras foram obtidas no dia pós-infecção.Os dados estão apresentados como média ± desvios-padrão.

A análise mostrou que os níveis de vários citocina e quimiocinasque foram indicados como marcadores importante da infecção por RSV e asubseqüente resposta inflamatória, tanto em seres humanos como em ca-mundongos, incluindo interferon (IFN)-y, interleucina (IL)-Ip1 IL-4, 11-6, IL-8(KC/GROa), IL-10, proteína inflamatória de macrófago (MIP)-Ia, reguladamediante ativação de célula T normal expressa e secretada (RANTES, Ο-CL5) e do fator (TNF)-a de necrose tumoral estavam aumentados nos pul-mões dos animais tratados com placebos, ao passo que os pulmões dosanimais tratados com aproximadamente 50 mg/kg de rpAb tinham níveismais ou menos em igualdade com os animais de controle não infectados.Resultados similares foram também obtidos com outras combinações deanti-RSV rpAb. Deve ser notado que os camundongos não têm um homólo-go bem-distinto para IL-8, mas eles têm um homólogo funcional para GROahumano (função similar para IL-8) denominado KC.

A cinética da resposta inflamatória e os efeitos de resposta àdose da profilaxia de anticorpo permanecem para serem investigados.

Tabela 10: Níveis de citocinas e quimiocinas no tecido pulmonar dos camun-dongos infectados por RSV

<table>table see original document page 117</column></row><table>Listagem de Seqüência

<110> Symphogen A/S

<120> Anticorpo Policlonal Recombinante para o Tratamento de infecções porVirus Sincicial Respiratório<130> 16823PCT00<160> 714

<170> Patente na versão 3.3<210> 1<211> 122<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu1 5 10 15

15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr vai Ser Asn Gly Ala lie Gly Asp Tyr20 25 30

Asp Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Tyr Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr Met Ser Leu Arg Thr Ser Thr Met Gln Phe Ser Leu65 70 75 80

Lys Leu ser ser Ala Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys Ala85 90 95

Arg Asp Val Gly Tyr Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Met Asp Val Trp100 105 110

Ser Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120

<210> 2<211> 129<212> PRT<213> homo sapiens<400> 2

Gln Val Gln Leu vai Glu Ser Gly Gly Gly vai Val Gln Pro Gly Gly1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr20 25 30

Gly Met His Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai

35 40 45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Gln Asp Tyr Val Asp Ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Val Tyr65 70 75 80

Val Gln Met Asn ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Asp Tyr Tyr Gly Ser Arg ser Tyr Ser Val Thr Tyr100 105 110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser115 120 125

Ser

<210> 3<211> 125<212> PRT<213> homo sapiens<400> 3

Gln vai Gln Leu vai Gln ser Gly Ala Glu vai Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala His65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asp Gly Thr Met Gly Thr Asn ser Trp Tyr Gly Trp Phe 100 105 110

Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr vai ser ser115 120 125

<210> 4<211> 127<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 4

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly1 5 10 15

15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Gly Asp Tyr20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Asn Arg Gly Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn ser Leu Phe65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys85 90 95

Ala Arg Gly Leu Ile Leu Ala Leu Pro Thr Ala Thr vai Glu Leu Gly100 105 110

Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met vai Thr vai Ser ser115 120 125

<210> 5

<211> 126

<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 5

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser lie ser Ser Gly20 25 30

Asp Tyr Tyr Trp ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Arg Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Phe His Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser50 55 60

Leu Lys Ser Arg Ala Val Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe65 70 75 80

Ser Leu Arg Leu Thr ser vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Asp Val Asp Asp Phe Pro Val Trp Gly Met Asn Arg Tyr100 105 110

Leu Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 6<211> 124<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 6

Gln vai Gln Leu vai Glu ser Gly Gly Gly vai Val Gln Pro Gly Arg1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu ser Cys Ala Ala ser Gly Phe Ser Phe Ser His Phe20 25 30

Gly Met His Trp vai Arg Gln vai Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai

35 40 45

Ala Ile Ile ser Tyr Asp Gly Asn Asn vai His Tyr Ala Asp ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe65 70 75 80Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Asp Val Ala Thr Asp Leu Ala Ala Tyr Tyr Tyr Phe Asp100 105 110

Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser ser115 120

<210> 7<211> 123<212> PRT<213> homo sapiens<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asn Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe lie lie ser Arg Asp Asp ser Arg Asn Thr vai Phe65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg vai Glu Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly ser vai Gln vai Trp Leu His Leu Gly Leu Phe Asp Asn 100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr vai Ser ser115 120

<210> 8<211> 122<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 8Gln vai Gln Leu vai Glu ser Gly Gly Ala vai vai Gln Pro Gly Arg15 10 15

Ser Leu Arg Leu ser Cys Glu vai ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Ala vai Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Leu Asp Ser vai

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn.ser Lys Asn Thr Leu Phe65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Pro Tyr Glu Phe Trp ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr vai ser ser115 120

<210> 9<211> 116<212> PRT<213> homo sapiens<400> 9

Gln vai Gln Leu vai Glu Ser Gly Gly Gly vai vai Gln Pro Gly Arg1 5 10 15

ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Asn Ser Tyr20 25 30

Ala Met His Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai

35 40 45

Ala Val Ile Tyr Tyr Glu Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys85 90 95

Ala Arg Lys Trp Leu Gly Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115<210> 10<211> 120<212> PRT<213> homo sapiens<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ser Ala Thr Ser Thr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu

50 55 60

Lys Gly Thr Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met ser ser Leu ser Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Phe Trp Gly Phe Gly Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Leu vai Thr vai ser ser115 120

<210> 11<211> 122<212> PRT<213> homo sapiens<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ser1 5 10 15

Ser vai Lys vai Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Asn Tyr

20 25 30

Ala lie Asn Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Gly Arg Ile Ile Pro Val Phe Asp Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Arg ser Thr Asn Thr Ala Ile65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Pro Gln Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Leu Arg Gly Ser Thr Arg Gly Trp Asp Thr Asp Gly Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser115 120

<210> 12<211> 129<212> PRT<213> homo sapiens<400> 12

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Val Glu Thr Pro Gly Ala1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Gly Asn Tyr20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Ala vai lie Asn Pro Asn Gly Gly Ser Thr Thr Ser Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Ile Thr Val Thr Arg Asp Thr ser Thr Thr Thr Val Tyr65 70 75 80

Leu Glu Val Asp Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys85 90 95Ala Arg Gln Arg Ser Val Thr Gly Gly Phe Asp Ala Trp Leu Leu Ile

100 105 110

Pro Asp Ala Ser Asn Thr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr vai Ser115 120 125

Ser

<210> 13<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 13

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Pro Gly Ser1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser ser Tyr20 25 30

Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Gly Met Ile Leu Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Alá Gln Thr Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Ile Ile Ser Ala Asp Thr ser Thr ser Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr ser Glu Asp Thr Ala vai Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg vai Phe Arg Glu Phe Ser Thr Ser Thr Leu Asp Pro Tyr Tyr100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 14<211> 125<212> PRT<213> homo sapiens<400> 14

Gln vai Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys1 5 10 15

Ser Val Arg Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Phe Arg Leu Met Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Asn Glu Tyr Tyr Ala Glu Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala vai Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Gly Arg Ser Ser Met Asn Glu Glu Val Ile Met Tyr Phe

100 105 110

Asp Asn Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 15<211> 127<212> PRT<213> homo sapiens<400> 15

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly1 5 10 15

ser Leu Arg Leu Ser Cys vai Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr25 30

25 Ala Met Thr Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai35 40 45

Ser Val Ile Arg Ala Ser Gly Asp Ser Glu Ile Tyr Ala Asp Ser Val50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg vai Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys85 90 95

Ala Asn Ile Gly Gln Arg Arg Tyr Cys Ser Gly Asp His Cys Tyr Gly

100 105 110

His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 16<211> 127<212> PRT<213> homo sapiens<400> 16

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly Phe Asn Thr His20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu35 40 45

Ser lie Ile Ser Leu Asp Gly Ile Lys Thr His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr vai Phe65 70 75 80

Leu Gln Leu Ser Gly Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp His Ile Gly Gly Thr Asn Ala Tyr Phe Glu Trp Thr Val100 105 110

Pro Phe Asp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr vai Ser Ser115 120 125

<210> 17<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 17

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala vai Val Lys Pro Thr Glu1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ala Gly

20 25 30

Arg Val Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Gln Ala Pro Glu35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Ala Phe Arg Thr ser

50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Ser ser Lys Asn Gln Val65 70 75 80

Val Leu Thr Leu Ser Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Thr Gln Val Phe Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr

100 105 110

Leu Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 18<211> 129<212> PRT<213> homo sapiens<400> 18

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln1 5 10 15

Thr Leu ser Leu Thr Cys Thr vai ser Ser Gly Ala Ile ser Gly Ala20 25 30

Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu35 40 45

Trp vai Gly Phe Ile Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro ser

50 55 60

Leu Arg ser Arg Val Thr lie Ser Ile Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Thr Ser vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr85 90 95Cys Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Gly Gly Asn Ser Tyr ser His Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser115 120 125

Ser

<210> 19<211> 119<212> PRT<213> homo sapiens<400> 19

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr vai Ser Gly Gly Ser Ile Gly Asn Tyr20 25 30

Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile35 40 45

Gly His Ile Tyr Phe Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Gln

50 55 60

Ser Arg vai Thr lie Ser vai Asp-Thr ser Arg Asn Gln Phe Ser Leu65 70 75 80

Lys Leu Asn ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Ser Ser Asn Trp Pro Ala Gly Tyr Glu Asp Trp Gly Gln Gly100 105 110

Thr Leu vai Thr vai ser Ser115<210> 20<211> 123<212> PRT<213> homo sapiens<400> 20

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn

20 25 30

Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Leu35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Ser ser Gly Asn Lys Lys Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ile Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Gly Gly Thr Tyr Val Pro Tyr Ser Asp Ala Phe Asp Phe

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser115 120

<210> 21<211> 118<212> PRT<213> homo sapiens<400> 21

Gln vai Gln Leu vai Gln ser Gly Ala Glu vai Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15

ser vai Lys vai Ser Cys Arg vai Ser Gly His Thr Phe Thr Ala Leu20 25 30

ser Lys His Trp Met Arg Gln Gly Pro Gly Gly Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Phe Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ala Thr Gly Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Glu Leu Ser ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys85 90 95Ala Thr vai Ala Ala Ala Gly Asn Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu vai Thr vai ser ser115

<210> 22<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 22

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Ala Thr Gln1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Asn

20 25 30

Arg Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu35 40 45

Trp Leu Ala Arg lie Asp Trp Asp Asp Asp Lys Phe Tyr Asn Thr ser

50 55 60

Leu Gln Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val65 70 75 80

val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro vai Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Thr Gly Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr vai ser Ser115 120 125

<210> 23<211> 130<212> PRT<213> homo sapiens<400> 23

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Val Pro Gly Ala1 5 10 15Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Leu Gln Lys Leu50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys85 90 95

Ala Arg Asp Arg Val Gly Gly Ser Ser ser Glu Val Leu Ser Arg Ala

100 105 110

Lys Asn Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val115 120 125

ser ser130<210> 24<211> 123<212> PRT<213> homo sapiens<400> 24

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15

ser vai Lys vai Ser Cys Lys Ala ser Ala Asn Ile Phe Thr Tyr Ala20 25 30

Met His Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly

35 40 45

Trp Ile Asn Val Gly Asn Gly Gln Thr Lys Tyr Ser Gln Arg Phe Gln50 55 60

Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr Met65 70 75 80

Glu Leu Ser Thr Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala85 90 95

Arg Arg Ala Ser Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu vai Thr vai ser Ser115 120

<210> 25<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 25

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala1 5 10 15

Ser vai Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr20 25 30

Gly Phe ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Trp ser Ser Val Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

His Gly Arg Val Asn Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Asn vai vai Leu Leu Pro Ala Ala Pro Phe Gly Gly100 105 110

Met Asp vai Trp Gly Gln Gly Thr Met vai Thr vai Ser Ser115 120 125

<210> 26<211> 123<212> PRT<213> homo sapiens<400> 26

Gln vai Gln Leu vai Glu Ser Gly Gly Gly vai vai Gln Pro Gly Thr1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Ala vai Ile ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser vai

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Gln Thr Pro Tyr Phe Asn Glu Ser Ser Gly Leu Val Pro Asp

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120

<210> 27<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 27

Gln vai Gln Leu vai Gln ser Gly Ala Glu vai Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15

Ser vai Lys vai ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Phe20 25 30

Gly Ile ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Arg Leu

50 55 60

Gln Asp Arg vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ala Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80

Leu Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys85 90 95Thr Arg Asp Glu Ser Met Leu Arg Gly Val Thr Glu Gly Phe Gly Pro

100 105 110

Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 28<211> 128<212> PRT<213> homo sapiens<400> 28

Glu vai Gln Leu vai Gln Ser Gly Ala Glu vai Lys Lys Pro Gly Gln1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp lie Gly Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Val Ile Phe Pro Ala Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Gly Thr Ala Tyr65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Pro Lys Tyr Tyr Phe Asp Ser ser Gly Gln Phe Ser Glu Met

100 105 110

Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 29<211> 119<212> PRT<213> homo sapiens<400> 29

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Val Leu Thr Asn Tyr

20 25 30

Ala Phe ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu35 40 45

Gly Trp Ile Ser Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr ser Thr ser Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Glu Leu Arg ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala vai Tyr Phe Cys85 90 95

Ala Arg Asp Leu Leu Arg Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser ser115

<210> 30<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 30

Gln vai Gln Leu Val Gln ser Gly Ala Glu vai Lys Lys Pro Gly Ala1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Phe Ser Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr65 70 75 80

Met Val Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Asn Thr Ala Gly Val Asp Met Trp ser Arg Asp Gly100 105 110

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 31<211> 131<212> PRT<213> homo sapiens<400> 31

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly1 5 10 15

Pro Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys85 90 95

Ala Lys Glu Pro Trp lie Asp Ile vai vai Ala Ser vai Ile Ser Pro

100 105 110

Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr115 120 125

val ser ser130

<210> 32<211> 123<212> PRT<213> homo sapiens<400> 32

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser1 5 10 15

Ser vai Lys vai ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asp Gly Tyr

20 25 BO

Thr Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met35 40 45

Gly Arg vai vai Pro Thr Leu Gly Phe Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Ala Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr65 70 75 80

Leu Glu Leu Ser Arg Leu Thr ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Met Asn Leu Gly ser His ser Gly Arg Pro Gly Phe Asp Met

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120

<210> 33<211> 129<212> PRT<213> homo sapiens<400> 33

Gln vai Gln Leu vai Glu ser Gly Gly Gly vai vai Gln Pro Gly Arg1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu ser Cys Ala vai ser Gly Ser ser Phe Ser Lys Tyr20 25 30

Gly Ile His Trp vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp vai35 40 45

Ala vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Phe Thr Asp ser vai

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr ile Ala Arg Asp Asn ser Gln Asn Thr vai Phe65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys85 90 95Ala Thr Gly Gly Gly Val Asn Val Thr Ser Trp ser Asp Val Glu His

100 105 110

Ser ser Ser Leu Gly Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser115 120 125

Ser

<210> 34<211> 125<212> PRT<213> homo sapiens<400> 34

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val vai Gln Pro Gly Gly1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser ser Tyr20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Ala Phe Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met Asn ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Asp Glu Val Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr Phe100 105 110

Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser ser115 120 125

<210> 35<211> 127<212> PRT<213> homo sapiens<400> 35

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

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Ser ser Ile Ser Ala Ser Thr Val Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Gly Gly Gln Tyr Trp

100 105 110

Phe Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 125

<210> 36<211> 123<212> PRT<213> homo sapiens<400> 36

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Thr Pro Ser Glu1 5 10 15

Thr Leu Ser vai Thr Cys Thr vai Ser Asn Tyr Ser lie Asp Asn Ala20 25 30

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50 55 60

Lys Ser Arg Ala Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser65 70 75 80

Leu Asn Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys85 90 95Ala Arg Asp Thr lie Leu Thr Phe Gly Glu Pro His Trp Phe Asp Pro

100 105 110

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<210> 37<211> 124<212> PRT<213> homo sapiens<400> 37

Gln vai Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu vai Lys Pro ser Glu1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

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Gly Glu lie Ser Asn Thr Trp Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

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100 105 110

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<210> 38<211> 125<212> PRT<213> homo sapiens<400> 38

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg1 5 10 15Ser Leu Arg vai Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

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Lys Gly Arg Phe Thr lie ser Arg Asp Asn Ser Lys ser Thr Leu Tyr65 70 75 80

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100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser ser115 120 125

<210> 39<211> 126<212> PRT<213> homo sapiens<400> 39

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20 25 30

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50 55 60

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85 90 95

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115 120 125

<210> 40<211> 125<212> PRT<213> homo sapiens<400> 40

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20 25 30

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100 105 110

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<210> 41<211> 120<212> PRT<213> homo sapiens<400> 41

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20 25 30

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100 105 110

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<210> 42<211> 122<212> PRT<213> homo sapiens<400> 42

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20 25 30

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50 55 60

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100 105 110

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115 120

<210> 43<211> 130<212> PRT<213> homo sapiens<400> 43

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu1 5 10 15

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20 25 30

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50 55 60

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Ser Leu Lys Leu Ser Pro Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr His

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100 105 110

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<210> 44<211> 122<212> PRT<213> homo sapiens<400> 44Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys1 5 10 15

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50 55 60

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85 90 95

Ala Arg Val Pro Phe Gln Ile Trp Ser Gly Leu Tyr Phe Asp His Trp100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser ser115 120

<210> 45<211> 366<212> DNA<213> homo sapiens<400> 45

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<210> 46

<211> 387

<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 46

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<213> homo sapiens<400> 50

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<210> 52<211> 366<212> DNA<213> homo sapiens<400> 52

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<210> 53<211> 348<212> DNA<213> homo sapiens<400> 53

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<210> 54<211> 360<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 54gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccggc ctggggggtc cctgagactc 60tcctgttcag cctctggatt caccttcagt aactatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120ccagggaaga gactggaata tgtttcagct actagtactg atggggggag cacatactac 180gcagactccc taaagggcac attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240cttcaaatga gcagtctcag tactgaggac acggctattt attactgcgc ccgccgattc 300tggggatttg gaaacttttt tgactactgg ggccggggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360<210> 55<211> 366<212> DNA<213> homo sapiens<400> 55

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<210> 57<211> 378<212> DNA

<213> homo sapiens

<400> 57

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<213> homo sapiens<400> 59

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<210> 60<211> 381<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 60

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<210> 61

<211> 378<212> DNA<213> homo sapiens<400> 61

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<210> 62<211> 387<212> DNA<213> homo sapiens<400> 62

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caggtccagc tggtacagtc tggggctgagtcctgcaggg tttccggaca cactttcactcctggaggag ggcttgagtg gatgggatttgcacagaagt tccagggcag agtcaccatgatggagctga gcagcctgac atctgacgacgcagctggaa actttgacaa ctggggccag<210> 66<211> 378<212> DNA<213> homo sapiens<400> 66

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgcgacctgcacct tctctgggtt ttcactcagtcagcccccag ggaaggccct ggagtggctttacaacacat ctctgcagac caggctcaccgtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtggggatatatg atagtagtgg ttattacctcctggtcaccg tctcgagt<210> 67<211> 390<212> DNA<213> homo sapiens<400> 67

caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgagtcctgcaagg cttctggtta cacctttacccctggacaag ggcttgagtg gatgggttggctacagaagc tccagggcag agtcaccatgatggagctgc ggggcctgag gtctgacgacgttgggggca gctcgtccga ggttctatcgggccaaggga ccacggtcac cgtctcgagt

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gtgaaggtgc ctggggcctc agtgaaggtc 60acttacggtg tcagctgggt gcggcaggcc 120atcagcgctt acaatggtaa cacatactat 180accacagaca catccacgag cacagcctac 240acggccatgt attactgtgc gagagatcgt 300cgggccaaaa actacggttt ggacgtctgg 360 390<210> 68<211> 369<212> DNA<21Β> homo sapiens<400> 68

caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agttaaggtt 60tcctgcaagg cttctgcaaa catcttcact tatgcaatgc attgggtgcg ccaggccccc 120ggacaaaggc ttgagtggat gggatggatc aacgttggca atggtcagac aaaatattca 180cagaggttcc agggcagagt caccattacc agggacacgt ccgcgactac agcctacatg 240gagctgagca ccctgagatc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag gcgtgcgagc 300caatatgggg aggtctatgg caactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360gtctcgagt 369

<210> 69<211> 378<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 69

caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaggc ctggggcctc agtgaaggtc 60tcctgcaagg cttcaggtta cacctttatc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg agcagcgttt acaatggtga cacaaactat 180gcacagaagt tccacggcag agtcaacatg acgactgaca catcgacgaa cacggcctac 240atggaactca ggggcctgag atctgacgac acggccgtgt atttctgtgc gagggatcgc 300aatgttgttc tacttccagc tgctcctttt ggaggtatgg acgtctgggg ccaagggaca 360atggtcaccg tctcgagt 378

<210> 70<211> 369<212> DNA<213> homo sapiens<400> 70

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc cggggacttc cctgagactc 60tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acgtttggca tgcactgggt ccgccaggct 120ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaaataa gaaatactat 180gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat . 240ctgcaagtga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc ggcccaaact 300ccatatttca atgagagcag tgggttagtg ccggactggg gccagggcac cctggtcacc 360gtctcgagt 369

<210> 71<211> 378<212> DNA<213> homo sapiens<400> 71

caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60tcctgcaagg cttctggtta cacctttatc agttttggca tcagctgggt gcgacaggcc 120cctggacaag gacttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacagactat 180gcacagaggc tccaggacag agtcaccatg actagagaca cagccacgag cacagcctac 240ttggagctga ggagcctgaa atctgacgac acggccgtgt actattgcac tagagacgag 300tcgatgcttc ggggagttac tgaaggattc ggacccattg actactgggg ccagggaacc 360ctggtcaccg tctcgagt 378

<210> 72<211> 384<212> DNA<213> homo sapiens<400> 72

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc cggggcagtc tctgaagatc 60tcctgtaaga cttctggata catctttacc aactactgga tcggctgggt gcgccagagg 120cccgggaaag gcctggagtg gatgggggtc atctttcctg ctgactctga tgccagatac 180agcccgtcgt tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcgg tactgcctac 240ctgcagtgga gtagcctgaa ggcctcggac accgccatat attactgtgc gagaccgaaa 300tattactttg atagtagtgg gcaattctcc gagatgtact actttgactt ctggggccag 360ggaaccctgg tcaccgtctc gagt 384

<210> 73<211> 357<212> DNA<213> homo sapiens<400> 73

caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60tcctgcaagg cttctggtta tgtgttgacc aactatgcct tcagctgggt gcggcaggcc 120cctggacaag ggcttgagtg gctgggatgg atcagcggct ccaatggtaa cacatactat 180gcagagaagt tccagggccg agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240atggagctga ggagtctgag atctgacgac acggccgttt atttctgtgc gagagatctt 300ctgcggtcca cttactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagt 357

<210> 74<211> 378<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 74

caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60tcctgcaagg cttctggtta caccttttcc aactacggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120cctggacgag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacatactat 180gcacagaacc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240atggtactga ggagcctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagatgga 300aatacagcag gggttgatat gtggtcgcgt gatggttttg atatctgggg ccaggggaca 360atggtcaccg tctcgagt 378

<210> 75<211> 393<212> DNA<213> homo sapiens<400> 75

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggcc cctgaggctc 60tcctgtgtag cctctggatt cagctttagc agctatgcca tgaactggat ccgcctggct 120ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gcggtggtag cacttactac 180ggagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagagccg 300tggatcgata tagtagtggc atctgttata tccccctact actacgacgg aatggacgtc 360tggggccaag ggaccacggt caccgtctcg agt 393

<210> 76<211> 369<212> DNA<213> homo sapiens<400> 76

caggttcagc tggtgcagtc tggggctgagtcctgcaagg cctctggagg atccttcgaccctggacagg ggcttgagtg gatgggaagggcacagaagt tccaaggcag agtcaccgttttggaattga gcagactgac atctgaagacctcggatcgc atagcgggcg ccccgggttcgtctcgagt<210> 77<211> 387<212> DNA<213> homo sapiens<400> 77

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggctcctgtgcag tgtctggatc cagcttcagtccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagttacagactccg tgaagggccg attcaccatcctgcaaatga acagcctgag agccgaggacggtgttaatg tcacctcgtg gtccgacgtactgggaaccc tggtcaccgt ctcgagt<210> 78<211> 375<212> DNA<213> homo sapiens<400> 78

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggctcctgtgcag cgtctggatt caccttcagtccaggcaagg ggctggagtg ggtggcatttgcagactccg tgaagggccg attcaccatc

gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60ggctacacta tcagctggct gcgacaggcc 120gtcgtcccta cacttggttt tccaaactac 180accgcggaca gatccaccaa cacagcctac 240acggccgtat attactgtgc gaggatgaat 300gacatgtggg gccaaggaac cctggtcacc 360 369gtggtccagc ctgggaggtc cttgagactc 60aaatatggca tacactgggt ccgccaggct 120atatcgtatg atggaagtaa aaagtatttc 180gccagagaca attcccagaa cacggttttt 240acggctgtct attactgtgc gacaggaggg 300gagcactcgt cgtccttagg ctactggggc 360 387gtggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120atatggaatg atggaagtaa taaatactat 180tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgt gaaagatgag 300gtctatgata gtagtggtta ttacctgtac tactttgact cttggggcca gggaaccctg 360gtcaccgtct cgagt 375

<210> 79<211> 381<212> DNA<213> homo sapiens<400> 79

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc tcctatacca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaagt attagtgcta gtactgttct cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga gtagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattac 300 gatttttgga gtggctatcc cgggggacag tactggttct tcgatctctg gggccgtggc 360 accctggtca ccgtctcgag t 381

<210> 80

<211> 369

<212> DNA

<213> homo sapiens

<400> 80

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgacgc cttcggagac cctgtccgtc 60acttgcactg tctctaatta ttccatcgac aatgcttact actggggctg gatccggcag 120cccccaggga agggtctgga gtggataggc agtatccatc atagtgggag cgcctactac 180aattcgtccc tcaagagtcg agccaccata tctatagaca cgtccaagaa ccaattctcg 240ttgaacctga ggtctgtgac cgccgcagac acggccgtat attactgtgc gcgcgatacc 300atcctcacgt tcggggagcc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360gtctcgagt 369

<210> 81

<211> 372

<212> DNA

<213> homo sapiens

<400> 81caggtgcagc tgcaggagtc gggcccaggaacctgcactg tctcaggtga ctccatcagtccagggaagg gactggagtg gattggagaaccctccctca agagtcgagt caccatatctaagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacgtatgacagtg gtggttacta cttgttttacaccgtctcga gt<210> 82<211> 375<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 82

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggctcctgtgcag cgtctggatt caccttcagtccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagttggagactccg tgaagggccg attcaccatcctgcaaatgg acagactgag agtcgaggacgagtatagta tcagctggcg acacaggggggtcaccgtct cgagt<210> 83<211> 378<212> DNA<213> homo sapiens<400> 83

cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacgacctgcacct tctctgggtt ctcactcagccagcccccag gaaaggccct ggagtggctttacaggccat ctttgaagag caggctcaccgtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtggcctactata ctagtagtgg ttattaccttctggtcaccg tctcgagt<210> 84

ctggtgaagc cttcggagac cttgtccctc 60aattactact ggagttggat ccggcagccc 120atatctaaca cttggagcac caattacaac 180ctagacatgc ccaagaacca gttgtccctg 240gccgtatatt actgtgcgag agggcttttc 300ttccaacact ggggccaggg caccctggtc 360 372

gtggtccagc ctgggaggtc cctgagagtc 60aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120atatggtatg atgacagtaa taaacagtat 180tccagagaca attccaagag tacgctgtat 240acggctgtgt attattgtgc gagagcctcc 300gtccttgact actggggcca gggaaccctg 360 375

ctggtgagac ccacacagac cctcacactg 60actagtaaac tgggtgtggg ctggatccgt 120gcactcgttg attgggatga tgataggcgc 180gtcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240gacacagcca catattactg tgcacacagt 300caatacttcc atcactgggg cccgggcacc 360 378<211> 375<212> DNA<213> homo sapiens<400> 84

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggctcctgtgaag tctccggatt caccttcaatccagggaagg ggctggagtg ggtttcacacgctgactctg tgaagggccg attcaccatcctgcaaatga acagcctgag agtcgaggactactatgata gtagtggtta ttatctcctcgtcaccgtct cgagt<210> 85<211> 360<212> DNA<213> homo sapiens<400> 85

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgagtcctgcaagg cttctggaca tactttcattcccggacagg ggcttgagtg gatgggatactcacagaagt tccagggcag agtcacctttatggagctga gcagcctgag atctgaagacgggggctctg ctatcatttt ttactactgg<210> 86<211> 366<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 86

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggctcctgtgcag cctctggatt cagcttcagtccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagttgcagactccg tgaagggccg attcaccatcctgcaaatga acagcctgag agctgaggac

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<210> 87<211> 390<212> DNA

<213> homo sapiens<400> 87

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<210> 88

<211> 366<212> DNA<213> homo sapiens<400> 88

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtcgtccagc ctggaaagtc cctgagactc 60tcctgtgcag cgtctggatt cagattcagt gactacggca tgcactgggt ccggcaggct 120ccaagcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atctggcatg acggaagtaa tataaggtat 180gcagactccg tgaggggccg attttccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240ttgcaaatga acagcatgag agccgacgac acggcttttt attattgtgc gagagtcccg 300ttccagattt ggagtggtct ttattttgac cactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360tcgagt 366

<210> 89<211> 216<212> PRT<213> homo sapiens<400> 89

Glu lie vai Leu Thr Gln ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu ser Cys Arg Ala ser Gln Ser vai Asn Ser His

20 25 BO

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie35 40 45

Tyr Asn Thr Phe Asn Arg Val Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Ala Thr65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro

85 90 95

Ala Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr vai

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys115 120 125

Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg

130 135 140

Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn145 150 155 160

Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser

165 170 175

Leu ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys

180 185 190

vai Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr195 200 205

Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 90<211> 215<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 90Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly15 10 15

Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Asn His20 25 BO

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Phe Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Pro65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln ser Tyr Arg Thr Pro Pro

85 90 95

Ile Asn Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys vãl Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser145 150 155 160

Gln Glu ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val180 185 190

Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 91<211> 217<212> PRT<213> homo sapiens<400> 91

Glu Ile vai Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln ser vai Ser ser ser20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Leu

85 90 95

Ser Thr Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr100 105 110

vai Ala Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

ser Leu ser ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His180 185 190

Lys vai Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 92<211> 213<212> PRT<213> homo sapiens<400> 92

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser ser Leu Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln ser Ile Thr Gly Tyr20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie

35 40 45

Tyr Ala Thr ser Thr Leu Gln ser Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Leu Thr85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu lie Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys130 135 140

vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser Gln Glu145 150 155 160

Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser ser165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr Ala180 185 190

Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 93<211> 215<212> PRT

<21Β> homo sapiens

<400> 93

Glu lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln ser vai Ser ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu35 40 45

Ile His Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Glu65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Thr Pro85 90 95

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Asn Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp ser Thr Tyr ser Leu165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 94<211> 219<212> PRT<213> homo sapiens<400> 94

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu ser Val Thr Pro Gly1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser ser Gln Ser Leu Leu Arg ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser35 40 45

Pro Gln Pro Leu Met Tyr Glu vai Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Asn Ile65 70 75 80

ser Arg vai Glu Thr Glu Asp vai Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Leu Lys Ile Arg Arg Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu115 120 125

Gln Leu Lys ser Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln145 150 155 160

ser Gly Asn Ser Gln Glu ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215<210> 95<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 95

Asp Ile Gln Met Thr Gln ser Pro ser Thr Leu Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln ser vai Ser ser Trp20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Ser Glu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr ser Gly

85 90 95

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala ser Val vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai180 185 190

Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu ser ser Pro Val Thr Lys195 200 205Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 96<211> 214<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 96

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro ser Ser Leu Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asp Ser20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Leu

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Ser Pro Ala85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys vai Glu lie Arg Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr180 185 190Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu ser Ser Pro vai Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 97<211> 219<212> PRT<213> homo sapiens<400> 97

Asp lie Val Met Thr Gln ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly1 5 10 15

Glu Pro Ala ser Ile ser Cys Arg ser Ser Gln ser Leu Leu Asn ser

20 25 30

Asn Gly Phe Asn Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Glu Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp ser

165 170 175Thr Tyr Ser Leu Ser ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys vai Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu ser Ser195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 98<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 98

Glu lie vai Leu Thr Gln ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly1 5 10 15

Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser vai Ser Ser Gly20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile ser Arg Leu Glu65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala vai Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Gly Ser Pro

85 90 95

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr vai Ala100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser145 150 155 160Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

ser ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 99<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 99

Asn lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Met ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu vai Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn He Ser Pro Tyr85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Thr Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 100<211> 220<212> PRT<213> homo sapiens<400> 100

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Glu Thr Val Leu Tyr Thr

20 25 30

Ser Lys Asn Gln Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Arg Gln35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ala Arg Phe ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala65 70 75 80

lie Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp vai Ala vai Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Phe Phe Arg ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Glu lie100 105 110

ê Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn130 135 140Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu145 150 155 160

Gln ser Gly Asn ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215 220

<210> 101<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 101

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser ser Ser20 25 30

Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val35 40 45

Ile Tyr Ala Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu65 70 75 80

Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Leu

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp vai Lys Arg Thr vai Ala100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro Val Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 102<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 102

Asp lie Gln Met Thr Gln ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly ser Arg20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Ser Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 103<211> 219<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 103

Asp lie vai Met Thr Gln Ser Pro Leu ser Leu Pro vai Thr Pro Gly1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser20 25 30

Asp Gly Arg Tyr Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly vai Pro50 55 60

Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly85 90 95

Leu His Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys100 105 110Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Ásp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys ser Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln145 150 155 160

Ser Gly Asn ser Gln Glu ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 104<211> 213<212> PRT<213> homo sapiens<400> 104

Glu Ile vai Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Trp Ala Ser Gln Thr Ile Gly Gly Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly vai Pro Ala Arg Phe ser Gly

50 55 60

Ser Gly ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ala lie Ser Ser Leu Gln ser65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Tyr Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys130 135 140

vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala180 185 190

Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 105<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 105

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser ser Leu ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr20 25 30

val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Ser Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Tyr Arg Ala85 90 95Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro Val Thr Lys195 200 205

ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 106<211> 216<212> PRT<213> homo sapiens<400> 106

Glu Ile vai Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser vai Ser Ser Ser25 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Tyr Arg Val Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg ser Asn Trp Pro Pro85 90 95

Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val

100 105 110

Ala Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys115 120 125

ser Gly Thr Ala ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg

130 135 140

Glu Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn145 150 155 160

Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser

165 170 175

Leu Ser ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys

180 185 190

Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro Val Thr195 200 205

Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 107<211> 214<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 107

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly1 5 10 15

Asp Thr vai Thr vai Thr Cys Arg Pro Ser Gln Asp Ile ser ser Ala20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Asp Tyr Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly50 55 60

Thr Ala Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr lie Ser ser Leu Gln Pro65 70 75 80Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Thr Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys vai Asp lie Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly115 120 125

Thr Ala ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser Gln145 150 155 160

Glu ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 108<211> 220<212> PRT<213> homo sapiens<400> 108

Asp lie vai Met Thr Gln Ser Pro Asp ser Leu Ala Val Ser Leu Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser ser Gln Ser Val Leu Tyr Asn

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile His Leu Ala Ser Thr Arg Glu Tyr Gly Val50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Ile65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp vai Ala vai Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

ser Pro vai Thr Lys ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215 220

<210> 109<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 109

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser ser Leu Ala Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met35 40 45

Tyr Ala Ala ser Thr Leu Gln Ser Gly vai Pro Ser Arg Phe ser Gly50 55 60Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Asn Pro Tyr85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210<210> 110<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 110

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Ser Tyr20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Tyr Ser Thr Arg Phe85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys vai Asp vai Lys Arg Thr vai Ala Ala

100 105 110

Pro ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Lfiu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu ser Ser Pro Val Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 111<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 111

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala ser Gln ser vai Thr ser Glu20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile35 40 45Tyr Lys Ala ser Ser Leu Glu ser Gly vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr vai Ala Ala

100 105 110

Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210<210> 112<211> 214<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 112

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro ser Thr Leu ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg Leu Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Trp20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Ser Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu Ile Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro Val Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 113<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 113

Asp lie Gln Leu Thr Gln ser Pro ser Phe Leu ser Ala Ser Leu Glu

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr20 25 30Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu

35 40 45

Asp Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Asp lie Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 114<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 114

Asp lie Gln Met Thr Gln ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln ser Gly vai Pro ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gln85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 115<211> 220<212> PRT<213> homo sapiens<400> 115

Asp lie vai Met Thr Gln ser Pro Asp Ser Leu Ala vai ser Leu Gly1 5 10 15Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu vai Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr65 70 75 80

Leu ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp vai Ala vai Tyr Tyr Cys Gln Gln85 90 95

Phe His Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu145 150 155 160

Gln ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser195 200 205

Ser Pro vai Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215 220

<210> 116<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 116

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser ser Arg Ala Ala Gly Met Pro Asp Arg Phe ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys195 200 205

ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 117<211> 214<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 117Asp Ile Gln Met Thr Gln ser Pro Ser ser vai Ser Ala ser vai Gly15 10 15

Asp Arg vai Thr lie Thr Cys Arg Ala ser Gln Ala Ile Ser Asn Trp20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala Ser ser Leu Gln ser Gly Val Pro ser Arg Phe ser Gly

50 55 60

ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Gly Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Thr Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn ser Gln145 150 155 160

Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu Ser

165 170 175

ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210<210> 118<211> 220

<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 118

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly15 10 15

Glu Pro Ala Ser lie ser Cys Arg ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser20 25 30

Asn Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Phe Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys65 70 75 80

Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln

85 90 95

Arg Ile Glu Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile100 105 110

Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr180 185 190

Glu Lys His Lys vai Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu ser

195 200 205

Ser Pro vai Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215 220

<210> 119<211> 219<212> PRT<213> homo sapiens

<400> 119

Asp Ile vai Met Thr Gln Ser Pro Leu ser Leu Pro vai Thr Pro Gly1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg20 25 30

Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Gly ser Asn Arg Ala ser Gly vai Pro50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr85 90 95

Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105 110

Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro vai Thr Lys ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 120<211> 214<212> PRT

<213> homo sapiens

<400> 120

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro ser Ser vai Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Phe Asp Ala Thr Lys Leu Glu Thr Gly Val Pro Thr Arg Phe Ile Gly50 55 60

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Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Ala Asn Leu Pro Tyr85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

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Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu ser165 170 175

ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 121<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 121

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu ser Ala Ser Val Gly1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Val35 40 45

Phe Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210<210> 122<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 122

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ala Ser Tyr20 25 BO

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile85 90 95

Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asn Ile Lys Arg Thr Val Ala100 105 110

Ala Pro ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp ser Thr Tyr ser Leu165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro Val Thr Lys195 200 205

ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 123<211> 213<212> PRT<213> homo sapiens<400> 123

Glu Ile vai Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Ser ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser ser Leu Glu Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Thr85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr vai Ala Ala Pro

100 105 110

Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr115 120 125

Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys130 135 140

val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn ser Gln Glu145 150 155 160

ser Val Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp ser Thr Tyr ser Leu Ser ser165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala180 185 190Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 124<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 124

Glu Ile vai Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu ser vai Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Lys Asn Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Val Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Thr35 40 45

Ser Gly Ala Ser Ala Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Pro Leu

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu Ile Gln Arg Thr vai Ala

100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val180 185 190

Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu ser Ser Pro vai Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 125<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 125

Asp lie Gln Met Thr Gln ser Pro Pro Ser Leu ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ala Ser Tyr20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Phe Ala Ala Ser ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln ser Tyr Ser Thr Pro Ile

85 90 95

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu165 170 175Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 126<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 126

Asp lie Gln Met Thr Gln ser Pro ser Ser Leu Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Phe Asp Ala ser Asn Leu Glu Ser Glu vai Pro ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser vai Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210<210> 127<211> 214<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 127

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr20 25 BO

vai Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser ser Leu Gln Ser Gly vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala ser Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr ser Phe Pro Tyr85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp ile Lys Arg Thr vai Ala Ala100 105 110

Pro Ser vai Phe ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala130 135 140

Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln145 150 155 160Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr180 185 190

Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys Ser195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys210<210> 128<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 128

Asp Ile Gln Met Thr Gln ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr lie Ala Ser Tyr

20 25 30

Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr ser vai Pro Arg85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Thr Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125

Gly Thr Ala Ser vai Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr ser Leu

165 170 175

ser ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai180 185 190

Tyr Ala Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro vai Thr Lys

195 200 205

ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 129<211> 213<212> PRT<213> homo sapiens<400> 129

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu ser Ala ser vai Gly1 5 10 15

Asp Arg vai Thr Ile Thr Cys Arg Ser ser Gln Thr Ile Ser vai Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

Tyr Ala Ala ser ser Leu His Ser Ala Val Pro ser Arg Phe ser Gly

50 55 60

Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Phe ser ser Ser Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys130 135 140vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu145 150 155 160

Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai Tyr Ala180 185 190

Cys Glu vai Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro vai Thr Lys ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys210

<210> 130<211> 215<212> PRT<213> homo sapiens<400> 130

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly1 5 10 15

Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala ser Gln Ser vai Ser ser Asn20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile35 40 45

His ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser ser Leu Gln Ser65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala vai Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Met Trp Pro Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys vai Glu Ile Lys Arg Thr vai Ala100 105 110

Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser115 120 125Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys vai Gln Trp Lys vai Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser145 150 155 160

Gln Glu ser vai Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

ser ser Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys vai

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser Pro Val Thr Lys195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys210 215

<210> 131<211> 219<212> PRT

<213> homo sapiens<400> 131

Asp Ile vai Met Thr Gln ser Pro Leu ser Leu Pro vai Thr Pro Gly1 5 10 15

Ala Pro Ala Ser lie ser Cys Arg ser ser Gln ser Leu Leu Arg Thr20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly ser Ile Arg Ala Ser Gly vai Pro50 55 60

Asp Arg Phe ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp vai Gly vai Tyr Tyr Cys Met Gln Ser85 90 95

Leu Gln Thr Ser Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys100 105 110

Arg Thr vai Ala Ala Pro Ser vai Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu115 120 125

Gln Leu Lys ser Gly Thr Ala Ser vai vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys vai Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln145 150 155 160

ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser vai Thr Glu Gln Asp ser Lys Asp ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser ser195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 132<211> 214<212> PRT<213> homo sapiens<400> 132

Glu lie Val Met Thr Gln ser Pro Ala Thr Leu ser vai ser Pro Gly1 5 10 15

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195 200 205

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<210> 133<211> 648<212> DNA<213> homo sapiens<400> 133

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<213> homo sapiens

<400> 152

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<213> homo sapiens

<400> 154

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<21Β> homo sapiens

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<210> 159

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<212> DNA

<213> homo sapiens

<400> 159

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<213> homo sapiens

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<213> homo sapiens

<400> 164

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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642<210> 172<211> 645<212> DNA <213> homo sapiens <400> 172 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60atcacttgcc gggcaagtca gaccattgcc agctatgtaa attggtatca gcagaaacca 120gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccttca 180aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg tccctcggct cactttcggc 300ggagggacca aggtggacat cacacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645<210> 173 <211> 639 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 173 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60atcacttgcc ggtcaagtca gaccattagc gtctttttaa attggtatca gcagaaacca 120gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcc gcatccagtt tgcacagtgc ggtcccatca 180aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240gaagattctg caacttacta ctgtcaagag agtttcagta gctcaacttt cggcggaggg 300accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639<210> 174 <211> 645<212> DNA <213> homo sapiens <400> 174 gaaattgtaa tgacacagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aacagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca acataaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catccatagt gcatccacca gggccactgg gatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccataagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataatatgt ggcctccctg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645 <210> 175 <211> 657 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 175 gatattgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggagc gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg cgtactaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tattcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggctcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaatctct acaaacttcg 300 atcaccttcg gccaagggac acgactggag attaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 360 ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420 ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480 tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540 agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600 gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657

<210> 176<211> 642<212> DNA<213> homo sapiens<400> 176

gaaattgtaa tgacacagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccggggga aagagccacc 60ctctcctgca gggctagtca gagtgttggc aacaacttag cctggtacca gcagagacct 120ggccaggctc ccagactcct catctatggt gcgtccacca gggccactgg tatcccagcc 180aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240gaggattttg cagtttatta ctgtcagcag tatgataagt ggcctgagac gttcggccag 300gggaccaagg tggacatcaa gcgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 177<211> 1602<212> DNA<213> Homo sapiens<220>

<221> CDS<222> Cl)··(298)<220>

<221> CDS<222> C690)..(734)<220>

<221> CDS<222> (853)..(1182)<220><221> CDS

<222> (1280)..(1599)<400> 177agt gcc tcc acc aag ggc cca tcg gtc ttc ccc ctg gca ccc tcc tcc 48

ser Ala ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser ser1 5 10 15

aag age acc tet ggg ggc aca gcg gcc ctg ggc tgc ctg gtc aag gac 96

Lys Ser Thr ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu vai Lys Asp20 25 BO

tac ttc ccc gaa ccg gtg acg gtg tcg tgg aac tca ggc gcc ctg acc 144

Tyr Phe Pro Glu Pro vai Thr vai Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr35 40 45

age ggc gtg cac acc ttc ccg gct gtc cta cag tcc tca gga ctc tac 192

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln ser Ser Gly Leu Tyr

50 55 60

tcc ctc age age gtg gtg acc gtg ccc tcc age age ttg ggc acc cag 240

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser ser Leu Gly Thr Gln65 70 75 80

acc tac ate tgc aac gtg aat cac aag ccc age aac acc aag gtg gac 288

Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

85 90 95

aag aga gtt g gtgagaggcc agcacaggga gggagggtgt ctgctggaag 338

Lys Arg Val

ccaggctcag cgctcctgcc tggacgcatc ccggctatgc agtcccagtc cagggcagca 398aggcaggccc cgtctgcctc ttcacccgga ggcctctgcc cgccccactc atgctcaggg 458agagggtctt ctggcttttt ccccaggctc tgggcaggca caggctaggt gcccctaacc 518caggccctgc acacaaaggg gcaggtgctg ggctcagacc tgccaagagc catatccggg 578aggaccctgc ccctgaccta agcccacccc aaaggccaaa ctctccactc cctcagctcg 638gacaccttct ctcctcccag attccagtaa ctcccaatct tctctctgca g ag ccc 694

Glu Pro

aaa tet tgt gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca g gtaagccagc 744Lys ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro105 110

ccaggcctcg ccctccagct caaggcggga caggtgccct agagtagcct gcatccaggg 804acaggcccca gccgggtgct gacacgtcca cctccatctc ttcctcag ca cct gaa 860Ala Pro Glu

ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac 908

Leu Leu Gly Gly Pro Ser vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp120 125 130

acc ctc atg ate tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac 956

Thr Leu Met lie ser Arg Thr Pro Glu vai Thr Cys vai vai vai Asp

135 140 145

gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc 1004vai ser His Glu Asp Pro Glu vai Lys Phe Asn Trp Tyr vai Asp Gly150 155 160 165

gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac 1052Val Glu vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn170 175 180

age acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg 1100Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

185 190 195

ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca 1148Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro200 205 210

gcc ccc ate gag aaa acc ate tcc aaa gcc aaa g gtgggacccg 1192

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

215 220

tggggtgcga gggccacatg gacagaggcc ggctcggccc accctctgcc ctgagagtga 1252ccgctgtacc aacctctgtc cctacag gg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac 1305

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

230

acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc age ctg 1353Thr Leu Pro Pro ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln vai Ser Leu235 240 245

acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac ate gcc gtg gag tgg 1401Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp250 255 260 265

gag age aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg 1449Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro vai270 275 280

ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tat age aag ctc acc gtg gac 1497Leu Asp ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr vai Asp

285 290 295

aag age agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat 1545Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His300 305 310

gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tcc ccg 1593Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu ser Pro

315 320 325

ggt aaa tga 1602

Gly Lys330

<210> 178<211> 331<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 178

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser vai Phe Pro Leu Ala Pro Ser ser1 5 10 15

Lys Ser Thr ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu vai Lys Asp20 25 30

Tyr Phe Pro Glu Pro vai Thr vai ser Trp Asn ser Gly Ala Leu Thr

35 40 45

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala vai Leu Gln ser ser Gly Leu Tyr50 55 60

Ser Leu ser Ser vai vai Thr vai Pro ser Ser ser Leu Gly Thr Gln65 70 75 80Thr Tyr Ile Cys Asn vai Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys vai Asp

85 90 95

Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro100 105 110

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser vai Phe Leu Phe Pro115 120 125

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu vai Thr

130 135 140

Cys vai vai vai Asp vai Ser His Glu Asp Pro Glu vai Lys Phe Asn145 150 155 160

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

165 170 175

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val180 185 190

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser195 200 205

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

210 215 220

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu225 230 235 240

Glu Met Thr Lys Asn Gln vai Ser Leu Thr Cys Leu vai Lys Gly Phe

245 250 255

Tyr Pro ser Asp Ile Ala vai Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu260 265 270

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly ser Phe275 280 285

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

290 295 300

Asn vai Phe Ser Cys ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr305 310 315 320

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys325 330<210> 179

<211> 20

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<22Β> Synthetic DNA primer<220>

<221> misc_feature

<222> (4).. (4)

<223> η is G ογ C

<400> 179

gacngatggg cccttggtgg 20

<210> 180

<211> 20

<212> dna

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic dna primer

<400> 180

gagtggctcc tgggggaaga 20

<210> 181

<211> 36

<212> dna

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> η is a or g<220><221> misc_feature

<222> (35)..(35)

<223> η is a or g

<400> 181

tattcccatg gcgcgcccag ntgcagctgg tgcant 36

<210> 182

<211> 36

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> η is g or c<220>

<221> misc_feature

<222> (32)..(32)

<223> η is a or g

<400> 182

tattcccatg gcgcgccnag gtccagctgg tncagt 36

<210> 183

<211> 36

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> η is a or g

<400> 183tattcccatg gcgcgcccag ntcaccttga aggagt 36

<210> 184

<211> 35

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer<220>

<221> misc_feature

<222> (18).. (18)

<223> η is g ογ c

<400> 184

tattcccatg gcgcgccnag gtgcagctgg tggag 35

<210> 185

<211> 36

<212> dna

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic dna primer

<400> 185

tattcccatg gcgcgcccag gtgcagctac agcagt 36

<210> 186

<211> 36

<212> dna

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic dna primer<220>

<221> misc_feature

<222> (21).. (21)

<223> η is g or c

<400> 186tattcccatg gcgcgcccag ntgcagctgc aggagt 36

<210> 187<211> 36

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer<220>

<221> misc_feature

<222> (20).. (20)

<223> η is a ογ g

<400> 187

tattcccatg gcgcgccgan gtgcagctgg tgcagt 36

<210> 188

<211> 37

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 188

tattcccatg gcgcgcccag gtacagctgc agcagtc 37

<210> 189

<211> 38

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 189

atatatatgc ggccgcttat taacactctc ccctgttg 38

<210> 190

<211> 45

<212> DNA<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<220>

<221> misc_feature

<222> (34)..(34)

<223> η is a or t

<400> 190

ggcgcgccat gggaatagct agccgacatc cagntgaccc agtct 45

<210> 191

<211> 45

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 191

ggcgcgccat gggaatagct agccgatgtt gtgatgactc agtct 45

<210> 192 <211> 45 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic DNA primer <220> <221> misc_feature <222> (34)..(34) <223> η is a or t <220> <221> misc_feature <222> (39)..(39) <223> η is a or g<400> 192

ggcgcgccat gggaatagct agccgaaatt gtgntgacnc agtct 45

<210> 193<211> 45

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer<400> 193

ggcgcgccat gggaatagct agccgatatt gtgatgaccc acact 45

<210> 194<211> 43<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 194

ggcgcgccat gggaatagct agccgaaacg acactcacgc agt 43

<210> 195

<211> 45

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 195

ggcgcgccat gggaatagct agccgaaatt gtgctgactc agtct 45

<210> 196<211> 51<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 196

accgcctcca ccggcggccg cttattaaca ctctcccctg ttgaagctct t

<210> 197

<211> 30

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 197

ggaggcgctc gagacggtga ccagggtgcc

<210> 198

<211> 30

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 198

ggaggcgctc gagacggtga ccattgtccc

<210> 199

<211> 30

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 199ggaggcgctc gagacggtga ccagggttcc

<210> 200<211> 30

<212> DNA

<213> artificial sequence<220>

<223> Synthetic DNA primer

<400> 200

ggaggcgctc gagacggtga ccgtggtccc

<210> 201

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 201

Asp Tyr Asp Trp Ser

1 5

<210> 202

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 202

Thr Tyr Gly Met His

1 5

<210> 203

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 203Thr Tyr Ala Leu Thr1 5

<210> 204

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 204

Gly Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 205

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 205

Asp Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 206

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 206

Asn Tyr Gly Leu Asn

1 5

<210> 207

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 207Ser Gly Asp Tyr Tyr Trp Ser1 5

<210> 208

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 208His Phe Gly Met His

1 5

<210> 209

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 209Arg Phe Gly Ile Ser

1 5

<210> 210

<211> 5

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 210ser Tyr vai Met Asn

1 5

<210> 211

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 211Asn Tyr1

Gly Met His5

<210> 212

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 212

Asp Tyr Gly Met Asn

<210> 213

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 213

Ser Tyr Ala Met His

1 5

<210> 214

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 214

Ser Tyr Glu Met Asn

1 5

<210> 215

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 215Ser Gly Asp Tyr Phe Trp Ser1 5

<210> 216

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 216Asn Tyr Ala Met His

1 5

<210> 217

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 217Gly Asp Phe Trp Ser1 5

<210> 218

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 218ser Tyr Trp lie Gly1 5

<210> 219

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 219Thr Thr Arg Met Ser vai ser1 5

<210> 220

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 220

Phe Val Ser Thr Trp Ile Gly

1 5

<210> 221

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 221Asn Tyr Ala Ile Asn1 5

<210> 222

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 222Asn Tyr Tyr Ile His1 5

<210> 223

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 223Ser Tyr ser Ile Ser1 5

<210> 224

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 224

ser Tyr Trp lie Gly

1 5

<210> 225

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 225

Asp Tyr Ala Met His

1 5

<210> 226

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 226

Thr Tyr Ala Met Thr

1 5

<210> 227

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 227Thr His Gly Met His1 5

<210> 228<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 228

Ala Gly Arg Val Gly Val Ser

1 5

<210> 229<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 229

Gly Ala Asp Tyr Tyr Trp Ser1 5

<210> 230

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 230Asn Ser Trp Ile Gly1 5

<210> 231

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 231Ser Gly His Phe Trp Gly1 5

<210> 232

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 232

Asn Tyr Tyr Trp Gly

1 5

<210> 233

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo

<400> 233Ser Asn Gly1

<210> 234

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo

<400> 234Ala Leu Ser1

<210> 235

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 235

sapiens

Leu Ser5

sapiens

Lys His5Thr Asn Gly Leu His1 5

<210> 236

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 236

Arg Asn Arg Met Ser Val Ser

1 5

<210> 237

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 237Thr Tyr Gly Val Ser1 5

<210> 238

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 238Tyr Ala Met His1

<210> 239

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 239Tyr Ile Gly Met His1 5

<210> 240

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 240

Thr Tyr Gly Leu Asn

1 5

<210> 241

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo

<400> 241Ser Tyr Gly1

sapiens

Phe Ser5

<210> 242

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 242

Ser Gly His Tyr Trp Gly1 5

<210> 243

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 243Thr Phe Gly Met His1 5

<210> 244

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 244Ser Tyr Gly Leu His

1 5

<210> 245

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 245Ser Phe Gly Ile Ser1 5

<210> 246

<211> 5

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 246Arg Tyr Gly Ile Ser1 5

<210> 247

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 247Asn ser Gly vai ser

1 5

<210> 248

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 248

ser Tyr Gly lie ser

1 5

<210> 249

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 249

ser Gly Gly Tyr ser Trp ser1 5

<210> 250

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 250

Ser Asp Lys Asn Tyr Trp Ser1 5

<210> 251

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 251Gly Ser Thr Met His1 5

<210> 252

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 252

Thr Tyr Thr Leu His

1 5

<210> 253

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 253

ser Leu Gly Phe Ser1 5

<210> 254

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 254

Gly Tyr Thr Ile His

1 5

<210> 255

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 255Asn Tyr Trp Ile Gly1 5

<210> 256

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 256

Asn Tyr Ala Phe Ser

<210> 257

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 257

Asn Tyr Gly Phe Ser

1 5

<210> 258

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 258

Ser Tyr Ala Met Asn1 5

<210> 259

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 259Gly Tyr Thr Ile Ser1 5

<210> 260

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 260

Lys Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 261

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 261

Ser Tyr Gly Met His

1 5

<210> 262

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 262

Ser Tyr Thr Met Ser

<210> 263

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 263Thr Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 264

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 264

Arg Tyr Thr lie His

1 5

<210> 265

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 265

Asn Ala Tyr Tyr Trp Gly1 5

<210> 266

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 266

Tyr Tyr Ala Met His

1 5

<210> 267

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 267Asn Tyr Tyr Trp Ser

1 5

<210> 268

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 268

Asn Tyr Gly Met His

1 5

<210> 269

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo

<400> 269His Tyr Gly1

<210> 270

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 270Ala Tyr Ala Met Ser1 5

<210> 271

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 271

sapiens

Met His5Thr ser Lys Leu Gly Val Gly1 5

<210> 272

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 272Ser Tyr Glu Met Thr1 5

<210> 273

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 273Asn Phe Ala Met His1 5

<210> 274

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 274Ser Asn Tyr Tyr Trp Gly1 5

<210> 275

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 275Ser Tyr Gly Met His

1 5

<210> 276

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 276

Thr Ser Arg Met Ser vai Ser1 5

<210> 277

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 277

Ser ser Asn Phe Tyr Trp Gly1 5

<210> 278

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 278

Thr Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 279

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 279Lys Phe Tyr Ile His

1 5

<210> 280<211> 5<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 280Ser Tyr Thr Met His1 5

<210> 281<211> 5<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 281Asn Ala Trp Met Ser1 5

<210> 282<211> 5<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 282Ile Tyr Gly Met His1 5

<210> 283<211> 5<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 283Asp Tyr Gly Met His1 5

<210> 284<211> 6<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 284

Ser Glu Tyr Tyr Trp Gly1 5

<210> 285<211> 5<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 285

Asp Tyr Cys Met His1 5

<210> 286<211> 16<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 286

Asn Ile Asn Tyr Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 287<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 287

Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Gln Asp Tyr Val Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly<210> 288<211> 17<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 288Arg Ile Thr Pro Met Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln15 10 15

Gly

<210> 289<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 289

Trp Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 290<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 290

Tyr Ile Asn Arg Gly Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 291

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 291

Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr ser Pro ser Leu Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 292

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 292

Tyr Ile Phe His ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys ser

1 5 10 15

<210> 293

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 293

Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Val His Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 294

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 294

Trp Ile Ser Ala Asp Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Phe Gln1 5 10 15

ASp

<210> 295

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 295

Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asp Pro Ala Tyr Ala Gln Asp Phe Thr1 5 10 15

Gly<210> 296<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 296Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Phe Ala Asp ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 297<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 297

vai Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Leu Asp Ser vai Lys1 5 10 15

Gly

<210> 298<211> 17<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 298

Val Ile Tyr Tyr Glu Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 299<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 299

Tyr Ile Gly Thr Gly Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Gly Asp Ser vai Lys1 5 10 15

Gly

<210> 300<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 300

Tyr Ile Tyr Ser ser Gly ser Thr Phe Tyr Asn Ala Ser Leu Lys ser

1 5 10 15

<210> 301

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 301

Ala Thr Ser Thr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys1 5 10 15

Gly

<210> 302<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 302

Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 303

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 303

Ile Val Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 304

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 304Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr

1 5 10 15

<210> 305

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 305

Ile Ile Asn Pro Ala Asp ser Asp Thr Arg Tyr ser Pro Ser Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 306

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 306

Arg Ile Ile Pro Val Phe Asp Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 307

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 307

vai Ile Asn Pro Asn Gly Gly Ser Thr Thr ser Ala Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

ASp

<210> 308

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 308Met Ile Leu Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Thr Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 309

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 309

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Asn ser Pro Ser Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 310

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 310

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Asn Glu Tyr Tyr Ala Glu Ser Vál Lys1 5 10 15

Gly

<210> 311

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 311

vai Ile Arg Ala Ser Gly Asp Ser Glu Ile Tyr Ala Asp Ser vai Arg1 5 10 15

Gly

<210> 312

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 312lie Ile ser Leu Asp Gly Ile Lys Thr His Tyr Ala Asp Ser vai Lys1 5 10 15

Gly

<210> 313

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 313

Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Ala Phe Arg Thr Ser Leu Lys Thr

1 5 10 15

<210> 314<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 314

Phe Ile Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser1 5 10 15

<210> 315

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 315

lie lie Tyr Pro Gly Asp Ser Thr Thr Thr Tyr Thr Pro Ser Phe Gln1 5 10 15

Gly<210> 316

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 316

Ser Ile Phe His Ser Gly Thr Thr Phe His Asn Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 317

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 317

His Ile Tyr Phe Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Gln Ser1 5 10 15

<210> 318

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 318

Trp Ile Ser Ala Ser Ser Gly Asn Lys Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 319

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 319

Phe Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 320

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 320

Leu Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asp Thr Arg Phe Ser Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 321<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 321

Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Phe Tyr Asn Thr Ser Leu Gln Thr

1 5 10 15

<210> 322

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 322

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Leu Gln Lys Leu Gln1 5 10 15

Gly

<210> 323

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 323Trp Ile Asn vai Gly Asn Gly Gln Thr Lys Tyr ser Gln Arg Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 324<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 324

Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 325<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 325

Trp Val Ser Ala His Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe His1 5 10 15

ASp

<210> 326<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 326

Trp Ser ser vai Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe His1 5 10 15

Gly

<210> 327<211> 16<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 327Ser Ile Tyr Asp Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Thr Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 328

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 328

vai lie Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser vai Lys1 5 10 15

Gly

<210> 329

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 329

Glu Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Ser Lys Phe Tyr Thr Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 330

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 330

Trp lie ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Arg Leu Gln

1 5 10 15ASp

<210> 331

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 331

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Leu Gln1 5 10 15

Gly

<210> 332

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 332

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Gln Ser Leu Gln1 5 10 15 ASp

<210> 333

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 333

Trp Ile Gly Thr Asp Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe GlnGly

<210> 334

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 334

Tyr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 335

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 335

Arg Leu Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asp Tyr His Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 336

<211> 19

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 336

Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser1 5 10 15

Val Lys Gly<210> 337

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 337

Leu Ile Asn Ala Ala Asn Gly His Thr Lys Tyr Ser Gln Arg Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 338

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 338

Trp Thr Ser Ala His Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Glu Phe Gln1 5 10 15

Asp

<210> 339

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 339

Arg Leu Val Pro Ser Leu Asn Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly<210> 340

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 340

Val Ile Phe Pro Ala Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 341

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 341

Trp Ile Ser Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 342

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 342

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Leu Gln

1 5 10 15

Gly<210> 343<211> 17<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 343

Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 344<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 344

Arg Val Val Pro Thr Leu Gly Phe Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 345

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 345

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Phe Thr Asp Ser Val Lys1 5 10 15Gly

<210> 346<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 346

Phe Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser vai Lys1 5 10 15

Gly

<210> 347

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 347

ser Ile Ser Ala ser Thr vai Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp ser vai Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 348

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 348

Trp Ile Ser Ala Asp Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15Gly

<210> 349

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 349

Arg Val Val Pro Ser Leu Gly Ile Pro Asn Tyr Ala Pro Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 350

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 350

Ser Ile His His Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 351

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 351

vai Ile Ser Tyr Gly Glu Thr Asn Lys Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly<210> 352

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 352

Glu Ile Ser Asn Thr Trp ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 353

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 353

Val Ile Trp Tyr Asp Asp Ser Asn Lys Gln Tyr Gly Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 354

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 354

Val Ile Ser His Asp Gly Asn Ile Lys Tyr Ser Ala Asp ser Val Lys1 5 10 15

Gly<210> 355

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 355

Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 356

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 356

Leu Val Asp Trp Asp Asp Asp Arg Arg Tyr Arg Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 357

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 357

His Ile Gly Asn Ser Gly Ser Met Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 358<211> 17<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 358

Tyr Ile Asn Ala Val Asn Gly Asn Thr Gln Tyr Ser Gln Lys Phe Gln1 5 10 15

Gly

<210> 359

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 359

Ser Met His His Ser Gly Ser Ser Tyr Tyr Lys Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 360

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 360

Val Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser vai Lys1 5 10 15

Gly

<210> 361

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 361

Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr1 5 10 15

<210> 362<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 362

Ser lie Phe Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 363

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 363

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Gln Arg Leu Gln1 5 10 15

Gly

<210> 364

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 364

Ile lie Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Thr Phe Gln1 5 10 15

Asp<210> 365

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 365

vai Val Ser Tyr Asp Gly Asn His Asn Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys1 5 10 15

Gly

<210> 366

<211> 19

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 366

Leu Ile Lys Ser His Phe Glu Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Ala Pro1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 367

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 367

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Lys Lys Phe Tyr Ala Asn Ser Val Lys1 5 10 15Gly

<210> 368

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 368

vai Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Ile Arg Tyr Ala Asp Ser Val Arg1 5 10 15

Gly

<210> 369

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 369

ser Val His His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser1 5 10 15

<210> 370

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 370

Ile Leu Asn Pro Asp Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Glu Lys Phe Gln1 5 10 15

ASp<210> 371<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 371

Cys Ala Arg Asp Val Gly Tyr Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Met Asp1 5 10 15

Val Trp

<210> 372<211> 24<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 372

Cys Ala Lys Asp Met Asp Tyr Tyr Gly Ser Arg Ser Tyr Ser Val Thr1 5 10 15

Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp20

<210> 373<211> 24<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 373

Cys Ala Arg Arg Gly Ala Val Ala Leu Val Pro Ala Ala Glu Asp Pro1 5 10 15

Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp20<210> 374<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 374

Cys Ala Arg Glu Asp Gly Thr Met Gly Thr Asn Ser Trp Tyr Gly Trp1 5 10 15

Phe Asp Pro Trp20

<210> 375<211> 22<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 375

Cys Ala Arg Gly Leu Ile Leu Ala Leu Pro Thr Ala Thr Val Glu Leu1 5 10 15

Gly Ala Phe Asp Ile Trp20

<210> 376<211> 26<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 376

Cys Ala Arg Ser Tyr Arg Ser Gln Thr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Tyr1 5 10 15

Lys Gly Pro Gly Asp Val Phe Asp Asn Trp20 25

<210> 377<211> 20<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 377Cys Ala Arg Asp Val Asp Asp Phe Pro Val Trp Gly Met Asn Arg Tyr1 5 10 15

Leu Ala Leu Trp

20

<210> 378

<211> 19

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 378

Cys Ala Lys Asp Asp Val Ala Thr Asp Leu Ala Ala Tyr Tyr Tyr Phe1 5 10 15

Asp vai Trp

<210> 379<211> 20<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 379

Cys Val Arg Gly Gly Val Val Thr Asn Arg Val Tyr Tyr Tyr Tyr Gly1 5 10 15

Met Asp vai Trp20

<210> 380<211> 13<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 380

Cys Ala Trp Phe Gly Glu Phe Gly Leu Phe Asp Tyr Trp.1 5 10

<210> 381

<211> 18

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 381

Cys Ala Arg Gly Ser Val Gln Val Trp Leu His Leu Gly Leu Phe Asp1 5 10 15

Asn Trp

<210> 382<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 382

Cys Ala Arg Thr Pro Tyr Glu Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe1 5 10 15

Trp

<210> 383

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 383

Cys Ala Arg Lys Trp Leu Gly Met Asp Phe Trp1 5 10

<210> 384

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 384

Cys Ala Arg Ala Arg Pro Gly Tyr Lys Val Asp Phe Trp1 5 10

<210> 385

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 385

Cys Ala Arg Gly Gly Thr Leu Tyr Thr Thr Gly Gly Glu Met His Ile1 5 10 15

Trp

<210> 386<211> 15<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 386

Cys Ala Arg Arg Phe Trp Gly Phe Gly Asn Phe Phe Asp Tyr Trp1 5 10 15

<210> 387<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 387

Cys Ala Arg Glu Gly His His Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Tyr Ser Phe1 5 10 15

Phe Asp Tyr Trp20

<210> 388<211> 22<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 388

Cys Val Arg Arg Gly Gly Phe Cys Thr Ala Thr Gly Cys Tyr Ala Gly1 5 10 15

His Trp Phe Asp Pro Trp20

<210> 389

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 389

Cys Ala Arg Ile Val Phe His Thr Ser Gly Gly Tyr Tyr Asn Pro Tyr1 5 10 15

Met Asp Val Trp20

<210> 390<211> 15<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 390

Cys Ala Arg Arg Ala Tyr Asp Ser Gly Trp His Phe Glu His Trp1 5 10 15

<210> 391<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 391

Cys Leu Arg Gly Ser Thr Arg Gly Trp Asp Thr Asp Gly Phe Asp Ile1 5 10 15

Trp

<210> 392<211> 24<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 392

Cys Ala Arg Gln Arg Ser Val Thr Gly Gly Phe Asp Ala Trp Leu Leu1 5 10 15

Ile Pro Asp Ala Ser Asn Thr Trp20

<210> 393

<211> 21

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 393

Cys Ala Arg Val Phe Arg Glu Phe Ser Thr Ser Thr Leu Asp Pro Tyr1 5 10 15

Tyr Phe Asp Tyr Trp20

<210> 394<211> 22<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 394

Cys Val Arg Gln Gly Gly Tyr Tyr Asp Arg Asn Gly Tyr His Glu Lys1 5 10 15

Tyr Ala Phe Asp Ile Trp20

<210> 395<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 395

Cys Ala Arg Ala Gly Arg ser Ser Met Asn Glu Glu vai lie Met Tyr

1 5 10 15

Phe Asp Asn Trp20

<210> 396<211> 22<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 396

Cys Ala Asn Ile Gly Gln Arg Arg Tyr Cys Ser Gly Asp His Cys Tyr1 5 10 15

Gly His Phe Asp Tyr Trp20

<210> 397<211> 22<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 397

Cys Ala Lys Asp His Ile Gly Gly Thr Asn Ala Tyr Phe Glu Trp Thr1 5 10 15

Val Pro Phe Asp Gly Trp20

<210> 398<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 398

Cys Ala Arg Thr Gln Val Phe Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr1 5 10 15

Leu Asp His Trp20

<210> 399<211> 23<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 399

Cys Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Gly Gly Asn Ser Tyr Ser His Ser Tyr1 5 10 15

Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp20

<210> 400

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 400

Cys Ala Arg Gln Gly Arg Gly Phe Gly Leu Trp1 5 10

<210> 401

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 401

Cys Ala Arg Val His Gly Gly Gly Phe Asp His Trp1 5 10

<210> 402

<211> 15

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 402

Cys Ala Arg Asp Ser ser Asn Trp Pro Ala Gly Tyr Glu Asp Trp1 5 10 15<210> 403<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 403

Cys Ala Lys Asp Gly Gly Thr Tyr Val Pro Tyr Ser Asp Ala Phe Asp1 5 10 15

Phe Trp

<210> 404

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 404

Cys Ala Thr Val Ala Ala Ala Gly Asn Phe Asp Asn Trp1 5 10

<210> 405

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 405

Cys Ala Arg Ile Ala Ile Thr Met Val Arg Asn Pro Phe Asp Ile Trp1 5 10 15

<210> 406

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 406

Cys Ala Arg Thr Gly Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr1 5 10 15

Phe Asp Tyr Trp20

<210> 407<211> 25<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 407

Cys Ala Arg Asp Arg Val Gly Gly Ser ser Ser Glu Val Leu Ser Arg1 5 10 15

Ala Lys Asn Tyr Gly Leu Asp Val Trp20 25

<210> 408<211> 19<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 408

Cys Ala Arg Arg Ala Ser Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Gly Asn Tyr Phe

1 5 10 15

Asp Tyr Trp

<210> 409<211> 21<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 409

Cys Ala Lys Asp Asp Phe Gly Asn Ser Asn Gly Val Phe Phe Met ser1 5 10 15

Arg vai Ala Phe Trp20

<210> 410<211> 21<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 410

Cys Val Arg Gly Phe Asn Glu Gln Gln Leu Val Pro Gly Leu Ser Phe1 5 10 15

Trp Phe Asp Tyr Trp20

<210> 411<211> 21<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 411

Cys Ala Arg Asp Arg Asn vai Val Leu Leu Pro Ala Ala Pro Phe Gly1 5 10 15

Gly Met Asp vai Trp20

<210> 412<211> 13<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 412

Cys Ala Arg Gly ser Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp1 5 10

<210> 413<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 413

Cys Ala Ala Gln Thr Pro Tyr Phe Asn Glu Ser Ser Gly Leu Val Pro

1 5 10 15

Asp Trp

<210> 414

<211> 18

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 414

Cys Ala Arg Asp Leu Gly Asp Gly Tyr Thr Ala Trp Gly Trp Phe Asp

1 5 10 15

Pro Trp

<210> 415

<211> 21

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 415

Cys Thr Arg Asp Glu Ser Met Leu Arg Gly Val Thr Glu Gly Phe Gly1 5 10 15

Pro Ile Asp Tyr Trp20

<210> 416<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 416

Cys vai lie Ser Phe Asp Ser Thr Ile Ala Ala Ala Glu Tyr Phe Asp1 5 10 15

Tyr Trp

<210> 417<211> 22<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 417

Cys Ala Arg Glu Gly His Tyr Ser Gly ser Ser Ser Tyr Gln Arg Asp1 5 10 15

Asp Ala Phe Asp Ile Trp20

<210> 418<211> 23<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 418

Cys Ala Arg Gly Gly Thr Ile Glu Ala Thr Pro Glu Arg Glu Tyr Tyr1 5 10 15

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp20<210> 419<211> 13<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 419

Cys Ala Ser Arg Ser Phe Tyr Gly Asp Tyr Val Tyr Trp1 5 10

<210> 420<211> 13<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 420

Cys Ala Lys Glu Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Glu Ser Trp1 5 10

<210> 421<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 421

Cys Thr Arg His Val Gly Glu Met Ser Thr Ile Trp Trp Tyr Phe Asp1 5 10 15

Leu Trp<210> 422<211> 19<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 422

Cys Ala Lys Ser Gly Ser His Tyr Gly Glu Val Tyr Gly Ala Tyr Phe1 5 10 15

Asp Tyr Trp<210> 423<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 423

Cys Ala Arg Asp Arg Gly Pro Gly Tyr Ser Asp Ser ser Phe Tyr Val1 5 10 15

Phe Asp Tyr Trp20

<210> 424

<211> 18

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 424

Cys Thr Arg Ala Pro Arg Gly Ser Thr Ala Ser His Leu Leu Phe Asp1 5 10 15

Tyr Trp

<210> 425<211> 23<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 425

Cys Ala Arg Pro Lys Tyr Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Gln Phe Ser Glu1 5 10 15

Met Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp20<210> 426<211> 14<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 426

Cys Ala Arg Asp Leu Leu Arg Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp1 5 10

<210> 427

<211> 21

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 427

Cys Ala Arg Asp Gly Asn Thr Ala Gly Val Asp Met Trp Ser Arg Asp1 5 10 15

Gly Phe Asp Ile Trp20

<210> 428<211> 26<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 428

Cys Ala Lys Glu Pro Trp Ile Asp lie vai vai Ala Ser Val Ile Ser1 5 10 15

Pro Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp

20 25

<210> 429<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 429

Cys Ala Arg Met Asn Leu Gly Ser His Ser Gly Arg Pro Gly Phe Asp1 5 10 15

Met Trp

<210> 430

<211> 24

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 430

Cys Ala Thr Gly Gly Gly Val Asn vál Thr Ser Trp ser Asp vai Glu1 5 10 15

His ser ser ser Leu Gly Tyr Trp20

<210> 431<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 431

Cys Val Lys Asp Glu Val Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr1 5 10 15

Phe Asp Ser Trp20<210> 432

<211> 22

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 432

Cys Ala Lys Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Gly Gly Gln Tyr1 5 10 15

Trp Phe Phe Asp Leu Trp20

<210> 433<211> 21<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 433

Cys Val Arg Gly Gly Thr Tyr Ser Ser Asp Val Glu Tyr Tyr Tyr Tyr1 5 10 15

Gly Met Asp Val Trp20

<210> 434<211> 18<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 434

Cys Ala Arg Leu Thr Leu Gly Ser Tyr Thr Gly Arg Pro Gly Phe Asp1 5 10 15

Ser Trp<210> 435

<211> 18

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 435

Cys Ala Arg Asp Thr Ile Leu Thr Phe Gly Glu Pro His Trp Phe Asp1 5 10 15

Pro Trp

<210> 436

<211> 19

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 436

Cys Ala Arg Asp Leu Arg Tyr Leu Thr Tyr Tyr Ser Gly Ser Gly Asp1 5 10 15

Asp Ser Trp

<210> 437

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 437

Cys Ala Arg Gly Leu Phe Tyr Asp Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Phe Tyr1 5 10 15

Phe Gln His Trp<210> 438<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 438

Cys Ala Arg Ala Ser Glu Tyr Ser Ile Ser Trp Arg His Arg Gly Val1 5 10 15

Leu Asp Tyr Trp20

<210> 439

<211> 19

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 439

Cys His Gly Glu Gly Tyr ser Thr Ser Trp Leu Gly Thr Ala Ala Leu1 5 10 15

Asp Tyr Trp

<210> 440<211> 18<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 440

Cys Ala Lys Thr Arg Gly Tyr Ser Tyr Thr Trp Gly Asp Ala Phe Asp1 5 10 15Leu Trp

<210> 441

<211> 20

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 441

Cys Ala His Ser Ala Tyr Tyr Thr ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Gln Tyr1 5 10 15

Phe His His Trp20

<210> 442

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 442

Cys Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Leu Tyr1 5 10 15

Leu Asp Ser Trp20

<210> 443

<211> 15

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 443

Cys Ala Arg Asn Asn Gly Gly Ser Ala Ile Ile Phe Tyr Tyr Trp1 5 10 15<210> 444<211> 20<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 444

Cys Ala Arg Asp Leu Val vai Val Thr Asp lie Ser Ile Lys Asn Tyr1 5 10 15

Phe Asp Pro Trp20

<210> 445<211> 17<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 445

Cys Ala Lys Thr Thr Asp Gln Arg Leu Leu Val Asp Trp Phe Asp Pro1 5 10 15

Trp

<210> 446<211> 20

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 446

Cys Ala Arg Thr Leu Val Tyr Ala Pro Asp Ser Tyr Tyr Leu Tyr Tyr1 5 10 15

Phe Asp Tyr Trp20

<210> 447<211> 24<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 447

Cys Ala Arg His Gly Phe Arg Tyr Cys Asn Asn Gly Val Cys Ser Ile1 5 10 15

Asn Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp20

<210> 448<211> 21

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 448

Cys Ala Arg Asp Leu Arg Met Leu Pro Gly Gly Leu Pro Thr Arg Arg1 5 10 15

Gly Met Asp Val Trp20

<210> 449<211> 25<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 449

Cys Ala Arg Gly Ile Arg Glu Gly Gly Val Ser Val Glu Asp Trp Met1 5 10 15Leu vai Tyr Ser Trp Phe Asp Pro Trp20 25

<210> 450

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 450

Cys vai Arg Ala Pro Gly Ser Met Gly Leu Asp vai Trp1 5 10

<210> 451

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 451

Cys Ala Pro Leu Gly Gly Pro Thr Pro Phe Asp Tyr Trp1 5 10

<210> 452

<211> 15

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 452

Cys Ala Thr Ala Ser Thr Tyr Phe Tyr Asp Ser Arg Asp Tyr Trp1 5 10 15

<210> 453

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 453Cys Ala Arg vai Pro Phe Gln lie Trp ser Gly Leu Tyr Phe Asp His1 5 10 15

Trp

<210> 454

<211> 18

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 454

Cys Ala Arg Asp Arg Val Ala Leu Gly Val His Tyr Trp Tyr Phe Asp1 5 10 15

Ile Trp

<210> 455<211> 23<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 455

Cys Ala Ile Leu lie Ala Arg Ala Tyr Cys Gly Leu Ala Asp Gly Gln1 5 10 15

Glu Gly Asp Phe Asp Thr Trp20

<210> 456

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 456

Arg Ala Ser Gln ser vai Asn Ser His Leu Ala1 5 10

<210> 457

<211> 11

<212> prt

<213> Homo sapiens

<400> 457

Arg Ala ser Gln Arg Ile Ser Asn His Leu Asn1 5 10

<210> 458<211> 16<212> prt

<213> Homo sapiens<400> 458

Arg Ser Ser Gln ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp1 5 10 15

<210> 459<211> 12<212> prt<213> Homo sapiens<400> 459

Arg Ala Ser Gln Ser vai ser Ser Ser Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 460

<211> 11<212> prt<213> Homo sapiens<400> 460

Arg Ala Ser Gln ser Ile Thr Gly Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 461

<211> 11

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 461

Arg Ala ser Glu Gly Ile Ser ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 462

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 462

Arg Ala Ser Gln ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 463

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 463

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 464

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 464

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser ser Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 465

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 465

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 466<211> 11<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 466

Arg Ala ser Gln Ser vai ser Ser Trp vai Ala1 5 10

<210> 467<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 467

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asp ser Leu Ala1 5 10

<210> 468

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 468

Arg Ser Ser Gln ser Leu Leu Asn ser Asn Gly Phe Asn Tyr vai Asp1 5 10 15

<210> 469<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 469

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 470<211> 12<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 470

Arg Ala Ser Gln Thr vai Ser Ser Ser Tyr Leu vai1 5 10

<210> 471<211> 12<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 471

Arg Ala Ser Gln Ser vai ser Ser Gly Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 472

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 472

Arg Ala ser Gln Gly lie Asn Thr Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 473

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 473

Arg Ala Ser Gln Ser lie ser ser Gly Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 474

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 474

Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Leu Ser1 5 10

<210> 475

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 475

Arg Ala Ser Gln Ser vai Gly Ser Lys Leu Ala1 5 10

<210> 476

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 476

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Val1 5 10

<210> 477<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 477

Arg ser ser Glu Thr vai Leu Tyr Thr Ser Lys Asn Gln ser Tyr Leu1 5 10 15

Ala

<210> 478<211> 12<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 478

Arg Ala ser Gln ser vai Ser ser ser Tyr lie Ala1 5 10

<210> 479<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 479

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala1 5 10

<210> 480<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 480

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Arg Leu Ala1 5 10

<210> 481<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 481

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Arg Tyr Tyr Val Asp1 5 10 15

Ile Gly Gly Asn Leu Ala10

<210> 482

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 482Trp Ala Ser Gln Thr1 5

<210> 483

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 483

Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn

1 5 10

<210> 484

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 484

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala

1 5 10

<210> 485<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 485

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Tyr Tyr Leu Ser15 10

<210> 486

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 486

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asp Ser Leu Asn

1 5 10

<210> 487

<211> 11

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 487

Arg Pro Ser Gln Asp Ile ser Ser Ala Leu Ala

1 5 10

<210> 488

<211> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 488

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu1 5 10 15

Ala<210> 489

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 489

Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Tyr Leu His1 5 10

<210> 490

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 490

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp Leu Ala1 5 10

<210> 491

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 491

Arg Ala Ser Gln ser Ile Ala Ser Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 492

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 492

Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Glu Leu Ala<210> 493

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 493

Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala1 5 10

<210> 494

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 494

Arg Ala Asn Gln Asp Ile Asp Asn Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 495

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 495

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Lys Arg Leu Ala1 5 10

<210> 496

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 496

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala<210> 497

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 497

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Trp Leu Ala1 5 10

<210> 498<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 498

Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Asn Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 499<211> 12<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 499

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Gly Arg Ser Leu Ala1 5 10

<210> 500<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 500

Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu10 15

Ala

<210> 501<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 501

Arg Ala Ser Gln Thr lie ser Asn Ser Leu Ala

1 5 10

<210> 502

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 502

Arg Ala ser Gln Gly lie ser Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 503

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 503

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 504

<211> 12

<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 504

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 505

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 505

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ala Trp Leu Ala1 5 10

<210> 506<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 506

Arg Ala Ser Gln Ser lie ser Ser Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 507

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 507

Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala1 5 10

<210> 508<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 508

Arg ser Ser Gln Ser Leu Val Asn ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser1 5 10 15

<210> 509<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 509

Gln Ala Ser Gln Asp Val Ser Tyr Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 510

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 510

Arg Ala Ser Gln ser vai Ser ser Asn Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 511

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 511

Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Trp Leu Ala1 5 10

<210> 512<211> 17<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 512

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp ser Asn Asp Gly Asn Thr Tyr Leu1 5 10 15

ASp

<210> 513<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 513

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp1 5 10 15

<210> 514

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 514

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 515

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 515

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala1 5 10<210> 516<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 516

Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ala Ser Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 517

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 517

Arg Thr Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 518

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 518

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ile Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 519

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 519

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn1 5 10<210> 520

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 520

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Lys Asn Asn Leu Ala1 5 10

<210> 521

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 521

Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Asp Asn Tyr Leu Ala1 5 10

<210> 522

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 522

Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ala Ser Tyr Leu Asn1 5 10

<210> 523

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 523

Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn1 5 10<210> 524

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 524

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Phe Leu Ala

1 5 10

<210> 525

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 525

Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 526

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 526

Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn

1 5 10

<210> 527

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 527

Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn

1 5 10<210> 528

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 528

Arg Ser ser Gln Thr Ile ser Val Phe Leu Asn1 5 10

<210> 529

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 529

Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Lys Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 530

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 530

Arg Ala Ser Gln ser vai Ser Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 531

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 531

Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn1 5 10

<210> 532<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 532

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Thr Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 533

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 533

Arg Ala Ser Gln Ser lie Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 534

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 534

Arg Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Phe Ile Asn

1 5 10

<210> 535

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 535

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg Asn Gly Tyr Asn His Leu Asp1 5 10 15

<210> 536<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 536

Arg Ala Gly Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly1 5 10<210> 537<211> 16<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 537

Arg ser Ser Arg ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser1 5 10 15

<210> 538<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 538

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Asn Asn Leu Ala1 5 10

<210> 539<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 539

Arg Ala Ser Gln Ser vai Ser Ser His Leu Ala1 5 10

<210> 540<211> 11<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 540

Arg Ala Ser Arg Ser Ile Thr Ser Trp Leu Ala1 5 10

<210> 541<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens

<400> 541

Asn Thr Phe Asn Arg Val Thr1 5

<210> 542

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 542

Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser1 5

<210> 543

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 543

Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser1 5

<210> 544

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 544

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr1 5

<210> 545<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens

<400> 545

Ala Thr ser Thr Leu Gln Ser1 5

<210> 546

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 546

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser1 5

<210> 547

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 547

Gly Ala ser Thr Gly Ala Thr1 5

<210> 548

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 548

Glu vai ser ser Arg Phe Ser1 5

<210> 549<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens

<400> 549

Ala Ala ser Thr Leu Gln ser1 5

<210> 550

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 550

Ala Ala Ser ser Leu Gln Ser1 5

<210> 551

<211> 7

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 551

Glu Ala Ser Asn Leu Glu ser1 5

<210> 552

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 552

Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser1 5

<210> 553<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens

<400> 553

Leu Gly ser Asn Arg Ala Se1 5

<210> 554

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 554

Val Ala Ser Ile Leu Glu Se1 5

<210> 555

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 555

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Th1 5

<210> 556

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 556

Gly Ala Ser Gly Arg Ala Th1 5

<210> 557<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens

<400> 557

Ala Ala ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 558

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 558

Gly Ala Ser His Arg Ala Thr1 5

<210> 559

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 559

Thr Ala Ser ser Leu Gln Ser1 5

<210> 560

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 560

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr1 5

<210> 561

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 561

Ala Ala ser ser Leu Gln ser1 5

<210> 562

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 562

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser1 5

<210> 563

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 563

Ala Ala Ser Arg Arg Ala Thr1 5

<210> 564

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 564

Lys Ser Ser lie Leu Glu Ser

1 5

<210> 565

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 565

Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser1 5

<210> 566

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 566

Leu Ala ser Asn Arg Ala ser1 5

<210> 567

<211> 7

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 567

Gly Ala ser Thr Arg Ala Thr1 5

<210> 568

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 568

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser1 5

<210> 569

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 569

Asp Ala Ser Tyr Arg vai Thr1 5

<210> 570

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 570

Asp Val Ser Asn Leu Glu Arg1 5

<210> 571

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 571

Asp Ala ser Asn Leu Glu Thr

1 5

<210> 572

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 572

Gly Ala ser Thr Leu Asp Tyr1 5

<210> 573

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 573

Leu Ala Ser Thr Arg Glu Tyr

1 5

<210> 574

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo

<400> 574Ala Ala Ser1

sapiens

Thr Leu Gln ser5

<210> 575

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 575

Lys Glu Ser Asn Leu Glu Ser1 5

<210> 576

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 576

Ala Ala ser ser Leu His Ser1 5

<210> 577

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 577

Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser

1 5

<210> 578

<211> 7

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 578

Asp Ala Ser Thr Leu Glu ser1 5

<210> 579

<211> 7

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 579

Gly Ala Ser Lys Leu Gln Thr1 5

<210> 580

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo

<400> 580Gly Ala Ser1

sapiens

Ser Leu Gln His5

<210> 581

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 581

Ala Ala ser Thr Leu Gln ser1 5

<210> 582

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 582

Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser1 5

<210> 583

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 583

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 584

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 584

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 585

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 585

Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 586

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 586

Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser1 5

<210> 587

<211> 7

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 587

Thr Thr ser Thr Leu Arg Ser1 5

<210> 588

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 588

Ala Ala Ser Thr Leu Gln ser1 5

<210> 589

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 589

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 590<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 590Asp Ala ser Thr Leu Ala Ser1 5

<210> 591

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 591

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 592

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 592

Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser

1 5

<210> 593

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 593

Gln lie Ser Lys Arg Phe ser

1 5

<210> 594

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 594

Asp Thr ser Asn Leu vai Thr

1 5

<210> 595

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo

<400> 595Gly Ala Ser1

sapiens

ser Arg Ala Ala

5

<210> 596

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 596

Ala Ala ser ser Leu Gln ser1 5

<210> 597

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 597

Thr Phe Ser Tyr Arg Ala Ser

1 5

<210> 598

<211> 7

<212> PRT

<21B> Homo sapiens

<400> 598

Trp Gly Ser Asn Arg Ala Ser1 5

<210> 599

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 599

Asp Ala Thr Lys Leu Glu Thr1 5

<210> 600

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo

<400> 600Ala Ala Ser1

sapiens

Thr Leu Gln ser5

<210> 601

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 601

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 602

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 602

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5

<210> 603

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 603

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Thr1 5

<210> 604

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 604

Asp Ala Thr Asp Leu Glu Thr1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 605

Gly Ala Ser Ala Arg Ala Thr1 5

<210> 606

<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 606

Gly Ala Ser Ser Arg Pro Thr1 5

<210> 607

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo

<400> 607Ala Ala Ser1

sapiens

Ser Leu Gln ser5

<210> 608<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 608

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser1 5

<210> 609

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 609

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 610

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 610

Gly Ala ser Thr Arg Ala Thr1 5

<210> 611

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 611

Ala Ala ser ser Leu Gln Ser1 5

<210> 612

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 612

Ala Ala ser Asn Leu Gln ser1 5

<210> 613

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 613

Ala Ala Ser ser Leu His Ser

1 5

<210> 614

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 614

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 615

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 615

Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 616<211> 7<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 616

Ala Ala Ser Arg Leu Gln ser

1 5

<210> 617

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 617

Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser1 5<210> 618

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 618

Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 619

Ala Ala Ser Lys Leu Glu Ser

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 620

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 621

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 621

Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 622

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 622Lys lie ser1

Asn Arg Phe ser5

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<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 623

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 624

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 625

Lys Ala Ser Ser Leu Gln ser 1 5

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<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens<400> 626

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1 5 10

<210> 627

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 627

Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Thr Pro Pro Ile Asn Phe1 5 10

<210> 628<211> 10<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 628

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1 5 10

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<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 629

Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Thr Trp Thr Phe

1 5 10

<210> 630

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 630

Cys Gln Gln ser Tyr Asn Thr Leu Thr Phe1 5 10<210> 631

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 631

Cys Gln Gln Thr Asn ser Phe Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 632

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 632

Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Thr Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 633

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 633

Cys Met Gln Gly Leu Lys Ile Arg Arg Thr Phe

1 5 10

<210> 634

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 634

Cys Gln Gln Val Asp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe

1 5 10<210> 635

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 635

Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Leu Pro Phe Thr Phe1 5 10

<210> 636<211> 12<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 636

Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 637

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 637

Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Ser Pro Ala Thr Phe1 5 10

<210> 638

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 638

Cys Met Gln Ala Leu Glu Thr Pro Leu Thr Phe1 5 10<210> 639

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 639

Cys Gln Gln ser Lys Ser Phe Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 640

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 640

Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 641

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 641

Cys Gln Gln Tyr Phe Gly Ser Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 642

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 642

Cys Gln Gln ser Ala Asn Ser Pro His Thr Phe

1 5 10<210> 643

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 643

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Trp Thr Phe1 5 10

<210> 644

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 644

Cys Gln His Ser Tyr Asn Thr Pro Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 645

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 645

Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 646

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 646

Cys Leu Gln His Asn Ile Ser Pro Tyr Thr Phe1 5 10<210> 647

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 647

Cys Gln Gln Phe Phe Arg Ser Pro Phe Thr Phe15 10

<210> 648

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 648

Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Leu Phe Thr Phe1 5 10

<210> 649

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 649

Cys Gln His Tyr Asn Ser Tyr Ser Gly Thr Phe15 10

<210> 650

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 650

Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Ser Pro Trp Thr Phe15 10<210> 651<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 651

Cys Met Gln Gly Leu His Thr Pro Trp Thr Phe1 5 10

<210> 652

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 652

Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 653

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 653

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Tyr Arg Ala Leu Thr Phe1 5 10

<210> 654

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 654

Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Gly Leu Thr Phe1 5 10<210> 655<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 655

Cys Gln Gln Tyr Asp Phe Leu Pro Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 656

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 656

Cys Gln His Tyr Val Asn Leu Pro Pro Ser Phe Thr Phe1 5 10

<210> 657<211> 11<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 657

Cys Gln Gln Phe Asn Thr Tyr Pro Phe Thr Phe1 5 10

<210> 658

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 658

Cys Gln Gln Tyr Tyr Gln Thr Pro Leu Thr Phe1 5 10<210> 659

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 659

Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Asn Pro Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 660

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 660

Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Asp Trp Thr Phe1 5 10

<210> 661<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 661

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<210> 662

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 662

Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Tyr Thr Phe1 5 10<210> 663

<211> 11

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 663

Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Ser Pro Thr Phe1 5 10

<210> 664

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 664

Cys Gln Gln Ala Lys Ser Phe Pro Phe Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 665

Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Phe Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 666

Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Arg Thr Phe1 5 10<210> 667<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 667

Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Phe Pro Arg Thr Phe1 5 10

<210> 668

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 668

Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gln Thr Phe1 5 10

<210> 669

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 669

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Trp Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 670

Cys Gln Gln Phe His Ser Thr Pro Arg Thr Phe1 5 10<210> 671

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 671

Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Ser Phe Thr Phe1 5 10

<210> 672

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 672

Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Tyr Thr Phe1 5 10

<210> 673

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 673

Cys Gln Gln Leu Asn Thr Tyr Pro Leu Thr Phe15 10

<210> 674

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 674

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr Phe1 5 10<210> 675<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 675

Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Tyr Ser Tyr Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 676

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 677

Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Ser Pro Thr Phe1 5 10

<210> 678

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 678

Cys Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Phe Thr Phe1 5 10<210> 679

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 679

Cys Leu Gln Tyr His Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 680

Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Leu Thr Phe1 5 10

<210> 681

<211> 11

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 681

Cys Gln Gln Ala Asp Thr Phe Pro Phe Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 682

Cys Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Tyr Thr Phe1 5 10<210> 683

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 683

Cys Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe1 5 10

<210> 684

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 684

Cys Gln His Phe Ala Asn Leu Pro Tyr Thr Phe1 5 10

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Cys Gln Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Leu Thr Phe1 5 10

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<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 686

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Phe Thr Phe1 5 10

<210> 687<211> 10<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 687

Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 688

<211> 11

<212> PRT

<21Β> Homo sapiens

<400> 688

Cys Gln Gln Leu Asn Ile Tyr Pro Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 689

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 689

Cys Gln His Phe Ala Asn Leu Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

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<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 690

Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 691

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 691Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Thr Pro Ile Thr Phe1 5 10

<210> 692

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 692

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Tyr Thr Phe1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 693

Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 694

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 694

Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Trp Thr Phe1 5 10

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Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Gln Thr Phe1 5 10

<210> 696<211> 11<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 696

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 697

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 697

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Val Pro Arg Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 698

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 698

Cys Gln Glu Ser Phe Ser Ser Ser Thr Phe

1 5 10

<210> 699

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 699

Cys Gln His Arg Arg Ser Trp Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 700

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 700

Cys Gln Gln Tyr Asn Met Trp Pro Pro Trp Thr Phe15 10

<210> 701

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 701

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Phe15 10

<210> 702<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 702

Cys Met Gln Ser Leu Gln Thr ser Ile Thr Phe15 10

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Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 704

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 704

Cys Gln Gln Gly His Ser Thr Pro Tyr Thr Phe15 10

<210> 705<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 705

Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe1 5 10

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<210> 707

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 707

Cys Leu Gln Ala Thr Gln Phe Leu Thr Phe1 5 10

<210> 708

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 708

Cys Gln Gln Tyr Asp Lys Trp Pro Glu Thr Phe1 5 10

<210> 709<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 709

Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Leu Pro Thr Phe1 5 10

<210> 710

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 710

Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe1 5 10

<210> 711<211> 298<212> PRT

<213> vírus respiratório sincicial<400> 711

Met Ser Lys Asn Lys Asp Gln Arg Thr Ala Lys Thr Leu Glu Lys Thr1 5 10 15

Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Leu Phe lie ser Ser Gly Leu Tyr Lys20 25 30

Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Thr Leu Ser Ile Leu Ala Met35 40 45

Ile lie Ser Thr Ser Leu Ile lie Thr Ala Ile Ile Phe lie Ala Ser50 55 60

Ala Asn His Lys vai Thr Leu Thr Thr Ala Ile lie Gln Asp Ala Thr65 70 75 80

Ser Gln Ile Lys Asn Thr Thr Pro Thr Tyr Leu Thr Gln Asp Pro Gln85 90 95

Leu Gly lie Ser Phe Ser Asn Leu Ser Glu Ile Thr Ser Gln Thr Thr100 105 110

Thr Ile Leú Ala Ser Thr Thr Pro Gly Val Lys Ser Asn Leu Gln Pro115 120 125

Thr Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln Pro Ser

130 135 140

Lys Pro Thr Thr Lys Gln Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn145 150 155 160

Asn Asp Phe His Phe Glu vai Phe Asn Phe vai Pro Cys Ser lie Cys

165 170 175

Ser Asn Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg Ile Pro Asn Lys180 185 190

Lys Pro Gly Lys Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Phe195 200 205

Lys Thr Thr Lys Lys Asp His Lys Pro Gln Thr Thr Lys Pro Lys Glu

210 215 220

vai Pro Thr Thr Lys Pro Thr Glu Glu Pro Thr Ile Asn Thr Thr Lys225 230 235 240

Thr Asn Ile Ile Thr Thr Leu Leu Thr Asn Asn Thr Thr Gly Asn Pro

245 250 255

Lys Leu Thr ser Gln Met Glu Thr Phe His Ser Thr ser Ser Glu Gly260 265 270

Asn Leu Ser Pro Ser Gln vai ser Thr Thr ser Glu His Pro Ser Gln275 280 285

Pro Ser Ser Pro Pro Asn Thr Thr Arg Gln

290 295

<210> 712<211> 292<212> PRT<213> vírus respiratório sincicial<400> 712

Met Ser Lys His Lys Asn Gln Arg Thr Ala Arg Thr Leu Glu Lys Thr1 5 10 15

Trp Asp Thr Leu Asn His Leu lie vai Ile Ser ser Cys Leu Tyr Arg20 25 30Leu Asn Leu Lys Ser lie Ala Gln Ile Ala Leu Ser vai Leu Ala Met

35 40 45

Ile lie Ser Thr ser Leu Ile Ile Ala Ala Ile lie Phe Ile lie ser50 55 60

Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Val Thr Val Gln Thr Ile Lys65 70 75 80

Asn His Thr Glu Lys Asn Ile ser Thr Tyr Leu Thr Gln vai Pro Pro

85 90 95

Glu Arg Val Asn Ser Ser Lys Gln Pro Thr Thr Thr Ser Pro Ile His100 105 110

Thr Asn Ser Ala Thr Ile ser Pro Asn Thr Lys Ser Glu Thr His His

115 120 125

Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gln Thr Asn130 135 140

Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys145 150 155 160

Asp Asp Tyr His Phe Glu vai Phe Asn Phe vai Pro Cys ser lie Cys

165 170 175

Gly Asn Asn Gln Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro ser Asn180 185 190

Lys Pro Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr

195 200 205

Lys Thr Thr Asn Lys Arg Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Met Pro Lys210 215 220

Lys Glu lie Ile Thr Asn Pro Ala Lys Lys Pro Thr Leu Lys Thr Thr225 230 235 240

Glu Arg Asp Thr Ser lie ser Gln Ser Thr vai Leu Asp Thr Ile Thr

245 250 255

Pro Lys Tyr Thr Ile Gln Gln Gln Ser Leu His Ser Thr Thr ser Glu260 265 270

Asn Thr Pro Ser ser Thr Gln Ile Pro Thr Ala Ser Glu Pro Ser Thr275 280 285Leu Asn Pro Asn

290

<210> 713<211> 77<212> PRT

<213> vírus respiratório sincicial<400> 713

Gln Pro Thr Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln1 5 10 15

Pro Ser Lys Pro Thr Thr Lys Gln Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys

20 25 30

Pro Asn Asn Asp Phe His Phe Glu vai Phe Asn Phe vai Pro Cys Ser

35 40 45

Ile Cys Ser Asn Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg Ile Pro

50 55 60

Asn Lys Lys Pro Gly Lys Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr65 70 75

<210> 714<211> 77<212> PRT

<213> vírus respiratório sincicial<400> 714

His His Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg lie Thr Thr Ser Thr Gln1 5 10 15

Thr Asn Lys Pro ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys

20 25 30

Pro Lys Asp Asp Tyr His Phe Glu vai Phe Asn Phe vai Pro Cys Ser

35 40 45

Ile Cys Gly Asn Asn Gln Leu Cys Lys Ser lie Cys Lys Thr lie Pro

50 55 60

Ser Asn Lys Pro Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr65 70 75

Claims (50)

1. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV capaz de neutrali-zar os subtipos A e B de RSV, e em que o dito anticorpo policlonal compre-ende membros de anticorpos distintos que, em união, se ligam especifica-mente a pelo menos três epítopos diferentes em pelo menos uma proteína-envelope de RSV.

2. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo com areivindicação 1, onde o dito anticorpo policlonal compreende membros deanticorpos distintos que juntos proporcionam reatividade específica contrapelo menos duas proteínas-envelope de RSV.

3. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo com areivindicação 1 ou 2, em que as proteínas-envelope de RSV são seleciona-das de proteína G de RSV, proteína F de RSV e proteína SH de RSV.

4. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a reatividade de proteínaantienvelope é reatividade anti-G e anti-F, e a dita reatividade é proporcio-nada por pelo menos dois anticorpos anti-G distintos e pelo menos um anti-corpo anti-F distinto.

5. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo com areivindicação 4, em que o primeiro anticorpo anti-G é capaz de especifica-mente se ligar a um epitopo conservado na proteína G, e o segundo anticor-po anti-G é capaz de se ligar especificamente à região rica em cisteína daproteína G (GCRR), e a reatividade anti-F é direcionada contra pelo menosum dos sítios antigênicos I, II, IV, V, VI, C, ou F1.

6. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo com areivindicação 4 ou 5, em que pelo menos uma parte da reatividade anti-G édirecionada contra o motivo CX3C.

7. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações 4 a 6, em que a reatividade anti-G é dire-cionada contra pelo menos um epitopo específico da cepa.

8. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações 4 a 7, em que a reatividade anti-F é pelomenos direcionada contra o sítio antigênico Il e o sítio antigênico IV.

9. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a reatividade antiproteína-envelope é direcionada contra, ou de acordo com as reivindicações 4 a 8, éadicionalmente direcionada contra a proteína SH.

10. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição demembros de anticorpos distintos reflete a imunorresposta humoral em umdoador com respeito à diversidade, afinidade e especificidade contra antíge-nos de RSV envelope.

11. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que os anticorpos distin-tos são codificados por seqüências de ácidos nucléicos obtidos de um oumais doadores humanos que produziram uma imunorresposta humoral con-tra RSV, e o anticorpo policlonal é um anticorpo inteiramente humano.

12. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo coma reivindicação 10 ou 11, em que os membros de anticorpos distintos sãoconstituídos de pares de Vh e Vl originalmente presentes no(s) doador(es).

13. Anticorpo policlonal recombinante anti-RSV, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que cada membro distintocompreende regiões de CDR1, CDR2 e CDR3 selecionadas do grupo depares de Vh e Vl dados na Tabela 5.

14. Composição farmacêutica que compreende, como ingredien-te ativo, um anticorpo policlonal recombinante anti-RSV como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.

15. Método para prevenir, tratar ou atenuar um ou mais sintomasassociados à infecção por RSV em um mamífero, que compreende adminis-trar uma quantidade eficaz de um anticorpo policlonal recombinante comodefinido em uma das reivindicações 1 a 13 ou uma composição farmacêuticacomo definida na reivindicação 14 ao dito mamífero.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que a quanti-dade eficaz é no máximo 100 mg do anticorpo por kg de peso corporal, talcomo no máximo 90, no máximo 80, no máximo 70, no máximo 60, no má-ximo 50, no máximo 40, no máximo 30, no máximo 20, no máximo 10, nomáximo 9, no máximo 8, no máximo 7, no máximo 6, no máximo 5, no má-ximo 4, no máximo 3, no máximo 2, no máximo 1, no máximo 0,9, no máxi-mo 0,8, no máximo 0,7, no máximo 0,6, no máximo 0,5, no máximo 0,4, nomáximo 0,3, no máximo 0,2 e no máximo 0,1 mg por kg de peso corpóreo.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que a quanti-dade eficaz é pelo menos 0,01 mg do anticorpo por kg de peso corporal, talcomo pelo menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que a quanti-dade eficaz está entre 0,1 e 20 mg de anticorpo por kg de peso corpóreo.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 18, em que o anticorpo é administrado pelo menos 1 vez por ano, tal como-1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 vezes por ano.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o anti-corpo é administrado em intervalos regulares durante o período do ano ondehá um risco aumentado de atrair infecção por RSV.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que os inter-valos regulares são semanais, bissemanais, mensais, ou bimensais.

22. Uso de um anticorpo policlonal recombinante anti-RSV comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou uma composiçãofarmacêutica como definida na reivindicação 14 na preparação de uma com-posição para o tratamento, atenuação ou prevenção de um ou mais sinto-mas associados a uma infecção por RSV em um mamífero.

23. Método para gerar um repertório de pares de codificação deVh e VL, onde os membros refletem os pares de gene responsáveis pela i-munorresposta humoral resultante de infecção por RSV, que compreende:a. proporcionar uma fração de células contendo linfócitos de umdoador infectado por RSV ou de um doador que está se recuperando deuma infecção por RSV;b. opcionalmente enriquecer células B ou células plasmáticas dadita fração de células;c. obter uma população de células simples isoladas, compreen-dendo distribuir células da dita fração de células individualmente em umapluralidade de vasos; ed. ampliar e efetuar a ligação de pares dos codificação de Vh eVl em um procedimento de RT-PCR de sobreposição-extensão múltiplex,usando um molde derivado das ditas células simples isoladas;e. realizar opcionalmente uma "nested" PCR dos pares de codi-ficação de Vh e Vl ligados.

24. Linhagem de célula policlonal capaz de expressar um anti-corpo anti-RSV policlonal recombinante como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13.

25. Linhagem de célula policlonal, em que cada célula individualé capaz de expressar um par de codificação de Vh e Vl e a linhagem de cé-lula policlonal como um todo é capaz de expressar uma coleção de pares decodificação de Vh e VL, onde cada par de codificação de Vh e Vl codifica umanticorpo anti-RSV.

26. Linhagem de célula policlonal, de acordo com a reivindicação-25, em que a dita coleção de pares de codificação de Vh e Vl é gerada deacordo com o método como definido na reivindicação 23.

27. Molécula de anticorpo anti-RSV humano isolada, seleciona-da das moléculas de anticorpos mostradas na Tabela 5 aqui, ou um frag-mento especificamente de ligação da dita molécula de anticorpo ou um aná-logo de anticorpo sintético ou semi-sintético, em que o dito fragmento ou a-nálogo de ligação compreende pelo menos as regiões determinadoras decomplementaridade (CDRs) da dita molécula de anticorpo isolada.

28. Molécula, fragmento ou análogo de anticorpo, de acordo coma reivindicação 27, que é derivado dos anticorpos listados na Tabela 8, ouque inclui seqüências de aminoácidos de CDR da cadeia pesada incluídasem uma das SEQ ID NOs: 1-44 e nas seqüências de aminoácidos de CDRda cadeia leve acompanhantes tendo uma SEQ ID NO que é 88 maior que aseqüência de aminoácidos selecionada de SEQ ID NO: 144.

29. Molécula de anticorpo isolada, um fragmento de anticorpo ouum análogo de anticorpo sintético ou semi-sintético, que compreende CDRsidênticas às CDRs em um Fab derivado de um anticorpo humano, em que odito Fab tem uma constante de dissociação, KD, para a proteína G do RSVde no máximo 500 nM, quando medida por realização de análise de resso-nância de plasmônio de superfície em um Biacore 3000, usando uma proteí-na G de RSV recombinante imobilizada sobre uma superfície sensora emdensidade muito baixa para evitar limitações de transporte de massa.

30. Molécula de anticorpo isolada, fragmento de anticorpo ouanticorpo sintético ou semi-sintético, de acordo com a reivindicação 29, emque a K0 é no máximo 400 nM, tal como no máximo 300 nM, no máximo-200nM, no máximo 100nM, no máximo 1nM, no máximo 900pM, no máximo-800pM, no máximo 700pM, no máximo 600pM, no máximo 500pM, no má-ximo 400pM, no máximo 300pM, no máximo 200pM, no máximo 100pM, nomáximo 90pM, e no máximo 80pM.

31. Molécula de anticorpo isolada, um fragmento de anticorpo ouum anticorpo sintético ou semi-sintético, que compreende uma ligação deantígeno idêntica ao sítio de ligação de antígeno em um Fab derivado de umanticorpo humano, em que o dito Fab tem uma constante de dissociação,KD, para a proteína F do RSV de no máximo 500nM quando medida por rea-lização de análise de ressonância de plasmônio de superfície em um Biacore-3000, usando uma proteína F de RSV recombinante imobilizada sobre umasuperfície sensora em densidade muito baixa para evitar limitações detransporte de massa.

32. Molécula de anticorpo isolada, fragmento de anticorpo ouanticorpo sintético ou semi-sintético, de acordo com a reivindicação 31, emque a K0 é no máximo 400 nM, tal como no máximo 300 nM, no máximo-200nM, no máximo 10OnM, no máximo 1nM, no máximo 900pM, no máximo-800pM, no máximo 700pM, no máximo 600pM, no máximo 500pM, no má-ximo 400pM, no máximo 300pM, no máximo 200pM, no máximo 100pM, nomáximo 90pM, no máximo 80pM, no máximo 70pM, no máximo 60pM, nomáximo 50pM, no máximo 40pM, no máximo 30pM, no máximo 25pM, nomáximo 20pM, no máximo 15pM, no máximo 10pM, no máximo 9pM, no má-ximo 8pM, no máximo 7pM, no máximo 6pM, e no máximo 5pM.

33. Molécula de anticorpo isolada ou um fragmento especifica-mente de ligação ou análogo de anticorpo sintético ou semi-sintético de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, que compreende asCDRs de um anticorpo humano produzido no clone N0 810, 818, 819, 824,825, 827, 858 ou 894.

34. Composição de anticorpo que compreende uma molécula deanticorpo, fragmento especificamente de ligação ou análogo de anticorposintético ou semi-sintético conforme definido em qualquer uma das reivindi-cações 27 a 33 em mistura com um veículo, excipiente, veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 34, que com-preende 2 moléculas distintas de anticorpo e/ou fragmentos especificamentede ligação e/ou análogos de anticorpo sintéticos ou semi-sintéticos comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 27 a 33.

36. Composição, de acordo com a reivindicação 34, que com-preende pelo menos moléculas de anticorpo distintas e/ou fragmentos deanticorpo e/ou análogos de anticorpo sintéticos ou semi-sintéticos, fragmen-tos especificamente de ligação ou análogos de anticorpo sintéticos ou semi-sintéticos como definidos em qualquer uma das reivindicações 27 a 33, talcomo uma composição compreendendo 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 moléculas de anticor-po distintas e/ou fragmentos e/ou análogos de anticorpo sintéticos ou semi-sintéticos.

37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 34 a 36, que inclui pelo menos uma molécula, fragmento ou análogo deanticorpo que se liga à proteína F de RSV e que inclui pelo menos um anti-corpo, fragmento ou análogo que se liga à proteína G de RSV.

38. Fragmento de ácido nucléico isolado que codifica a seqüên-cia de aminoácidos de pelo menos uma CDR como definida em qualqueruma das reivindicações 27 a 33.

39. Fragmento de ácido nucléico isolado, que pelos menos codi-fica as CDRs de um anticorpo produzido por um dos clones listados na Ta-bela 5.

40. Fragmento de ácido nucléico isolado, que codifica as se-qüências de CDR de uma seqüência de aminoácidos da cadeia pesada es-tabelecida em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-44.

41. Fragmento de ácido nucléico isolado, que codifica as se-qüências de CDR de uma seqüência de aminoácidos da cadeia leve estabe-lecida em qualquer uma das SEQ ID NOs: 89-132.

42. Fragmento de ácido nucléico isolado, que codifica as se-qüências de CDR de uma seqüência de aminoácidos da cadeia pesada es-tabelecida em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-44 e nas seqüências deaminoácidos de CDR da cadeia leve acompanhantes tendo uma SEQ ID NOque é 88 maior que a seqüência selecionada de SEQ ID NO 144.

43. Fragmento de ácido nucléico de acordo com qualquer umadas reivindicações 38 a 42, que inclui seqüências de codificação compreen-didas nas SEQ ID NOs: 45 a 88 e/ou 133-176.

44. Vetor, que compreende o fragmento de ácido nucléico comodefinido em qualquer das reivindicações 38 a 43.

45. Vetor, de acordo com a reivindicação 44, que é capaz dereplicação autônoma.

46. Vetor, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, que é sele-cionado do grupo que consiste em um plasmídeo, um fago, um cosmídeo,um minicromossomo, e um vírus.

47. Vetor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a-46, que compreende- na direção 5'—>3' e em ligação operável pelo menos um promo-tor para acionar a expressão de um primeiro fragmento de ácido nucléicocomo definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 43, que codificapelo menos uma CDR da cadeia leve juntamente com quaisquer regiões deestrutura necessárias, opcionalmente uma seqüência de ácidos nucléicosque codifica um peptídeo-líder, o dito primeiro fragmento de ácido nucléico,opcionalmente uma seqüência de ácidos nucléicos que codifica regiõesconstantes de um anticorpo, e opcionalmente uma seqüência de ácidos nu-cléicos que codifica um primeiro terminador, e/ou- na direção 5'—>3' e em ligação operável pelo menos um promo-tor para acionar a expressão de um segundo fragmento de ácido nucléicocomo definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 43, que codificapelo menos uma CDR da cadeia pesada juntamente com quaisquer regiõesde estrutura necessárias, opcionalmente uma seqüência de ácidos nucléicosque codifica um peptídeo-líder, o dito segundo fragmento de ácido nucléico,opcionalmente uma seqüência de ácidos nucléicos que codifica as regiõesconstantes, e opcionalmente uma seqüência de ácidos nucléicos que codifi-ca um segundo terminador.

48. Vetor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a-47, que, quando introduzido em uma célula hospedeira, é integrado ao ge-noma da célula hospedeira.

49. Célula transformada que transporta o vetor como definido emqualquer uma das reivindicações 44 a 48.

50. Linhagem de célula estável que transporta o vetor como de-finido em qualquer uma das reivindicações 44 a 48, e que expressa o frag-mento de ácido nucléico como definido em qualquer uma das reivindicações-38 a 43, e que opcionalmente secreta ou transporta o seu produto de ex-pressão recombinante sobre sua superfície.