BRPI0707827A2 - vasodilatador - Google Patents
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Abstract
VASO DILATADOR A presente invenção refere-se a um vasodilatador com um efeito vasodilatador endotélio-dependente, um profilático de arteriosclerose, um alimento funcional com um efeito vasodilatador dependente de endotélio, que é adequado para ingestão diária e regular e excelente em segurança. O vasodilatador e o alimento funcional, de acordo com a presente invenção, são caracterizados em pelo menos um dos tripeptídeos Val-Pro-Pro e lie- Pro-Pro, ou um produto proteolítico contendo Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Pro, contido como componente ativo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "VASODILA-TADOR".
Campo da Técnica
A presente invenção refere-se a um vasodilatador apresentandoum efeito vasodilatador endotélio-dependente, e alimento funcional com talefeito.
Antecedentes da Técnica
Doenças isquêmicas, tais como infarto do miocárdio ou infartocerebral, que são o desenvolvimento último de doenças arteroescletóricas,respondem pela maior parte da causa mortis no Japão, juntamente comcânceres. Os fatores de risco para a arteriosclerose incluem hiperlipemia,hiperlipidemia, hipertensão, diabetes, tabagismo, obesidade, hiperuricemia,envelhecimento, estresse, e similares que estão interrelacionados à causade angiopatia. Assim, mesmo se cada fator de risco for baixo, o acúmulo defatores adicional e sinergicamente aumentam o risco, que também aumentao risco de doenças isquêmicas.
Por outro lado, conjectura-se que a mera mitigação de um dosfatores de risco acima não apresentará início da arteriosclerose. Por exem-plo, as Publicações Não-Patentes 1 e 2 informam a ausência de interrelaçãoentre o nível de colesterol no sangue e o início da arteriosclerose, a Publica-ção Não-Patente 3 ensina que a supressão da hipertensão não altera o graude arteriosclerose, e a Publicação Não-Patente 4 descreve que a adminis-tração de uma angiotensina convertendo o inibidor de enzima contendo ena-Iapril como componente ativo não resulta em um efeito inibidor de arterios-clerose.
Além disso, quando ocorre um infarto, desenvolvem-se doençasisquêmicas, como por exemplo, insuficiência cardíaca aguda, de acordo coma Publicação Não-Patente 5, é necessário medicamento, como um vasodila-tador incluindo nitroprussiato ou nitroglicerina, um diurético ou cardiotônico,para estabilizar a hemodinâmica.
Assim, embora as Publicações de Patente 1 e 2, por exemplo,revelem que tripepitídeos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro possuem uma atividadeinibidora de enzima conversora de angiotensina I, que provoca um efeitohipotensivo, e também um efeito antiestresse, isto não significa que essestripeptídeos possuam um efeito antiarteriosclerótico ou efeito vasodilatador.
A arteriosclerose é uma patologia em que a parede arterial é es-pessada até perder sua elasticidade. Um dos fatores para esse sintoma foi,recentemente, considerado ser uma lesão ou funções reduzidas de célulasendoteliais vasculares.
Assim, espera-se que um vasodilatador endotélio-dependentetenha um efeito inibidor em arteriosclerose.
Publicação de Patente 1: JP-6-197786-A
Publicação de Patente 2: JP-11-100328-A
Publicação Não-Patente 1: Shoku no Kagaku 257 (1999), p20-25
Publicação Não-Patente 2: Atherosclerosis 151 (2000), p501-508
Publicação Não-Patente 3: Circulation 104 (2001) p2391-2394
Publicação Não-Patente 4: International Journal of Cardiology 81 (2001),p107-115
Publicação Não-Patente 5: Bessatsu Igaku no ayumi, Junkanki Shikkann,estado da técnica ver. 2 (2001), p332-334
Sumário da Invenção
É um objetivo da presente invenção fornecer um vasodilatadorcom efeito vasodilatador endotélio-dependente.
É também outro objetivo da presente invenção fornecer alimentofuncional com um efeito vasodilatador endotélio-dependente, que pode estarsujeito à ingestão diária e regular, e é excelente em segurança.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um vasodilata-dor compreendendo pelo menos um peptídeo Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro co-mo componente ativo.
De acordo com a presente invenção, é também fornecido umvasodilatador compreendendo um produto proteolítico contento um Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Pro como um componente ativo.
De acordo com a presente invenção, é também fornecido umalimento funcional compreendendo pelo menos um dos peptídeos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro como componente ativo, e com efeito vasodilatador.
De acordo com a presente invenção, é também fornecido umalimento funcional compreendendo um produto proteolítico contendo Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Pro como um componente ativo, e com um efeito vaso-dilatador.
De acordo com a presente invenção, é provido o uso de pelomenos um dos peptídeos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro, ou uso de um produtoproteolítico contento Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Pro, na fabricação de um va-sodilatador ou alimento funcional com o efeito vasodilatador.
De acordo com a presente invenção, é também provido um mé-todo de dilatação de vasos sangüíneos compreendendo a etapa de adminis-trar a um animal uma quantidade eficaz de pelo menos um dos peptídeosVal-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro, ou produto proteolítico contendo Val-Pro-Pro e/ouIle-Pro-Pro.
Contendo, como componente ativo, Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Proderivado de uma caseína do leite animal ou similar, ou um produto proteolíti-co contendo pelo menos um desses peptídeos, o vasodilatador e o alimentofuncional, de acordo com a presente invenção, são excelentes em seguran-ça, e possuem um efeito vasodilatador endotélio-dependente. Particularmen-te, o alimento funcional pode ser ingerido regularmente.
O vasodilatador, de acordo com a presente invenção, é útil paragarantir a circulação sangüínea em pacientes que sofrem de doença isquê-mica, tais como infarto cardíaco ou cerebral, relaxa os vasos sangüíneosque são mais sujeitos à constrição devido ao envelhecimento, doenças rela-cionadas ao estilo de vida ou similares, e espera-se que previna a arterios-clerose, ou rigidez do pescoço, constituição fria, trombose ou sintomas simi-lares associados à disfunção do fluxo sangüíneo. O alimento funcional, deacordo com a presente invenção, é útil como alimentos saudáveis ou alimen-tos para usos específicos da saúde, reivindicando o efeito vasodilatador bemcom os efeitos de vários sintomas ou doenças associados à disfunção dofluxo sangüíneo, tais como rigidez do pescoço, constituição fria, trombose ousimilar.Breve descrição dos Desenhos
Figura 1 é um gráfico mostrando os resultados de testes de va-sodilatação conduzidos no Exemplo 1 e Exemplo Comparativo 1.
Figura 2 é um gráfico mostrando os resultados de um teste con-firmatório em relação à dependência de endotélio na resposta vasodilatadoraconduzido no Exemplo 1.
Concretizações Preferidas da Invenção
A presente invenção é a seguir detalhadamente esclarecida.
O vasodilatador e o alimento funcional, de acordo com a presen-te invenção, contém como componente ativo Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Pro(estes tripeptídeos aparecem mais abaixo no documento abreviados comoVPP e IPP) ou um produto proteolítico contendo pelo menos um desses tri-peptídeos.
Os tripeptídeos podem ser aqueles aos quais foram adicionadosum sal farmacologicamente aceitável, incluindo sais de ácidos inorgânicos,tais como cloridratos, sais de sódio, e fosfatos, ou sais de ácidos orgânicos,tais como citratos, maleatos, fumaratos, tartratos e lactatos.
Os tripeptídeos podem ser preparados pela digestão e purifica-ção de peptídeos ou proteínas contendo a seqüência de aminoácidos VPPe/ou IPP, através da fermentação com microorganismos, pela hidrólise en-zimática desses peptídeos ou proteínas, ou por síntese. Para maiores infor-mações, consulte as Publicações de Patente 1 e 2 mencionadas acima. As-sim, o componente ativo da presente invenção pode ser um produto de fer-mentação contendo pelo menos um dos peptídeos VPP e IPP obtidos porfermentação de peptídeos ou proteínas contendo a seqüência de aminoáci-dos VPP e/ou IPP com microorganismos, ou um produto purificado do mes-mo, ou um hidrolisado contendo pelo menos um dos peptídeos VPP e IPPobtidos pela digestão de peptídeos ou proteínas contendo a seqüência deaminoácidos VPP e/ou IPP com enzimas, ou um produto purificado do mesmo.
A dose eficaz do vasodilatador da presente invenção é normal-mente 10 pg a 10 g, preferivelmente cerca de 1 mg a 1 g por dia para sereshumanos em termos de tripeptídeos, para atingir o efeito em uma dose única.
O esquema de administração do vasodilatador pode ser ajusta-dao aos sintomas de uma doença. Para sintomas agudos, é adequada aadministração parenteral única ou contínua. Para sintomas crônicos ou usoprofilático é preferida a administração oral regular por 30 dias ou mais.
A via de administração de vasodilatador, de acordo com a pre-sente invenção, pode tanto ser oral como parenteral. A administração paren-teral pode ser tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutânea,intradérmica, intraperitoneal, intratoráxica ou intra-espinhal. A administraçãodireta na área afetada também é possível.
A forma do vasodilatador, de acordo com a presente invenção,pode ser decidida dependendo da via de administração, e na forma de for-mulação, tais como, comprimidos, pílulas, cápsulas duras, cápsulas moles,micro cápsulas, pós, grânulos, líquidos, suspensões ou emulsões.
A formulação pode ser feita, por exemplo, com veículo, adjuvan-te, excipiente, excipiente auxiliar, anti-séptico, estabilizador, ligante, regula-dor de pH, tampão, espessante, gelatinizador, conservante, antioxidante, ousimilares que são aceitáveis para uso farmacêutico, conforme desejado, emdose única, geralmente requerida em formulação aprovada.
O alimento funcional, de acordo com a presente invenção, podeser administrado como alimento saudável ou alimentos para usos específi-cos da saúde, reivindicando ou anunciando o efeito vasodilatador, bem comoos efeitos de diversas doenças associadas à disfunção de fluxo sangüíneo.
A quantidade a ser ingerida para obter esse efeito, em particularo efeito vasodilatador ou efeito de melhoria associado na doença é normal-mente 10 pg ou 10 g, preferivelmente cerca de 1 mg a 1 g por dia, em ter-mos de tripeptídeos, considerando o fato de que o presente alimento funcio-nal pode ser ingerido regular e diariamente em períodos prolongados detempo. A ingestão única de alimento funcional pode ser menor que a quanti-dade acima em termos de tripeptídeos, dependendo do número de ingestõespor dia.O período para ingerir o alimento funcional da presente invençãonão é particularmente limitado, e é preferível ingeri-lo por períodos prolon-gados de tempo a fim de melhorar os sintomas crônicos ou para uso profilá-tico. Para obter o efeito discutido acima, é preferida a ingestão regular por 30dias ou mais, particularmente cerca de 3 a 12 meses.
O alimento funcional, de acordo com a presente invenção, podeser produzido ao adicionar o componente ativo tripeptídeo, ou o material ali-mentício contendo os tripeptídeos, a diversos alimentos e bebidas, assimpode ser feito em uma variedade de formas de alimentos e bebidas. Por e-xemplo, o presente alimento funcional pode ser na forma de doces em com-primido, iogurte, bebidas lácteas, laticínios, bebidas alcoólicas, bebidas re-frescantes, diversos alimentos enriquecidos ou suplementos. A alimentaçãofuncional da presente invenção pode conter, opcionalmente, diversos aditi-vos normalmente usados em alimentos.
Exemplos
A presente invenção é a seguir mais detalhadamente explicadacom referência a Exemplos, apresentados somente a título ilustrativo e nãopretendem limitar a presente invenção.
Exemplo de Síntese
O IPP e VPP foram sintetizados através das sínteses químicasorgânicas a seguir pelo método de fase sólida em um sintetizador de peptí-deo automático (PSSM-8) fabricado por SHIMADZU CORPORATION.
50 mg de resina de poliestireno 2-clorotritila para prolina apre-sentando seu grupo amino protegido com o grupo fluoroénilmetiloxicarbonila(abreviado abaixo neste documento como Fmoc) foi ligado (marca comercialregistrada SynPropPep Resin, fabricado por SHIMADZU CORPORATION)foi usado como um suporte sólido. 100 μιτι cada de Fmoc-lle, Fmoc-Pro eFmoc-Val, em que os grupos amino foram protegidos com grupo Fmoc, fo-ram reagidos seqüencialmente por um método de rotina, de acordo com aseqüência de aminoácido mencionada acima para obter uma resina ligada apeptídeo.
A resina ligada a peptídeo foi suspensa em 1 ml de líquido A dereação (10 % em vol de ácido acético, 10 % em vol de trifluoroetanol, e 80 %em vol de diclorometano), reagida à temperatura ambiente por 30 a 60 minu-tos para a clivagem dos peptídeos a partir da resina, e filtrada através de umfiltro de vidro. O solvente no filtrado resultante foi removido sob pressão re-duzida e imediatamente, sendo adicionados 1 ml de líquido da reação B(82,5 % em vol de ácido trifluoroacético, 3 % em vol de etilmetil sulfeto, 5 %em vol de água purificada, 5 % em vol de tioanisol, 2,5 % em vol de etanedi-tiol, e 2 % em vol de tiofenol). A mistura resultante foi reagida a temperaturaambiente por 6 horas para remover os grupos protetores de cadeira lateral,na qual foram adicionados 10 ml de éter anidro para precipitar os peptídeos.O precipitado foi separado por centrifugação a 3000 rpm por 5 minutos, la-vado diversas vezes com éter anidro e secado com gás nitrogênio. Todos ospeptídeos sintetizados em bruto assim obtidos foram dissolvidos em 2 ml de0,1 N de solução aquosa de ácido clorídrico, e purificados por HPLC em fasereversa C18 sob as condições a seguir.
Bomba: bomba inteligente modelo L6200 (fabricado por HITA-CHI, LTD.); Detector: absorção ultravioleta a 215 nm foi detectada com odetector modelo L4000 (fabricado pela HITACHI, LTD.); Coluna:pBondasphere 5μ C18 (fabricada por Nihon Waters K.K.); Eluato: Líquido Ade 0,1 % em peso TFA de solução aquosa e Líquido B de 0,1 % em peso deTFA-contendo acetonitrila, (B/A+B) χ 100 (%): 0 a 40% (acima de 60 min);taxa de fluxo: 1 ml/min.
A fração eluída com a absorção máxima foi extraída e Iiofilizadapara obter os peptídeos sintetizados objetivos Ile-Pro-Pro e Val-Pro-Pro naprodução de 5,7 mg e 6,5 mg, respectivamente. Os peptídeos purificadosforam analisados a partir do N-terminal em um seqüenciador de proteínaautomatizado (modelo PPSQ-10, fabricado por SHIMADZU CORPORATI-ON), e posteriormente analisado em um analisador de aminoácido (série domodelo 800, fabricado por JASCO CORPORATION). Confirmou-se que ospeptídeos foram preparados conforme projetado.Exemplo 1
<Teste do Vasodilatador>
A aorta torácica do rato Wistar foi extraída, cortada em 2 mmextensão, e feito um anel da aorta. O anel foi colocado em um aparelhoMagnus (nome do produto "micro tissue organ bath MTB-1Z", fabricado porLABO SUPPORT CO., LTD), e deixado para equilibrar com uma tensãoconstante. A resposta de constrição do anel da aorta foi confirmada com 50mM KCI. Foi permitida então a constrição do anel da aorta com 1 μΜ de feni-lefrina, e as amostras estavelmente constritas foram observadas quanto aresposta a vasodilatador endotélio-dependente usando 1 μΜ de acetilcolinapara confirmar que foram mantidas as funções endoteliais.
A seguir, o anel da aorta foi constrito preliminarmente com 1 μΜde fenilefrina, e VPP e IPP preparados no Exemplo de Síntese foram adicio-nados a concentrações aumentadas dez vezes de 10"9 M para observar aresposta vasodilatadora através da mudança na tensão do anel da aorta. Adependência de dose da resposta vasodilatora também foi estudada.
O resultado foi que a resposta vasodilatadora a VPP e IPP foiobservada a partir da concentração de 1 mM, e uma resposta vasodilatadoraclara, transiente foi confirmada em 10 mM. Os resultados são mostrados naFigura 1.
<Teste Confirmatório para Dependência de Endotélio da Resposta vasodila-tadora a VPP e IPP>
Para confirmar que o efeito vasodilatador de VPP e IPP foi asso-ciado com o endotélio vascular, foi conduzido um teste de vasodilatação si-milar ao acima com VPP, usando como controle um vaso sangüíneo do qualfoi fisicamente removido o endotélio vascular por um método de rotina. Oresultado foi que a resposta vasodilatadora foi menor devido à remoção doendotélio, indicando que o efeito de vasodilatação de VPP e IPP foi altamen-te dependente do endotélio. Os resultados são mostrados na Figura 2.
Exemplo Comparativo 1
O teste de vasodilatação foi conduzido como no Exemplo 1, ex-ceto que os VPP e IPP dos tripeptídeos foram substituídos por aminoácidos,valina (VaI) e prolina (Pro) na mesma concentração.
Os resultados foram que nenhuma resposta vasodilatadora foiobservada em 10 mM tanto com Val como Pro. Os resultados são mostradosna Figura 1.
Dos resultados discutidos acima, entende-se que VPP e IPP sãoativos como vasodilatadores nas formas de peptídeo.
Exemplo de Referência
O documento JP-2004-244359-A descreve uma composiçãomédica vasodilatadora e composição alimentícia saudável vasodilatadoracontendo como componente ativo os peptídeos obtidos por proteínas hidroli-sadas derivadas de diversas proteínas lácteas. Com base no conhecimentoconvencional que β-caseína e κ-caseína possuem as seqüências de amino-ácido incluindo VPP e IPP, os peptídeos obtidos nos Exemplos de Produçãodescritos nesta publicação são medidos quanto a VPP e IPP.
O leite magro disponível comercialmente, que é um material deproteína contendo B-caseína e κ-caseína foi testado entre os materiais usa-dos nos Exemplos da Produção. 1 kg de leite magro foi suspenso em 2 I deágua aquecida, o pH ajustado para 7,5, misturado com 40 g de 'thermoase'(fabricado por DAIWA FINE CHEMICALS CO., LTD) e reagido a 505C por 16horas.
Após a reação, o líquido da reação foi aquecido a 100°C por 10minutos para tornar inativa a enzima, obter os peptídeos hidrolisados. Pelaanálise com espectrômetro de massa de cromatografia líquida de alto de-sempenho, foi confirmado que os peptídeos hidrolisados obtidos não incluemVPP e IPP.
Dos resultados discutidos acima, foi demonstrado que a vasodi-latação informada no documento JP-2004-244359-A foi causada pelos com-ponentes exceto VPP e IPP.
Claims (2)
1. Vasodilatador compreendendo pelo menos um dos peptídeosVal-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro como componente ativo.
2. Vasodilatador compreendendo um produto proteolítico con-tendo Val-Pro-Pro e/ou Ile-Pro-Pro como componente ativo.
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