BRPI0706505A2 - métodos de distinção entre espécies de bactérias orais, de determinação do efeito antiinflamatório de um agente, de prevenção da modulação de um receptor tipo toll em uma célula da cavidade oral de um mamìfero, e, de redução ou prevenção da inflamação de um tecido oral - Google Patents

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Abstract

MéTODOS DE DISTINçãO ENTRE ESPéCIES DE BACTéRIAS ORAIS, DE DETERMINAçãO DO EFEITO ANTIINFLAMATóRIO DE UM AGENTE, DE PREVENçãO DA MODULAçãO DE UM RECEPTOR TIPO TOLL EM UMA CéLULA DA CAVIDADE ORAL DE UM MAMìFERO, E, DE REDUçãO OU PREVENçãO DA INFLAMAçãO DE UM TECIDO ORAL. A invenção inclui um método de distinção entre as espécies de bactérias orais para determinar se uma espécie é oralmente deletéria. Tal método inclui comunicar pelo menos uma bactéria ou porção de uma bactéria de uma espécie de bactéria oral a uma célula da gengiva; e detectar a presença de um composto indicador. A ausência substancial de um material indicador significa que as espécies de bactérias não são um espécie deletéria. Também estão incluídos dentro do escopo da invenção os métodos para determinar o efeito antiinflamatório de um agente. Tais métodos incluem comunicar a célula com o agente na presença de uma bactéria deletéria ou porção de tal bactéria e detectar a presença de um composto indicador. A ausência substancial de um material indicador significa que o agente é um agente antiinflamatório.

Description

"MÉTODOS DE DISTINÇÃO ENTRE ESPÉCIES DE BACTÉRIASORAIS, DE DETERMINAÇÃO DO EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO DEUM AGENTE, DE PREVENÇÃO DA MODULAÇÃO DE UM RECEPTORTIPO TOLL EM UMA CÉLULA DA CAVIDADE ORAL DE UMMAMÍFERO, E, DE REDUÇÃO OU PREVENÇÃO DA INFLAMAÇÃODE UM TECIDO ORAL"
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido dePatente Provisório dos Estados Unidos N° 60/757,751 depositado em 10 dejaneiro de 2006, conteúdos os quais são aqui incorporados por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os tecidos macios da cavidade oral de um mamífero sãoconhecidas por apresentar as primeiras indicações de inflamação. Este baixonível generalizado de inflamação pode levar à gengivite e/ ou periodontite.Tal inflamação é no geral acreditada ser, pelo menos em parte, devido àsbactérias presentes na cavidade oral. Além disso, a inflamação do tecido oralpode ser causada por cirurgia, ferimento localizado, ferida, necrose, higieneoral imprópria ou várias origens sistêmicas.
No geral, é acreditado que os componentes celularesenvolvidos nestas doenças e condições incluem o tecido epitelial, fibroblastosgengivais, e leucócitos da circulação, todos os quais contribuem à resposta dohospedeiro aos fatores patogênicos gerados pelas bactérias. Alguns patógenosbacterianos envolvidos nestas infecções orais são conhecidos embora muitospossam permanecer desconhecidos ou não caracterizados. Embora a infecçãopor certos tipos de bactérias seja freqüentemente o evento etiológico emmuitas destas doenças orais, a patogênese do estado ou condição da doença émediada pela resposta do hospedeiro. O uso de agentes anti-bacterianos reduza população de bactérias de uma dada cavidade oral e pode resultar em umaredução da inflamação. Não obstante, este caminho é desvantajoso se talextermínio for indiscriminadamente efetuado (tanto as bactérias oraisbenéficas quanto as bactérias orais deletérias podem morrer) e é sensível àdose e ao tempo.
A infecção bacteriana do tecido oral estimula a resposta imunedo hospedeiro e reduz o processo de cura por supra-regulação dos mediadoresinflamatórios que causam dano significante ao tecido. Estes metabólitosforam envolvidos como os mediadores principais na gengivite, periodontite,osteomielite e outras doenças inflamatórias.
Foi relatado que um mecanismo da inflamação é mediadoatravés de certos receptores de transmembrana de células mamíferas. Porexemplo, os receptores tipo toll ("TLRs"), são as proteínas de transmembranaglicolisadas e uma vez ativados pela oligomerização induzida por ligandoinicia uma resposta imune dentro da célula, resultando na expressão dascitocinas, interleucinas, e outras moléculas que fazem o intermédio do estadoda inflamação.
Existe uma necessidade na técnica quanto agentes e técnicasúteis no diagnóstico, tratamento, e prevenção de tais efeitos inflamatórios.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS
A figura 1 é um diagrama esquemático que apresenta umasuperfície celular em contato com um micróbio.
A figura 2 apresenta os caminhos de sinalização dos receptorestipo toll (TLR) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 9, bem como as várias moléculas geradaspela modulação de cada TLR.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção inclui um método de distinção entre as espécies debactérias orais para determinar se uma espécie é oralmente deletéria. Talmétodo inclui comunicar pelo menos uma bactéria ou porção de uma bactériade uma espécie de bactérias oral a uma célula da gengiva; e detectar apresença de um composto indicador. A ausência substancial de um materialindicador significa que as espécies de bactérias não são uma espécie deletéria.
Também estão incluídos dentro do escopo da invenção osmétodos para determinar o efeito antiinflamatório de um agente. Tais métodosincluem comunicar a célula com o agente na presença de uma bactériadeletéria ou porção de tal bactéria e detectar a presença de um compostoindicador. A ausência substancial de um material indicador significa que oagente é um agente antiinflamatório.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção fornece os métodos para (1) a distinção entre asespécies de bactérias deletérias e bactérias orais benéficas e (2) métodos paradeterminar o efeito antiinflamatório de um agente específico. Também sãofornecidos os métodos de prevenir a modulação de um receptor tipo toll emuma célula que usa triclosano.
"Inflamação" como aqui usado se refere à resposta protetoralocalizada provocada pelo ferimento ou destruição dos tecidos que servempara destruir, diluir, ou isolar tanto o agente de ferimento quanto o tecidoprejudicado. Na forma aguda, esta pode ser caracterizada por dor, ardor,vermelhidão, e inchaço. Histologicamente, a inflamação envolve uma sériecomplexa de eventos, incluindo a dilatação das vênulas arteriolares, capilares,e, com permeabilidade e fluxo sangüíneo aumentados; exsudação de fluidos,incluindo proteínas plasmáticas, e migração leucocítica no local dainflamação. A inflamação corresponde aos níveis aumentados de mediadorescelulares pró-inflamatórios, ou substâncias que são liberadas por exemplo,como resultado da interação de um antígeno com um anti-corpo ou pela açãodo antígeno com um linfócito sensibilizado. Por extensão, um agenteantiinflamatório é qualquer um que reduz a qualidade d ou quantidade destesefeitos histológicos em uma célula, com relação a uma célula não tratada como agente.
A invenção fornece, em parte, um método de avaliar umaespécie específica ou cepa de bactérias de modo a determinar se tal espécie oucepa são deletérias na cavidade oral. Por "deletéria" é significado as bactériaspatogênicas na presença da qual resulta na geração de mediadoresinflamatórios pelas células afetadas. Algumas cepas/espécies de bactériasforam relatadas ser deletérias, incluindo aquelas da Tabela I, abaixo:
Tabela 1: Bactérias orais relatadas ser deletérias
<table>table see original document page 5</column></row><table>
O método inclui comunicar pelo menos uma bactéria daespécie ou cepa de bactérias orais a serem avaliadas com pelo menos umacélula da gengiva. Alternativamente, a célula da gengiva pode ser comunicadacom uma porção da bactéria, a membrana celular, os conteúdos citoplásmicos,o metabólico da bactéria, produtos finais ou sub-produtos e/ ou fatores devirulência.
Esta etapa pode ocorrer in vitro, por exemplo, mantendo-se acultura de bactérias ou partes de bactérias e das células da gengiva ecombinando-se tais culturas. Alternativamente, o contato pode ocorrer in vivo,aplicando-se a cultura de bactérias em um veículo de liberação apropriadopara a cavidade oral.
Após tal contato, um ou mais material(is) indicador(es) podemser detectados. Tais materiais indicadores incluem qualquer um que sejaconhecidos ou a ser descobertos que são gerados pelo curso comum de umaresposta imune do hospedeiro incluindo os compostos intermediários,enzimas, proteínas, RNAs, DNAs, e outras moléculas que são envolvidas naprodução celular das citocinas e outros mediadores pró-inflamatórios. Sãopreferidos os materiais indicadores que são gerados pela modulação dequalquer um dos receptores tipo toll {por exemplo,, como apresentado naFigura 2), incluindo, por exemplo, as TLRs 2, 3, 4, 5, 7, e 9; moléculas docaminho de NFk-B, citocinas, interleucinas {por exemplo, 1, 6, 8, 12), fatornecrótico tumoral (TNF), peptidases, e compilações de mRNAs para as sub-unidades interleucina ou TNF e/ou interleucinas, quimiocinas {por exemplo,CCL5, CCL4, CCL3, e CClO), e metaloproteinases matrizes.
A detecção do material indicador selecionado pode serrealizada por qualquer maneira conhecida ou a ser desenvolvida na técnica epode ser uma medição relativa ou um absoluta. A detecção pode ser efetuadaatravés da medição direta da quantidade de material(is) indicador(es)selecionado(s). Alternativamente, esta pode ser efetuada através da mediçãoindireta usando sistemas de detecção adicionais, tais como marcadoresradioativos e/ ou fluorescentes, anticorpos, alterações no nível da expressãogenética do gene específico, análise de mRNA, análise de microformação, e/ou mudanças no estado antioxidante. Por exemplo, se o material indicador éuma enzima, pode-se submeter a amostra a um substrato apropriado e medir oproduto final de uma reação catalisada por uma enzima para determinar apresença ou ausência do material indicador enzimático. Na prática desteaspecto da invenção, a ausência substancial do material indicador selecionadodemonstra que a espécie/cepa de bactérias são não deletérias - isto é, nãoafetam a célula de uma tal maneira como iniciando a produção de quaisquermediadores pró-inflamatórios.
A invenção também inclui um método para avaliar acapacidade ou efeito antiinflamatórios de um agente específico, isto é, acapacidade do agente de reduzir ou eliminar a inflamação em um tecidoexposto a uma bactéria patogênica. O método inclui a seleção de um agente aser avaliado. Tal agente pode ser uma proteína, peptídeo, molécula orgânica,molécula inorgânica ou conjugado de quaisquer um dos mesmos.
Sob algumas circunstâncias, pode ser desejável que o agenteselecionado a ser avaliado não apresenta efeitos bactericidas significantes nocontexto oral. Por exemplo, o agente pode ser selecionado daqueles queapresentam uma Concentração Inibidora Mínima (MIC) de O, a menos do quecerca de 5%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 20% emenos do que cerca de 30%.
Os estudos gerados por MIC incluem a preparação de umasolução de agente ativo em um solvente apropriado e a diluição subseqüenteem série do ativo solubilizado. Uma suspensão padrão das bactériasselecionadas (estas podem ser uma faixa de bactérias cada uma das quaisnecessitam de seu próprio protocolo especializado quanto crescimento emanuseio) é adicionada a cada concentração de ativo diluído. As bactériasmais ativas são incubadas sob condições apropriadas a 37° C e as bactériasdesenvolvidas tipicamente monitoradas após 48 horas de incubação.
Os controles para os estudos MIC incluem um controle decrescimento que monitora o crescimento das bactérias na ausência dequaisquer solventes ou excipientes adicionados. Os controles adicionaismonitoram a esterilidade do meio usado para os testes. Os efeitos do(s)solvente(s) usado(s) para solubilizar os agentes ativos nas bactérias são asséries finais de controles incluídos para estes estudos.
A seguir da incubação, as placas são lidas em umaespectrofotômetro de microplacas a 610 nm. Os resultados são interpretadoscomo a concentração mais baixa do agente ativo que inibe o crescimento dasbactérias. Em concentrações mais elevadas, as bactérias não cresceriam(apresenta como uma leitura de baixa densidade óptica) e em concentraçõesfracamente ativas as bactérias proliferariam (apresenta como uma leitura dealta densidade óptica). A concentração ativa mais baixa para interromper ocrescimento das bactérias é definido como o MIC. Os controles devem acabarcomo segue:
Esterilidade do meio - nenhum crescimento de bactérias
Monitorando crescimento de bactérias - as culturasdemonstraram crescimento suntuoso
Os solventes usados para solubilizar os agentes ativos nãodevem inibir as bactérias (como estas devem ser essencialmente inócuas).
O método de avaliar a capacidade ou efeito antiinflamatóriosde um agente específico inclui a etapa de comunicar uma célula com umabactéria deletéria ou patogênica. A célula a ser comunicada pode ser in vitroou in vivo, procariótica ou eucariótica, e pode ser obtida a partir de uma linhade cultura celular ou uma amostra clínica.
As bactérias patogênicas ou deletérias adequadas para o uso nométodo incluem quaisquer bactérias conhecidas ou a ser descoberta na técnicaque afeta a célula selecionada de uma tal maneira como extrair uma respostaimune. Tais bactérias podem incluir, por exemplo, aquelas listadas na TabelaI, acima.
O método de avaliar a capacidade ou efeito antiinflamatóriosde um agente específico inclui a etapa de detectar a presença ou ausência deum ou mais composto(s) indicador(es). Os compostos indicadores e osmétodos e sistemas de detecção podem ser quaisquer um daqueles descritos acima.
Também incluídas na invenção são as formulações orais quecontêm os agentes descobertos apresentar um efeito antiinflamatório atravésdo ensaio descrito acima, bem como os métodos de prevenir a modulação dosreceptores tipo toll no nas células do tecido oral comunicando-se tais célulascom triclosano.A invenção também fornece os métodos de reduzir ou prevenira inflamação de um tecido oral através da aplicação de um composto, talcomo triclosano, ao tecido em níveis sub-MIC. Por níveis sub-MIC.

Claims (26)

1. Método de distinção entre espécies de bactérias orais,caracterizado pelo fato de que o método compreende:(a) comunicar pelo menos uma bactéria ou porção de umabactéria de uma espécie de bactéria oral a uma célula da gengiva; e(b) detectar a presença de um composto indicador em que aausência substancial de um material indicador significa que as espécies debactérias não são uma espécie deletéria.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a célula da gengiva é in vitro.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a célula da gengiva é in situ em um cavidade oral de ummamífero.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste demoléculas geradas pela modulação de um receptor tipo toll.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste demoléculas geradas pela modulação de TLR 2, TLR 3, e TLR 4.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste demoléculas geradas pela modulação de TLR 5, TLR 7, e TLR 9.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste demoléculas do caminho de NF-kB.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste decitocinas e interleucinas.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste de IL-I5IL-6, IL-8, IL-12, e TNF-á.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a molécula indicadora é diretamente detectada.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o material indicador é indiretamente detectado.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que pelo menos uma bactéria é obtida a partir de uma amostraclínica.
13. Método de determinação do efeito antiinflamatório de umagente, caracterizado pelo fato de que compreende comunicar a célula com oagente na presença de um bactéria deletéria ou porção de tal bactéria edetectar a presença de um composto indicador, em que a ausência substancialde um material indicador significa que o agente é um agente antiinflamatório.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a célula é uma célula eucariótica.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a célula é uma célula procariótica.
16. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste dasmoléculas geradas pela modulação de um receptor tipo toll.
17. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste dasmoléculas geradas pela modulação de TLR 2, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7,e TLR 9.
18. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste demoléculas do caminho de NF-kB.
19. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste decitocinas e interleucinas.
20. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o material indicador é selecionado do grupo que consiste deIL-I5IL-6, IL-8, 1L-12, e TNF-á.
21. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a molécula indicadora é diretamente detectada.
22. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o agente é selecionado dos agentes que apresentam um MICde menos do que cerca de 20%.
23. Método de prevenção da modulação de um receptor tipotoll em uma célula da cavidade oral de um mamífero, caracterizado pelo fatode que compreende comunicar o receptor com triclosano.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que a célula é um célula da gengiva.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o receptor tipo toll é selecionado de TLR 2, TLR 3, TLR 4,TLR 5, TLR 7, e TLR 9.
26. Método de redução ou prevenção da inflamação de umtecido oral, caracterizado pelo fato de que o método compreende aplicar aotecido oral uma composição que compreende triclosano em uma concentraçãoque resulta na aplicação do triclosano ao tecido em níveis sub-MIC.
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