BRPI0622151A2 - Composições estanosas para tratamento oral - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES ESTANOSAS PARA TRATAMENTO ORAL".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições orais aprimoradas que compreendem sais estanosos, como fluoreto estanoso. Essas composições aprimoradas derivadas de fluoreto estanoso e/ou de outro sal estanoso fornecem um espectro de benefícios intraoral, incluindo efeitos antimicrobianos, controle de hálito com odor desagradável, controle do crescimento e metabolismo de placa dental, redução de gengivite, diminuição da progressão de doença periodontal, redução de hipersensibilidade dentinal, e redução de cáries coronal e de raiz e redução de erosão. Quando comparados com os benefícios das composições estanosas convencionais, os benefícios supracitados são fornecidos juntamente com significativas melhorias, incluindo: 1) redução de níveis de manchamento dental; 2) redução de adstringência, melhorando, assim, as características estéticas das composições; 3) redução de formação de cálculo dental, e 4) estabilidade otimizada, biodisponibilidade e, portanto, eficácia do estanoso como agente antimicrobiano, antiplaca e antigengivite. Esses benefícios das composições estanosas aprimoradas são obtidos através do efeito combinado do estanoso, de um segundo cátion polivalente, de agentes quelantes e agentes ativos de superfície minerais, de preferência poliméricos e, em particular, que incluem polímeros aniônicos, como polifosfato condensado, polifosfonato ou policarboxilato. A presente invenção refere-se adicionalmente a métodos para acentuar a eficácia terapêutica e, ao mesmo tempo, diminuir o manchamento e melhorar o aspecto estético desejável de composições orais que compreendem sais estanosos, como fluoreto estanoso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O fluoreto estanoso é comumente conhecido por sua eficácia quando formulado em produtos orais. O fluoreto estanoso foi a primeira fonte de fluoreto incorporada às pastas dentais de eficácia terapêutica no controle de cárie dental. Desde então, os géis de fluoreto estanoso, enxaguatório bucal e dentifrícios têm se mostrado clinicamente eficazes na redução de cárie dental, de hipersensibilidade dentinal, de placa dental e de gengivite. Além desses efeitos clínicos, as formulações contendo fluoreto estanoso podem adicionalmente auxiliar a melhorar o hálito através de ações antibacterianas e químicas. As formulações de fluoreto estanoso tipicamente incluem siste5 mas estabilizantes destinados a manter os níveis biodisponíveis (isto é, solúvel e reativo) de estanoso durante o armazenamento em prateleira, responsável pela perda do estanoso devido à oxidação ou precipitação. Portanto, como um reservatório de estanoso para manutenção da eficácia clínica, as formulações de fluoreto estanoso têm sido formuladas com ingredientes 10 adicionais contendo estanoso, os quais fornecem uma alta concentração de estanoso. Infelizmente, embora as composições de fluoreto estanoso sejam conhecidas por sua alta eficácia, o sucesso da utilização comercial é dificultada pela complexidade do desenvolvimento de formulações que forneçam estabilidade adequada do fluoreto estanoso e pelos efeitos colaterais do es15 tanoso. As formulações que aumentam ou melhoram a eficácia dessas composições tipicamente promovem o aumento dos efeitos colaterais. Isso limita as aplicações clínicas e comerciais.

Um dos efeitos colaterais mais notáveis do uso regular de fluoreto estanoso é o manchamento dental amarelo-castanho. Esse manchamento é derivado das reações de componentes dietários, da película, da placa com o estanoso disponível depositado na superfície dental durante o tratamento com formulações eficazes de fluoreto estanoso.

Um segundo efeito colateral rotineiramente encontrado durante o uso de formulações eficazes de fluoreto estanoso é a inaceitável adstringên25 cia de formulação. Adstringentes são precipitantes de proteína topicamente aplicados, cujas baixas permeabilidades celulares restringem ações nas superfícies celulares e nos espaços intersticiais. Adstringentes agressivos podem induzir a contração e o enrugamento dos tecidos e precipitar ou reduzir as secreções mucosas. Dentre os produtos orais, essas ações químicas 30 produzem uma desagradável sensação de ‘secura’ na cavidade oral, como na língua, nos tecidos gengivais ou no epitélio bucal. As formulações de estanoso contendo estanoso em quantidade suficiente para a biodisponibilidade são rotineiramente descritas como adstringentes por pacientes e consumidores e essa propriedade é indesejável. A adstringência é mais evidente após o uso do produto.

Um terceiro efeito colateral do uso regular de composições denti5 frícias com fluoreto estanoso é a diminuição da eficácia na redução do cálculo dental. Estabeleceu-se que os dentifrícios com fluoreto estanoso com eficácia comprovada como antimicrobiano e antigengivite, dentre outros benefícios esperados, nem sempre mostram ações clínicas reproduzíveis em relação à prevenção do acúmulo indesejável de cálculo dental supragengival. 10 Juntamente com outros benefícios clínicos, o controle da formação do cálculo supragengival é desejável por profissionais, pacientes e consumidores. A atividade multifuncional de composições orais pode simplificar a higiene e fornece uma abordagem holística para a manutenção terapêutica da saúde oral.

Tentativas anteriores de desenvolvimento de composições orais

eficazes de fluoreto estanoso eficazes aceitáveis pelo consumidor procuraram solucionar essas desvantagens cumulativas, contudo, nenhuma foi totalmente bem-sucedida. A patente US n° 5.004.597, concedida a Majeti e outros, apresenta composições orais contendo fluoreto estanoso e sais de 20 gluconato. A inclusão de gluconato estanoso aumenta a eficácia e a estabilidade da formulação. Embora eficaz, essa formulação produz teores indesejáveis de manchamento dental. Além disso, a formulação apresentava um aspecto estético inaceitável derivada primariamente da adstringência do estanoso. Similarmente, a patente US n° 5.578.293, concedida a Prencipe e 25 outros, descreve o uso de um composto de ácido orgânico para estabilizar a concentração de íons estanosos. As formulações também incluem sais solúveis de pirofosfato, além de fluoreto estanoso combinado com citrato estanoso, como o ácido orgânico. A patente US n° 4.323.551, concedida a Parran e outros, apresenta o benefício anticálculo do uso de sais de pirofosfato. 30 Pesquisas clínicas têm estabelecido o potencial dos inibidores ativos de superfície mineral aniônicos, como pirofosfato, de prevenção do desenvolvimento de manchamento dental natural e induzido por antimicrobiano. (Grossman, Bollmer, Sturzenberger e Vick; Journal of Clinicai Dentistry 6(4): 185 a 187, 1995). Na patente concedida a Prencipe e outros, todos os exemplos incluem quantidades suficientes de ácido cítrico e/ou di-hidrato citrato de sódio para estabilizar os íons estanosos e evitar a precipitação. Es5 ses teores também inibem diretamente a ligação do estanoso aos sais de pirosfofato. Se o estanoso não se ligasse aos sais de pirofosfato, os estudos sustentam que isso iria diminuir a atividade antimicrobiana do fluoreto estanoso. O teor de citrato necessário para efetivamente estabilizar o íon estanoso contra precipitação e ligação de pirofosfato também prejudica significa10 tivamente o aspecto estético da composição de estanoso. A composição será salgada, azeda, e o estanoso ligado ao citrato irá, ainda assim, agir como um adstringente, o que reduz a aceitabilidade geral de sabor. A patente US n° 5.213.790, concedida a Lukacovic e outros, também apresenta o uso de uma fonte de íon de citrato na composição de estanoso. A patente 15 US n° 5.780.015, concedida a Fisher e outros, apresenta o uso de dentifrício de fase dual contendo um sal de potássio e um sal estanoso, em que o óleo de rícino hidrogenado é usado para auxiliar na redução de adstringência. O sal estanoso é estabilizado usando-se um composto de ácido orgânico, conforme descrito em Prencipe e outros. Uma outra tentativa de produção de 20 composição eficaz de estanoso é descrita na patente US n° 5.716.600, concedida a Zahradnik e outros. Essa patente descreve formulações com baixa quantidade de água o que ajuda a evitar a degradação do fluoreto estanoso ao longo do tempo. Não foi realizada nenhuma tentativa para reduzir o manchamento da formulação.

A patente US n° 5.017.363, concedida à Suhonen, apresenta um

copolímero quelante de íon estanoso de um alquil vinil éter e anidrido ou ácido maleico em uma quantidade suficiente para efetivamente estabilizar os íons estanosos. Suhonen também descreve que as composições são substancialmente isentas de sílica, fosfatos solúveis, como pirofosfatos solúveis 30 (por exemplo, pirofosfato de tetrassódio e pirofosfato de tetrapotássio), e compostos contendo grupo aldeído, uma vez que a função estabilizante do polímero quelante de íons estanosos é ineficaz na presença desses ingredientes.

A patente US n° 5.338.537, concedida a White, Jr. e outros, apresenta o uso de um ácido difosfônico de baixo peso molecular, o qual é usado como um agente de ligação do estanoso para auxiliar na redução da 5 tendência de manchamento da composição. Embora eficazes na redução do potencial de manchamento, os estudos de laboratório têm demonstrado que a atividade antibacteriana de formulações contendo estanho complexadas com o ácido difosfônico de baixo peso molecular é muito baixa. Na ausência de forte quelação de citrato, resultados similares são obtidos na formulação 10 com os sais de pirofosfato solúveis, conforme descrito acima.

Com base nos argumentos anteriormente mencionados, parece que os mesmos sítios de ligação bioquímica e química podem ser envolvidos tanto na atividade antibacteriana ou antiplaca como na estabilização e redução do potencial de manchamento dental do fluoreto estanoso. Dessa forma, 15 para alcançar estabilização e/ou redução de manchamento dental, a atividade antibacteriana ou antiplaca pode ser comprometida. Isso dificulta o desenvolvimento de composições orais ótimas de fluoreto estanoso e explica o número limitado de composições de fluoreto estanoso no mercado atualmente. Para otimizar a aceitação e a conformidade do consumidor ao uso das 20 composições orais contendo estanoso é necessário uma composição de estanosos com alta eficácia mas com um baixo teor de manchamento e de outros aspectos estéticos negativos, como adstringência. Além disso, é desejável que essas formulações sejam simultaneamente eficazes na redução e no controle da formação do cálculo dental.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições orais que compreendem uma fonte de íons estanosos, uma fonte de cátion polivalente e um agente ativo de superfície mineral que liga o estanoso, sendo que as ditas composições apresentam eficácia terapêutica aprimorada com efeitos cola30 terais mínimos de manchamento dental e de adstringência. As composições fornecem simultaneamente redução e controle de cálculo supragengival. Os agentes ativos de superfície mineral são agentes que aderem às superfícies minerais, como dentes, e adicionalmente apresentam atividade quelante de cátions polivalentes, como estanoso (Sn+2), zinco (Zn+2), cobre (Cu+2), alumínio (Al+3), ferro (Fe+2, Fe+3), estrôncio (RE+2), cálcio (Ca+2), bário (Ba+2), magnésio (Mg+2) e manganês (Mn+2). As composições podem, também, 5 compreender uma fonte de íons fluoreto. As presentes composições para tratamento oral podem ser formuladas como composições em fase única ou em fase dual. A presente invenção também fornece um método de produção eficaz de composições estanosas com mínimos efeitos colaterais de manchamento dental ou de adstringência e com controle de tártaro eficaz, pela 10 administração a um indivíduo de uma composição dentifrícia estável que compreende uma quantidade clinicamente eficaz de fluoreto estanoso e/ou de outros sais estanosos em combinação com um agente ativo de superfície mineral, de preferência, um polímero contendo fosfato, fosfonato ou carbóxi e uma fonte de cátions polivalentes.

Estes e outros aspectos, bem como características e vantagens

da presente invenção ficarão aparentes aos versados na técnica a partir da leitura da descrição detalhada apresentada a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que particularmente apontam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida com a descrição a seguir.

Todas as porcentagens usadas na presente invenção são expressas em peso da composição dentifrícia, exceto onde indicado em contrário. As razões usadas na presente invenção são razões molares do total da composição, exceto onde indicado em contrário. Todas as medições são feitas a 25°C, exceto onde indicado em contrário.

Para uso na presente invenção, "que compreende" significa que outras etapas e outros ingredientes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em".

Para uso na presente invenção, a palavra "incluem" e suas variantes destina-se a ser não-limitadora, de modo que a menção de itens em uma lista não implica na exclusão de outros itens similares que também possam ser úteis nos materiais, composições, dispositivos e métodos desta invenção.

Para uso na presente invenção, as palavras "preferencial", "de

preferência" e suas variantes referem-se a modalidades da invenção que conferem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferenciais sob circunstâncias iguais ou diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modali10 dades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.

A composição oral da presente invenção pode estar sob a forma de uma pasta dental, dentifrício, pó dental, gel oral tópico, enxaguatório bucal, produtos para dentaduras, nebulizador bucal, pastilha, comprimido oral ou goma para mascar.

O termo "dentifrício", para uso na presente invenção, significa formulações na forma de pasta, gel ou líquido, exceto onde indicado em contrário. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com o gel circundando a pasta, ou qualquer combinação das mesmas.

A composição oral pode ser uma composição oral em fase única ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições orais, cada uma em uma fase separada. Para uso na presente invenção, o termo "fase única ou separada" significa que todos os componentes de cada composição 25 são misturados um ao outro em uma mistura que pode conter componentes líquidos, sólidos e gasosos. Dessa forma, cada fase pode ser homogênea ou não-homogênea. A composição oral é um produto que, em sua administração normal, não é intencionalmente deglutida para propósitos de administração sistêmica de agentes terapêuticos, mas sim retida na cavidade oral du30 rante tempo suficiente para que entre em contato com substancialmente todas as superfícies dentais e/ou tecidos orais, para propósitos de atividade oral. O termo "composição total", para uso na presente invenção refere-se à composição total liberada na cavidade oral, independente de conter uma fase única ou múltiplas fases.

Se uma composição oral de fase dual é desejável, cada composição oral será acondicionada em um compartimento fisicamente separado de um dispensador e dispensadas lado a lado. O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensação de pasta dental.

O termo "veículo aceitável para uso oral", para uso na presente invenção, inclui qualquer material seguro e eficaz para uso nas composições IO da presente invenção. Esses materiais são aditivos convencionais em composições para tratamento oral, incluindo, mas não se limitando a, fontes de íons fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, tampões, abrasivos, como sílica, agentes de alvejamento, como fontes de peróxido, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, 15 dióxido de titânio, sistema flavorizante, agentes adoçantes, xilitol, agentes corantes e misturas dos mesmos.

Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de maneira intercambiável e referem-se ao biofilme mineralizado da placa dental.

>0 O termo "estanoso", para uso na presente invenção, é definido

como o estanoso presente em um dentifrício ou outro produto oral e é fornecido por uma fonte, como de sais estanosos, que incluem fluoreto estanoso. Pode se referir aos íons estanosos que são fornecidos por um sal estanoso, além de fluoreto estanoso, adicionados com o propósito de estabilização.

Os ingredientes ativos e outros ingrediente úteis à presente in

venção podem ser categorizados ou descritos nesta invenção por seu benefício cosmético e/ou terapêutico, ou por seus modos postulados de ação ou função. No entanto, deve-se compreender que o ingrediente ativo e outros ingredientes úteis à presente invenção podem, em alguns casos, propiciar 30 mais de uma função ou mais de um benefício cosmético e/ou terapêutico, ou podem operar por meio de mais de um modo de ação. Portanto, as classificações feitas aqui têm apenas fins de conveniência e não devem limitar o uso do ingrediente à aplicação, ou aplicações, particularmente indicada(s).

A presente invenção refere-se a composições orais que compreendem uma fonte de íons estanosos, uma fonte de cátions polivalentes, além de estanoso, e um agente ativo de superfície mineral com atividade que5 Iante por estanoso e cátions polivalentes, sendo que as ditas composições fornecem eficácia terapêutica aprimorada do estanoso com mínimos efeitos colaterais de manchamento dental e de adstringência. O termo "eficácia terapêutica do estanoso", para uso na presente invenção, destina-se a incluir efeitos antimicrobianos, controle de hálito com odor desagradável, controle O do crescimento e do metabolismo da placa dental e metabolismo, redução de gengivite, diminuição da progressão de doença periodontal, e redução de hipersensibilidade dentinal. As composições compreendem, de preferência, uma fonte de fluoretos, que pode ser fluoreto estanoso, outros sais de fluoreto ou combinações dos mesmos. As composições fornecem simultaneamen15 te redução e controle de cálculo supragengival. A redução do manchamento dental e da adstringência podem, também, ser acentuadas por formulação apropriada concomitante incluindo a utilização de ingredientes poloxâmero adequados.

Os agentes ativos de superfície mineral (MSA) são, de preferên>0 cia, poliméricos, em particular, polímeros aniônicos, como um polifosfato com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais, um polifosfonato, ou outros polímeros contendo fosfato ou fosfonato ou carbóxi. Alguém com conhecimento comum na técnica entenderia que um agente de ligação polimérica, como um polifosfato com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais, se comportaria similarmente ao pirofosfato ou tripolifosfato em um dentifrício contendo sistemas estanosos. Descobriu-se que a quelação ou a ligação química do estanoso usando-se pirofosfato, difosfonato, ou tripolifosfato para evitar a formação de manchamento, também produz perdas inaceitáveis do potencial terapêutico. Entretanto, um resultado inesperado ocorre com os polifosfatos de cadeia mais longa e outros polímeros contendo fosfato ou fosfonato, uma vez que os mesmos são capazes de reduzir os efeitos colaterais do manchamento dental e da adstringência de formulação sem significativamente reduzir a eficácia do estanoso. Quando comparadas às composições da técnica anterior contendo unicamente estanoso ou fluoreto estanoso com agentes estabilizantes, como o citrato, descobriu-se que a inclusão desses MSAs em composições orais contendo sais 5 estanosos, como fluoreto estanoso, fornecem significativa eficácia terapêutica com a diminuição dos níveis de manchamento e de adstringência e, simultanemamente, com a redução do cálculo supragengival.

As presentes composições para tratamento oral podem ser formuladas como composições em fase única ou em fase dual. Uma modalida10 de da presente invenção fornece uma composição oral de fase dual que compreende uma primeira composição contendo uma fonte de íons estanosos e uma fonte de íons metálicos polivalentes, além de estanoso, de preferência zinco, e uma segunda composição que compreende um agente ativo de superfície mineral. O MSA nesta modalidade pode ser um polifosfato Ii15 near com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou maisv A composição contendo o polifosfato terá, de preferência, um conteúdo limitado de água de até cerca de 20% para minimizar a hidrólise do polifosfato.

Uma modalidade adicional da presente invenção refere-se a a uma composição oral em fase única que compreende uma fonte de íons es20 tanosos, uma fonte de íons metálicos polivalentes, além de estanoso, e um MSA, como um polifosfato linear com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais. Uma composição em fase única é formulada de modo a estabilizar o polifosfato linear contra a degradação hidrolítica.

A presente invenção também se refere a composições em fase única ou em fase dual que compreendem uma fonte de íons estanosos, uma fonte de íons metálicos polivalentes, além de estanoso, e um polímero aniônico de peso molecular de 500 ou mais contendo uma ou mais combinações de grupos fosfonato, difosfonato e carbóxi.

A presente invenção fornece também um método de produção eficaz de composições estanosas com mínimos efeitos colaterais de manchamento dental ou de adstringência e com controle eficaz de tártaro pela administração a um indivíduo de uma composição dentifrícia estável que compreende uma quantidade clinicamente eficaz de fluoreto estanoso e/ou outros sais estanosos em combinação com uma fonte de íons metálicos polivalentes, além de estanoso, e um agente quelante e ativo de superfície mineral, como um polímero contendo fosfato ou fosfonato. Um método de pro5 dução desta composição oral aprimorada de estanosos envolve a aplicação de um dentifrício que compreende duas composições dentifrícias que estão contidas em compartimentos fisicamente separados. Um outro método envolve a administração a um indivíduo de uma composição dentifrícia em fase única estável. Uma modalidade de uma composição em fase única estável 0 compreende um polifosfato ou outro polímero aniônico contendo fosfato ou fosfonato, fluoreto estanoso, como uma fonte de íons estanosos, uma fonte de íons zinco, sendo que a composição pode ter um baixo teor de água total, dependendo das exigências de estabilidade.

Um método preferencial para a obtenção das presentes compo5 sições estanosas aprimoradas envolve a aplicação de um dentifrício que compreende duas composições dentifrícias que são mantidas em compartimentos fisicamente separados. A separação física permite a estabilização adequada de cada fase dentifrícia e dos ingredientes da presente invenção. Quando as composições são combinadas durante o uso, as interações quí!0 micas do estanoso (de fluoreto estanoso e/ou de outro sal estanoso), em uma fase dentifrícia, com o MSA, em uma fase dentifrícia separada, permitem a liberação adequada de ambos os ingredientes, produzindo, dessa forma, total atividade terapêutica juntamente com redução significativamente eficaz de cálculo dental e dos indesejáveis efeitos colaterais de manchamen25 to dental e de adstringência. A primeira composição dentifrícia compreenderá uma fonte de íons estanosos, enquanto a segunda composição dentifrícia compreenderá, de preferência, um polifosfato ou outro polímero aniônico ou copolímero contendo grupos fosfato, fosfonato, carbóxi ou misturas dos mesmos. A fonte de cátions polivalentes, além de estanoso, pode ser incor30 porada em uma ou ambas as composições, a primeira ou a segunda, dependendo das interações com outros componentes.

Os componentes essenciais e opcionais das composições da presente invenção são descritos nos parágrafos a seguir.

Fontes de íons estanosos

A presente invenção inclui uma fonte de íons estanosos como um componente essencial. Os íons estanosos são fornecidos pelo fluoreto 5 estanoso e/ou outro sal estanoso que são adicionados à composição oral. Descobriu-se que o fluoreto estanoso ajuda na redução de ocorrência de cáries, gengivite, placa, sensibilidade e na obtenção de benefícios de melhoria do hálito. A eficácia da composição oral contendo os estanosos será notada pelo indivíduo que utiliza a composição. Outros sais estanosos são: 0 cloreto di-hidrato estanoso, acetato estanoso, gluconato estanoso, oxalato estanoso, sulfato estanoso, Iactato estanoso e tartarato estanoso. As fontes preferenciais de íons estanosos são o fluoreto estanoso e o cloreto di-hidrato estanoso. Os sais estanosos combinados podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 11%, em peso da composição to5 tal. De preferência, os sais estanosos estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 7%, com mais preferência, de cerca de 0,4 % a cerca de 3%. As formulações tipicamente incluem teores estanosos, fornecidos pelo fluoreto estanoso e outros sais estanosos, de cerca de 3.000 ppm a cerca de 15.000 ppm de íons estanosos na composição total.

!0 Dentifrícios contendo sais estanosos, especialmente fluoreto es

tanoso e cloreto estanoso, são descritos na patente US n° 5.004.597, concedida a Majeti e outros. Outras descrições de sais estanosos são encontradas na patente US n° 5.578.293, concedida a Prencipe e outros, e na patente US n° 5.281.410, concedida a Lukacovic e outros. Além da fonte de íons 25 estanosos, outros ingredientes necessários para a estabilização do estanoso podem ser incluídos, como os descritos em Majeti e outros, e em Prencipe e outros.

Agente ativo de superfície mineral (MSA)

A presente invenção inclui um agente ativo de superfície mineral (MSA), com aderência aos dentes e também com atividade Iigante ou quelante por estanoso e outros cátions polivalentes. A abreviação "MSA" da presente invenção designa esses agentes. O termo "mineral" se destina a comunicar que a atividade de superfície ou a aderência do agente ativo de superfície se refere a superfícies minerais, como minerais de fosfato de cálcio ou dentes. Os MSAs preferenciais são poliméricos, em particular, polímeros contendo grupos aniônicos selecionados dentre fosfato, fosfonato, car5 bóxi e misturas dos mesmos. Tais grupos aniônicos fornecem a esses agentes a capacidade de interagir com entidades catiônicas ou carregadas positivamente.

Estes agentes mostram afinidade de ligação ao estanoso particularmente pela quelação dos íons estanosos, como evidenciado pela IibeO ração de fluoreto iônico pelo fluoreto estanoso (SnF2) e pelo aumento da forma iônica de fluoreto pela ligação do estanoso. Agentes eficazes também demonstram reatividade de superfície em relação aos minerais de fosfato de cálcio e espera-se que, dessa forma, retardem a formação de tártaro ou de cálculo. Os agentes podem, também, fornecer benefícios de controle do apa5 recimento de manchas, de condicionamento de superfície e de antierosão. Idealmente, esses agentes ligarão o estanoso mas também permitirão que a mistura combinada forneça os desejados controle de tártaro, controle de aparecimento de manchas e condicionamento de superfície, sem impactar negativamente a eficácia do fluoreto estanoso no controle de cárie dental, de O odor desagradável da cavidade oral e de doenças periodontais, incluindo a gengivite.

A ligação ou a quelação do estanoso pelo MSA fornece um meio de estabilização do estanoso especialmente em um ambiente aquoso em que o estanoso pode formar compostos estânicos ou pode precipitar da so25 lução, reduzindo assim a quantidade de íons estanosos disponíveis e consequentemente a eficácia da composição. Por exemplo, é relatado na patente US n° 5.017.363, concedida a Suhonen, que as composições de fluoreto estanoso são estabilizadas por um copolímero de um alquil vinil éter e anidrido ou ácido maleico. Os copolímeros são descritos como tendo a habili30 dade para formar quelatos com os íons estanosos os quais são suficientemente resistentes para evitar a oxidação do estanoso ou a precipitação da solução. Além da capacidade Iigante ou quelante do MSA em relação ao estanoso, os MSA poliméricos preferenciais terão uma forte afinidade à superfície do esmalte e depositarão uma camada ou revestimento de polímero sobre a superfície do esmalte proporcionando os desejáveis efeitos de pro5 teção e condicionamento de superfície. Exemplos adequados destes polímeros são os polieletrólitos, como polímeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolímeros de monômeros contendo fosfato ou fosfonato, ou polímeros com outros monômeros, como monômeros etilenicamente insaturados e aminoácidos, ou com outros polímeros, como proteínas, polipeptídeos, 0 polissacarídeos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(metacrilato de hidróxi alquila), poli(álcool vinílico), poli(anidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etileno amina), poli(etileno glicol), poli(propileno glicol), poli(acetato de vinila) e poli(cloreto de vinil benzila); policarboxilatos e polímeros carbóxi-substituídos; e misturas dos mes15 mos. Os agentes ativos de superfície mineral poliméricos incluem os polímeros de álcool carbóxi-substituídos descritos nas patentes US n°s 5.292.501, 5.213.789, 5.093.170, 5.009.882 e 4.939.284, todas concedidas a Degenhardt e outros.; os polímeros derivados de difosfonato na patente US n° 5.011.913, concedida a Benedict e outros, e os polímeros aniônicos sintético cos, incluindo os poliacrilatos e os copolímeros de anidrido ou ácido maleico e metil vinil éter (por exemplo, Gantrez), conforme descritos, por exemplo, na patente US n° 4.627.977 concedida a Gaffar e outros. Um polímero preferencial é o ácido poliacrílico modificado de difosfonato. Polímeros com suficiente atividade Iigante de superfície são propensos a dessorver proteínas 25 da película e a permanecer fixados às superfícies esmaltadas. Os polímeros com funções fosfato ou fosfonato na cadeia terminal ou lateral podem ser preferenciais às superfícies dentais, embora outros polímeros com atividade de ligação a minerais possam se mostrar eficazes, dependendo da afinidade de adsorção.

Exemplos adicionais de MSAs poliméricos adequados contendo

fosfonatos incluem os polímeros difosfonatos geminais descritos como agentes anticálculo na patente US n° 4.877.603, concedida a Degenhardt e outros.; os copolímeros contendo o grupo fosfonato apresentados na Pdici Iic US n° 4.749.758, concedida a Dursch e outros, e na patente GB n° 1.290.724 (ambas concedidas à Hoechst) como adequados para o uso em composições detergentes e de limpeza; e os copolímeros e cotelômeros ú5 teis em aplicações que incluem inibição de formação de escamas e de corrosão, revestimentos, cimentos e resinas de troca de íons, como apresentados na patente US n° 5.980.776, concedida a Zakikhani e outros, e na patente US n° 6.071.434, concedida a Davis e outros. Os polímeros preferenciais incluem os copolímeros solúveis em água de ácido vinil fosfônico e ácido 10 acrílico, bem como os sais dessas substâncias, apresentados na patente GB n° 1.290.724, sendo que os copolímeros contêm de cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, de ácido vinil fosfônico, e de cerca de 90% a cerca de 10%, em peso, de ácido acrílico, mais especialmente, sendo que os copolímeros apresentam uma razão de peso entre ácido vinil fosfônico e ácido acrílico de 15 70% de ácido vinil fosfônico para 30% de ácido acrílico; 50% de ácido vinilfosfônico para 50% de ácido acrílico; ou 30% de ácido vinilfosfônico para 70% de ácido acrílico. Outros polímeros preferenciais incluem os polímeros solúveis em água apresentados por Zakikhani e Davis, preparados pela copolimerização dos monômeros de difosfonato ou polifosfonato com uma ou 20 mais ligações C=C insaturadas (por exemplo, ácido vinilideno-1,1-difosfônico e ácido 2-(hidróxi fosfinil)etilideno-1,1-difosfônico, com pelo menos um outro composto com ligações C=C insaturadas (por exemplo, monômeros de acriIato e metacrilato), como aqueles com a seguinte estrutura:

1. Cotelômero de ácido acrílico e ácido 2-(hidróxi fosfinil)etilideno-1,1- difosfônico. com a seguinte estrutura:

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n.... I PO3"2

o

2. Copolímero de ácido acrílico e ácido vinil difosfônico com a seguinte estrutura: Os polímeros adequados incluem os polímeros de difosfonato/acrilato disponíveis junto à Rhodia, sob a designação ITC 1087 (PM médio de 3.000 a 60.000) e Polymer 1154 (PM médio de 6.000 a 55.000).

Um MSA preferencial será estável com outros componentes da 5 formulação, como fluoreto iônico, e não irá hidrolisar em formulações com alto teor de água, permitindo, dessa forma, uma formulação simples de um dentifrício ou enxaguatório bucal de fase única. Se os MSAs não apresentam essas propriedades de estabilidade, uma opção é formular uma formulação em fase dual com os MSAs separados fisicamente do(s) componente(s) in0 compatíveis.

Um MSA polimérico preferencial é o polifosfato. Entende-se geralmente que um polifosfato consiste em duas ou mais moléculas de fosfato dispostas primariamente em uma configuração linear, embora alguns derivados cíclicos possam estar presentes. Particularmente eficazes são os piro5 fosfatos com um comprimento médio de cadeia de cerca de quatro ou mais grupos fosfatos, de modo que a adsorção de superfície em concentrações eficazes produz suficientes funções de fosfato não-ligado, o que acentua a carga aniônica da superfície bem como o caráter hidrofílico das superfícies. Os pirofosfatos e tripolifosfatos são discutidos separadamente na seção a20 gentes anticálculo adicionais. Os sais de polifosfato de cadeia longa incluem tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. Exemplos de polifosfatos adequados são os pirofosfatos lineares "vítreos", com a seguinte fórmula:

XO(XPO3)nX

em que X é sódio, potássio ou amônio, e n situa-se na média de cerca de 6 a cerca de 125. Os polifosfatos preferenciais são produzidos pela FMC Corporation, estando disponíveis comercialmente sob os nomes Sodaphos (n»6), Hexaphos (n»13) e Glass H (n»21). O pirosfosfato de máxima preferência é o Glass H. Esses polifosfatos podem ser usados sozinhos ou em uma combinação dos mesmos.

Sabe-se que os polifosfatos com um comprimento médio de cadeia maior que cerca de 4 irão reagir com o fluoreto iônico em composições orais à temperatura ambiente e produzirão íons de monofluoro fosfato, além de alterarem o pH da composição. Essa reação compromete a eficácia da composição oral e sua capacidade de fornecer fluoreto iônico e polifosfato estáveis às superfícies bucais. É fato conhecido, ainda, que polifosfatos sofrem hidrólise. Portanto, a formulação com esses polifosfatos apresenta algumas dificuldades. Uma forma de se estabilizar o polifosfato de hidrólise e/ou de interação com ingredientes incompatíveis é reduzir o teor de água total da composição dentifrícia. A patente US n° 5.939.052, concedida a White, Jr. e outros, descreve mais detalhadamente os polifosfatos. As fontes de fosfato também são descritas com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Quarta Edição, Volume 18, WileyInterscience Publishers (1996).

Em composições contendo polifosfato condensado com uma média de 21 unidades repetitivas de fosfato foi descoberto que uma razão ideal entre o total de mois do ânion fosfato e o total de mois do íon estanoso 20 é uma razão molar de cerca de 0,2:1 a cerca de 5:1, de preferência, de cerca de 0,5:1 a cerca de 3:1, com mais preferência, de cerca de 0,6:1 a cerca de 2:1, e, com a máxima preferência, de cerca de 0,7:1 a cerca de 1:1.

Podem ser usados outros compostos polifosforilados, como o MSA/agente quelante, além de, ou em vez de, polifosfato, em particular, 25 compostos de inositol polifosforilados, como ácido fítico, mio-inositol pentaquis(di-hidrogênio fosfato), mio-inositol tetraquis(di-hidrogênio fosfato), mioinositol tetraquis(di-hidrogênio fosfato) e um sal de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio dos mesmos. É preferencial, para uso na presente invenção, o ácido fítico, também conhecido como mio-inositol 30 1,2,3,4,5,6-hexaquis (di-hidrogênio fosfato) ou ácido hexa-fosfórico de inositol, bem como seus sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio. Na presente invenção, o termo "fitato" inclui o ácido fítico e seus sais, bem como os outros compostos de inositol polifosforilado.

Adicionalmente, outros MSAs não poliméricos podem ser usados como os materiais quelantes que têm sido sugeridos na técnica com o propósito de retardar a formação de cálculos e a remoção dos mesmos após a 5 sua formação. A abordagem química à inibição de formação de cálculo geralmente envolve a quelação do íon de cálcio e/ou a inibição do crescimento de cristais, o que evita a formação de cálculo e/ou decompõe o cálculo maduro mediante a remoção de cálcio. Esses quelantes químicos são discutidos com mais detalhe na seção sobre agentes anticálculo.

A quantidade do MSA necessária é uma quantidade eficaz ca

paz de ligar o estanoso, permitir a atividade antimicrobiana adequada, reduzir o manchamento dental e a adstringência de formulação e reduzir o cálculo dental. Uma quantidade eficaz de MSA tipicamente será de cerca de 0,05% a cerca de 35%, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 30%, com 15 mais preferência, de cerca de 5% a cerca de 25%, e, com a máxima preferência, de cerca de 6% a cerca de 20%, em peso da composição oral total.

Além de ligar eficazmente os íons estanosos, alguns dos MSA/agentes quelantes são considerados úteis como agentes solubilizantes de componentes insolúveis da composição. Por exemplo, descobriu-se que o pirosfosfato de Glass H solubiliza os sais estanosos insolúveis, bem como os óxidos e os hidróxidos estanosos.

Fonte de cátions polivalentes

As presentes composições compreendem, de preferência, uma fonte de cátions polivalentes além de estanoso, que inclui íons inorgânicos, 25 como zinco (Zn+2), cobre (Cu+2), alumínio (ΑΓ3), ferro (Fe+2, Fe+3), estrôncio (Sr+2), cálcio (Ca+2), bário (Ba+2), magnésio (Mg+2) e manganês (Mn+2). Esses cátions polivalentes competem com o estanoso pelo MSA/agente quelante incorporado nas composições para estabilizar o estanoso pela ligação ou quelação. Descobriu-se que, embora a quelação seja eficaz para estabili30 zar o estanoso, esses íons estanosos estabilizados quimicamente podem ter biodisponibilidade limitada e, consequentemente, eficácia terapêutica reduzida. A presença de cátions concorrentes ao estanoso no mesmo sistema, evita o excesso de estabilização do estanoso com o quelante, resultando em disponibilidade de estanoso na troca com o(s) cátion(s) competidor(es). Dessa forma, a inclusão do segundo cátion polivalente permite o uso de quelantes, como difosfanatos, pirofosfato e tripolifosfato de baixo peso molecu5 lar, com a capacidade de quelar o estanoso, mas com a tendência de diminuir a eficácia terapêutica do mesmo.

A fonte de cátions polivalentes tipicamente está presente em um teor suficiente para suprir uma razão molar entre o cátion polivalente e o estanoso, de preferência de 1:1 ou mais. Isso garante uma concentração sufiIO ciente de outro cátion polivalente para competir com o estanoso pelo MSA. O teor do outro cátions polivalentes é certamente também dependente de considerações secundárias, como estética e estabilidade das composições, e pode ser mais baixo do que a razão preferencial de 1:1. Os cátions polivalentes preferenciais são os cátions inorgânicos fornecidos pelos sais, como 15 nitrato, cloreto, fluoreto, fosfato, pirofosfato, polifosfato, sulfato, carbonato, citrato, lactato, e oxalato ou pelos óxidos ou hidróxidos. A fonte de cátions polivalentes pode ser solúvel, pouco solúvel ou insolúvel em água.

Em uma modalidade preferencial, a composição compreende fluoreto estanoso, como uma fonte de estanoso, um sal de zinco, como uma 20 fonte de íons de zinco e um polifosfato como o MSA/agente quelante. A composição pode ser formulada como um produto em fase única ou em fase dual, com o fluoreto estanoso e o sal de zinco em uma primeira composição e o MSA de polifosfato em uma segunda composição. Em outra modalidade de uma composição em fase dual, a segunda composição compreende um 25 copolímero de anidrido ou ácido maleico e metil vinil éter (Gantrez) como o MSA. Nessas modalidades, a razão molar preferencial entre os íons de zinco e os íons estanosos está na faixa de cerca de 0,5:1 a cerca de 5:1.

Em uma modalidade adicional, a composição, que pode ser em fase única ou em fase dual, compreende um sal de cálcio como uma fonte de íons de cálcio, fluoreto estanoso como uma fonte de estanoso e fluoreto, e como MSA, um polifosfato, um copolímero de anidrido ou ácido maleico e metil vinil éter ou misturas dos mesmos. Uma composição em fase dual compreende fluoreto estanoso em uma primeira composição e cloreto de cálcio e MSA em uma segunda composição.

Materiais de veículos aceitáveis para uso oral

É desejável adicionar um ou mais materiais de veículos ou exci5 pientes às composições na preparação das presentes composições. Esses materiais são bem conhecidos na técnica e são prontamente escolhidos pelos versados na técnica com base nas propriedades físicas, estéticas e de desempenho desejáveis às composições que estão sendo preparadas. Esses veículos podem ser adicionados em teores tipicamente de cerca de 50% 10 a cerca de 99%, de preferência, de cerca de 70% a cerca de 98%, e com mais preferência, de cerca de 90% a cerca de 95%, em peso da composição oral. Exemplos desses veículos opcionais são descritos nos parágrafos a seguir.

Teor de água total

A água empregada na preparação de composições orais comer

cialmente adequadas precisa ter, de preferência, baixo teor de íons e ser isenta de impurezas orgânicas. Na composição oral da presente invenção, a água pode corresponder a de 0% a cerca de 95%, e, de preferência, de cerca de 5% a cerca de 50%, em peso da composição. Essa quantidade de água pode estar em uma composição oral em fase única ou pode ser o teor de água total resultante de uma composição oral em fase dual. Se a composição oral compreender um polifosfato com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais, a composição ou a fase que contém o polifosfato compreenderá um teor mais baixo de água, geralmente de mais de 20% da água total. De preferência, o teor de água total é de cerca de 2% a cerca de 20%, com mais preferência, de cerca de 4% a cerca de 15%, e, com a máxima preferência, de cerca de 5% a cerca de 12%, em peso da composição oral. Essas quantidades de água incluem a água pura que é adicionada e a água que é introduzida com outros materiais, como com sorbitol, sílica, soluções de tensoativo, e/ou soluções coloridas.

Agente tampão

As presentes composições podem conter um agente tampão. Os agentes tampão, para uso na presente invenção, referem-se a agentes que podem ser usados para ajustar o pH das composições a uma faixa de cerca de pH 3,0 a cerca de pH 10,0. A fase da composição oral contendo estanoso tipicamente terá um pH de pasta fluída de cerca de 3,0 a cerca de 7,0, de 5 preferência, de cerca de 3,25 a cerca de 6,0, e, com mais preferência, de cerca de 3,5 a cerca de 5,5. A fase contendo o MSA/agente quelante compreenderá, tipicamente, um pH de pasta fluída de cerca de 4,0 a cerca de 10, de preferência, de cerca de 4,5 a cerca de 8, e com mais preferência, de cerca de 5,0 a cerca de 7,0. Uma composição oral contendo tanto estanoso 10 como um MSA/agente quelante em uma fase única terá tipicamente um pH de cerca de 4 a cerca de 7, de preferência, de cerca de 4,5 a cerca de 6,5, e com mais preferência, de cerca de 5 a cerca de 6.

Os agentes tampão adequados são: hidróxidos, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, todos de metal alcalino, imidazol, e misturas dos mesmos. Os agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato trissódico, benzoato de sódio, ácido benzóico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, ácido cítrico e citrato de sódio. Os tampões preferenciais são os que controlam o pH na faixa alvo sem complexar os íons estanosos. Os agentes tampão preferenciais incluem ácido acético, acetato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido benzóico e benzoato de sódio. Os agentes tampão são usados em teores de cerca de 0,1% a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 10%, e, com mais preferência, de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da presente composição.

Fonte de íons fluoreto

As composições orais da presente invenção incluirão, opcionalmente, uma fonte de fluoreto solúvel capaz de fornecer íons fluoreto biodisponíveis e eficazes. As fontes de íon fluoreto solúveis incluem fluoreto esta30 noso, fluoreto de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina e monofluorofosfato de sódio. Uma fonte preferencial de fluoreto solúvel é o fluoreto estanoso. Este ingrediente pode servir tanto como uma fonte de estanoso como de fluoreto. Essas e outras fontes de fluoreto são apresentadas na patente UJS n° 2.946.725, concedida a Norris e outros, em 26 de julho de 1960, e na patente US n° 3.678.154, concedida a Widder e outros, em 18 de julho de

1972.

As presentes composições podem conter uma fonte de íon fluo

reto solúvel capaz de fornecer de cerca de 50 ppm a cerca de 3.500 ppm, e de preferência, de cerca de 500 ppm a cerca de 3.000 ppm, de íon fluoreto livre. Para fornecer à cavidade oral a quantidade de íons fluoreto desejada, as fontes de íon fluoreto podem estar presentes na composição oral total em 10 uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de preferência, de cerca de 0,2% a cerca de 1%, e, com mais preferência, de cerca de 0,3% a cerca de 0,6%, em peso da composição total.

Agente anticálculo

Os materiais conhecidos por sua eficácia na redução da deposição mineral relacionada à formação de cálculo podem, também, ser usados na presente invenção, como o MSA/agente quelante ou estabilizante de estanoso. Os agentes quelantes são capazes de complexar o cálcio encontrado nas paredes celulares das bactérias e podem, também, romper a placa pela remoção do cálcio das pontes de cálcio que auxiliam a manter essa biomassa intacta. No entanto, não é desejável usar um agente quelante com uma afinidade muito alta por cálcio, já que isso pode resultar em desmineralização dos dentes, o que é contrário aos objetivos e intenções da presente invenção. Os agentes quelantes adequados terão geralmente uma constante de ligação ao cálcio de cerca de 101 a 105, para proporcionar uma limpeza otimizada com reduzida formação de placa e cálculo. Os agentes quelantes também têm a capacidade de complexação com os íons metálicos e, dessa forma, podem ser usados para estabilizar o estanoso.

Esses agentes quelantes, úteis por suas atividades anticálculo, incluem pirofosfatos, tripolifosfatos, e difosfonatos, como EHDP e AHP. Os sais de pirofosfatos úteis a presentes composições como fonte de íons de pirosfosfato incluem os sais de pirofosfato de metal di-alcalino, sais de pirosfosfato de metal tetra-alcalino, e misturas dos mesmos. As espécies preferências são o di-hidrogênio pirofosfato dissódico (Na2H2PaO7)1 o pirofosfato tetrassódico (Na4P207) e o pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7)1 em suas formas não-hidratadas e hidratadas. Nas composições da presente invenção, o sal de pirofosfato pode estar presente em uma de três maneiras: predomi5 nantemente dissolvido, predominantemente não dissolvido ou uma mistura de pirofosfato dissolvido e não-dissolvido.

As composições compreendendo pirofosfato predominantemente dissolvido referem-se a composições nas quais ao menos uma fonte de íons de pirofosfato está presente em uma quantidade suficiente para fornecer ao 10 menos cerca de 1,0% de íons de pirofosfato livres. A quantidade de íons pirofosfatos livres pode ser de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 1,5% a cerca de 10% em uma modalidade, e de cerca de 2% a cerca de 6% em outra modalidade. Os íons pirofosfatos livres podem estar presentes em diversos estados protonados, dependendo do pH da composição.

As composições compreendendo pirofosfato predominantemente

não-dissolvido referem-se a composições contendo não mais que cerca de 20% do total de sal de pirofosfato dissolvido na composição, de preferência menos que cerca de 10% do total de pirofosfato dissolvido na composição. O sal de pirofosfato tetrassódico é o sal de pirofosfato preferencial nessas 20 composições. O pirofosfato tetrassódico pode estar sob a forma de sal anidro ou de decaidrato, ou de qualquer outra espécie estável em forma sólida nas composições dentifrícias. O sal está na forma de partículas sólidas, podendo estar no estado cristalino e/ou amorfo, que são suficientemente pequenas para serem esteticamente aceitáveis e prontamente solúveis durante 25 o uso. A quantidade de sal de pirofosfato útil para a produção dessas composições é qualquer quantidade eficaz para o controle de tártaro, geralmente de cerca de 1,5% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 2% a cerca de 10% e, com a máxima preferência, de cerca de 3% a cerca de 8%, em peso da composição dentifrícia.

As composições podem, também, compreender uma mistura de

sais de pirofosfato dissolvidos e não-dissolvidos. Podem ser usados qualquer um dos sais de pirofosfato acima mencionados. Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em KirkOthmer Encyclopedia of Chemical Technology, Terceira Edição, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Outros exemplos de agentes quelantes usados como agentes 5 anticálculo incluem ácido etilenodiaminotetra-acético, ácido nitrilo triacético e os compostos relacionados descritos na patente britânica n° 490.384, concedida em 15 de fevereiro de 1937; polifosfonatos, nas patentes US n° 3.678.154, concedida a Widder e outros, em 18 de julho de 1972, US n° 5.338.537, concedida a White, Jr. em 16 de agosto de 1994 e US n° 10 5.451.401, concedida a Zerby e outros, em 19 de setembro de 1995; difosfonatos de carbonila, na patente US n° 3.737.533, concedida em 5 de junho de

1973, a Francis; uma combinação de polímero de zinco formado pela reação ou interação de um composto de zinco com um polímero aniônico que compreende radicais de ácido carboxílico, sulfônico e/ou fosfônico, na patente 15 US n° 4.138.477, concedida a Gaffar em 6 de fevereiro de 1979; ácido tartárico, nas patentes US n° 5.849.271, concedida em 15 de dezembro de 1998 e US n° 5.622.689, concedida em 22 de abril de 1997, ambas a Lukacovic; ácido ou sal de monossuccinato de tartarato, dissuccinato de tartarato, e misturas dos mesmos, na patente US n° 5.015.467, concedida em 14 de 20 maio de 1991 a Smitherman; copolímero ou polímero de ácido acrílico, na patente US n° 4.847.070, concedida a Pyrz e outros, em 11 de julho de 1989, e na patente US n° 4.661.341, concedida em 28 de abril de 1987 a Benedict e outros.; alginato de sódio na patente US n° 4.775.525, concedida a Pera em 4 de outubro de 1988; polivinil pirrolidona, na patente GB n° 25 741.315, publicada em 30 de novembro de 1955, WO 99/12517, publicada em 18 de março de 1999 e na patente US n° 5.538.714, concedida em 23 de julho de 1996 a Pink e outros.; e copolímeros de vinil pirrolidona com carboxilatos, na patente US n° 5.670.138, concedida em 23 de setembro de 1997 a Venema e outros, e em JP Publication n° 2000-0633250 à Lion Corporati30 on, publicada em 29 de fevereiro de 2000. Outros agentes quelantes podem ser usados como agentes anticálculo incluindo ácido glicônico, ácido tartárico, ácido cítrico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos incluem gluconato e citrato de sódio ou de potássio, combinação de ácido cítrico/citrato de metal alcalino, tri-hidrato citrato de zinco, tartarato dissódico, tartarato dipotássico, tartarato de potássio e sódio, hidrogênio tartarato de sódio, hidrogênio tartarato de potássio. As quantidades adequadas desses 5 agentes quelantes para o uso na presente invenção são de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 2,5% e, com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%.

Ainda, outros agentes anticálculo adequados ao uso na presente invenção são os policarboxilatos poliméricos apresentados na patente US n° 4.138.477, em 6 de fevereiro de 1979 e na patente US n° 4.183.914, concedida em 15 de janeiro de 1980 a Gaffar e outros, e incluem copolímeros de anidrido ou ácido maleico com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, como éter metil vinílico (metoxietila), estireno, isobutileno ou éter etil vinílico. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúvel em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. Os exemplo são 1:4 para 4:1 de copolímeros de anidrido maleico e metil vinil éter com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, sob os nomes comerciais Gantrez A.N. 139 (MW 500.000), A.N. 119 (MW 250.000), e S-97 Pharmaceutical Grade (MW 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem os copolímeros de anidrido maleico a 1:1, com acrilato de etila, metacrilato de hi25 droxietila, N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, estando este último disponível, por exemplo, sob a denominação Monsanto EMA n° 1103, MW 10.000 e EMA Grade 61, e copolímeros de ácido acrílico a 1:1, com metacrilato de metila ou de hidroxietila, acrilato de metila ou de etila, éter isobutil vinílico ou Nvinil-2-pirrolidona.

Materiais para polimento abrasivo

Um material de polimento abrasivo pode também ser incluído nas composições orais. O material de polimento abrasivo contemplado para uso na composição da presente invenção pode ser qualquer material que não desgaste excessivamente a dentina. Adicionalmente, o material de polimento abrasivo deve ser formulado na composição oral de forma que não comprometa a estabilidade do estanoso ou do fluoreto. Por exemplo, em 5 uma composição oral em fase dual, o material de polimento abrasivo está, de preferência, em uma fase separada das fontes de íons fluoreto e de íons estanosos.

Os materiais para polimento abrasivo típicos incluem sílica incluindo géis e precipitados, aluminas, fosfatos, incluindo ortofosfatos, polimetafosfatos e pirofosfatos, e misturas dos mesmos. Os exemplos específicos incluem ortofosfato di-hidrato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratado, beta pirofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e materiais abrasivos resinosos, como produtos da condensação particulados de uréia e formaldeído, e outros, como apresentado por Cooley e outros, na patente US n° 3.070.510, concedida em 25 de dezembro de 1962. Misturas de abrasivos podem também ser utilizadas. Se a composição oral ou a fase específica compreender um polifosfato com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais, o cálcio contendo abrasivos e alumina não serão os abrasivos preferenciais. O abrasivo de máxima preferência é a sílica.

Os abrasivos dentais à base de sílica de diversos tipos são preferenciais devido a seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos dentes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. Os materiais abrasivos de polimento à base de sílica da presente 25 invenção, bem como outros abrasivos, têm geralmente um tamanho médio de partícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 30 mícrons e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 15 mícrons. O abrasivo pode ser sílica precipitada ou sílicas-géis como os xerosílicas-géis descritos nas patentes US n° 3.538.230, concedida a Pader e outros, em 2 de março de 1970 e na patente 30 US n° 3.862.307, concedida a DiGiuIio em 21 de janeiro de 1975. São preferenciais os xerosílicas-géis comercializados sob o nome comercial "Syloid" pela W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division. São preferenciais, também, os materiais de sílica precipitada como os comercializados pela J. M. Huber Corporation, sob o nome comercial de "Zeodent", especialmente a sílica com a designação "Zeodent 119". Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis aos cremes dentais da presente invenção são descritos com 5 mais detalhes na patente US n° 4.340.583, concedida a Wason em 29 de julho de 1982. Outros abrasivos à base de sílica adequados são descritos nas patentes US n°s 5.589.160, 5.603.920, 5.651.958, 5.658.553, 5.716.601, concedidas a Rice, e na patente US n° 6.740.311, concedida a White, Jr. e outros. O abrasivo está geralmente presente nas composições orais aqui 10 descritas em teores de cerca de 6% a cerca de 70%, em peso da composição. De preferência, as composições orais contêm de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasivo, em peso, da composição oral.

Fonte de peróxido

A presente invenção pode incluir uma fonte de peróxido na composição. A fonte de peróxido é selecionada do grupo que consiste em peróxido de hidrogênio, peróxido de cálcio, peróxido de uréia e misturas dos mesmos. A fonte de peróxido preferencial é o peróxido de cálcio. De preferência, para maximizar a estabilidade, a fonte de peróxido não está na mesma fase da fonte de íons estanosos. As quantidades apresentadas a seguir representam a quantidade de matéria-prima de peróxido, embora a fonte de peróxido possa conter outros ingredientes além da matéria-prima de peróxido. A presente composição pode conter de cerca de 0,01% a cerca de 10%, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência, de cerca de 0,2% a cerca de 3%, e com a máxima preferência, de cerca de 0,3% a cerca de 0,8% de uma fonte de peróxido, em peso da composição oral.

Sal de bicarbonato de metal alcalino

A presente invenção pode, também, incluir um sal de bicarbonato de metal alcalino. Os sais de bicarbonato de metal alcalino são solúveis em água e, a menos que sejam estabilizados, tendem a liberar dióxido de carbono em um sistema aquoso. O bicarbonato de sódio é o sal de bicarbonato de metal alcalino preferencial. O sal de bicarbonato de metal alcalino funciona também como um agente tampão. Em virtude do pH no qual os sais de bicarbonato de metal alcalino tamponam, o sal de bicarbonato está, de preferência, em uma fase separada da fonte de íons estanosos. A presente composição pode conter de cerca de 0,5% a cerca de 50%, de preferência, 5 de cerca de 0,5% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 2% a cerca de 20%, e com a máxima preferência, de cerca de 5% a cerca de 18%, de um sal de bicarbonato de metal alcalino, em peso da composição oral.

Veículos Adicionais

As composições da presente invenção estão na forma de pastas

dentais, dentifrícios, géis bucais tópicos, enxaguatório bucal, produtos para dentaduras, nebulizadores orais, pastilhas, comprimidos orais ou goma para mascar e tipicamente contêm algum material espessante ou aglutinantes que fornecem uma consistência desejável. A quantidade e o tipo de material 15 espessante dependerá da forma do produto. Os agentes espessantes preferenciais são polímeros de carboxivinila, carragenina, hidroxietil celulose, e sais solúveis em água de éteres de celulose, como carboximetil celulose sódica e carboximetil hidroxietil celulose sódica. Também podem ser usadas as gomas naturais, como caraia, xantana, arábica e tragacanto. Também po20 dem ser usados, para aprimorar ainda mais a textura, silicato de magnésio e alumínio coloidal, ou sílica finamente dividida, como parte do agente espessante. O agente espessante pode ser usado em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, em peso da composição oral.

Um outro componente opcional desejável nas composições da 25 presente invenção é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das composições orais após a exposição ao ar e certos umectantes podem também conferir um sabor doce desejável às composições de creme dental. Os umectantes adequados para o uso nas composições da presente invenção incluem glicerina, sorbitol, polietileno glicol, propileno gli30 col, xilitol e outros alcoóis poli-hídricos comestíveis. O umectante geralmente compreende de cerca de 0% a 70%, e de preferência, de cerca de 15% a 55%, em peso da composição oral. As presentes composições podem, também, compreender tensoativos, também conhecidos como agentes formadores de espuma. Os tensoativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não-iônico, an5 fotérico, zwiteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos. Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de carbono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. 10 O Iauril sulfato de sódio e os sulfonatos sódicos de monoglicerídeo de coco são exemplos de tensoativos aniônicos desse tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como Iauroil sarcosinato de sódio, tauratos, Iauril sulfoacetato de sódio, Iauroil isetionato de sódio, Iauret carboxilato de sódio e dodecil benzeno sulfonato de sódio. Misturas de tensoativos 15 aniônicos também podem ser empregadas. Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados na patente US n° 3.959.458, concedida a Agricola e outros, em 25 de maio de 1976. Os tensoativos não-iônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção podem ser amplamente definidos como compostos produzidos pela condensação de gru20 pos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquil aromática. Exemplos de tensoativos não-iônicos adequados incluem poloxâmeros (disponível comercialmente sob os nomes Pluronic), polioxietileno, polioxietileno ésteres de sorbitan (disponível comercialmente sob o nome Tweens), óleo 25 de mamona hidrogenado Polyox 40, alcoóis graxos etoxilatos, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação do óxido de propileno e etilenodiamina, óxido de etileno condensados de alcoóis alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxido de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxi30 dos de dialquila de cadeia longa, e misturas desses materiais. O tensoativo não-iônico poloxâmero 407 é um dos tensoativos de máxima preferência porque ele ajuda reduzir a adstringência do estanoso. Os tensoativos anfotéricos úteis à presente invenção podem ser amplamente descritos como derivados de aminas alifáticas secundárias ou terciárias na qual o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada e onde um dos substituintes alifáticos contém teores de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém 5 um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato, ou fosfonato. Outros tensoativos anfotéricos adequados são as betainas, especificamente as cocamido propil betainas. Também podem ser empregadas misturas de tensoativos anfotéricos. Muitos dos tensoativos não-iônicos e anfotéricos adequados são apresentados na patente US 10 n° 4.051.234, concedida a Gieske e outros, em 27 de setembro de 1977. A presente composição tipicamente compreende um ou mais tensoativos em teores, cada um, de cerca de 0,25% a cerca de 12%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 8%, e, com a máxima preferência, de cerca de 1% a cerca de 6%, em peso da composição.

O dióxido de titânio pode, também, ser adicionado à presente

composição. O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições. O dióxido de titânio geralmente compreende de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso da composição.

Agentes corantes podem, também, ser adicionados à presente composição. O agente corante pode estar sob a forma de uma solução aquosa, de preferência 1% de agente corante em uma solução de água. As soluções coloridas geralmente correspondem a de cerca de 0,01% a cerca de 5%, em peso da composição.

Um sistema flavorizante pode, também, ser adicionado às com25 posições. Os componentes flavorizantes adequados incluem óleo de gaultéria, óleo de hortelã, óleo de menta, óleo de botão de cravo-da-índia, mentol, anetol, salicilato de metila, eucaliptol, cássia, acetado de 1-mentila, sálvia, eugenol, óleo de salsa, oxanona, alfa-irisona, manjerona, limão, laranja, propenila guaetol, canela, vanilina, etil vanilina, heliotropina, 4-cis-heptenal, dia30 cetil, acetato de fenila metil para-terc-butila, e misturas dos mesmos. Os agentes refrigerantes podem, também, fazer parte do sistema flavorizante. Os agentes refrigerantes preferenciais às presentes composições são os agentes à base de paramentano carboxamida, como N-etil-p-mentano-3- carboxamida (conhecido comercialmente como "WS-3"), e misturas dos mesmos. Um sistema flavorizante é geralmente usado nas composições em teores de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição.

Agentes adoçantes podem ser adicionados às composições. Es

ses incluem sacarina, dextrose, sacarose, lactose, xilitol, maltose, levulose, aspartame, ciclamato sódico, D-triptofano, dihidrochalconas, acessulfame, e misturas dos mesmos. Vários agentes corantes podem, também, ser incorporados à presente invenção. Os agentes adoçantes e os agentes corantes 10 podem geralmente ser usados em pastas dentais em teores de cerca de 0,005% a cerca de 5%, em peso da composição.

A presente invenção pode adicionalmente incluir outros agentes além do estanoso, para fornecer benefícios antimicrobianos. Esses agentes podem estar presentes em teores que não impedem a interação entre o es15 tanoso e o MSA. Estão incluídos entre esses agentes antimicrobianos, os agentes antimicrobianos não-catiônicos insolúveis em água, como éteres difenílicos halogenados, compostos fenólicos incluindo fenol e seus homólogos, mono e polialquila e halofenóis aromáticos, resorcinol e seus derivados, compostos bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas, ésteres benzóicos e 20 carbanilidas halogenadas. Os antimicrobianos solúveis em água são os sais de amônio quaternário e os sais de bisbiguanido, entre outros. O monofosfato de triclosan é um agente antimicrobiano adicional solúvel em água. Os agentes à base de amônio quaternário incluem aqueles em que um ou dois dos substitutos no nitrogênio quaternário têm um comprimento da cadeia 25 carbônica (tipicamente um grupo alquila) de cerca de 8 a cerca de 20, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono, enquanto os substitutos restantes (tipicamente um grupo alquila ou benzila) têm um número mais baixo de átomos de carbono, como de cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono, tipicamente grupos metila ou etila. São exemplos típicos 30 de agentes antibacterianos à base de amônio quaternário: brometo de dodecil trimetil amônio, cloreto de tetradecilpiridínio, brometo de domifeno, cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio, brometo de dodecil dimetil (2-fenoxietil) amônio, cloreto de benzil dimetil estearil amônio, cloreto de cetilpiridínio, 5- amino-1,3-bis(2-etil-hexil)-5-metil hexaidro pirimidina quaternizada, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e metil cloreto de benzetônio. Outros compostos são bis[4-(R-amino)-1-piridínio] alcanos, conforme apresentados 5 na patente US n° 4.206.215, concedida a Bailey em 3 de junho de 1980. Outros antimicrobianos, como bisglicinato de cobre, glicinato de cobre, citrato de zinco, e Iactato de zinco podem, também, ser incluídos. Também úteis são as enzimas incluindo endoglicosidase, papaína, dextranase, mutanase e misturas das mesmas. Esses agentes são apresentados nas patentes US n° 10 2.946.725, concedida a Norris e outros, em 26 de julho de 1960 e US n° 4.051.234, concedida a Gieske e outros. Agentes antimicrobianos específicos incluem clorexidina, triclosan, monofosfato de triclosan e óleos flavorizantes, como timol. O triclosan e outros agentes desse tipo são apresentados na patente US n° 5.015.466, concedida a Parran, Jr. e outros, e na pa15 tente US n° 4.894.220, concedida a Nabi e outros. Os agentes antimicrobianos insolúveis em água, os agentes solúveis em água e as enzimas podem estar presentes tanto na primeira como na segunda composição oral, caso existam duas fases. Esses agentes podem estar presentes em teores de cerca de 0,01% a cerca de 1,5%, em peso da composição oral.

Uma composição dentifrícia pode ser uma pasta, um gel ou

qualquer configuração ou combinação destas formas. Se um dentifrício de fase dual é desejável, a primeira e a segunda composições dentifrícias estarão fisicamente separadas em um dispensador de dentifrício. É geralmente preferencial que a primeira composição dentifrícia seja uma pasta e a se25 gunda composição dentifrícia seja um gel. O dispensador pode ser um tubo, uma bomba, ou qualquer outro recipiente adequado para dispensação de pasta dental. As embalagens de compartimento duplo adequadas a esse propósito são descritas nas patentes US n°s 4.528.180, 4.687.663 e 4.849.213, todas concedidas a Shaeffer. O dispensador irá liberar, por uma 30 abertura, quantidades aproximadamente iguais de cada composição dentifrícia. Uma vez dispensadas, as composições podem se misturar. Alternativamente, a formulação oral pode ser liberada de um kit que compreende dois dispensadores separados usados para liberação de duas composições dentifrícias usadas simultaneamente.

Medidas de eficácia

O desempenho geral das presentes composições pode ser defi5 nido em termos da razão entre o índice de eficácia e o índice de manchamento sendo que a eficácia é medida usando-se o modelo de glicólise e recrescimento de placa in vitro (i-PGRM ou Plaque Glycolysis and Regrowth Model) e o manchamento é medido usando-se o modelo Pellicle Tea Stain in vitro (i-PTSM). As presentes composições fornecem uma razão entre o índiO ce de eficácia e o índice de manchamento de pelo menos 1,2, o que representa uma melhoria realista, uma vez que é mantida uma eficácia terapêutica suficiente ao mesmo tempo em que se obtém a redução do manchamento. A melhoria na adstringência de formulação é definida como um aumento de mais de 50% nos parâmetros de sensação da boca, como boca seca, e 5 nos índices de boca limpa, como definidos em testes controlados pelo consumidor. A efetividade do controle de cálculo supragengival é definida pela atividade na prevenção de calcificação da placa, usando-se o teste modificado de crescimento e mineralização da placa.

Atividade antimicrobiana !O A concentração e a biodisponibilidade de íons estanosos neces

sárias para a obtenção de ações terapêuticas podem ser diferentes para diferentes ações clínicas, por exemplo, cáries vs. gengivite. No entanto, é de importância crítica o estabelecimento de um nível mínimo de atividade antimicrobiana, já que a atividade terapêutica do estanoso pode ser comprome25 tida abaixo deste nível. É especialmente importante manter a eficácia em composições onde a ligação do estanoso ocorre, uma vez que a ligação do estanoso pode facilmente causar perda de atividade antimicrobiana. Na presente invenção, a eficácia mínima proporcionada pela fonte de íons estanosos é definida em termos de efeitos da produção de inibição metabólica dos 30 biofilmes bacterianos da placa dental, os quais são responsáveis por numerosas condições intraorais indesejáveis. A eficácia é, portanto, definida em termos de uma redução perceptível e significativa no metabolismo da placa in situ, conforme medido com o uso do modelo de glicólise e recrescimento de placa (i-PGRM) in vitro, desenvolvido em nossos laboratórios. Em composições orais que compreendem fluoreto estanoso, o i-PGRM tem demonstrado uma excelente correlação com a biodisponibilidade do fluoreto estano

so necessário para produzir, em testes clínicos, atividade antimicrobiana, antigengivite e antiplaca. A eficácia de composições contendo estanoso no tratamento de gengivite pode ser diretamente comparada a uma formulação de dentifrício contendo estanoso, como descrito na patente US n° 5.004.597, concedida a Majeti, e outros, ou a um dentifrício comercializado que contém 10 fluoreto, denominado Crest Gum Care.

O i-PGRM é uma técnica em que a placa é cultivada a partir de saliva humana, e tratada com agentes projetados para produzir vários níveis de atividade antimicrobiana. O propósito dessa técnica é a obtenção de um método simples e rápido para determinar se os compostos têm um efeito 15 direto sobre as rotas metabólicas que os micro-organismos da placa utilizam para a produção das toxinas que afetam adversamente a saúde gengival. Em particular, o modelo objetiva a produção de ácidos orgânicos, inclusive os ácidos lático, acético, propiônico e butírico. Esse método utiliza a placa cultivada em hastes de vidro polido que foram deixadas imersas em saliva 20 de um dia para outro, em caldo de soja e sacarose durante 6 horas e novamente em saliva de um dia para outro. A massa de placa produzida sobre as hastes de vidro é então tratada durante 1 minuto com uma pasta fluida de água e dentifrício a uma razão de 3:1. A massa é então colocada em uma solução de caldo de soja/sacarose durante 6 horas e no final desse período, 25 o pH da solução de incubação é medido. Portanto, o pH de reincubação e de pós-incubação são medidos para ambas as formulações, de teste e de controle. Para minimizar as variâncias experimentais, esse teste é tipicamente realizado com uma série de réplicas e um pH médio é calculado a partir das réplicas. Devido à forte reatividade com organismos sacarolíticos, as compo30 sições contendo altos teores de estanosos biodisponíveis produzem uma inibição significativa na geração de ácido pela placa no teste de i-PGRM. Isso permite que variações de formulação sejam comparadas com relativa facilidade quanto à estabilidade e a biodisponibilidade dos estanosos.

O fluoreto estanoso e/ou outros sais estanosos são encontrados nas composições orais aqui descritas em uma quantidade eficaz para fornecer um índice de i-PGRM desejável. O índice i-PGRM desejável é medido em relação às formulações que não contêm estanoso (controle negativo) e às formulações com estanoso (controle positivo), como descrito na patente US n° 5.004.597, concedida a Majeti e outros. Os índices i-PGRM com a máxima preferência são significativamente diferentes dos controles de placebo e idealmente similares aos índices fornecidos pelas composições de fluoreto estanoso convencionais que se provaram eficazes na redução de placa e de gengivite. Pesquisas têm provado que a eficácia no tratamento de gengivite pode ser antecipada para composições que fornecem pelo menos cerca de 60%, de preferência, pelo menos cerca de 70%, e, com mais preferência, pelo menos cerca de 80%, de um dentifrício eficaz contendo estanoso, como mostrado no exemplo II, do Exemplo Comparativo abaixo.

O índice de i-PGRM é calculado de acordo com a fórmula:

índice de i-MGRP = 100% x (pH médio do produto de teste - pH médio do controle sem estanoso)

(pH médio do controle com estanoso - pH médio do controle sem estanoso)

Os valores de pH médio referem-se aos pHs do meio de incubação obtidos depois do tratamento e da provocação com sacarose. As amos20 tras de controle de placa sem estanoso produzem grande quantidade de ácido e consequentemente seus pHs são mais baixos do que os das amostras de placa tratadas com o controle positivo (dentifrício de fluoreto estanoso estabilizado, conforme mostrado no exemplo II, do Exemplo Comparativo). A eficácia de uma formulação preparada a partir da combinação de uma 25 fonte de íons estanosos e o MSA será idealmente comparável ao controle com estanoso, e, assim, o índice i-PGRM ideal deverá se aproximar do 100%.

Redução de Manchamento

O manchamento dental é um efeito colateral indesejável comum resultante do uso de composições com fluoreto estanoso. Os dentifrícios com fluoreto estanoso aprimorados, descritos na presente invenção, proporcionam a redução de formação de manchamento dental, em virtude da Iiberação mais eficaz do estanoso da ligação do estanoso ao MSA. O manchamento da superfície dental tipicamente causado pelo estanoso é medido clinicamente usando-se um índice de manchamento, como os índices Lobene ou Meckel descritos na literatura. Adicionalmente, foi desenvolvido um mo5 delo de manchamento in vitro que fornece estimativas quantitativas do potencial de manchamento da formulação de fluoreto estanoso as quais se correlacionam bem com as observações clínicas. As formulações podem, assim, ser testadas usando-se esses métodos antes do exame clínico.

O modelo de película manchada com chá (Pellicle Tea Stain 10 Model) in vitro (i-PTSM) é uma técnica em que uma biomassa da placa é cultivada in vitro em hastes de vidro de saliva humana estimulada acumulada durante três dias. Para se determinar os níveis de manchamento potencial de vários agentes, a biomassa da placa é tratada com sobrenadantes da suspensão de dentifrício em água (3:1) da qual sólidos insolúveis e abrasi15 vos foram previamente removidos por centrifugação. O propósito desta técnica é fornecer um método simples e rápido para avaliar se determinados produtos influenciam diretamente na quantidade de manchas na placa dental. Este método submete a placa cultivada em hastes polidas de vidro de saliva humana acumulada a tratamentos a cada 5 minutos, seguidos por 10 20 minutos de tratamento com chá. O regime de tratamento é repetido pelo menos três vezes antes da massa da placa ser eliminada das hastes, filtrada e a absorbância medida a 380 nm. Para minimizar as variâncias experimentais, este teste é tipicamente realizado com uma série de réplicas e uma absorbância média é calculada das réplicas.

Descobriu-se que a mancha tipicamente produzida por fluoreto

estanoso ativo é reduzida pela combinação do fluoreto estanoso com um MSA ou uma mistura dos MSAs discutidos acima. O benefício da redução do manchamento causado pelo estanoso é obtido com as presentes composições sem comprometer significativamente a eficácia do estanoso, do fluoreto 30 ou do MSA. A quantidade de manchamento resultante das composições orais da presente invenção é significativamente mais baixa do que a quantidade de manchamento resultante de dentifrícios típicos contendo estanoso. O termo "reduzido", para uso na presente invenção significa uma redução estatisticamente significativa. Portanto, a redução do manchamento provocada pelo estanoso indica que a quantidade de manchas é reduzida de modo estatisticamente significativo quando comparada a um controle positivo 5 contendo estanoso. A não-redução da eficácia do estanoso indica que a eficácia do estanoso não é reduzida de modo estatisticamente significativo com relação a um controle positivo contendo estanoso. Alternativamente, o manchamento pode ser medido em relação a composições orais típicas que não contenham fluoreto estanoso ou outro agente antimicrobiano conhecido por j10 causar manchamento. Portanto, as composições podem ser medidas em relação à existência de muito pouco ou nenhum manchamento.

O índice i-PTSM pode ser calculado a partir desse teste de manchamento, de acordo com a seguinte fórmula:

índice i-PTSM = 100% x Absorbância média do produto do teste

(Absorbância média do controle com estanoso)

Os valores de absorbância média referem-se aos valores colori

métricos da placa desagregada obtidos após os tratamentos com dentifrício e a provocação do enxágüe com chá. O controle com estanoso usado é tipicamente composto de uma formulação de fluoreto estanoso com elevada capacidade de manchamento, como ilustrado no exemplo II, do Exemplo 20 Comparativo a seguir. As amostras de controle com estanoso produzem grandes quantidades de absorção de chá e consequentemente com aumento de absorbância colorimétrica. Dessa forma, o índice i-PTSM é uma medida do nível relativo de manchamento. Quanto menor for o índice, menor o nível de manchamento. A combinação de uma fonte de íons estanosos com 25 MSA fornece uma redução do manchamento e idealmente terá um índice iPTSM menor que cerca de 75%, de preferência, menor que 60%, com mais preferência, menor que 50%, e, com a máxima preferência, menor que 25%. Razão entre o índice i-PGRM e o índice i-PTSM

Um indicativo-chave da melhoria dos compostos estanosos na presente invenção e a principal preocupação dos consumidores é a razão entre a eficácia do estanoso versus o potencial de produzir manchas. A eficácia da composição oral da presente invenção será medida pela razão entre o índice i-PGRM e o índice i-PTSM.

A razão entre o índice i-PGRM e o índice i-PTSM é calculada de acordo com a seguinte fórmula:

Razão = índice i-PGRM / índice i-PTSM

De acordo com a presente invenção, a razão entre as melhorias significativas da eficácia da formulação estanosa e os efeitos colaterais do manchamento dental deverá ser, usando-se esses métodos, pelo menos cerca de 1,2. A razão é, de preferência, acima de cerca de 1,3, com mais 10 preferência, acima de cerca de 1,5, e, com a máxima preferência, acima de cerca de 2,0. Se houver pouca ou nenhuma mancha, a razão se aproxima de um número infinitamente grande, o que é preferencial.

Ligação do Estanoso

Como discutido acima, a estabilização eficaz do estanoso (eficácia com efeitos colaterais reduzidos) pode ser obtida mediante a ligação ou pela complexação in situ dos íons estanosos com o agente ativo de superfície mineral (MSA). Em composições misturadas contendo fluoreto estanoso, a evidência de ligação do estanoso é prontamente observada pela detecção potenciométrica do fluoreto iônico disponível. Por exemplo, a ligação do estanoso com o Iigante MSA polifosfato resulta na troca do fluoreto do fluoreto estanoso e liberação do fluoreto iônico na solução. Medidas relevantes de ligação estanosa podem ser avaliadas por esta técnica porque o fluoreto é o Iigante mais forte no sistema depois do agente Iigante MSA. Dessa forma, a liberação do fluoreto é, nestas condições, ilustrativa da ligação estanosa peIo MSA.

Essa abordagem foi empregada para determinar a complexação de íons de estanoso e de zinco com o MSA polifosfato. Um teste de liberação de fluoreto usando-se o eletrodo seletivo de íon fluoreto foi usado para monitorar a liberação e a complexação do fluoreto pelo íon estanoso quando 30 este está sendo complexado pelo ânion polifosfato. Em uma solução de fluoreto estanoso, a adição de polifosfato Glass H produz íons fluoretos livres em virtude da formação do complexo de polifosfato estanoso e subsequente liberação dos íons fluoretos do complexo de fluoreto estanoso. Tendo em vista que o zinco pode ter uma maior afinidade do que o íon estanoso pelo ânion polifosfato, a adição de sal de zinco na mistura de fluoreto estanoso e polifosfato tende a favorecer a formação do complexo de polifosfato de zinco 5 e a liberação de íons estanosos que subsequentemente complexam o fluoreto livre. Dessa forma, a concentração de íon fluoreto livre será menor pela adição do íon zinco.

Foram preparadas soluções contendo somente fluoreto estanoso e fluoreto estanoso com sal de zinco. Incrementos de solução de polifosfato Glass H foram adicionados a essas soluções e o íon fluoreto foi monitorado por meio do eletrodo seletivo de íon fluoreto. Foram preparadas as duas seguintes soluções.

Solução 1: SnF2 0,454%

Solução 2: SnF2 0,454% + ZnCI2 1,25% (6.000 ppm de íon zinco) Para cada uma dessas soluções," polifosfato de Glass H a 0,1 M

(22% de peso por volume) foi titulado e o íon fluoreto medido. Os dados foram plotados como a concentração de fluoreto livre em função da quantidade de titulante acrescentada. Os resultados dessa complexação Iigantemetal in vitro são apresentados na tabela a seguir. A liberação teórica do 20 fluoreto de 0,454% de fluoreto estanoso seria de 1.100 ppm de fluoreto livre. Uma vez que a maioria do fluoreto em uma solução contendo fluoreto estanoso é complexada com o íon estanoso, muito pouco fluoreto estará livre. Com a adição de polifosfato, o íon fluoreto livre aumenta significativamente e se aproxima do valor teórico de 1.100 ppm. Isso se dá em virtude da com25 plexação do fluoreto estanoso com o ânion polifosfato para formar o complexo de fluoreto estanoso e simultânea liberação de íon fluoreto dos complexos de fluoreto estanoso. A adição de íons zinco na solução de fluoreto estanoso reduz a concentração de íons fluoreto livre e aumenta a concentração de polifosfato. Isso indica que o íon zinco auxilia a liberação do íon esta30 noso do complexo de - polifosfato estanoso pela ligação competitiva com o ânion polifosfato. Composição de solução Fluoreto iônico livre (ppm) SnF2 (0,454%) 29 SnF2 (0,454%) misturado com polifosfato (6,2%) 669 SnF2 (0,454%) + ZnCI2 (1,2%) + polifosfato (6,2%) 355 Redução de Adstrinqência

A adstringência é um efeito colateral adicional de muitas composições contendo estanoso que é significativamente aprimorada nas presentes composições que compreendem o MSA em combinação com o estanoso 5 e um segundo cátion polivalente. A adstringência de formulações pode ser medida em painéis intraorais onde os indivíduos avaliam o condicionamento da boca antes e depois da escovação dos dentes com as formulações teste. Nesses estudos, os efeitos de um dentifrício ao longo do tempo podem ser analisados com base nas respostas subjetivas dos consumidores. Em um 10 protocolo, os indivíduos foram submetidos a uma série de condicionamentos iniciando pela auto-higiene oral vigorosa, incluindo escovação dos dentes durante dois períodos de três minutos, passagem do fio dental e exame para assegurar a remoção completa da placa. Os indivíduos do estudo receberam o produto de teste e a instrução de escovar os dentes com o produto duas 15 vezes ao dia, como habitual. Para o objetivo desses'testes, os indivíduos foram encaminhados a uma clínica pela manhã, antes da higiene oral e do consumo de alimentos ou bebida. Foi solicitado então que os indivíduos preenchessem um questionário de avaliação subjetiva de sensações da boca, incluindo questões sobre limpeza dos dentes, sensação de lisura nos den20 tes, sensação de limpeza da boca, bem como avaliação da umidade bucal. A seguir, os indivíduos escovaram os dentes durante um minuto com o produto de higiene oral designado. Nesse ponto, antes do lanche e do jantar (tarde da noite), os indivíduos novamente responderam um questionário subjetivo sobre as sensações da boca. Os resultados dos testes mostraram que as 25 presentes formulações contendo sais estanosos em combinação com um MSA, como polifosfato Glass H, produziram acentuada melhoria na adstringência de formulação pós-escovação. A adstringência é reduzida em comparação com as formulações estanosas convencionais sem o MSA. A aceitabiIidade da presente formulação é comparável, respectivamente, ao fluoreto de sódio (NaF) convencional e aos dentifrícios para controle do tártaro. Redução e controle de formação de cálculo

A provisão dos benefícios anticálculo é outro aspecto desejável nas presentes formulações de fluoreto estanoso. A atividade anticálculo pode ser predita através de medições da atividade na superfície mineral e de aplicação de testes de mineralização e de crescimento de placa. As presentes composições incluem MSAs, como polifosfatos, que ligam os íons estanosos. As composições preferenciais contêm polímeros fosfatados MSA com significativa afinidade por superfícies dentais, as quais são constituídas de hidroxiapatitas de cálcio. Os MSAs preferenciais incluirão polímeros fosfatados que produzem reduções significativas na mineralização do fosfato de cálcio, como estabelecido nos testes de controle de mineralização. Descobriu-se que polifosfatos (em particular, os polifosfatos lineares com comprimento médio de cadeia maior que cerca de 4) produzem superior atividade e aderência às superfícies bucais quando comparados aos pirofosfatos e a outros ingredientes de limpeza dental comumente usados. Esse aumento de atividade e de aderência resulta em melhorias significativas na prevenção de manchamento dental e de cálculo supragengival e na remoção não abrasiva do manchamento dental. Sem se ater à teoria, acredita-se que os polifosfato evitam a formação de cálculo supragengival, essencialmente pela interrupção do processo de mineralização formador de depósitos minerais resistentes de fosfato de cálcio no esmalte dos dentes. Por se ligarem às superfícies dentárias, os polifosfatos interrompem o processo de mineralização uma vez que suas estruturas não são adequadas ao desenvolvimento mineral reticuIar que se transforma no cálculo.

Método de tratamento

A presente invenção também se refere a um método de tratamento de gengivite e de placa com redução do manchamento, usando-se as presentes composições que compreendem uma fonte de íons estanosos, uma fonte de íons metálicos polivalentes, além do estanoso, e um agente ativo de superfície mineral/quelante, tais como um polifosfato linear com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais. Uma fonte de íons fluoreto é, de preferência, incluída nas composições, especialmente se a fonte de íons estanosos não contém fluoreto estanoso ou fluorofosfato estanoso. Adicionalmente, são fornecidos métodos de fornecimento de composi5 ções para tratamento oral que apresentam benefícios em relação a cáries, gengivite, placa, tártaro, mancha, sensibilidade, estética, hálito, sensação bucal e limpeza. Os benefícios dessas composições pode aumentar ao longo do tempo, quando a composição é usada repetidamente. Especificamente, o método de tratamento incluirá a redução de gengivite e de placa, con10 forme medida pelo i-PGRM e ao mesmo tempo a redução de manchamento provocado pela composição oral contendo estanoso, conforme medida pelo i-PTSM. A razão entre o índice i-PGRM e o índice manchamento i-PTSM situa-se acima de cerca de 1,2.

A presente invenção também se refere a métodos de redução da 15 incidência de cálculo no esmalte dos dentes e a métodos que propiciam benefícios estéticos desejáveis na boca, incluindo redução de adstringência e de efeitos de condicionamento da superfície bucal. Os benefícios dessas composições pode aumentar ao longo do tempo, quando a composição é usada repetidamente.

Os métodos de tratamento incluem a preparação de uma com

posição oral que compreende uma fonte de íons estanosos, uma fonte de cátions polivalentes, além do estanoso, e um agente ativo de superfície mineral (MSA) e a administração da composição ao indivíduo. A administração ao indivíduo pode ser definida como permitir que a composição para trata25 mento oral entre em contato com as superfície dos dentes do indivíduo pela escovação com um dentifrício ou pelo enxágüe com a pasta dentifrícia. A administração pode, também, ser feita pelo contato de gel bucal tópico, enxaguatório bucal, produtos para dentaduras, nebulizador bucal, comprimido oral, pastilha, ou goma para mascar com a superfície dental. O indivíduo po30 de ser qualquer pessoa ou animal que necessite tratamento ou prevenção de problemas de saúde bucal, incluindo placa, gengivite, tártaro, mancha e sensibilidade. O termo "animal" destina-se a incluir, em particular, animais de estimação, outros animais domésticos ou animais mantidos em cativeiro.

Por exemplo, um método de tratamento pode incluir uma pessoa escovar os dentes de um cachorro com uma das composições dentifrícias. Outro exemplo incluiria o enxágüe da boca de um gato com uma composi5 ção oral durante um tempo suficiente para se ver um benefício. Produtos para cuidados de animais de estimação, como itens mascáveis e brinquedos, podem ser formulados para conter as composições orais da presente invenção. A composição que inclui estanoso, segundo cátion e MSA é incorporada em um material relativamente flexível, porém, resistente e durável, 10 como couro cru, ou cordas feitas de fibras naturais ou sintéticas, e artigos poliméricos produzidos de náilon, poliéster ou poliuretano termoplástico. Conforme o animal mastiga, lambe ou rói o produto, os elementos ativos incorporados são liberados na cavidade oral do animal, em um meio salivar, o que é comparável a uma escovação ou enxágüe eficaz.

Exemplos

Os exemplos e as descrições a seguir esclarecem mais detalhadamente as modalidades dentro do escopo da presente invenção. Estes exemplos são fornecidos somente para fins de ilustração e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que mui20 tas variações da mesma são possíveis, sem que se desvie de seu caráter e âmbito.

Exemplo I

O exemplo I ilustra as composições dentifrícias em fase dual incorporando, em uma primeira composição dentifrícia, o fluoreto estanoso 25 e/ou outros sais estanosos e em uma segunda composição dentifrícia, incorporando um MSA, como o polifosfato de sódio (Glass H fornecido pela FMC Corporation, polímero de fosfato condensado n=21) ou copolímeros de anidrido maleico ou ácido e vinil-metil éter (Gantrez). A segunda fonte de cátions polivalentes é incorporada em qualquer das composições. Essas com30 posições podem ser adequadamente preparadas de acordo com métodos convencionais escolhidos pelo formulador.

Primeira composição dentifrícia Ingrediente 1a 2a 3a 4a 5a Fluoreto estanoso 1,062 1,062 1,062 1,062 Cloreto estanoso 1,500 - - - 1,500 Lactato de zinco - - 5,000 Carbonato de zinco - - 5,000 - Fluoreto de sódio --- - - - 0,486 Solução de Iauril sulfato de - - 2,500 2,500 7,500 sódio a 27,9% Gluconato de sódio 3,290 1,300 2,940 1,840 4,135 Solução de hidróxido de 0,600 0,600 0,600 0,280 0,900 sódio a 50% Sacarina sódica 0,400 0,400 0,400 0,300 0,400 Flavorizante 1,500 1,300 1,300 1,200 1,100 Solução de corante Azul 0,300 0,300 0,300 0,100 0,500 FD&C n° 1 a 1% Polietileno glicol - - - - 6,000 Poloxâmero 407 15,500 15,500 17,500 16,500 7,000 Solução de sorbitol a 70% 23,000 23,000 - - 36,879 Glicerina 31,008 31,008 22,000 22,000 20,000 Goma xantana - - 0,850 - 1,100 Hidroxietil celulose - - - - 0,500 Polioxietileno - - 0,200 - Água 21,840 25,30 45,48 49,18 12,000 Segunda composição dentifrícia

Ingrediente 1b 2b 3b 4b 5b Polifosfato Glass H 25,800 20,800 26,000 - 18,000 Gantrez - 5,000 - 5,000 Lactato de zinco - - - - 5,000 Cloreto de cálcio 1,712 1,712 - - Carboximetil celulose 0,500 0,500 0,200 0,200 0,300 Água 2,210 2,210 - 32,150 1,400 Flavorizante 1,500 1,500 1,100 1,100 1,100 Glicerina 28,178 28,178 45,550 20,550 34,850 Polietileno glicol 1,500 1,500 - - 6,000 Propileno glicol 8,000 8,000 - - Ingrediente 1b 2b 3b 4b 5b Polioxietileno 0,200 0,200 - - Solução de Iauril sulfato de 10,000 10,000 8,000 10,000 6,000 sódio a 27,9% Sílica 15,000 15,000 18,150 30,000 26,00 Óleo de rícino hidrogenado 2,500 2,500 - - de Polioxil 40 Acido benzóico 0,600 0,600 - - 0,300 Benzoato de sódio 0,600 0,600 - - 0,300 Sacarina sódica 0,400 0,400 0,400 0,400 0,350 Dióxido de titânio 1,000 1,000 0,500 0,500 0,400 Goma xantana 0,300 0,300 0,100 0,100 Exemplo 11

O exemplo Il ilustra composições dentifrícias de fase única que incorporam sal(is) estanoso(s) como fonte de íons estanosos, uma fonte de cátions polivalentes e polifosfato de sódio Glass H ou Gantrez como MSA. As composições podem ser preparadas usando-se métodos convencionais^

Ingrediente A B C D E F Fluoreto estanoso 0,454 0,454 0,454 0,454 0,454 Cloreto Estanoso 1,500 Polifosfato de sódio 13,000 - 13,000 7,000 - Gantrez - 2,000 - 2,000 2,000 2,000 Lactato de zinco 2,500 1,500 - 2,000 - 2,000 Carbonato de zinco - - - - 2,000 Cloreto de cálcio - - 0,423 - Fluoreto de sódio - - - - - 0,243 Sílica 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 Propileno glicol 7,000 7,000 7,000 7,000 - Polietileno glicol 7,000 7,000 7,000 7,000 - Poloxâmero 407 - - - - - Solução de Iauril sulfato 3,400 3,400 3,400 3,400 4,300 4,300 de sódio a 27,9% Glicerina 42,244 54,244 44,321 46,744 16,894 15,605 Solução de sorbitol a - - - - 20,000 20,000 70% Ingrediente A B C D E F Fosfato de sódio tribási- 1,100 1,100 1,100 1,100 1,100 1,100 CO Flavorizante 1,000 1,000 1,000 1,000 1,300 1,300 Gluconato de sódio 0,652 0,652 0,652 0,652 0,652 0,652 Carragenina 0,600 0,600 0,600 0,600 - Sacarina sódica 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 Azul FD&C n° 1 (solução 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 0,300 a 1%.) Goma xantana 0,250 0,250 0,250 0,250 0,250 0,250 Carboximetil celulose - - - - 0,250 0,250 Água - - - ' 30,000 30,000 As dimensões e valores apresentados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados. Em vez disso, exceto de outro modo especificado, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor 5 mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão apresentada como "40 mm" pretende significar "cerca de 40 mm".

Todos os documentos citados na descrição detalhada da invenção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência. 10 A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Até o ponto em que qualquer significado ou definição de um termo neste documento escrito entrar em conflito com qualquer significado ou definição do termo em um documento incorporado por referência, o significado ou defini15 ção atribuídos ao termo neste documento escrito devem prevalecer.

Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ficar óbvio aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindica20 ções anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (13)

1. Composição para tratamento oral com atividade antimicrobiana eficaz na redução de placa e de gengivite, compreendendo: a. uma fonte de íons estanosos, b. uma fonte de cátions polivalentes além de estanoso, e c. um agente ativo de superfície mineral com aderência aos dentes e com atividade quelante por estanoso e os ditos cátions polivalentes, sendo que a dita composição fornece estabilidade estanosa e eficácia terapêutica aprimoradas.

2. Composição para tratamento oral, de acordo com a reivindicação 1, em que a fonte de íons estanosos é selecionada dentre fluoreto estanoso, cloreto di-hidrato estanoso, acetato estanoso, gluconato estanoso, oxalato estanoso, sulfato estanoso, Iactato estanoso, tartarato estanoso, e misturas dos mesmos.

3. Composição para tratamento oral, de acordo com a reivindicação 1, em que a fonte de cátions polivalentes fornece cátions inorgânicos polivalentes, selecionados dentre zinco (Zn+2), cobre (Cu+2), alumínio (Al+3), ferro (Fe+2, Fe+3), estrôncio (Sr+2), cálcio (Ca+2), bário (Ba+2), magnésio (Mg+2), manganês (Mn+2), e misturas dos mesmos.

4. Composição para tratamento oral, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente ativo de superfície mineral é polimérico e é um polieletrólito selecionado dentre polímeros fosforilados; polifosfonatos; policarboxilatos; polímeros carbóxi-substituídos; copolímeros de monômeros contendo fosfato ou fosfonato ou polímeros com monômeros etilenicamente insaturados, aminoácidos, proteínas, polipeptídeos, polissacarídeos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(metacrilato de hidróxi alquila), poli(álcool vinílico), poli(anidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etileno amina), poli(etileno glicol), poli(propileno glicol), poli(acetato de vinila) e poli(cloreto de vinil benzila); e misturas dos mesmos.

5. Composição para tratamento oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo de 0,05% a 35% de um polímero fosforilado condensado, em que, de preferência, o polímero fosforilado é um polifosfato linear com um comprimento médio de cadeia de 2 a 125.

6. Composição para tratamento oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o agente ativo de superfície mineral compreende um copolímero de anidrido ou ácido maleico com metil vinil éter.

7. Composição para tratamento oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o agente ativo de superfície mineral compreende um cotelômero ou copolímero de difosfonato/acrilato.

8. Composição para tratamento oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que compreendendo, adicionalmente, materiais selecionados do grupo que consiste em fontes de íons fluoretos, agentes antibacterianos, tensoativos, materiais espessantes, umectantes, agentes tampão, dióxido de titânio, sistemas flavorizantes, agentes adoçantes, agentes corantes, e misturas dos mesmos.

9. Composição para tratamento oral de acordo com a reivindicação 8, em que a fonte de íons fluoretos é selecionada do grupo que consiste em fluoreto de sódio, fluoreto estanoso, fluoreto de índio, fluoreto de amina, monofluorofosfato de sódio, e misturas dos mesmos.

10. Composição para tratamento oral, de acordo com a reivindico cação 8, em que o material espessante é selecionado do grupo que consiste em polímeros de carboxivinila, carragenina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose sódica, hidroxietil celulose sódica, goma caraia, goma xantana, goma arábica, goma tragacanta, silicato de magnésio e alumínio, sílica, e misturas dos mesmos.

11. Composição para tratamento oral, compreendendo: (a) uma primeira composição que compreende uma fonte de íons estanosos, (b) uma segunda composição que compreende um agente ativo de superfície mineral com aderência às superfícies minerais e atividade queIante por estanoso e o dito cátion polivalente, e (c) uma fonte de cátions polivalentes, além de estanoso, presente em uma ou ambas das ditas primeira e segunda composições, sendo que dito agente ativo de superfície mineral provoca quelação dos íons estanosos pelo contato intraoral da primeira composição e da segunda composição.

12. Composição para tratamento oral, de acordo com a reivindicação 11, em que a fonte de íons estanosos compreende fluoreto estanoso, sendo que a fonte de cátions polivalentes compreende um sal de zinco e os agentes minerais ativos de superfície compreendem um polímero selecionado dentre polifosfatos lineares com um comprimento médio de cadeia de cerca de 4 ou mais, copolímeros de anidrido ou ácido maleico com metil vinil éter, e misturas dos mesmos.

13. Método de acentuação da eficácia terapêutica de composições para tratamento oral contendo estanoso para redução de placa e de gengivite e, concomitantemente, diminuição de manchamento e melhoria da estética desejável, que compreende a formulação das ditas composições para tratamento oral, compreendendo a) uma fonte de íons estanosos, b) uma fonte de cátions polivalentes selecionados dentre zinco (Zn+2), cobre (Cu+2), alumínio (Al+3), ferro (Fe+2, Fe+3), estrôncio (Sr+2), cálcio (Ca+2), bário (Ba+2), magnésio (Mg+2), manganês (Mn+2), e misturas dos mesmos, e c) um agente ativo de superfície mineral com aderência aos dentes, em que o dito agente ativo de superfície mineral liga os íons estanosos e os ditos cátions polivalentes, resultando em estabilidade e biodisponibilidade aprimoradas do estanoso.