BRPI0620691A2 - complexo de nitrÈgenio de um fosfato inorgánico, método de preparação de um complexo, composição para a administração de um fosfato inorgánico, uso de um complexo e uso de uma composição - Google Patents

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Abstract

COMPLEXO DE NITROGêNIO DE UM FOSFATO INORGáNICO, MéTODO DE PREPARAçãO DE UM COMPLEXO, COMPOSIçãO PARA A ADMINISTRAçãO DE UM FOSFATO INORGáNICO, USO DE UM COMPLEXO E USO DE UMA COMPOSIçãO. Trata-se de um complexo de nitrogênio de um fosfato inorgânico que compreende a subestrutura anjónica (1); por meio do que um átomo de nitrogênio (N) de um agentecomplexante é complexado para um átomo de oxigênio (O) do fosfato inorgânico; em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou em um átomo nitrogênio de um anel N- heteroaromático; e em que cada um de A e A' é selecionado independentemente do grupo de constituintes que consistem em um grupo hidroxila (-OH), um grupo óxido (-O^ -^), o grupo -OR onde R é alquila ou alquila substituida; um oxigênio para o qual um nitrogênio é complexado (-O*--N) em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou em um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e um fosfato da forma (i); em que cada um de A'' e A' é selecionado independentemente do mesmo grupo de substituintes que A e A''; em que pelo menos um de A, A', A'' e A''' é um óxido (-01 contanto que, quando A'' e A''' não estão presentes, então pelo menos um de A e A' é um óxido (-O^ -^).

Description

COMPLEXO DE NITROGÊNIO DE UM FOSFATO INORGÂNICO, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPLEXO, COMPOSIÇÃO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM FOSFATO INORGÂNICO, USO DE UM COMPLEXO E USO DE UMA COMPOSIÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos complexos de fosfatos inorgânicos, particularmente de fosfatos de cálcio, e ao uso dos ditos complexos no tratamento de cárie nos dentes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
No presente relatório descritivo, onde um documento, um ato ou um item de conhecimento é mencionado ou discutido, essa referência ou discussão não é uma admissão de que o documento, o ato ou o item de conhecimento ou qualquer combinação dos mesmos era, na data da prioridade, publicamente disponível, de conhecimento público, parte do conhecimento geral comum, ou conhecido como sendo de relevância para uma tentativa de solucionar qualquer problema com o.qual o presente relatório descritivo está relacionado.
Embora a causa da cárie dental (ou deterioração do dente) possa ser multifatorial, o papel de streptococci indígeno no desenvolvimento da doença está bem estabelecido. O Streptococcus mutans e outras bactérias cariogênicas incluindo Lactobacilli sp. , produzem glucano insolúvel em água utilizando a sacarose dietética como um nutriente e a glicosiltransferase como uma enzima. 0 glucano cobre a superfície do dente, resultando na placa dental. Enquanto nessa matriz, as bactérias fermentam a sacarose do alimento, produzindo concentrações elevadas de ácido que desmineralizam o esmalte do dente adjacente, criando a deterioração do dente. Os danos ao esmalte do dente são seguidos pela decomposição da dentina e do cementum subjacentes. Se for deixado acumular nas fendas gengivais (entre os dentes e as gengivas), microorganismos podem causar danos ao tecido mole e a reabsorção do osso, que ocorre geralmente na doença periodontal.
Apesar de um declínio substancial na prevalência e na gravidade da cárie dental durante o século vinte, a incidência desta doença continua sendo um grande problema de saúde pública. 67% das pessoas com idades de 12 a 17 anos e 94% das pessoas com idades de pelo menos 18 anos são relatados como tendo experienciado a cárie em seus dentes permanentes. A cárie dental ainda é, portanto, um grande problema de saúde pública, particularmente em grupos étnicos e sócio-econômicos mais baixos.
Vários agentes anti-cariogênicos são conhecidos e discutidos abaixo.
Em 1962, a American Dental Association recomendou a suplementação de 0,7 - de 1,2 ppm de f luoreto na água potável. Desde a introdução desse regime, a incidência da cárie dental tem sido reduzida substancialmente.
Em 2000, British Medicai Research Council financiou um amplo estudo para rever o uso de fluoreto na água potável como uma medida de saúde pública. 0 relatório concluiu que embora a fluoretação continuasse sendo uma medida de saúde pública eficaz, a incidência de fluorose pode ser tão elevada quanto 48% nas pessoas que vivem em áreas fluoretadas e pelo menos 12,5% vivenciaram mudanças esteticamente inaceitáveis para a aparência de seus dentes. A prevalência de fluorose dental nos Estados Unidos da América é relatada como tendo aumentado em áreas tanto idealmente fluoretadas quanto não- fluoretadas. Acredita-se que isto seja devido a um aumento no nível de fluoreto dos alimentos e das bebidas através do processamento com água fluoretada, à ingestão inadvertida de pasta dental com fluoreto, e ao uso inadequado de suplementos dietéticos. Em conseqüência disto, o apoio público para a fluoretação da água está minguando, embora haja uma expectativa cada vez mais aparente de que a maioria de dentes será mantida por uma vida. Claramente, há uma necessidade urgente quanto a agentes alternativos e estratégias para a redução da cárie. É desejável um composto atóxico que poderia reduzir a dose do fluoreto para o tratamento da cárie dental.
A superfície de um dente é feita de um material cristalino denominado esmalte que compreende formas impuras do de hidróxi apatita [Ca10(PO4)s(OH)2]. O ácido orgânico secretado pelas bactérias na placa dental pode dissolver o cálcio e o fosfato do esmalte e da dentina (o tecido duro abaixo da superfície do esmalte) em um processo denominado desmineralização. Quando a placa é protegida pela saliva, o pH passa a ser neutro, e os íons de cálcio e de fosfato na saliva são reincorporados na dentina através da placa (remineralização). O equilíbrio entre a desmineralização e a remineralização depende bastante do ambiente oral, particularmente do pH da saliva e da placa dental, e das concentrações de cálcio e fosfato.
Nos anos recentes, a pesquisa demonstrou que alguns agentes anti-cárie não somente impedem a cárie dental ao tornar o esmalte mais resistente a ácidos, mas também (1) intensificam a remineralização, e (2) inibem a atividade bacteriana na placa dental. A intensificação da remineralização e a redução das bactérias cariogênicas tornaram-se, portanto, uma iniciativa e estratégia importantes para reduzir a incidência da cárie dental.
Os álcoois de açúcar (tais como o xilitol, o manitol, o galactitol, o palatinita e o inositol) são conhecidos como agentes anti-cárie dental (publicação japonesa n°. 2000-128752 e publicação japonesa n°. 2000- 53549, publicação japonesa n° . 2000-281550) porque eles são substratos bacterianos pobres que inibem a formação da placa e a produção subseqüente de glucano insolúvel em água e ácidos orgânicos (S. Hamada et al., J. Jpn. Soe. Starch Sci., 1981; 31:83-91). Entretanto, os compostos só são eficazes em concentrações elevadas e grandes ingestões de álcoois de açúcar podem afrouxar os movimentos do intestino, o que não é desej ável.
Também é sabido que os álcoois de açúcar e os oligossacarídeos fosforilados promovem a remineralização dos dentes (publicação japonesa n°. 11-12143). Quando combinados com o flúor ou o zinco, a remineralização dos dentes é promovida (publicação japonesa n°. 2000-247852). É importante observar que nestas citações os oligossacarídeos são fosforilados através de grupos funcionais hidroxila.
O flúor é conhecido no estado da técnica como eficaz para a remineralização dos dentes quando utilizado a 2 ppm. O flúor é incorporado no cristal de hidróxi apatita, que é convertido então em uma estrutura de cristal dura resistente à desmineralização. O uso do flúor desta maneira foi proposto em várias composições orais. A publicação japonesa n°. 11-130643 descreve uma composição oral que contém carbonato de cálcio e fluoreto. Também é apregoado que a combinação de fluoreto com o álcool de açúcar intensifica a capacidade do flúor de remineralizar os dentes (publicação japonesa n°. 11-21217, publicação japonesa n°. 2000-72638, e publicação japonesa n°. 2000-154127).
É sabido no estado da técnica que a aplicação de fosfato de cálcio aos dentes promove a remineralização (publicação japonesa n°. 11-228369 e publicação japonesa n°. 10-310513). A publicação japonesa n°. 11-29454 descreve uma composição oral que contém carbonato de cálcio e alginato. Os autores da presente invenção apregoam que a composição intensifica a capacidade do carbonato de cálcio de aderir aos dentes e de melhorar a neutralização do pH e a remineralização subseqüente.
Em 1985, Onisi relatou a praticabilidade de instituir um programa de ingestão de chá em escolas japonesas para reduzir a incidência da cárie dental nas crianças e para permitir a redução do suplemento de fluoreto com a fluorose associada. As taxas de redução da cárie que resultam do consumo regular do chá nas crianças escolares testadas variaram de 22,1 a 26,1%. Os efeitos anti-cariogênicos do chá têm sido atribuídos aos compostos polifenólicos desde então.
A adição destes compostos aos produtos de higiene dental e a alimentos que contêm sacarose foi considerada como um método de inibição da desmineralização do dente, mas não foi adotada comercialmente. Em todo o caso, os compostos polifenólicos são amargos, e o uso em concentrações elevadas pode interferir no paladar.
O caseinato (sal de fosfoproteína do leite de vaca) é conhecido como anticariogênico quando adicionado à água de beber de ratos. A patente U.S. n° . 5.130.123 descreve o uso anticariogênico de caseinato, mas os compostos constituem um ingrediente amargo e intragável quando utilizados nas doses terapeuticamente úteis, até mesmo quando formulados com confeitos de chocolate. Níveis mais baixos de caseinato não melhoram significativamente a atividade anticariogênica do confeito.
Na patente U.S. n° . 5.015.628, Reynolds apresenta um método para a redução da desmineralização do dente mediante o uso de um componente digestivo de tripsina aplicado topicamente de caseinato do leite. Na patente U.S. n°. 5.227.154, Reynolds apregoa que os complexos de fosfopeptídeo de caseina estabilizam o fosfato de cálcio e facilitam a incorporação e a acumulação de cálcio e de outros íons remineralizantes ou antibacterianos na placa dental. Acredita-se que a acumulação de íons de fosfato e cálcio na placa retarda a desmineralização e é descrita como anticariogênica.
No pedido de patente WO 02067871, Kenji descreve o uso de agentes tampão para passar o pH oral para neutro. No pH neutro, os íons de cálcio e fosfato na saliva são reincorporados na dentina através da placa e a remineralização do dente é promovida. Embora Kenji descreva o uso de tensoativos nas pastas dentais e nos dentrifícios, os autores não descrevem o uso de complexos para incrementar a substantividade dos agentes tampão às superfícies do esmalte de dente. Kenji não apregoa que os tensoativos incrementem a substantividade dos agentes tampão nem descreve uso de amina ou de complexos de amina quaternária.
Na patente EP 0968700, Dimitri descreve o uso de resinas de troca iônica, catiônicas e aniônicas, carregadas com íons Ca2+, F" e PO43", em uma relação molar aproximada de 2:1:1, para remineralizar o esmalte do dente. As resinas preferidas são aquelas cuja base é poliestireno reticulado com 2-14% de divinil benzeno. 0 material é útil como uma primeira carga no tratamento da cárie, especialmente a cárie profunda, conduzindo à remineralização da dentina com uma composição muito próxima da composição original. Também é útil como um componente de produtos de dentifrícios tais como pastas, elixires e fio dental.
Numerosas patentes e publicações descrevem gomas de mascar que contêm compostos de cálcio, tais como o lactato de cálcio (Patente alemã n°. 2.543.489), o nitrato de cálcio (WO 97/06774); de fluoretos (Santos de los, R. et al., Caries Res., 1994; 28(6):441-446, Wang, CW. et al. , Caries Res., 1993; 27(6):455-460, Lamb, WJ. et al., Caries Res., 1993; 27(2):111-116); ou de fosfato, tais como fosfatos de potássio (WO 97/06774, Patente U.S. n° . 5.958.380), fosfatos de sódio (Patente alemã n°. 2.543.489), fosfatos de cálcio (WO 98/07448) ou de cálcio, fosfato e fluoreto (Patente U.S. n° . 5.460.803) e resinas de troca iônica encapsuladas para remineralizar os dentes (W0 02/49448 Gonzalo). O uso de complexos de fosfato de cálcio esterol para aumentar o efeito da substantividade, anticariogênico ou de remineralização não é descrito nos antecedentes da técnica.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve a preparação de novos complexos estáveis inorgânicos de fosfato. Estes complexos podem ser utilizados no tratamento dos dentes com uma composição que contém os complexos. Foi verificado surpreendentemente que uma composição que compreende os complexos da presente invenção facilita a remineralização do dente e reduz a incidência de cárie dental.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é apresentado um complexo de nitrogênio de um fosfato inorgânico que compreende a subestrutura aniônica (I)
<formula>formula see original document page 8</formula>
por meio do que um átomo de nitrogênio (N) de um agente complexante é complexado para um átomo de oxigênio (O) do fosfato inorgânico;
em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e
em que cada um de A e A1 são selecionadoa independentemente do grupo que consiste em um grupo hidroxila (-OH), um grupo óxido (-0"), o grupo -OR onde R é alquila ou alquila substituída; um oxigênio para o qual um nitrogênio é complexado (-0<-N) em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e um fosfato da forma
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que cada um de An e A111 é selecionado independentemente do mesmo grupo dos substituintes que A' e A";
em que pelo menos um de A', A1, A' e A"' é um óxido (-O") contanto que, quando A11 e Ain não estão presentes, então pelo menos um de A e A1 é um óxido (-0-).
0 contracátion é escolhido de preferência do grupo que consiste em metais alcalinos (grupo I) e metais alcalino- terrosos (grupo II).
De acordo com um segundo aspecto da invenção, é apresentado um método de preparação de um complexo de acordo com o primeiro aspecto, o qual compreende a etapa de reação de um agente complexante que contém nitrogênio com um fosfato inorgânico.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é apresentada uma composição para a administração de um fosfato inorgânico, sendo que a composição compreende uma quantidade eficaz de um ou mais complexos do primeiro aspecto.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é apresentado um método de tratamento da cárie dental, o qual compreende a etapa de administração de um complexo do primeiro aspecto ou uma composição do terceiro aspecto à boca ou aos dentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção descreve a preparação de complexos estáveis de fosfatos inorgânicos, particularmente de fosfatos de cálcio, por meio da sua reação com agentes complexantes que compreendem nitrogênio. Tais complexos inorgânicos de fosfato podem ser utilizados no tratamento da cárie mediante a administração aos dentes de uma composição que contém os complexos. Foi verificado surpreendentemente que uma composição que compreende tais complexos de fosfatos inorgânicos facilita a remineralização do dente e reduz a incidência da cárie dental.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é apresentado um complexo de nitrogênio de um fosfato inorgânico que compreende a subestrutura aniônica (!)
<formula>formula see original document page 10</formula>
por meio do que um átomo de nitrogênio (N) de um agente complexante é complexado para um átomo de oxigênio (O) do fosfato inorgânico;
em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e
em que cada um de A e A1 são selecionados independentemente do grupo de constituintes que consiste em um grupo hidroxila (-0H) , um grupo óxido (-0-) , o grupo -OR onde R é alquila ou alquila substituída; um oxigênio para o qual um nitrogênio é complexado (-O←N) em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e um fosfato da forma
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que cada um de A'' e A''' é selecionado independentemente do mesmo grupo dos substituintes que A1 e A'';
em que pelo menos um de A, A', A'' e A''' é um oxido (-O-) contanto que, quando A'' e A''' não estão presentes, então pelo menos um de A e A' é um óxido (-0-).
Deve ficar evidente a um técnico no assunto que os
complexos da presente invenção devem possuir uma carga negativa devido à presença do óxido (-0-). O contracátion é escolhido de preferência do grupo que consiste em metais alcalinos (grupo I) e metais alcalino-terrosos (grupo II). Com mais preferência, o contracátion é Ca2+.
O fosfato inorgânico preferido é selecionado do grupo que consiste em fosfatos de cálcio. Com mais preferência, o fosfato inorgânico é selecionado do grupo que consiste em fosfato de cálcio monobásico (Ca(H2PO4)2)/ fosfato de cálcio dibásico (CaHPO4) , fosfato de cálcio tribásico (Ca3(PO4)2), superfosfatos de cálcio, superfosfato de cálcio fluoretado, sais de fosfato de cálcio tanto em formas amorfas quanto em formas cristalinas (incluindo apatitas e hidróxi apatitas) e as misturas destes.
De preferência, o grupo R, quando presente, é glicerol.
Onde o nitrogênio é o nitrogênio de uma amina, a amina pode ser uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária. De preferência, a amina é uma amina terciária. Em uma forma preferida, a amina faz parte de um agente complexante da fórmula (II)
NR1R2R3 (II)
em que R1 é escolhido do grupo de substituintes que consistem em radicais alquila mistos de cadeia linear ou ramificada de C6 a C22 e seus derivados de carbonila; R2 e R3 são escolhidos independentemente do grupo de constituintes que consistem em H, CH2COOX, CH2CHOHCH2SO3X, CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X ou CH2CH2CHOHCH2OPO3X e X é H, Na, K ou alcanolamina, contanto que R2 e R3 não sejam ambos H; e em que, quando R1 é RCO, então R2 pode ser CH3 e R3 pode ser (Ch2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3 ou R2 e R3, conjuntamente, podem ser N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-.
Um agente complexante particularmente preferido é a estearamidopropil dimetilamina.
Outros agentes complexantes que contêm grupos amina ou outros grupos com funcionalidade nitrogênio também serão apropriados. Por exemplo, aminoácidos tais como a arginina, a lisina, a glicina e a histidina; e proteínas que são formadas a partir de uma mistura de aminoácidos que são unidos por uma ligação de peptídeo CO-NH, tais como albuminas solúveis em água, globulinas insolúveis que são solúveis em soluções diluídas de eletrólitos, protaminas fortemente básicas de baixo peso molecular que contêm níveis elevados de arginina; prolaminas, glutelinas, escleroproteínas tais como o colágeno e fosfoproteínas tais como a caseína; lipoproteínas, e glicoproteínas também conhecidas como mucoproteínas que contêm polissacarídeos. Outros exemplos incluem os peptídeos formados a partir da hidrólise de proteínas ou sintetizados diretamente, tal como a glicilglicina. Os peptídeos são definidos pelo número de aminoácidos ligados à ligação de peptídeo CO-NH-, e desse modo os polipeptídeos em alguns casos são sinônimos das proteínas que têm um peso molecular na faixa de 5.000 a 6.000.000. Embora a linha divisória entre uma proteína e um polipeptídeo não seja clara, este último pode variar de 132,12 tal como na glicilglicina a 6.000 para a finalidade da presente invenção. Também são apropriados os esteróis com amina funcional e os fosfolipídeos que contêm grupos com funcionalidade amina tais como a lecitina.
Também foi verificado que os polímeros solúveis em água que têm o nitrogênio com uma carga positiva são agentes complexantes apropriados. O polímero pode ser anfotérico, zwitteriônico ou catiônico. Os agentes complexantes preferidos deste tipo incluem merquats. Merquats são polímeros catiônicos solúveis em água com um grupo funcional amônio quaternário na cadeia principal do polímero. Os exemplos de outros polímeros catiônicos incluem o polímero manufaturado sob o nome comercial "Ucare JR" pela Union Carbide, o polímero catiônico manufaturado sob o nome comercial "Gafquat" pela ISP e as gomas de guar catiônicas vendidas sob o nome comercial Jaguar.
Os polímeros de silicone que contêm nitrogênio que possuem grupos amina também são agentes complexantes apropriados. Por exemplo, foi verificado pelos autores da presente invenção que o polisilicone trimetil silil amodimetiicona aminada é um agente complexante apropriado. O grupo funcional nitrogênio pode ser terciário ou quaternário. Os polímeros de silicone anfotéricos que contêm nitrogênio, tais como aqueles vendidos como ABIL pela Goldschmidt/Degussa, se enquadram dentro deste grupo.
Outros agentes complexantes apropriados incluem tensoativos catiônicos, zwitteriônicos e anfotéricos, tais como fosfobetaínas. As fosfobetaínas descritas nas patentes norte-americanas 4.382.046, 4.380.637, 4.261.911, 4.215.064 e 6.180.806 são particularmente úteis para a preparação dos complexos de acordo com a invenção. A remineralização dos dentes é particularmente intensificada com o uso de adutos alcoxilados, e com mais preferência etoxilados, destes últimos que têm uma carga catiônica zwitteriônica na molécula tal como mostrado pela estrutura abaixo:
R4-C(O) -O- (CH2-CH2-O)x-PO3-CH2CHOHCH2-N+ - (CH3) 3-R5
onde R4 e R5 são alquila ou grupos alquila mistos que têm 8 a 22 átomos de carbono e χ é um número inteiro positivo de 1 a 500, de preferência de 4 a 25. Exemplos destes compostos são vendidos comercialmente pela Phoenix Chemical Company, Somerville NJ, sob o nome comercial EPB. Também são apropriadas as fosfobetaínas APB vendidas pela Phoenix Chemical Co que têm a seguinte estrutura:
R6-C(O) -NH- (CH2)3-N+(CH3) Z-CH2-CH (OH) CH2-O-PO3= 2Na+
onde R6 é alquila ou grupos alquila mistos de C8 a C22.
É preferível que os complexos exibam um nível elevado de substantividade de modo que os complexos provavelmente permaneçam na proximidade do local de administração desejado subseqüente à administração.
A fim de definir mais claramente a invenção, uma série de complexos representativos é apresentada abaixo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Complexo de fosfato de cálcio e estearamidopropil dimetilamina (R=alquila C17). <formula>formula see original document page 15</formula>
Complexo de fosfato de calcio e acido
lauriliminodipropiônico (R = alquila C11).
<formula>formula see original document page 15</formula>
Complexo de pirofosfato de cálcio e arginina2.
Outros agentes complexantes potenciais podem ser encontrados no pedido de patente internacional n°. WO02/40034, cuja citação é· aqui incorporada a título de referência.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, é apresentado um método de preparação de um complexo de acordo com o primeiro aspecto, o qual compreende a etapa de reação de um agente complexante que contém nitrogênio com um fosfato inorgânico.
O fosfato inorgânico é de preferência um fosfato de cálcio.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é apresentada uma composição para a administração de um fosfato inorgânico, a qual compreende uma quantidade eficaz de um ou mais complexos do primeiro aspecto.
O termo "quantidade eficaz" é aqui utilizado para se referir a uma quantidade que, quando a composição é administrada no tratamento de um sintoma, é suficiente para alcançar o local alvo em um ser humano ou um animal e ser mensuravelmente eficaz na redução do sintoma. Em uma realização preferida, o sintoma é a cárie dental.
Deve ser compreendido por um técnico no assunto que a quantidade correta de complexo a ser administrada a fim de ser eficaz será variável e irá depender das necessidades do ser humano ou do animal afligido. A dosagem correta deve ser determinada pelo monitoramento de respostas individuais e pode ser administrada por um período de minutos, horas ou dias, dependendo da concentração do complexo na composição.
A concentração do complexo na composição depende do formato da administração. No tratamento da cárie dental, a composição pode ser administrada ao expor os dentes a um gel que compreende uma concentração muito elevada do complexo com concentrações de até 99,5% em peso/peso. Quando administrada na forma de uma pasta dental, a concentração da composição complexa deve estar compreendida de preferência na faixa de 0,1% a 10% em peso/peso. Quando administrada na forma de uma goma de mascar, a concentração da composição do complexo deve estar compreendida de preferência na faixa de até 10% peso/peso. Quando administradas como um enxaguatório bucal dental, as concentrações típicas devem estar compreendidas dentro da faixa de 0,1% a 4% em peso/peso. Consequentemente, dependendo da forma da composição, a concentração pode ficar compreendida dentro da faixa de até 99,5%.
De acordo com uma primeira realização preferida, a composição é de preferência uma composição "anti-cárie". 0 termo "anti-cárie", tal como aqui utilizado, refere-se a ambas as funções de prevenção da cárie dental e de tratamento da cárie dental. A função de tratamento da cárie dental significa uma função de reparo de uma parte de um dente que foi perdida devido a cáries dentais. 0 termo "função anti- cárie dental", tal como aqui utilizado, refere-se a uma ou mais das seguintes propriedades: (1) uma capacidade de equilibrar o pH para impedir a redução do pH devido aos ácidos produzidos pelas bactérias orais; (2) uma capacidade de impedir que as bactérias orais produzam glucano insolúvel; e (3) uma capacidade de promover a remineralização dos dentes em cáries dentais avançadas. De preferência, a função anti- cárie tem pelo menos um das propriedades descritas acima, e com mais preferência todas as propriedades descritas acima.
A composição da presente invenção pode fornecer fosfato e cálcio aos dentes deteriorados de maneira estável. Os dentes supridos com fosfato e cálcio são remineralizados, de modo que uma parte de um dente perdido devido às cáries dentais é reparada. Também é importante que as composições incluam agentes complexantes (agentes tensoativos e/ou polímeros) que podem ser complexados com o fosfato inorgânico independentemente da carga, ou seja, aniônica, catiônica ou não-iônica. Qualquer um dos tópicos acima pode ser utilizado nos casos onde os fosfatos inorgânicos são sensíveis a carga, em cujo caso acredita-se que o fosfato inorgânico é (1) complexado, (2) solubilizado dentro das micelas anfotéricas/tensoativas, e (3) carregado dentro da matriz do polímero e depositado através da coacervação devido a uma mudança nos efeitos eletrocinéticos dentro da mucosa oral.
Também é possível e dentro do âmbito da presente invenção para que a composição anti-cárie também compreenda combinações dos compostos descritos na técnica anterior para o tratamento dos dentes ou a cavidade da boca incluindo, mas sem ficar a eles limitados, pirofosfatos para o tratamento de cálculo dental, bactericidas, compostos farmacêuticos, nutrientes, fluoreto e inibidores de fosfatase, tais como polímeros de éter vinílico de ácido maléico, íons de metais divalentes e trivalentes agregadores; agentes branqueadores, tais como bicarbonatos que aumentam o pH, a uréia monofluorofosfatada de fosfato de cálcio (CPMU) e as substâncias que mudam o pH oral.
Consequentemente, a composição da presente invenção também pode adicionalmente compreender bactericidas tais como fenólicos, salicilamidas, salicilanilidas, extratos e óleos de plantas, íons de metais tais como o cobre, cobre estanhoso, prata, prata estanhosa, zinco, zinco estanhoso, agentes anti-placa, agentes anti-cárie, agentes de equilíbrio do pH, agentes anti-manchas, agentes alvejantes, agentes desensibilizantes, tinturas, cores, tensoativos, aglutinantes, adoçantes, umectantes, agentes abrasivos e outros aditivos apropriados para melhorar a saúde oral ou a formulação de produtos da saúde oral e apropriados para a inclusão em composições dietéticas, preparados farmacêuticos ou produtos da higiene dental.
Um técnico no assunto deve saber que a composição também pode compreender vários excipientes. A escolha dos excipientes deve depender das características das composições e de outros compostos farmacologicamente ativos. Os exemplos de outros excipientes incluem solventes, tensoativos, emolientes, conservantes, corantes, fragrâncias, e outros ainda. A escolha de outros excipientes também irá depender da forma de administração empregada.
A forma de administração empregada pode ser qualquer sistema apropriado de distribuição considerado pelos técnicos no assunto como capaz de distribuir drogas em cavidades orais do ser humano ou de outros animais para atingir um efeito anticariogênico, de remineralização ou reconstrutivo. As formas típicas de administração incluem, mas sem ficar a elas limitadas, os sistemas utilizados no tratamento tópico da cavidade da boca e os sistemas para a ingestão.
As formas de administração tópica que podem ser utilizadas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, cremes, loções, géis, emulsões, enxágües, lipossomos, aerossóis, preparados de higiene oral e sistemas de liberação prolongada. Os exemplos incluem a pasta de dentes, refrescadores de hálito para lavagem da boca, a pasta de dentes, géis, e composições de preenchimento da cavidade dental.
As formas ingeríveis de administração incluem, mas não sem ficar a elas limitadas, composições dietéticas, suplementos dietéticos, preparados farmacêuticos e preparados promotores da higiene ou saúde oral e sistemas de distribuição onde um aumento no cálcio é requerido. As composições dietéticas de interesse particular incluem confeitos, goma de mascar, refrescadores do hálito, doces de gelatina mole, chocolate, bebidas gaseifiçadas, confeitos congelados, alimentos lácteos incluindo o iogurte, sorvete, ou outros alimentos cariogênicos ou componentes de alimentos.
Em uma realização da presente invenção, a composição dietética ou o preparado de higiene oral compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de flúor ou de uma substância que contém flúor para o combate à cárie dental.
O termo "composição dietética", tal como aqui utilizado, é genérico para alimentos humanos ou veterinários.
Especificamente, as composições dietéticas da presente invenção incluem alimentos funcionais tais como bebidas fortificadas, alimentos nutritivos, barras para esportistas, bebidas para esportistas; bebidas líquidas e em pó, tais como café, chá, suco, leite processado, e bebidas para esportistas; alimentos cozidos tais como o pão, pizza, biscoitos, bolo; massas tais como espaguete, macarrão, macarrão de trigo, macarrão chinês; confeitos tais como doces, confeitos de gelatina, goma de mascar, chocolate; confeitos congelados tais como sorvete, sorvete de frutas; produtos lácteos tais como creme, queijo, leite em pó, leite condensado; iogurte.
O termo "preparado de higiene oral", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composição que pode ser introduzida na cavidade oral e pode estar em contato com os dentes, com exceção dos alimentos e das bebidas. O preparado de higiene oral pode incluir drogas, ervas, extratos de plantas, cosméticos, vitaminas, losangos, fio dental, palitos de dentes, saliva artificial, líquido para enxágüe bucal, líquido par gargarejo, pasta de dentes, dentifrícios, que têm os efeitos de impedir a deterioração do dente, de branquear os dentes, de remover a placa dental, de limpar a cavidade oral, de impedir a halitose, de remover a placa, ou de impedir a deposição de cálculo dental.
Em uma forma preferida, a composição da presente invenção compreende, além de um complexo do primeiro aspecto, um composto hidrofílico farmaceuticamente aceitável para o tratamento da cárie. O termo "composto hidrofílico farmaceuticamente aceitável" refere-se a um composto que é solubilizado e/ou dispersível na água. Os compostos hidrofílicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos, ou conjuntamente com quaisquer outras substâncias conhecidas por um técnico no assunto como dotadas de uma função anti-cárie dental ou promotora da saúde dental. Esses compostos hidrofílicos farmaceuticamente aceitáveis e outros compostos podem incluir, mas sem ficar a eles limitados, polifenóis tais como derivados de flavan-3-ol, (por exemplo, catequina, epicatequina, galocatequina, epigalocatequina, incluindo os fenólicos derivados de chá verde descritos por Yasuda et al., extratos de melaço, frutas, café e chocolate), vários oligossacarídeos, oligossacarídeos fosforilados, frutooligossacarídeos, sacarídeos ácidos, álcoois de açúcar (xilitol, eritritol, isomaltitol, sorbitol, maltitol, manitol, sulfato de condroitina, glicose-6-fosfato, etc.), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico e ácido maléico), vários extratos de plantas (óleo de menta, camomila, gengibre, alecrim, salva, etc.), fosfato de ascorbila, piridoxal 5-fosfato, e vacinas. Os compostos preferidos nesta área são aqueles que contêm uma porção aniônica tal como ascorbila fosfato de cálcio.
Os compostos hidrofílicos farmaceuticamente aceitáveis e outros compostos podem estar na forma de um sal, tal como um sal de metal. Os exemplos de um metal utilizado para a formação de tal sal de metal incluem metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, zinco, ferro, cromo, chumbo, potássio, sódio, cálcio, e magnésio. Além disso, os compostos hidrofílicos farmaceuticamente aceitáveis podem estar na forma de um sal de amônio ou de um sal de amina quaternária.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é apresentado um método de tratamento da cárie dental, o qual compreende a etapa de administração de um complexo do primeiro aspecto ou uma composição do segundo aspecto à boca ou aos dentes.
De preferência, o fosfato inorgânico é um fosfato
de cálcio.
A fim de que a natureza da presente invenção possa ser compreendida mais claramente, as suas formas preferidas serão descritas agora com referência aos seguintes exemplos não limitadores.
Exemplo de Composição 1
Uma pasta de dentes para ser utilizada no método de tratamento ou na prevenção da cárie dental e da gengivite de acordo com a invenção foi preparada tal como segue:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Os componentes de A foram combinados entre si e então todos os artigos de B foram adicionados a A e 15 misturados até a uniformidade. C foi então adicionado e misturado até a uniformidade. Finalmente, D foi adicionado lentamente com misturação até a uniformidade. Ácido cítrico q.s. até um pH de 5,9 a 6,3.
Exemplo de Composição 2
Uma pasta de dentes do Exemplo 1 acima contendo pelo menos 0,05% de extrato de chá verde (Sunphenon, Taiyo Kagaku Japan) . O produto é fornecido como um pó de fluência livre solúvel em água ligeiramente marrom e contendo pelo menos 72% de polifenóis. Sunphenon é adicionado a uma solução hidro-alcoólica que contem 5% de estearamidoamina complexada com fosfato de cálcio monobásico a uma razão molar de dois/um junto com um f lavorizante. Corante de alimento q.s. para obter um enxaguatório bucal com propriedades anticariogênicas.
Exemplo de Composição 3
A pasta de dentes do Exemplo 1 acima contendo a adição de 0,3% de monofluorofosfato de sódio para crianças.
Exemplo de Composição 4
A pasta de dentes dos Exemplos 2 e 3 acima contendo uma razão molar de 1/2 do complexo de laurimimopropionato com fluorofosfatos de cálcio a 2% em peso/peso.
Exemplo de Composição 5
A pasta de dentes do Exemplo 1 acima contendo a adição de um composto branqueador de dente e 5-7% em peso/peso do complexo de merquat 550 de fosfato de cálcio dibásico a uma razão molar de 1/10.
Exemplo de Composição 6
A pasta de dentes do Exemplo 1 acima contendo a adição de um composto sensibilizante e 5-7% em peso/peso do complexo de merquat 550 de fosfato de cálcio dibásico a uma razão molar de 1/10.
Exemplo de Composição 7
Esta composição compõe um material de enchimento dental.
Fosfato de cálcio/arginina 5% em peso/peso
Fosfato de cálcio 70%
Polímero de acrílico 25%
Catalisador traços
Exemplo de Composição 8
Esta composição compõe um enxaguatório dental que compreende uma solução hidro-alcoólica que contém 1% do complexo de estearamidopropil dimetil amônio/superfosfato de cálcio e 0,2% de fluoreto de sódio. Exemplo de Composição 9
Esta composição compõe um enxaguatório bucal.
Fosfato de cálcio 2,0
Estearamidopropil dimetilamina 0,5
Poloxamer 1,0
Flavorizante q.s.
Água/Etanol q.s. ad 100%
Exemplo de Composição de Confeito 10
Esta composição compõe uma goma de mascar.
Ingredientes % em peso/peso
Cana de açúcar ou açúcar de baixo GI citado no pedido de patente WO 2005/117608 2,0
Complexo de fosfato de cálcio OD estearamido propil dimetil amina 7,5
Base da goma q.s.
Xarope de glicose de trigo 0,5
Ácido de alimento (296) 1,0
Umectante (422) 2,0
Flavorizante q.s.
Emulsificante (322 de soja) 0,5
Corantes (100.133) 0,0002
Antioxidante (BHT) 0,1
Exemplo de Composição de Confeito 11
A goma de mascar do Exemplo 10 acima contendo 0,05% de extrato de chá verde (Sunphenon, Taiyo Kagaku) e 5-7% em peso/peso do complexo de merquat 550 de fosfato de cálcio dibásico a uma razão molar de 1/10.
Exemplo de Composição de Confeito 12 Esta composição compõe um confeito de gelatina mole.
<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo 13
Preparação de arginina glicerofosfato de cálcio
Água deionizada, 897,6 g, é carregada em um vaso e aquecida até 60°C, à qual arginina, 174,2 g, é adicionada e misturada até ser dissolvida. Um equivalente molar de glicerof osfato do cálcio (C3H7CaOsP) é disperso na solução e misturado até a homogeneidade. A mistura é resfriada até 30°C e o pH é ajustado com ácido diluído ou base tal como desejado, o conservante é adicionado e o produto é diluído como uma pasta aquosa do complexo a 30% em peso/volume.
A pasta pode ser secada, caso desejado, por qualquer método apropriado incluindo a secagem por aspersão, a secagem por congelamento e a secagem com tambor.
Exemplo 14
Preparação de glicerofosfato de estearamidopropil dimetilamina
Água deionizada (600 g) é aquecida até 70 °C com misturação. Estearamidopropil dimetilamina, 0,5 mol (184,5 gramas), é adicionado e misturado até a homogeneidade. A solução é resfriada até 50°C e um equivalente molar de glicerofosfato de cálcio é adicionado tal como no Exemplo 12 acima, ou, caso desejado, 1 mol de pirofosfato de cálcio é adicionado e a mistura é resfriada com agitação até 30°. Água deionizada suficiente é adicionada, para se obter uma solução do complexo a 25% em peso/peso. O conservante é adicionado conforme necessário. O pH é ajustado com ácido cítrico 20% ou NaOH 10% para obter um pH de 4-8. A secagem pode ser executada tal como acima caso desejado, mas é opcional. Exemplo 15
Preparação do complexo de EPB-glicerofosfato de cálcio
21 partes em peso de glicerofosfato de cálcio foram adicionadas a 211,5 partes de água deionizada e misturadas a 40-50°C até a dissolução. 120 partes de EPB (fosfobetaína etoxilada) com 8 mols de óxido de etileno (MW 837) foram adicionadas, para formar uma pasta homogênea lisa à qual foi adicionado ácido cítrico 10% para ajustar o pH final em 5-5,5.
Exemplo 16
Este exemplo investigou as propriedades de remineralização de dente de um complexo de acordo com a invenção.
Materiais
BMM: A mucina em meio basal modela os nutrientes presentes na saliva e foi preparada segundo Wong et al., "Calcium phosphate deposition in human dental plaque microcosm biofilms induced by a ureolytic pH-rise procedure" Archives of Oral Biology 47 (2002) 779-790.
PLQ7 BMM mais a solução de uréia de monofluorofosfato de fosfato de cálcio (CPMU) como um controle positivo.
PLQ8 BMM mais água como um controle
PLQ9 BMM mais um complexo de fosfato de cálcio com Pecosil, um tensoativo à base de silicone. 0 complexo resultante compreendia uma cadeia principal à base de silicone com 112 grupos laterais de fosfato de cálcio. A composição continha 2% do complexo e tinha um pH igual a 7.
PLQlO BMM mais o complexo de EPB-glicerofosfato de cálcio do Exemplo 14. A composição continha 1% do complexo e tinha um pH igual a 5.
Metodologia O complexo de acordo com a invenção foi testado quanto às suas propriedades de remineralização de dente ao empregar a metodologia descrita em Wong et al. , "Calcium phosphate deposition in human dental plaque microcosm biofilms induced by a ureolytic pH-rise procedure" Archives of Oral Biology 47 (2002) 779-790.
Unidades de Ca e P: mmol/g de proteína, unidades de F: pmol/g de proteína
Regime de mineralização: 14 dias de mineralização; 3 doses da composição de teste e 10% de sacarose diariamente
Resultados
<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>
Conclusão
Os resultados mostram que o complexo de acordo com a invenção do Exemplo 14 tem propriedades de remineralização de dente.
Modificações e aperfeiçoamentos na invenção serão prontamente aparentes a um técnico no assunto. Tais modificações e aperfeiçoamentos devem estar dentro do âmbito da presente invenção.
A palavra 1 compreende' e formas da palavra 'compreende', tal como utilizado nesta descrição e nas reivindicações, não limitam a invenção reivindicada de modo a excluir quaisquer variantes ou adições.

Claims (19)

1. COMPLEXO DE NITROGÊNIO DE UM FOSFATO INORGÂNICO, caracterizado pelo fato de compreender a subestrutura aniônica (I) <formula>formula see original document page 29</formula> por meio do que um átomo de nitrogênio (N) de um agente complexante é complexado para um átomo de oxigênio (O) do fosfato inorgânico; em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou em um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e em que cada um de A e A' são selecionados independentemente do grupo de constituintes que consistem em um grupo hidroxila (-OH), um grupo óxido (-O"), o grupo -OR onde R é alquila ou alquila substituída; um oxigênio para o qual um nitrogênio é complexado (-O←N) em que o átomo de nitrogênio é selecionado do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio de um grupo amina ou em um átomo de nitrogênio de um anel N-heteroaromático; e um fosfato da forma <formula>formula see original document page 29</formula> em que cada um de A'' e A''' é selecionado independentemente do mesmo grupo de substituintes que A' e A''; em que pelo menos um de A, A', A'' e A''' é um óxido (-O-) contanto que, quando An e A1" não estão presentes, então pelo menos um de A e de A1 é um óxido (-O-).
2. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fosfato inorgânico compreende um contracátion selecionado do grupo que consiste em metais alcalinos (grupo I), metais alcalino-terrosos (grupo II), e as misturas destes.
3. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fosfato inorgânico é um fosfato de cálcio.
4. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é selecionado do grupo que consiste em fosfato de cálcio monobásico (Ca(H2PO4)2), fosfato de cálcio dibásico (CaHPO4), fosfato de cálcio tribásico (Ca3(PO4)2), superfosfatos de cálcio, superfosfato de cálcio fluoretado, sais de fosfato de cálcio em formas amorfas ou cristalinas (incluindo apatitas e hidróxi apatitas), e as misturas destes.
5. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R, quando presente, é glicerol.
6. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nitrogênio é um átomo de nitrogênio selecionado do grupo que consiste em aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, e as misturas destas.
7. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o nitrogênio é um átomo de nitrogênio de uma amina terciária.
8. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a amina terciária é selecionada do grupo que consiste em estearamido propil dimetil amina, ácido lauriliminodipropiônico, e as misturas destes.
9. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nitrogênio é um átomo de nitrogênio de um composto selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, proteínas, polipeptídeos, esteróis com amina funcional, fosfolipídeos que contêm grupos com aminas funcionais, e misturas destes.
10. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é arginina.
11. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente complexante é um polímero solúvel em água selecionado do grupo que consiste em tensoativos anfotéricos, zwitteriônicos e catiônicos, polímeros que têm grupos amina, fosfobetaínas, fosfobetaínas etoxiladas, e misturas destes.
12. COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente complexante é selecionado entre merquats, gomas de guar catiônicas, polisilicone trimetilsililamodimeticona aminada, e as misturas destes.
13. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPLEXO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reação de um agente complexação que contém nitrogênio com um fosfato inorgânico.
14. COMPOSIÇÃO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM FOSFATO INORGÂNICO, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um ou mais complexos de acordo com a reivindicação 1.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente outros compostos para o tratamento dos dentes ou da cavidade da boca selecionados do grupo que consiste em pirofosfatos, bactericidas, compostos farmacêuticos, nutrientes, fluoreto e inibidores de fosfatase, íons de metais divalentes e trivalentes agregadores; agentes branqueadores, uréia de monofluorofosfato de fosfato de cálcio (CPMU), substâncias que mudam o pH oral, salicilamidas, salicilanilidas, extratos e óleos de plantas, ions de metais, agentes anti-placa, agentes anti-cárie, agentes de equilíbrio do pH, agentes anti-manchas, agentes alvejantes, agentes desensibilizantes, tinturas, cores, tensoativos, aglutinantes, adoçantes, umectantes, agentes abrasivos, e as misturas destes.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um composto hidrofílico farmaceuticamente aceitável apropriado para o tratamento da cárie.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o composto hidrofílico farmaceuticamente aceitável apropriado para o tratamento da cárie é selecionado do grupo que consiste em polifenóis, oligossacarídeos, oligossacarídeos fosforilados, frutooligossacarídeos, sacarídeos ácidos, álcoois de açúcar, ácidos orgânicos, vários extratos de planta, fosfato de ascorbila, 5-fosfato piridoxal, e vacinas.
18. USO DE UM COMPLEXO, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento da cárie dental, dito complexo de acordo com a reivindicação 1.
19. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento da cárie dental, dita composição de acordo com a reivindicação 14.
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