BRPI0619673A2 - composição de carbonato de lantánio estabilizada e método para tratar hiperfosfatemia - Google Patents
composição de carbonato de lantánio estabilizada e método para tratar hiperfosfatemia Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0619673A2 BRPI0619673A2 BRPI0619673-0A BRPI0619673A BRPI0619673A2 BR PI0619673 A2 BRPI0619673 A2 BR PI0619673A2 BR PI0619673 A BRPI0619673 A BR PI0619673A BR PI0619673 A2 BRPI0619673 A2 BR PI0619673A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- lanthanum carbonate
- stabilized
- disaccharide
- monosaccharide
- stabilized composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
COMPOSIçãO DE CARBONATO DE LANTáNIO ESTABILIZADA E MéTODO PAPA TRATAR HIPERFOSFATEMIA. Composições de carbonato de lantânio estabilizadas contendo um agente estabilizante de monossacarídeo ou dissacarídeo são divulgadas. Sujeitos tendo hiperfosfatemia podem ser tratados administrando uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva da formulação de carbonato de lantânio estabilizada.
Description
"COMPOSIÇÃO DE CARBONATO DE LANTÂNIO ESTABILIZADA E MÉTODO PARA TRATAR HIPERFOSFATEMIA" .
Campo da invenção
Esta invenção relaciona-se com composições de carbonato de lantânio estabilizadas compreendendo um agente estabilizante de monossacarídeo ou dissacarídeo, e com o tratamento de sujeitos tendo uma hiperfosfatemia administrando uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição de carbonato dte ~ Tãrrcâitíre"'
Antecedentes da invenção
Hiperfosfatemia é um problema particular de pacientes com insuficiência renal crônica ou doença renal crônica (DRC) . Aproximadamente 70% de pacientes com doença renal em estágio final (DREF) em terapia de diálise renal requerem tratamento para hiperfosfatemia. Esta condição pode levar a graves problemas ósseos e calcificação metástica da pele e órgãos principais e está associada com morbidez e mortalidade significativas. A diálise convencional falha em reduzir os níveis de fosfato no sangue, tal que o nível cresce com o tempo. Níveis elevados de fosfato são tratados usando uma combinação de restrições de dieta e agentes de ligação de fosfato. Um outro problema de pacientes com insuficiência renal crônica é o hiperparatiroidismo secundário. Também é importante em pacientes com insuficiência renal crônica evitar e tratar o hiperparatiroidismo secundário. Certas formas de carbonato de lantânio têm sido usadas para tratar hiperfosfatemia em pacientes com falha renal (veja, p.ex., JP 1876384).
A patente U.S. n° 5.968.976, possuída pelo cessionário da presente invenção, descreve a preparação e uso em uma composição farmacêutica de certos hidratos de carbonato de lantânio para o tratamento de hiperfosfatemia. Entretanto, carbonato de lantânio tem uma tendência de se degradar para hidroxicarbonato de lantânio. Este processo é acelerado por umidade e calor. Existe uma necessidade na técnica em impedir esta degradação porque requisitos regulamentares correntes impedem a descarboxilação detectável para administração a pacientes. A presente invenção é baseada na surpreendente descoberta que monossacarídeos ou dissacarídeos retardam significativamente a degradação de carbonato de lantânio, enquanto sacarídeos mais complexos (p.ex., amido de milho e β-ciclodextrinas) não. Composições estabilizadas de carbonato de lantânio podem ser usadas em preparações farmacêuticas e para tratar sujeitos tendo hiperfosfatemia.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, uma composição de carbonato de lantânio estabilizada é provida, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de carbonato de lantânio tendo a fórmula geral La2(CO3)3^xH2O onde χ tem um valor de 0 a 10, e pelo menos um monossacarídeo ou dissacarídeo farmaceuticamente aceitável, sendo que o monossacarídeo ou dissacarídeo está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 1 % em peso baseado no peso total da composição. Como indicado aqui a seguir, a invenção é aplicável ao tratamento de sujeitos suscetíveis a ou sofrendo de hiperfosfatemia, em risco de doença renal crônica (DRC), tendo DRC de estágio um a cinco, suscetível a ou sofrendo de calcificação de tecido macio associada com DRC, suscetível a ou sofrendo de hiperaratiroidismo secundário, ou suscetível a ou sofrendo de outras condições ainda não descobertas requerendo o controle da absorção de fosfato. Esta invenção também é aplicável ao tratamento de sujeitos descritos no pedido de patente U.S. série n° 11/272.563 intitulado "Treatment of Chronic Kidney Disease (CKD) Subjects using Lanthanum Compounds" [Tratamento de sujeitos com doença renal crônica (DRC) usando compostos de lantânio] depositada no mesmo dia que o presente pedido de patente.
O carbonato de lantânio na forma de um comprimido mastigável que é uma configuração da presente invenção (disponível como Fosrenol® por Shire Pharmaceuticals, Wayne, PA) foi aprovado pela FDA para tratar hiperfosfatemia em sujeitos DREF e está correntemente sendo comercializado.
As características acima e muitas outras vantagens subordinadas da invenção serão mais bem entendidas por referência à descrição detalhada seguinte.
Descrição resumida dos desenhos
A figura l~ê um padrão de DPRX (Difração de pó por raios X) de carbonato de lantânio hidratado substancialmente puro tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
A figura 2 ilustra padrões de DPRX de amido de milho, β- ciclodextrina, dextratos, D-sorbitol, D-manitol, e carbonato de lantânio anidro substancialmente puros.
A figura 3 ilustra padrões de DPRX de carbonato de lantânio hidratado a 60°C/95% de UR (umidade relativa) para 0, 1, 2, 3, 4, e 7 dias.
A figura 4 ilustra padrões de DPRX de carbonato de lantânio hidratado a 60°C/65% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14, e 21 dias.
A figura 5 ilustra padrões de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D-manitol a 60°C/65% UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias.
A figura 6 ilustra padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D-sorbitol a 60°C/65% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14, e 21 dias.
A figura 7 ilustra padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/dextratos a 60°C/65% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14, e 21 dias.
A figura 8 ilustra padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/p-ciclodextrina a 60°C/95% UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias.
A figura 9 ilustra padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/amido de milho a 60°C/95% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias. A figura 10 ilustra padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/amido de milho a 60°C/95% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, e 7 dias. A figura 11 ilustra os padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/lactose anidra a 60°C/95% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias. A figura 12 ilustra os padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/monohidrato de lactose a 60°C/95% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias.
A figura 13 ilustra os padrões de DPRX de uma mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/celulose microcristalina a 60°C/95% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias.
A figura 14 ilustra os padrões de DPRX de uma mistura 96:4 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D- manitol a 60°C/95% de UR para 0, 1, 2, 3, 4, 7, e 14 dias.
A figura 15 mostra a degradação para hidroxicarbonato de lantânio que ocorre em um carbonato de lantânio hidratado não formulado e carbonato de lantânio hidratado formulado contendo aproximadamente 50% (em peso) de dextratos a 25°C/60% de UR, 30°C/60% de UR, e 40%/75% de UR para até 24 meses.
Descrição detalhada da invenção
Definições gerais
Como usados aqui, os termos "cuidar", "tratar" ou "tratamento" significam a prevenção, redução, melhoria, alívio parcial ou completo, ou cura de hiperfosfatemia, doença renal crônica (DRC), problemas ósseos graves, calcificação de tecido macio, hiperparatiroidismo secundário, ou outras condições ainda não descobertas requerendo o controle de absorção de fosfato. Adicionalmente, como usado aqui, o termo "sujeito" refere-se a um mamífero (p.ex., qualquer paciente de medicina veterinária tal como um animal doméstico, tal como um cão ou gato) , ou um paciente humano. Os termos "cerca de" ou "aproximadamente" significam dentro de uma faixa aceitável para o particular parâmetro especificado como determinado por alguém de experiência ordinária na técnica, o que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, p.ex., as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar uma faixa de até 20% de um dado valor. Alternativamente, particularmente com relação a sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferivelmentê" dentro de
vezes, e mais preferivelmente dentro de 2 vezes, de um valor.
O termo "dextratos" como usado aqui se refere a uma mistura purificada de sacarídeos que é na maior parte dextrose (p.ex., não menos que cerca de 93,0% e não mais que cerca de 99,0%, calculado na base seca) e que resulte de uma hidrólise enzimática controlada de amido. Dextratos podem ser ou anidros ou hidratados. "Dextratos" pode se referir a dextratos como definido em sua monografia oficial encontrada em National Formulary 21 [Formulário Nacional 21] (impresso por Webcom Limited em Toronto, Canadá; 2003). Dextratos estão disponíveis de JRS Pharma (Patterson, NY) como Emdex®.
Como usado aqui, uma "composição estabilizada" ou "composição de carbonato de lantânio estabilizada" se refere a uma composição contendo carbonato de lantânio (de qualquer estado de hidratação incluindo carbonato de lantânio anidro) e um ou mais monossacarídeos, dissacarídeos, ou combinação dos mesmos se presentes na composição estabilizada em uma quantidade de pelo menos cerca de 1% em peso. 0 carbonato de lantânio em uma composição de carbonato de lantânio estabilizada se degrada em hidroxicarbonato de lantânio em uma taxa mais lenta comparada com carbonato de lantânio sozinho ou não na presença de outros materiais. Por exemplo, após 7 dias a 60°Ce 95% de umidade relativa, carbonato de lantânio em uma composição de carbonato de lantânio estabilizada com pelo menos cerca de 4% de monossacarídeo, dissacarídeo, ou combinação dos mesmos não detectavelmente (pelas presentes técnicas analíticas) se degrada em hidroxicarbonato de lantânio. Em contraste, sob as mesmas condições, carbonato de lantânio substancialmente puro começa a se decompor em hidroxicarbonato de lantânio após somente 1 dia.
Uma "quantidade farmaceuticamente efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva" como usadas aqui é uma quantidade ou dose de carbonato de ~"lantânio-suf iciénte (i) para detectavelmente diminuir os níveis de fosfato do soro de um sujeito ou (ii) em um mínimo, para manter os níveis de fosfato do soro de um sujeito substancialmente constantes.
"Carbonato de lantânio" como usado aqui abrange todas as formas hidratadas de carbonato de lantânio bem como carbonato de lantânio anidro.
"Por cento" ou "%" como usado aqui se refere à porcentagem em peso da composição total.
O termo "carbonato de lantânio substancialmente puro" se refere a carbonato de lantânio de cerca de 90% de pureza ou maior, em uma base anidra.
O termo "sintoma(s)" daqueles em risco para ou tendo hiperfosfatemia, DRC, calcificação de tecido macio associada com DRC, ou hiperparatiroidismo secundário pode ser qualquer anormalidade funcional ou estrutura experimentada por um sujeito e indicando disfunção renal, p.ex., aquelas descritas na Seção 5.6, infra. Entre outras anormalidades, como um exemplo, um ou mais dos seguintes sintomas pode indicar risco para ou a presença de DRC: uma concentração de creatinina acima de cerca de 1,6 mg/dl, um nitrogênio da uréia do sangue (BUN) acima de cerca de 2 0 mg/dl, um nível de fosfato no sangue acima de 4,5 mg/dl, qualquer quantidade detectável de sangue na urina, uma concentração de proteína na urina acima de 100 mg/dl, uma concentração de albumina na urina acima de 100 mg/dl, uma concentração de hormônio paratiroidiano (PTH) intacto no sangue acima de cerca de 150 pg/ml, ou uma taxa de filtração glomerular (TFG) abaixo de cerca de 90 ml/min/l,73 m2.
Carbonato de lantânio
As composições estabilizadas da invenção podem conter carbonato de lantânio tendo a fórmula geral La2(CO3)3^xH2O7 onde χ tem um valor de 0 a 10. Preferivelmente, χ tem um valor de 3 a 8, desejavelmente de 3 a 6. 0 mais pref erivelmente, χ pode ter um valor médio dê cerca de entre 4 e 5. 0 nível de hidratação do composto de lantânio pode ser medido por métodos bem conhecidos na técnica, tais como análise terrao- gravimétrica (ATG) ou difração de pó por raios X) (DPRX). Carbonato de lantânio tem uma tendência de se degradar via a descarboxilação para hidroxicarbonato de lantânio como mostrado:
La2(CO3)3 + H2O 2 LaOHCO3 + CO2
O produto hidroxicarbonato resulta do ataque eletrofilico ou nucleofílico na parcela carbonila de carbonato de lantânio. Este processo é acelerado na presença de umidade ou calor e parece ser autocatalisante. Logo, mesmo uma quantidade muito pequena de hidroxicarbonato de lantânio em formulações de carbonato de lantânio provoca rápida e excessiva degradação. Adicionalmente, existe uma necessidade na técnica de impedir esta degradação uma vez que, como notado acima, requisitos regulamentares correntes impedem a descarboxilação detectável para administração a pacientes. Como um resultado, formulações que eliminem ou substancialmente retardem a degradação são altamente preferidas.
De acordo com a presente invenção, a presença de pelo menos 1% em peso de um ou mais monossacarídeos ou dissacarídeos na composição de carbonato de lantânio retarda significativamente a degradação de carbonato de lantânio. Surpreendentemente, a adição de tal agente estabilizante é efetiva para minimizar a degradação independente do grau de hidratação (se qualquer) do carbonato de Iantânio. Por exemplo, embora carbonatos de lantânio não formulados se degradem para hidroxicarbonato de lantânio dentro de cerca de 9-12 meses a temperatura ambiente, na presença de um mono- ou dissacarídeo (cerca de 70% em peso), substancialmente nenhuma degradação detectável ocorre por até ou mais que 3 anos sob condições ambiente standard.
Sem ser garantido por qualquer teoria, o efeito estabilizante dos agentes estabilizantes de monossacarídeo e dissácarí~deo~ da invenção é "acreditado a ser atribuído à disponibilidade de grupos OH-álcool reativos em tais materiais; por outro lado, polissacarídeos (onde os grupos de álcool são adicionalmente reagidos para ligar as unidades de monossacarídeo) não exibem tais características estabilizantes. Água reage preferencialmente com os grupos de álcool disponíveis nos monossacarídeos ou dissacarídeos, deixando os grupos carbonila do carbonato de lantânio intactos tal que o agente anti- hiperfosfatêmico não seja degradado.
A degradação de carbonato de lantânio em hidroxicarbonato de lantânio pode ser observada examinando um padrão de difração de pó por raios X (DPRX) de uma amostra de carbonato de lantânio potencialmente degradada. A presença de picos observáveis correspondentes a hidroxicarbonato de lantânio no padrão da amostra indica a degradação enquanto que a ausência de picos observáveis indica degradação não detectável. 0 Exemplo 5 demonstra o uso de padrões de DPRX para observar a degradação de carbonato de lantânio em hidroxicarbonato de lantânio.
Vantagens adicionais da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, custos de armazenagem e manuseio mais baratos devido a uma necessidade diminuída em refrigerar as formulações de carbonato de lantânio estabilizadas. As formulações estabilizadas também provêem vida útil aumentada do produto resultando em menos desperdício devido a inventário de produto fora de prazo.
Outras vantagens das formulações presentemente divulgadas podem ser encontradas no pedido de patente de origem (pedido de patente U.S. série n° 10/926.330) e incluem que formular carbonato de lantânio com um mono- ou dissacarídeo aumenta a palatabilidade da formulação e permite a formulação ser administrada em forma mastigável sem líquido.
O agente estabilizante de monossacarídeo e dissacarídeo As composições estabilizadas da invenção contêm pelo menos um monossacarídeo ou dissacarídeo. O monossacarídeo, dissacarídeo, ou mistura dos mesmos está presente em uma quantidade total de pelo menos cerca de 1%, preferivelmente de cerca de 4% a cerca de 90%, e mais preferivelmente de cerca de 30% a cerca de 70% em peso da composição.
Monossacarídeos adequados para uso como agentes estabilizantes na formulação da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, gliceraldeido, eritrose, treose, ribose, lixose, xilose, arabinose, alose, talose, gulose, mamose, glicose (p.ex., na forma de xarope de milho), idose, galactose, altrose, dihidroxiacetona, eritrulose, ribulose, xilocetose, tagatose, sorbose, frutose, sorbitol, xilitol, inositol, eritritol, e manitol na configuração ou D- ou L-, incluindo derivados e análogos dos mesmos. Monossacarídeos para uso nesta invenção podem ser ou cíclicos (em forma a- ou β) ou acíclicos e podem ser usados na invenção como misturas. Outros monossacarídeos adequados incluem dextrose (D-glicose tal como Cerelose® disponível de Fisher Scientific (Hampton, NH)). Dissacarídeos adequados para uso como estabilizantes na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, sacarose (por exemplo, na forma de Di-Pac® disponível de Domino Foods em Baltimore, MD, Sugartab® disponível de JRS Pharma (Patterson, NY) , açúcar de confeiteiro, ou Nutab), lactose (incluindo lactose anidra e monohidrato de lactose), maltose, isomaltose, celobiose, trehalose, maltitol (na forma de Lycasin® disponível de Roquette (Lestrem, França)), isomalt, lactitol, misturas, derivados, e análogos dos mesmos. Dissacarídeos desta invenção também incluem qualquer combinação de dois monossacarídeos ligados por uma ligação glicosídica. Dissacarídeos podem ser ou homodissacarídeos (isto é, consistindo de 2 monossacarídeos que são iguais) ou heterodissacarídeos (isto é, consistindo de 2 monossacarídeos que são diferentes). Adicionãlmente, monossacarídeos e dissacarídeos podem ser usados na mesma formulação.
Outros monossacarídeos e dissacarídeos adequados podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy [Remington: A ciência e prática de farmácia] (20a Edição, A.R. Gennaro editor, Lippincott Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 2000) nas páginas 409-413; e em Biochemistry [Bioquímica] (2a Edição, Voet e Voet, Nova York: John Wiley & Sons, Inc., 1995) nas páginas 251-276. Amidos hidrolisados contendo mono- e/ou dissacarídeos também podem ser usados nas formulações da invenção. Dextratos ou sorbitol são preferivelmente usados como o agente estabilizante de monossacarídeo ou dissacarídeo, em uma quantidade preferivelmente de cerca de 4% a cerca de 90% em peso da formulação. Em uma configuração preferida da formulação da invenção, dextratos são incorporados como o agente estabilizante em uma quantidade de cerca de 70% em peso da formulação. Em uma outra configuração preferida da formulação da invenção, sorbitol é incorporado como agente estabilizante em uma quantidade de cerca de 3 0% em peso da formulação.
Excipientes
As formulações estabilizadas da invenção podem adicionalmente compreender pelo menos um excipiente. Os excipientes usados na formulação administrada pela presente invenção devem ser adequados para administração oral a sujeitos renalmente comprometidos. Os excipientes podem incluir diluentes, ligantes, e lubrificantes/agentes de deslizamento. Outros agentes tais como desintegrantes, cores, e aromatizantes/adoçantes podem ser adicionados à formulação.
Diluentes adequados podem ser escolhidos de, por exemplo, dihidrato de sulfato de cálcio, oligossacarídeo, isomaltooligossacarídeo, eritritol, polidextrose, dextrinas, amido, maltodextrina, trihidrado de lactato de cálcio, celulose microcristalina (tal como Avicel® disponível de GFS Chemicals (Powell, OH)), sólidos de cereais hidrolisados (tais como Maltrons ou Mor-Rex®), amilose, ou glicina. Diluentes adicionais podem incluir os agentes estabilizantes de mono- e dissacarídeos discutidos, supra. Um ou mais diluentes podem estar presentes em uma formulação. A quantidade total de diluente pode ser de cerca de 1% a cerca de 90%, preferivelmente de cerca de 4% a cerca de 90%, e o mais desejavelmente de cerca de 40% a cerca de 80% em peso da composição.
Lubrificantes úteis podem ser escolhidos de, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, sílica anidra coloidal, dióxido de silício coloidal, óleo vegetal hidrogenado, behenato de glicerila ou monoestearato de glicerila. Um ou mais lubrificantes podem estar presentes em uma formulação. A quantidade total de lubrificante pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 6,0%, pref erivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, e o mais desejavelmente de cerca de 0,1% a cerca de 4,0% em peso da composição.
Agentes de deslizamento úteis podem ser escolhidos de, por exemplo, sílica, sílica anidra coloidal, dióxido de silício coloidal, ou talco. Um ou mais agentes de deslizamento podem estar presentes em uma formulação. A quantidade total de agente de deslizamento pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 6,0%, pref erivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, e o mais desejavelmente de cerca de 0,1% a cerca de 4,0% em peso da composição. Pode ser vantajoso incorporar um antioxidante, por exemplo, ácido ascórbico, alfa tocoferol ou hidroxianisol butilado na formulação para reforçar sua vida útil. Um ou mais antioxidantes podem estar presentes na formulação. A quantidade total de antioxidantes pode ser de cerca de 0,0001% a 1,0%, preferivelmente de cerca de 0,001% a cerca de 0,1%, e o mais desejavelmente de cerca de 0,005% a 0,05% em peso da composição.
5.5 Ingredientes ativos adicionais
5.5.1 Uma formulação combinada compreendendo carbonato de lantânio e vitamina D
Freqüentemente, um sujeito sofrendo de hiperfosfatemia ou os sintomas de DRC é também deficiente de vitamina D. Os níveis de 25-hidroxi vitamina D2 são baixos em valores menores que cerca de 16 ng/ml e o tratamento de reposição visa níveis maiores que ou iguais a cerca de 16 ng/ml. Níveis de 1,25-hidróxi vitamina D2 são baixos em valores menores que cerca de 22 pg/ml e o tratamento de reposição visa níveis maiores que cerca de 22 pg/ml. Assim, torna- se desejável produzir e administrar a um paciente uma formulação contendo carbonato de lantânio e vitamina D ou um análogo de vitamina D.
Exemplos de fontes de vitamina D que podem ser usados em uma formulação desta invenção incluem 1,25 dihidroxi- vitamina D, o metabólito ativo de vitamina D (calcitriol, rocalcitrol). Exemplos de análogos de vitamina D adequados incluem doxercalciferol (Hectorol® disponível de Bone Care International, Middleton, WI) e paricalcitol (Zemplar®, disponível de Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Uma ou mais fontes de vitamina D ou análogos de vitamina D podem estar presentes em uma formulação. A vitamina D também pode ser administrada em uma forma de dosagem separada, mas concorrentemente com a forma de dosagem da invenção. Em uma configuração específica, 100 unidades USP de vitamina D são administradas uma vez ao dia e 2 50 mg da formulação de carbonato de lantânio estabilizada são administrados três vezes ao dia a um paciente requerendo tratamento.
Uma formulação de combinação compreendendo carbonato de lantânio e uma fonte de cálcio
Sujeitos hiperfosfatêmicos ou sujeitos tendo sintomas de DRC freqüentemente sofrem de hipocalcemia (isto é, uma concentração e cálcio no sangue abaixo de cerca de 8,5 mg/dl). Logo, uma formulação da invenção pode incluir carbonato de lantânio e uma fonte de cálcio.
Exemplos de formas de cálcio incluem carbonato de cálcio" (p.ex., Tums® disponível de GlaxoSmithKline, Uxbridge, Reino Unido), acetato de cálcio (p.ex., PhosLo® disponível de Nabi Biopharmaceuticals, Boca Raton, FL), e CaCl2. Uma ou mais fontes de cálcio podem estar presentes em uma formulação.
Uma fonte de cálcio também pode ser administrada em uma forma de dosagem separada, mas concorrentemente com a forma de dosagem desta invenção. Em uma configuração específica, 1-2 comprimidos contendo 200 mg de cálcio e 250 mg da formulação de carbonato de lantânio estabilizada são dados 3 vezes ao dia a um paciente requerendo tratamento.
Uma formulação de combinação compreendendo lantânio e vitamina K
Um sujeito sofrendo de hiperfosfatemia ou dos sintomas de DRC pode ser deficiente em vitamina K. Em uma outra configuração da presente invenção, a formulação da invenção, em combinação com a vitamina K, é administrada a um sujeito sofrendo de hiperfosfatemia ou dos sintomas de DRC para aliviar a deficiência em vitamina K.
Exemplos de fontes de vitamina K incluem vitamina Kl (filoquinona), vitamina K2 (menaquinona), e vitamina K3 (menadiona).
A vitamina K pode ser combinada na mesma formulação que a formulação de lantânio ou pode ser dada em uma formulação diferente. Em uma configuração específica, 2,5 a 25 mg de vitamina Kl são administrados uma vez ao dia e uma formulação de lantânio é administrada três vezes ao dia a um sujeito requerendo tratamento.
Sujeitos tratados com formulações de carbonato de lantânio estabilizadas
Sujeitos suscetíveis a ou sofrendo de hiperfosfatemia, em risco de doença renal crônica (DRC), tendo DRC de estágio um a cinco, suscetíveis a ou sofrendo de calcificação de tecido macio associada com DRC, suscetível a ou sofrendo de hiperparatiroidismo secundário, ou suscetível a ou sofrendo de outras condições ainda não descobertas" requerendo o controle de absorção de fosfato, podem ser tratados administrando uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada da presente invenção.
Doença renal crônica (DRC)
A National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative [Fundação Renal Nacional-Iniciativa de Qualidade de Resultados de Doenças Renais] ("NKF-K/DOQI" ou "K/DOQI" como referido aqui) definiu doença renal crônica (DRC) como ou (1) tendo dano renal como definido por anormalidades estruturais ou funcionais do rim por 3 meses ou mais prolongadas com ou sem uma taxa de filtração glomerular (TFG) diminuída ou (2) tendo uma TFG menor que 60 ml/min/l, 73 m2 por 3 meses ou mais prolongada com ou sem dano renal. Anormalidades estruturais ou funcionais são manifestadas por sintomas tais como ou anormalidades patológicas ou marcadores de dano renal, incluindo anormalidades identificadas em estudos de imagens ou a composição de sangue ou urina.
Exemplos de marcadores de dano renal incluem uma concentração de creatinina no plasma de acima de cerca de 1,6 mg/dl e uma concentração de nitrogênio da uréia no sangue (BUN) de acima de cerca de 20 mg/dl. Tipicamente, ambos destes marcadores são elevados em indivíduos com DRC. Marcadores adicionais de dano renal podem incluir hematuria (isto é, qualquer quantidade desejável de sangue na urina), proteinuria (isto é, concentrações de proteínas na urina acima de cerca de 100 mg/dl), albuminuria (isto é, concentrações de albumina na urina acima de cerca de 100 mg/dl) , uma concentração de hormônio paratiroidiano intacto (PTH) no sangue acima de cerca de 150 pg/ml, ou níveis de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dl. Um marcador específico de doença renal é uma taxa TFG acima do normal (isto é, uma TFG acima de cerca de 90 ml/um/1,73 m2) , entretanto uma TFG abaixo do normal também indica DRC.
K/DOQI publicou diretrizes que definem cinco estágios diferentes de DRC (Am J Kidney Dis. 2001, 37(suppl 1):S1- S23 8) . A tabela seguinte provê uma descrição de cada um dos cinco estágios de DRC e as faixas de TFG para cada um dos estágios.
Cinco Estágios de Doença Renal Crônica (DRC)_
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Hiperfosfatemia em sujeitos DRC tem vários efeitos secundários. Quando um sujeito sofre de hiperfosfatemia, excesso de fosfato do soro precipita cálcio do soro provocando calcificação extra-esquelética ectópica. Depósitos de cálcio indesejados podem ocorrer em tecido cardiovascular, resultando em um risco aumentado de complicações cardiovasculares que freqüentemente levam à morte. Adicionalmente, fosfato do soro aumentado diminui a absorção intestinal de cálcio. Estes dois mecanismos trabalham concorrentemente para reduzir os níveis de cálcio no soro.
Uma redução em níveis de cálcio no soro pode contribuir para um aumento na produção de hormônio paratiroidiano (HPT) e com o desenvolvimento de hiperparatiroidismo secundário. Adicionalmente, estudos recentes mostram que altos níveis de fosfato podem estimular a produção de HPT diretamente e levar a hiperparatiroidismo secundário. A estimulação continuada de secreção de HPT induz hiperplasia da glândula tireóide e pode levar a uma paratiroidectomia se tornar necessária.
É acreditado que o método da presente invenção envolvendo a administração de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada não somente reduza os níveis- de fosfato no plasma, mas melhore os efeitos de DRC em sujeitos suscetíveis a ou tendo qualquer dos estágios de um a cinco de DRC, incluindo hiperfosfatemia, calcificação extra-esquelética ectópica, hipocalcemia do soro, e hiperparatiroidismo secundário. Deve ser entendido, entretanto, que esta invenção não está limitada a qualquer particular mecanismo bioquímico ou fisiológico.
Métodos para tratar hiperfosfatemia Sujeitos suscetíveis a ou sofrendo de hiperfosfatemia podem ser tratados administrando uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada da invenção. Hiperfosfatemia como usado aqui se refere a uma condição de um paciente tendo níveis de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dl.
Métodos para tratar Doença Renal Crônica (DRC) Um sujeito tendo um sintoma ou sintomas de doença renal crônica (DRC) pode ser tratado administrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada do presente pedido de patente. Como indicado acima, o sujeito tratado pode estar em risco de DRC ou ter qualquer dos estágios um a cinco de DRC como definidos acima. Sujeitos em risco de DRC ou que têm qualquer dos estágios um a cinco de DRC que podem ser tratados podem ter um ou mais dos seguintes sintomas: um nível de fosfato no sangue acima de cerca de 4,5 mg/dl, uma concentração de creatinina no plasma acima de cerca de 1,6 mg/dl, um BUN acima de cerca de 20 mg/dl, qualquer quantidade detectável de sangue na urina, uma concentração de proteínas na urina acima de cerca de 100 mg/dl, uma concentração de albumina na urina acima de cerca de 10 0 mg/dl, uma concentração de hormônio paratiroidiano intacto no sangue acima de cerca de 150 pg/ml, uma TFG anormal, ou combinação dos mesmos. O presente método pode ser utilizado para impedir a progressão de pátologia renal, p.ex., tratando um sujeito- exibindo um ou mais sintomas de DRC de estágio um para impedir o desenvolvimento de DRC no sujeito ou tratando um sujeito tendo DRC de estágio um para impedir a progressão da doença para DRC de estágio dois, e assim por diante.
Métodos para evitar a calcificação
Um sujeito tendo um sintoma ou sintomas de DRC pode ser tratado para calcificação de tecido macio associada com DRC administrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada da presente invenção.
A calcificação pode ocorrer em qualquer tecido macio. 0 tecido macio pode incluir tecido arterial, músculo cardíaco, válvulas do coração, juntas, pele e tecido do seio.
Métodos para tratar hiperparatiroidismo secundário
Um sujeito sofrendo de ou tendo um ou mais sintomas de hiperparatiroidismo secundário pode ser tratado administrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada do presente pedido de patente. Hiperparatiroidismo é definido como uma doença em um sujeito "tendo um nível de HPT intacto de cerca de 150 pg/ml ou maior. Os sintomas de hiperparatiroidismo incluem hipocalcemia (isto é, um nível de cálcio no sangue abaixo de cerca de 8,5 mg/dl), hiperfosfatemia (isto é, um nível de fosfato no sangue acima de cerca de -4,5 mg/dl), e distúrbios ósseos (p.ex., fraturas ósseas ou dor óssea).
Administração de uma formulação de carbonato de lantânio estabilizada
A formulação de carbonato de lantânio pode ser administrada oralmente a sujeitos de acordo com esta invenção em formas de dosagem variando de cerca de 12 5 a cerca de 2 00 0 mg de carbonato de lantânio como lantânio elementar por refeição. Uma dosagem típica para um adulto pode ser, p.ex., 375 mg-6Õ00 mg diariamente." Mars preferivelmente, a dosagem é 375-3750 mg/dia. A dose pode ser dividida e tomada com cada refeição, por exemplo, um comprimido de 250, 500, 750, ou 1000 mg, p.ex., três vezes ao dia. Os níveis de plasma do soro podem ser monitorados semanalmente e as dosagens podem ser modificadas até que um nível de fosfato ótimo no soro seja alcançado. A administração pode ser conduzida em um regime ininterrupto; tal regime pode ser um regime de longo prazo, p.ex., um regime permanente, para tratar condições crônicas.
As formulações de carbonato de lantânio podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, formulações mastigáveis, ou similares. Freqüentemente, devido a seus problemas renais, os sujeitos com hiperfosfatemia necessitam limitar sua ingestão de líquido. Portanto, uma formulação de carbonato de lantânio que possa ser tomada sem ou com quantidades limitadas de líquido é desejável. Por exemplo, uma formulação de carbonato de lantânio, na forma de, p.ex., glóbulos, comprimidos mastigados ou esmagados, pó, ou grânulos, pode ser borrifada sobre a comida.
A formulação de carbonato de lantânio é administrada tal que os níveis de lantânio no plasma sejam baixos, p.ex., pelo menos tão baixos quanto aqueles providos por uma curva de concentração média onde Cmax, Tmax e AUC sejam preferivelmente menores que 1,5 ng/ml, cerca de 12 horas, e menos que 50 ng.h/ml, respectivamente, para uma dose de 3 g por dia (p.ex. , 1 g três vezes por dia).
Preferivelmente, a Cmax e AUC são menores que 1,1 ng/ml e menos que 32 ng.h/ml, e desejavelmente, Cmax e AUC são menores que 0,5 ng/ml e menores que 20 ng.h/ml, para tal dosagem. Os valores de Tmax são essencialmente não afetados pela dose e Cmax e os valores de AUC variam linearmente com a dosagem para dosagens orais até cerca de 1500 mg/dia. Os valores de Cmax e AUC se estabilizam para dosagens acima de cerca de 1500 mg/dia. Tódos" estes parâmetros têm seus significados comuns.
Será entendido que o tipo de formulação de carbonato de lantânio e a duração do tratamento variarão dependendo dos requisitos para tratamento de sujeitos individuais. O regime de dosagem preciso será determinado pelo médico ou veterinário atendendo que, inter alia, considerará fatores tais como peso corporal, idade e sintomas específicos. O médico ou veterinário pode titular a dosagem de carbonato de lantânio administrada a um sujeito para determinar a dosagem correta para tratamento. Por exemplo, um médico pode medir níveis de fosfato em um paciente, prescrever uma particular dosagem de carbonato de lantânio ao paciente por uma semana, e avaliar após a semana se a dosagem está apropriada remedindo os níveis de fosfato no paciente.
EXEMPLOS
Para os propósitos dos Exemplos, o termo "carbonato de lantânio hidratado" se refere a carbonato de lantânio tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
Exemplo 1: Preparação de comprimidos mastigáveis de carbonato de lantânio hidratado estabilizado (250 mg, 500 mg, 750 mg, e 1000 mg)
O processo de fabricação envolve peneirar e misturar o ingrediente ativo com os excipientes seguido por compressão direta. Mais especificamente as etapas são como seguem: a) Misturar o carbonato de lantânio e os excipientes (p.ex., dextratos, dióxido de silício coloidal, talco (opcional) e estearato de magnésio).
b) Comprimir a mistura usando ferramental standard até o peso de compressão alvo.
Os seguintes comprimidos foram preparados como descrito geralmente acima:
Tabela IA
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela IB
<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela IC
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo 2: Formulação de comprimido mastigável de carbonato de lantânio estabilizado contendo agente estabilizante sorbitol
A seguinte formulação de comprimido mastigável de carbonato de lantânio compreendendo sorbitol pode ser fabricada como descrito no Exemplo 1.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo 3 : Formulação de comprimido mastigável de carbonato de lantânio estabilizado contendo agente estabilizante manitol
A seguinte formulação de comprimido mastigável de carbonato de lantânio compreendendo manitol pode ser fabricada como descrito no Exemplo 1.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Formulação de comprimido mastigável de carbonato de lantânio estabilizado contendo agente estabilizante xilitol
A seguinte formulação de comprimido mastigável de carbonato de lantânio compreendendo xilitol pode ser fabricada como descrito no Exemplo 1.
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 5: A estabilização de formulações de carbonato de lantânio com agentes estabilizantes de monossacarídeo e dissacarideo
Estudos de compatibilidade de excipientes de carbonato de lantânio hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água e carbonato de lantânio anidro foram executados para determinar se diferentes classes de excipientes de sacarídeos retardariam ou evitariam o surgimento de produtos de descarboxilação em misturas de carbonato de lantânio sólidas estressadas termicamente e por umidade.
As condições que causariam a formação de produtos de descarboxilação em carbonato de lantânio hidratado substancialmente puro dentro de uma semana foram usadas. Misturas de 1:1 ou 96:4 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado e um excipiente teste de 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio anidro e um excipiente de teste foram preparadas e estressadas, e amostras foram analisadas por DPRX (difração de pó por raios X) como uma função de tempo de exposição.
Materiais e métodos
Amostras e reagentes
Amostras de carbonato de lantânio hidratado substancialmente puro e carbonato de lantânio anidro foram utilizadas para este estudo. Os excipientes de teste (D-manitol, D-sorbitol, dextratos, β-ciclodextrina, amido de milho, lactose anidra, monohidrato de lactose, e celulose microcristalina) foram comprados de fornecedores comerciais e usados como recebidos.
Preparação da mistura
Amostras pesadas de carbonato de lantânio hidratado/excipiente (1:1 ou 96:4 em peso) ou carbonato de lantânio anidro/excipiente (1:1 em peso) foram seladas em frascos de cintilação e colocadas em um agitador Turbula. As amostras foram misturadas por dez minutos para garantir homogeneidade da amostra.
Preparação da câmara de umidade
Soluções de sal saturadas de Na2SO4-10H2O (-95% de UR (umidade relativa)) ou NaNO3 (65% de UR) foram preparadas e colocadas em câmaras seladas. As câmaras foram colocadas em forno a 600C durante a noite e a presença de sólidos foi confirmada após 24 horas. Estas câmaras foram então subseqüentemente usadas para os estudos de estressamento das várias misturas de excipiente/ carbonato de lantânio. As condições de umidade mais baixa foram utilizadas para os excipientes D-sorbitol e dextratos porque eles se deliqüescem sob as condições mais extremas de 60°C/95% de UR.
Difratômetro de pó por raios X (DPRX)
Análises de DPRX foram executadas usando um difratômetro de pó por raios X Shimadzu XRD-6000 usando radiação Cu Κα. Amostras foram preparadas para análise colocando-as em um prendedor de alumínio com um inserto de silício.
Resultados e discussão
Características de materiais de teste
O carbonato de lantânio hidratado substancialmente puro, não estressado, era cristalino por DPRX (figura 1). Excipientes e carbonato de lantânio anidro usados neste estudo foram caracterizados por DPRX com propósitos de especificidade, e seus padrões são exibidos na figura 2.
Todos os excipientes exibem especificidade suficiente para permitir o monitoramento de formação de hidroxicarbonato de lantânio (HC). Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado No início do experimento, o carbonato de lantânio hidratado foi estressado sob duas condições, 60°C/95% de UR e 60 °C/65% de UR, para estabelecer uma linha base para monintorar a descarboxilação. Amostras individuais foram extraídas após 1, 2, 3, 4, e 7 dias e imediatamente analisadas por DPRX. Em adição, extrações foram feitas em 14 e 21 dias sob a condição 60°C/65% de UR. A figura 3 (condições de 60°C/95% de UR) e figura 4 (60°C/65% de UR) resumem os resultados. Sob as condições de 60°C/95% de UR, o produto da descarboxilação, HC, foi inicialmente visto após um dia. Quando carbonato de lantânio hidratado foi colocado sob as condições de estresse de 60°C/65% de UR, HC foi novamente inicialmente visto após um único dia (Figura 4).
Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado/D- manitol (condições de 60°C/65% de UR)
As misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D-manitol foram estressadas e analisadas durante um período de duas semanas. Os resultados são mostrados na figura 5. Nenhuma descarboxilação do carbonato de lantânio hidratado foi vista durante toda a duração do experimento.
Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado/D- sorbitol (condições de 60°C/65% de UR)
As misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D-sorbitol foram estressadas durante um período de três semanas. Os resultados estão resumidos na figura
6. Nenhuma descarboxilação do carbonato de lantânio hidratado foi vista durante toda a duração do experimento.
Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado/Dextratos (condições de 60°C/65% de UR) As misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio
hidratado/dextratos foram estressadas durante um período de três semanas. Os resultados estão resumidos na figura
7. Nenhuma descarboxilação do carbonato de lantânio hidratado foi vista durante toda a duração do experimento.
Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado/β- ciclodextrina (condições de 60°C/95% de UR) As misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/p-ciclodextrina foram estressadas e analisadas durante um período de duas semanas. Os resultados estão resumidos na figura 8. A presença do produto da descarboxilação HC foi inicialmente detectada após um dia de estressamento.
Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado/Amido de milho (Condições de 60°C/95% de UR) As misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/amido de milho foram preparadas para estressamento durante um período de duas semanas. Os resultados estão resumidos na figura 9. A presença do produto de descarboxilação HC foi inicialmente detectada após 1 dia de estressamento.
Estudos de estresse de carbonato de lantânio anidro/D- manitol (condições de 60°C/95% de UR)
As misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio anidro/D-manitol foram estressadas e analisadas durante um período de duas semanas. Os resultados estão resumidos na figura 10. Nenhuma descarboxilação do carbonato de lantânio anidro foi vista durante toda a duração do experimento.
Estudos de estresse de carbonato de lantânio hidratado/Lactose anidra e carbonato de lantânio hidratado/Monohidrato de lactose (condições de 60°C/95% de UR)
Misturas 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/lactose anidra e carbonato de lantânio hidratado/monohidrato de lactose foram estressadas e analisadas durante um período de duas semanas. Os resultados estão resumidos nas figuras 11 e 12 para carbonato de lantânio hidratado/lactose anidra e carbonato de lantânio hidratado/monohidrato de lactose, respectivamente. Nenhuma descarboxilação detectável do carbonato de lantânio hidratado foi observada em qualquer mistura durante toda a duração do experimento.
Estudo de estresse de carbonato de lantânio hidratado/Celulose microcristalina (condições de 60°C/95% de UR)
A mistura 1:1 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/celulose microcristalina mostrou evidência da descarboxilação do carbonato de lantânio hidratado após um único dia de estressamento a 60°C e 95% dè umidade relativa. Os resultados estão resumidos na figura 13.
A estabilização de carbonato de lantânio hidratado em uma mistura 96:4 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D-manintol
Um estudo de uma mistura 96:4 (em peso) de carbonato de lantânio hidratado/D-manitol foi executado usando os métodos descritos acima. Esta mistura foi estressada a 60°C e 95% de umidade relativa por 14 dias. Os resultados estão resumidos na figura 14.
Após 7 dias de estressamento, nenhuma descarboxilação do carbonato de lantânio hidratado na mistura foi detectada. Após 14 dias de estressamento, somente uma quantidade de traços de descarboxilação do carbonato de lantânio hidratado na mistura foi detectada.
Conclusões
Os resultados mostram que mono- e dissacarídeos, tais como manitol, sorbitol, lactose e dextratos, oferecem uma proteção estabilizadora a formulações contendo carbonato de lantânio (anidro e hidratado) ao reduzir ou eliminar a descarboxilação para hidroxicarbonato de lantânio.
Polissacarideos tais como amido de milho, beta- ciclodextrinas e celulose microcristalina, não oferecem tal proteção e então descarboxilação foi vista em formulações contendo tais materiais em uma taxa similar à substância do fármaco não formulado exposta às mesmas condições.
Exemplo 6: Taxas de descarboxilação de carbonato de lantânio hidratado sob condições ambiente
Comprimidos de carbonato de lantânio hidratado não formulado e de carbonato de lantânio hidratado formulado contendo aproximadamente 50% (em peso) de dextratos foram expostos às condições de estabilidade ICH standard de 25°C/60% de UR, 30°C/60% de UR e 40°C/75% de UR por um período de até 2 anos. As amostras foram removidas periodicamente durante este tempo e testadas quanto a seu teor de hidroxicarbonato de lantânio usando difração de pó por raios X.
A figura 15 mostra as taxas de descarboxilação de carbonato de lantânio hidratado e demonstra degradação significativa do carbonato de lantânio hidratado nas condições de estabilidade ICH standard de 25°C/60% de UR, 30 °C/60% de UR e 40°C/75% de UR. Os resultados de degradação na condição de 25°C/60% de UR indicam a necessidade de armazenar a substância do fármaco não formulado em condições refrigeradas para tornar mais lenta a taxa de degradação. Em contraste, nenhuma descarboxilação pode ser detectada em comprimidos similarmente armazenados formulados com cerca de 50% (em peso) de dextratos como mostrado na figura 15.
Este experimento demonstra que os dextratos estão estabilizando o carbonato de lantânio hidratado impedindo a descarboxilação em condições ambiente standard.
A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas configurações específicas descritas aqui. De fato, várias modificações da invenção em adição àquelas descritas aqui serão aparentes àqueles experientes na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações são intencionadas a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.
Todas as referências citadas aqui, incluindo todas as patentes, pedidos de patentes publicados, e artigos e livros científicos publicados, são incorporados por referência em suas totalidades para todos os propósitos.
Claims (24)
1. Composição de carbonato de lantânio estabilizada, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente efetiva de carbonato de lantânio tendo a fórmula geral: <formula>formula see original document page 29</formula> onde x tem um valor de 0 a 10, e pelo menos um estabilizante de monossacarídeo ou dissacarideo farmaceuticamente aceitável, sendo que o monossacarídeo ou dissacarideo está presente em uma-quantidade de pelo menos cerca de 1% em peso baseado no peso total da composição.
2. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarideo estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 90% em peso baseado no peso total da composição.
3. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarideo ser sacarose, glicose, galactose, frutose, dextrose, ribose, maltose, sorbitol, xilitol, manitol, lactose, dextratos, ou misturas dos mesmos.
4. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -3, caracterizada pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarideo ser dextratos, que está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 80% em peso baseado no peso total da composição.
5. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -3, caracterizada pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarideo ser sorbitol, e o sorbitol estar presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 80% em peso baseado no peso total da composição.
6. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -3, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um lubrificante.
7. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -6, caracterizada pelo fato de o lubrificante ser estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, sílica coloidal anidra, dióxido de silício coloidal, óleo vegetal hidrogenado, behenato de glicerila ou monostearato de glicerila.
8. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -6, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um agente de deslizamento.
9. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação -8, caracterizada pelo fato de o agente de deslizamento ser sílica, "sílica coloidal anidra, dióxido- de silício coloidal, ou talco.
10. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes ingredientes: <table>table see original document page 30</column></row><table> sendo que o carbonato de lantânio é hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
11. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes ingredientes: <table>table see original document page 30</column></row><table> sendo que o carbonato de lantânio é hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
12. Composição estabilizada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes ingrediente: Ingrediente % em peso carbonato de lantânio 4 5,8 dextratos 51,1 dióxido de silício coloidal 2,1 estearato de magnésio 1,0 sendo que o carbonato de lantânio é hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
13. Método para tratar hiperfosfatemia, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição de carbonato de lantânio estabilizada compreendendo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de carbonato de lantânio tendo a seguinte fórmula geral: La2 (CO3) 3·χΗ20 onde χ tem um valor de 0 a 10, e pelo menos um estabilizante de monossacarídeo ou dissacarídeo farmaceuticamente aceitável, sendo que o monossacarídeo ou dissacarídeo está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 1% em peso baseado no peso total da composição.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarídeo estar presente em uma quantidade de 1% a 90% em peso baseado no peso total da composição.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarídeo ser sacarose, glicose, galactose, frutose, dextrose, ribose, maltose, sorbitol, xilitol, manitol, lactose, dextratos, ou misturas dos mesmos.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarídeo ser dextratos, que está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 80% em peso baseado no peso total da composição estabilizada.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de o monossacarídeo ou dissacarídeo ser sorbitol, e o sorbitol estar presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 8 0% em peso baseado no peso total da composição estabilizada.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de a composição estabilizada adicionalmente compreender um lubrificante.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracte r izado pelo fato de o lubrificante ser estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, sílica anidra coloidal, dióxido de silício coloidal, óleo vegetal hidrogenado, behenato de glicerila ou monoestearato de glicerila.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de a composição estabilizada adicionalmente compreender um agente de deslizamento.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o agente de deslizamento ser sílica, sílica anidra coloidal, dióxido de silício coloidal, ou talco.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição estabilizada compreender os seguintes ingredientes: Ingrediente % em peso carbonato de lantânio 26,5 dextratos 6 9,3 dióxido de silício coloidal 2 talco 1,7 estearato de magnésio 0,5 sendo que o carbonato de lantânio é hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição estabilizada compreender os seguintes ingredientes: <table>table see original document page 33</column></row><table> sendo que o carbonato de lantânio é hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
24. Método," de acordo- com a reivindicação- 21, caracterizado pelo fato de a composição estabilizada compreender os seguintes ingredientes: <table>table see original document page 33</column></row><table> sendo que o carbonato de lantânio é hidratado tendo um teor de água aproximadamente equivalente a 4-5 mols de água.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/272,569 US7381428B2 (en) | 2003-08-26 | 2005-11-09 | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
US11/272,569 | 2005-11-09 | ||
PCT/IB2006/003141 WO2007054782A1 (en) | 2005-11-09 | 2006-11-07 | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0619673A2 true BRPI0619673A2 (pt) | 2011-10-11 |
Family
ID=37434215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0619673-0A BRPI0619673A2 (pt) | 2005-11-09 | 2006-11-07 | composição de carbonato de lantánio estabilizada e método para tratar hiperfosfatemia |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7381428B2 (pt) |
EP (1) | EP1785141A1 (pt) |
JP (1) | JP2009514940A (pt) |
KR (1) | KR20080071170A (pt) |
CN (1) | CN101378767A (pt) |
AR (1) | AR056609A1 (pt) |
AU (1) | AU2006313490A1 (pt) |
BR (1) | BRPI0619673A2 (pt) |
CA (1) | CA2626894A1 (pt) |
EA (1) | EA200801275A1 (pt) |
IL (1) | IL190858A0 (pt) |
NO (1) | NO20082538L (pt) |
PE (1) | PE20070821A1 (pt) |
TW (1) | TW200733968A (pt) |
WO (1) | WO2007054782A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200804852B (pt) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
US20040161474A1 (en) * | 2002-05-24 | 2004-08-19 | Moerck Rudi E. | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
US20060083791A1 (en) * | 2002-05-24 | 2006-04-20 | Moerck Rudi E | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
CZ17621U1 (cs) | 2003-08-26 | 2007-06-25 | Shire Holdings Ag | Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu |
US7381428B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shire International Licensing B.V. | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
EA010980B1 (ru) * | 2004-07-27 | 2008-12-30 | Шир Фармасьютикалс, Инк. | Способ лечения гиперфосфатемии с использованием гидроксикарбоната лантана |
US20060134225A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-06-22 | Moerck Rudi E | Phosphate binder with reduced pill burden |
GB0502787D0 (en) * | 2005-02-10 | 2005-03-16 | Ineos Silicas Ltd | Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use |
AU2006279343A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Altairnano, Inc. | Treatment of chronic renal failure and other conditions in domestic animals: compositions and methods |
US20070104799A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Shire International Licensing B.V. | Treatment of chronic kidney disease (CKD) subjects using lanthanum compounds |
MY157620A (en) * | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
US20070259052A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-08 | Shire International Licensing B.V. | Assay for lanthanum hydroxycarbonate |
GB0714670D0 (en) * | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
GB0720220D0 (en) * | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
US8974824B2 (en) * | 2008-03-26 | 2015-03-10 | Mylan Laboratories Ltd. | Lanthanum composition |
WO2010022383A2 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Relypsa, Inc. | Crosslinked cation exchange polymers, compositions and use in treating hyperkalemia |
WO2010022380A2 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Relypsa, Inc. | Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions |
PT2389070E (pt) * | 2009-01-21 | 2013-10-21 | Mylan Inc | Formulações desintegráveis de carbonato de lantânio |
GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
AU2010313075A1 (en) * | 2009-10-26 | 2012-05-31 | Alkem Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of lanthanum carbonate and process for the preparation thereof |
GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
JP5993368B2 (ja) | 2010-05-12 | 2016-09-14 | スペクトラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法 |
EP2441436A1 (de) | 2010-10-13 | 2012-04-18 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Phosphatbinderformulierung zur einfachen Einnahme |
US8263119B2 (en) * | 2010-12-01 | 2012-09-11 | Shire Llc | Capsule formulations containing lanthanum compounds |
US8697132B2 (en) | 2010-12-01 | 2014-04-15 | Shire Llc | Capsule and powder formulations containing lanthanum compounds |
WO2012098562A2 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Panacea Biotec Limited | Liquid oral compositions of lanthanum salts |
CN103145170A (zh) * | 2013-03-27 | 2013-06-12 | 吉首大学 | 超临界二氧化碳与氧化镧反应制备碳酸镧的方法 |
JP2016147827A (ja) * | 2015-02-12 | 2016-08-18 | 株式会社三和化学研究所 | 炭酸ランタン水和物を含有する医薬製剤 |
US10058569B2 (en) * | 2015-06-24 | 2018-08-28 | Lupin Limited | Lanthanum carbonate compositions |
JP6623753B2 (ja) * | 2015-12-28 | 2019-12-25 | ニプロ株式会社 | 炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠 |
JP2020033303A (ja) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | コーアイセイ株式会社 | 炭酸ランタンを含有する安定な口腔内速崩壊性錠剤 |
CN108969497A (zh) * | 2018-10-12 | 2018-12-11 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 一种碳酸镧片剂组合物及其制备方法 |
US20220079891A1 (en) * | 2019-01-04 | 2022-03-17 | L. J. Schurgers | Combination therapy of phosphate binders and vitamin k |
EP4061340A4 (en) * | 2019-11-21 | 2023-08-09 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | ORAL SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH LANTANHANE CARBONATE OCTAHYDRATE |
CN113244179B (zh) * | 2021-05-21 | 2023-01-13 | 浙江仟源海力生制药有限公司 | 一种稳定性好的碳酸镧片剂及其制备方法和其应用 |
CN115813867B (zh) * | 2022-12-01 | 2024-05-24 | 山东齐都药业有限公司 | 碳酸镧冻干片及其制备方法 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54155675A (en) * | 1978-05-30 | 1979-12-07 | Matsushita Electronics Corp | Small-sized fluorescent lamp |
JPH06705B2 (ja) | 1985-12-19 | 1994-01-05 | 旭化成工業株式会社 | リン酸イオンの固定化剤 |
US4822594A (en) | 1987-01-27 | 1989-04-18 | Gibby Wendell A | Contrast enhancing agents for magnetic resonance images |
JPS6485088A (en) | 1987-06-19 | 1989-03-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of 2-keto-l-gulonic acid |
US4877735A (en) | 1987-06-19 | 1989-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing 2-keto-L-gulonic acid |
DE3724188C2 (de) | 1987-07-17 | 1995-05-18 | Heinz Dr Gries | Metallhaltige Oligosaccharid-Polysulfate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
EP0620728B1 (en) * | 1992-01-13 | 1997-01-08 | Pfizer Inc. | Preparation of tablets of increased strength |
DE69523912T2 (de) * | 1994-05-20 | 2002-06-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Flubendazole-kautabletten für haustiere |
JP3591886B2 (ja) | 1994-09-05 | 2004-11-24 | シーシーアイ株式会社 | 希土類元素集積微生物 |
GB9506126D0 (en) | 1995-03-25 | 1995-05-10 | Johnson Matthey Plc | Pharmaceutical composition and method |
US20040043971A1 (en) | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
US6074672A (en) | 1996-06-28 | 2000-06-13 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Powdered cosmetic compositions containing silicone elastomers |
US20010014352A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
JP2000173537A (ja) * | 1998-09-29 | 2000-06-23 | Toshiba Lighting & Technology Corp | 低圧水銀蒸気放電灯および照明装置 |
GB0008392D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Unilever Plc | Process for the production of a deodorant or antiperspirant product |
GB0015745D0 (en) | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Shire Holdings Ag | Treatment of bone diseases |
US20020057059A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-05-16 | Kazuhisa Ogishi | Fluorescent lamp, self-ballasted fluorescent lamp and lighting apparatus |
JP2002047210A (ja) | 2000-08-04 | 2002-02-12 | Nihon Medi Physics Co Ltd | 尿路結石防止用組成物 |
JP4612183B2 (ja) | 2000-12-27 | 2011-01-12 | 株式会社ヤクルト本社 | 皮膚外用組成物及びその製造方法 |
JP4612180B2 (ja) | 2000-12-19 | 2011-01-12 | 株式会社ヤクルト本社 | 皮膚外用剤 |
BR0116679A (pt) | 2000-12-19 | 2004-01-13 | Yakult Honsha Kk | Preparações para a pele para aplicação externa e processo para a fabricação das mesmas |
US20020122823A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-09-05 | Bunick Frank J. | Soft tablet containing dextrose monohydrate |
BR0209072A (pt) | 2001-04-23 | 2006-02-07 | Anormed Inc | Aplicação de compostos de terra-rara para a prevenção de cálculo renal |
GB0201607D0 (en) | 2002-01-24 | 2002-03-13 | Gamlen Michael J D | Formulation for the administration of medicinal substances |
CA2483827C (en) * | 2002-04-29 | 2012-01-24 | Amir H. Shojaei | Pharmaceutical formulations with improved bioavailability |
WO2003094933A2 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Shire Holding Ag | Use of lanthanum for the treatment of hypercalcemia and bone metastasis |
US20040161474A1 (en) * | 2002-05-24 | 2004-08-19 | Moerck Rudi E. | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
US7220406B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-05-22 | Genzyme Corporation | Method for promoting bone formation |
US7381428B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shire International Licensing B.V. | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
CZ17621U1 (cs) | 2003-08-26 | 2007-06-25 | Shire Holdings Ag | Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu |
US7335795B2 (en) | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7459502B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-12-02 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers |
US7385012B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-06-10 | Ilypsa, Inc. | Polyamine polymers |
US7449605B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-11 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7608674B2 (en) | 2003-11-03 | 2009-10-27 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers |
US7545784B2 (en) * | 2004-02-11 | 2009-06-09 | Yahoo! Inc. | System and method for wireless communication between previously known and unknown users |
US8282960B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-10-09 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US8192758B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-06-05 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
CA2557848C (en) | 2004-03-30 | 2013-12-10 | Ilypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7854924B2 (en) | 2004-03-30 | 2010-12-21 | Relypsa, Inc. | Methods and compositions for treatment of ion imbalances |
-
2005
- 2005-11-09 US US11/272,569 patent/US7381428B2/en active Active
-
2006
- 2006-06-16 EP EP06012443A patent/EP1785141A1/en not_active Withdrawn
- 2006-11-07 AU AU2006313490A patent/AU2006313490A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-07 CN CNA2006800415179A patent/CN101378767A/zh active Pending
- 2006-11-07 EA EA200801275A patent/EA200801275A1/xx unknown
- 2006-11-07 KR KR1020087013529A patent/KR20080071170A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-07 BR BRPI0619673-0A patent/BRPI0619673A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-07 AR ARP060104886A patent/AR056609A1/es unknown
- 2006-11-07 WO PCT/IB2006/003141 patent/WO2007054782A1/en active Application Filing
- 2006-11-07 CA CA002626894A patent/CA2626894A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-07 JP JP2008539526A patent/JP2009514940A/ja active Pending
- 2006-11-08 TW TW095141370A patent/TW200733968A/zh unknown
- 2006-11-09 PE PE2006001400A patent/PE20070821A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-04-09 US US12/100,224 patent/US20080187602A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-14 IL IL190858A patent/IL190858A0/en unknown
- 2008-06-04 ZA ZA200804852A patent/ZA200804852B/xx unknown
- 2008-06-06 NO NO20082538A patent/NO20082538L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006313490A1 (en) | 2007-05-18 |
EA200801275A1 (ru) | 2008-10-30 |
US20060121127A1 (en) | 2006-06-08 |
CA2626894A1 (en) | 2007-05-18 |
US7381428B2 (en) | 2008-06-03 |
PE20070821A1 (es) | 2007-09-22 |
IL190858A0 (en) | 2008-11-03 |
AR056609A1 (es) | 2007-10-17 |
NO20082538L (no) | 2008-06-06 |
ZA200804852B (en) | 2009-06-24 |
US20080187602A1 (en) | 2008-08-07 |
CN101378767A (zh) | 2009-03-04 |
JP2009514940A (ja) | 2009-04-09 |
TW200733968A (en) | 2007-09-16 |
EP1785141A1 (en) | 2007-05-16 |
WO2007054782A1 (en) | 2007-05-18 |
KR20080071170A (ko) | 2008-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0619673A2 (pt) | composição de carbonato de lantánio estabilizada e método para tratar hiperfosfatemia | |
US8263119B2 (en) | Capsule formulations containing lanthanum compounds | |
ES2592803T3 (es) | Formulación farmacéutica que comprende compuestos de lantano | |
ES2362201T3 (es) | Tratamiento de sujetos con enfermedad renal crónica (erc) usando compuestos de lantano. | |
JP2525478B2 (ja) | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 | |
PT88448B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas antiprotozoarias contendo azitromicina ou um seu derivado | |
US20150030695A1 (en) | Capsule and powder formulations containing lanthanum compounds | |
DE3832638C2 (pt) | ||
EP2919744B1 (en) | Effervescent tablet | |
Chin et al. | The action of activated charcoal on poisons in the digestive tract | |
CA2690151C (en) | Enteric coated, soluble creatine and polyethylene glycol composition for enhanced skeletal uptake of oral creatine | |
BR112020000902A2 (pt) | composição para uso na prevenção e no tratamento de patologias do aparelho cardiovascular | |
EP0444000A2 (en) | Storage-stable glucosamine sulphate oral dosage forms and methods for their manufacture | |
US20220257641A1 (en) | A composition comprising simethicone and sucrose esters and use thereof as an antifoam agent | |
CA3143958A1 (en) | Dichlorphenamide compositions and methods of use | |
PT92300A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo cisplatina | |
CN109303786A (zh) | 一种耐缺氧的组合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |