BRPI0619567A2 - compostos orgánicos, composição farmacêutica que os contém, bem como o uso dos mesmos - Google Patents

compostos orgánicos, composição farmacêutica que os contém, bem como o uso dos mesmos Download PDF

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BRPI0619567A2
BRPI0619567A2 BRPI0619567-9A BRPI0619567A BRPI0619567A2 BR PI0619567 A2 BRPI0619567 A2 BR PI0619567A2 BR PI0619567 A BRPI0619567 A BR PI0619567A BR PI0619567 A2 BRPI0619567 A2 BR PI0619567A2
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David Barnes
Gary Mark Coppola
Travis Stams
Sidney Wolf Topiol
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS CONTéM, BEM COMO O USO DOS MESMOS. O s compostos da fórmula são inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases) e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas pela atividade de PTPase. Os compostos da presente invenção podem também ser empregados como inibidores de outras enzimas caracterizadas com uma região de ligação de fosfotirosina tal como o domínio de SH2. Conseqüentemente, os compostos da fórmula (I) podem ser empregados para a prevenção e/ou tratamento de resistência à insulina associada com obesidade, intolerância à glicose, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, carcinomas e tumores de célula adiposa tal como lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar e/ou prevenir câncer, osteoporose, doenças infecciosas e neurodegenerativas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS CONTÉM, BEM COMO O USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a derivados de tiadiazolidinona, composições farmacêuticas contendo tais compostos, métodos de prepará- los e métodos de tratar condições mediadas por proteína tirosina fosfatases empregando-se tais compostos.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são independentemente um do outro,'hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo, consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
U, W e V são, independentemente um do outro, hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, arilóxi, ariltio, heterociclila, heterocicloilóxi, álquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciclo- alquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sul- fonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
U e W combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligadosanel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não- aromático parcialmente ou completamente saturado; ou
W e V combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são Iigadosanel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não- aromático parcialmente ou completamente saturado;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da presente invenção são inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases), em particular, os compostos da fórmula (I) inibem PTPase-1 B (PTP-1B) e PTPase de célula T (TC PTP) e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de condições mediadas por ativi- dade de PTPase. Conseqüentemente, os compostos da fórmula (I) podem ser empregados para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições acompanhantes da dia- betes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertriglice- ridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, carcinomas e tumores de célula adiposa tais como Iipossarco- ma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças infecciosas e neurodegenerativas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
A presente invenção também concerne o uso dos compostos da fórmula (I) que podem ser empregados para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomeru- lar, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomio- patia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias ventricular e supra- ventricular, fibrilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclero- se, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, le- são de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo res- tenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaque- ca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vas- cular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tais como Distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutamina tais como Ataxia espinocerebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo degeneração muscular.
Listadas abaixo estão definições de vários termos empregados para descrever os compostos da invenção instante. Estas definições apli- cam-se aos termos como eles são empregados em toda especificação a não ser que eles sejam de outra maneira limitados nos exemplos específicos in- dividualmente ou como parte de um grupo maior. Em geral, assim que um grupo alquila é referido como parte da estrutura, uma alquila opcionalmente substituída é também pretendida.
Conseqüentemente, o termo "alquila opcionalmente substituída" refere-se a grupos de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada substituí- dos ou não-substituídos tendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquila não-substituídos exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, f-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila e similar(es). Os grupos al- quila substituída incluem, porém não são limitados a, grupos alquila substitu- ida por um ou mais dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, alcanoilóxi, amino, alquilami- no, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, ariló- xi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralóxi, heterociclila e heteroci- clilóxi incluindo indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila, piperidila, morfolinila e similar(es).
O termo "alquila inferior" refere-se a qualquer um dos grupos alquila acima como descrito acima tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquenila" refere-se a qualquer um dos grupos alquila acima tendo pelo menos 2 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono a carbono no ponto de ligamento. Grupos tendo de 2 a 8 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquinila" refere-se a qualquer um dos grupos alquila acima tendo pelo menos dois átomos de carbono e contendo uma ligação tripla carbono a carbono no ponto de ligamento. Grupos tendo de 2 a 8 áto- mos de carbono são preferidos.
O termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia reta de 1-6 átomos de carbono conectados por ligações únicas, por exemplo, -(CH2)x-, em que x é 1 -6, que pode ser interrompido com um ou mais heteroátomos selecionados de O, S, S(O), S(O)2 ou NR", em que R" pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, acila, car- bamoíla, sulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aralcoxicarbonila e si- milar(es); e o alquileno pode também ser substituído com um ou mais substi- tuintes selecionados de hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, al- quiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, ami- no opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, al- quinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substitu- intes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino, acilamino, carbamoíla, fiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonami- do, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila, heterociclilóxi e similar(es).
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos de hidrocarboneto mo- nocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos de 3 a 12 áto- mos de carbono, cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes tal como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilamino, carbamoíla, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterocicli- la e similar(es).
Grupos de hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem po- rém não são limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e similar(es).
Grupos de hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bi- ciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila. biciclo[2.2.2]octila e similar(es).
Grupos de hidrocarboneto tricíclicos exemplares incluem ada- mantila e similar(es).
O termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-.
O termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)-.
O termo "alcanoilóxi" refere-se a alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" refere-se a alquil-NH- e (alquil)2N-, respectivamente.
O termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-.
O termo "alquilaminotiocarbonila" refere-se a alquil-NHC(S)-.
O termo "trialquilsilila" refere-se a (alquil)3Si-.
O termo "trialquilsililóxi" refere-se a (alquil)3SiO-.
O termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquil-S(0)2-.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a alquil-O-C(O)-.
O termo "alcoxicarbonilóxi" refere-se a alquil-0-C(0)0-. O termo "carboxicarbonila" refere-se a HO-C(O)C(O)-.
O termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (al- quil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, al-
quil(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(0)- e simi- lar(es).
O termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril- NHS(O)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2- e similar(es).
O termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2- NH-, aralquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2-NH-, al- quil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril- S(0)2-N(alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- e similar(es).
O termo "sulfonila" refere-se a alquilsulfonila, arilsulfonila, hete- roarilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e similar(es).
O termo "sulfonato" ou "sulfonilóxi" refere-se a alquil-S(0)2-0-, aril-S(0)2-0-, aralquil-S(0)2-0-, heteroaril-S(0)2-0-, heteroaralauil-S(0)2-0- e similar(es).
O termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupo amino primário ou secundário que pode opcionalmente ser substituído por um substituinte tal como acila, sulfonila, alcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heteroaralcoxicar- bonila, carboxicarbonila, carbamoíla, alquilaminotiocarbonila, arilaminotio- carbonila e similar(es).
O termo "arila" refere-se a grupos de hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo de 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, tal como grupos fenila, naftila, tetraidronaftila, bifenila e difenila, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por de um a cinco substi- tuintes tal como hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonato, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, a- mino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonami- do, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila, heterociclilóxi e similar(es).
O termo "arila monocíclica" refere-se a fenila opcionalmente substituída como descrito sob arila.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo arila ligado diretamente através de um grupo alquila, tal como benzila.
O termo "aralcanoíla" refere-se a aralquil-C(O)-.
O termo "aralquiltio" refere-se a aralquil-S-.
O termo "aralcóxi" refere-se a um grupo arila diretamente ligado através de um grupo alcóxi.
O termo "arilsulfonila" refere-se a aril-S(0)2-.
O termo "ariltio" refere-se a aril-S-.
O termo "aroíla" refere-se a aril-C(O)-.
O termo "aroilamino" refere-se a aril-C(0)-NH-.
O termo "ariloxicarbonila" refere-se a aril-O-C(O)-.
O termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a um grupo cí- clico não-aromático parcialmente ou completamente saturado ou aromático opcionalmente substituído, por exemplo, o qual é um sistema de anel tricícli- co de 10 a 15 membros, bicíclico de 7 a 12 membros, ou monocíclico de 4 a 7 membros, o qual possui pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode possuir 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de áto- mos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os hete- roátomos de nitrogênio e enxofre podem também opcionalmente ser oxida- dos. o grupo heterocíclico pode ser ligado em um heteroátomo ou um átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadia- zolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, o- xadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1- dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similar(es).
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, dii- droidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- azinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, iso- quinolinila, tetrãidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, benzodiazepinila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridi- nila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3- b]piridinila), diidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazo- linila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), ftalazinila e similar(es).
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similar(es).
O termo "heterociclila" inclui grupos heterocíclicos substituídos. Os grupos heterocíclicos substituídos referem-se aos grupos heterocíclicos que são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo con- sistindo no seguinte:
(a) alquila opcionalmente substituída;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo (isto é, =0);
(e) amino opcionalmente substituído, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi;
(j) alcoxicarbonila, tal como alcoxicarbonila inferior não-substituída; (k) mercapto;
(I) nitro;
(m) ciano;
(η) sulfamoíla ou sulfonamido;
(o) alquilcarbonilóxi;
(p) arilcarbonilóxi;
(q) ariltio;
(r) arilóxi;
(s) alquiltio;
(t) formila;
(u) carbamoíla;
(v) aralquila; e
(w) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
O termo "heterocicloóxi" denota um grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático, por exemplo arila monocíclica ou bicíclica, tal como pirrolila, pirazolila, imidazoli- la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzofurila, e similar(es), opcio- nalmente substituído por por exemplo alquila inferior, alcóxi inferior ou halo. O termo "heteroarilsulfonila" refere-se a hetèroaril-S(0)2-.
O termo "heteroaroíla" refere-se a heteroaril-C(O)-.
O termo "heteroaroilamino" refere-se a heteroaril-C(0)NH-.
O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo heteroarila ligado através de um grupo alquila.
O termo "heteroaralcanoíla" refere-se a heteroaralquil-C(O)-.
O termo "heteroaralcanoilamino" refere-se a heteroaralquil- C(O)NH-.
O termo "acila" refere-se a alcanoíla, cicloalcanoíla, aroíla, hete- roaroíla, aralcanoíla, heteroaralcanoíla e similar(es). O termo "acilóxi" refere-se a alcanoilóxi, cicloalcanoilóxi, aroilóxi, heteroaroilóxi, aralcanoilóxi, heteroaralcanoilóxi e similar(es).
O termo "acilamino" refere-se a alcanoilamino, cicloalcanoilami- no, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino e similar(es).
O termo "carbóxi esterificado" refere-se a alcoxicarbonila opcio- nalmente substituída, cicloalcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclooxicarbonila e similar(es).
Sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto da presente invenção referem-se aos sais formados com bases, isto é, sais ca- tiônicos tais como sais de metal de álcali e alcalino-terroso, tais como de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como sais de amônio, tais como sais de amônio, trimetilamônio, dietilamônio, e tris(hidroximetil)-metilamônio, e sais com aminoácidos.
Similarmente os sais de adição ácidos, tais como aqueles for- mados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfôni- cos orgânicos por exemplo ácido hidroclórico, ácido maléico e ácido meta- nossulfônico, são possíveis, contanto que um grupo básico, tal como piridila, constitua parte da estrutura.
Como descrito aqui acima, a presente invenção fornece deriva- dos de 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona da fórmula (I), composições far- macêuticas contendo os mesmos, métodos para preparar tais compostos e métodos de tratar e/ou prevenir condições associadas com atividade de PT- Pase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in- venção, ou uma composição farmacêutica deste.
Preferidos são os compostos da fórmula (I) em que
UeW combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não-aromático parcialmente ou completamente saturado;
V é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também preferidos são os compostos da fórmula (I) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
Qa combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não-aromático parcialmente ou completamente saturado;
R1 é hidrogênio, -C(O)R?, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxí, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
Ffea, Ffea, R4a e Rea são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ia), designados como o grupo A, onde
Qa combinado junto com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico de 5 a 6 membros aromático ou parcialmente ou completamente saturado;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo A tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2a, Ftaa, R4a e Rsa são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C-i- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 5 a 7 membros; ou
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Iai) em que R4a e R5a são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos da fórmula (Iai) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2a e R3a são, independentemente um do outro, hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, àrila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, car- bóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi;
ou um sal farmaceuticamehte aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que
R2a é -Ya-(CH2)n-CR6aRya-(CH2)m-Xa em que
Ya é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Ya é trans CH=CH; ou
Ya está ausente;
η é um número inteiro de 1 a 6;
R6a e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R6a e R7a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro 1 ou 2;
Xa é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que
R3a é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que η é um número inteiro 2 ou 3;
R6a e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior;
m é zero ou 1;
Xa é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que
Ya está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda mais preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que
η é 3;
R6a e R7a são alquila inferior; m é zero ou 1;
Xa é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Mais preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que
R6a e R7a são metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula (Ia2) em que
R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos no grupo A tendo a fórmu- la <formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2a, R3a, R4a e R5a são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros;
ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ia3) em que
R4a e R5a são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (Ia3) em que R2a e Fha são, independentemente um do outro, hidrogênio, ha- logênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (Ia3) em que p é 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos da fórmula (Ia3) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
Fba. R3a, R4a e Rsa são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (Ci- e)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ia4) em que R4a e R5a são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (Ia4), designa- dos como o grupo B, em que
R2a e R3a são, independentemente um do outro, hidrogênio, ha- logênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halo- gênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo B em que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (Ia4), designa- dos como o grupo C, em que
R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 5 membros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferidos são os compostos no grupo C, em que R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (Ia4>, designa- dos como o grupo D, em que
R2a é -Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa em que
Ya é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Ya é trans CH=CH; ou
Ya está ausente;
η é um número inteiro de 1 a 6;
R6a e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R6a e R7a combinados são alauileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; Xa é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferidos são os compostos no grupo D em que R3a é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos no grupo D em que η é um número inteiro de 2 ou 3;
R6a e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; mé zero ou 1;
Xa é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Mais preferidos são os compostos no grupo D em que
Ya está ausente;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda mais preferidos são os compostos no grupo D em que
η é 3;
R6a e R7a são alquila inferior;
m é zero ou 1 ;
Xa é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Mais preferidos são os compostos no grupo D em que
R6a e R7a são metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo D em que
R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (I), em que
U e V são hidrogênio;
W é arilóxi, ariltio ou metila substituída com arila monocíclica;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos da fórmula (I) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2b, R3b e R4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, car-' bóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2b e R3b combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 5 a7 membros contanto que R2 e R3 sejam ligados aos átomos de carbono adja- centes um ao outro; ou
R2b e R3b combinados juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 a 6 membros fundido contanto que R2 e R3 sejam ligados aos átomos de carbo- no adjacentes um ao outro;
Xb é hidrogênio, fluoro, ciano, ou carbóxi livre ou esterificado; ou Xb é -NR5bC(0)R6b, -NR5bC(0)0R7b, -NR5bS(0)2R8b, -(CH2)rS(0)2R9b, -OS(O)2Riob ou -OsC(O)NR1IbRi2b em que
R5b é hidrogênio, alquila inferiora, acila, alcoxicarbonila ou sulfo- nila;
R6b, R7b, R8b, R9b e R10b são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou (C1-8)alquila op- cionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do gru- po consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamo- íla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R6b, R8b e R9b são, independentemente um do outro, -NR13bR-14b
em que
R13b e R14b são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, arila ou heterociclila; ou
R13b e R14b combinados são alquileno os quais juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 mem- bros;
R11b e R12b são, independentemente um do outro, hidrogênio, 15 alquila, cicloalquila, aralquila, arila ou heterociclila; ou
Rnb e R12b combinados são alquileno os quais juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 mem- bros;
r e s são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1; ou
C-Xb é substituído por nitrogênio; Yb é O, S ou CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ib) em que Yb é CH2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos da fórmula (Ib) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 23</formula> em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R2b, R3b e R4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinüa ou (C1-8JaIquiIa opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, car- bóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
R2b e R3b combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 5 a7 membros; ou
R2b e R3b combinados juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 a 6 membros fundido;
Xb é ciano; ou
Xb é -NR5bC(O)R6b, -NR5bC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8b, -
(CH2)rS(O)2R9b ou -OS(O)2R10b em que
R5b é hidrogênio ou alquila inferior; Ffeb, R7b> Reb> R13 e Riob são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou (C1-8)alquila op- cionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do gru- po consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamo- íla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
Rôb, Reb e R9b são, independentemente um do outro, -NR13bRub
em que
Ri3b e R14b são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, arila ou heterociclila; ou
R13b e Ri4b combinados são alquileno os quais juntos com the átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
r é zero; ou
C-Xb é substituído por nitrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferidos são os compostos da fórmula (Ibi) em que Xb é ciano; ou
Xb é -NR5bS(O)2Reb ou -OS(O)2Riob em que R5b é hidrogênio ou alquila inferior;
Reb e Riob são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxi- alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula (Ibi), designados como o grupo E, em que
R5b é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo E em que
R8b e R10b são, independentemente um do outro, arila monocícli- ca ou C(1-4)alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos no grupo E em que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Especialmente preferidos são também os compostos da fórmula (Ib1), designados como o grupo F, em que
R2b, R3b e R4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, hidróxi, arila monocíclica, C(1-4)alcóxi ou C(1-4)alquila opcionalmen- te substituída com pelo menos um halogênio
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo F em que R5b é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos no grupo F em que
R8b e R10b são, independentemente um do outro, arila monocícli- ca ou C(1-4)àlquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Mais preferidos são os compostos no grupo F em que
R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferido é também o composto da fórmula (I), designado como o grupo G, em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
U é alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, cicloalquila, arila, ariló- xi, heterociclila, alquenila, alquinila ou (Ci-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfo- nila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi;
WeV são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio, (C1-3)alquila ou (C1-3)alcóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo G, designados como o grupo H, onde
U é -Yc-(CH2)P-CR2cR3C-(CH2)t-Xc em que
Yc é oxigênio ou S(O)v em que ν é zero ou um número inteiro de
1 ou 2; ou
Yc é C= C; ou Yc está ausente;
ρ e t são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8;
R2c e R3c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R2c e R3c combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
Xc é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterifiçado, hêterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo H em que
R2c e R3c são hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos no grupo H em que
ρ é zero ou um número inteiro de 1 a 3;
t é zero ou 1;
R2c e R3c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior;
Xc é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo H, desig- nados como o grupo I, em que
Yc é C = C; ou
Yc está ausente;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo I em que
Yc está ausente;
ρ é um número inteiro de 5 ou 6;
t é zero ou 1;
R2c e R3c são alquila inferior;
Xc é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também preferidos são os compostos no grupo I em que
R2c e R3c são metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo I em que
R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferidos são também os compostos no grupo I, designados como o grupo J, em que
Yc está ausente;
p é um número inteiro de 4 ou 5;
t é zero;
R2c e R3c são hidrogênio;
Xc é arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo J em que
R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos no grupo J, designados como o grupo K, em que
Yc é C= C;
p é um número inteiro de 2 ou 3;
t é zero;
R2c e R3c são hidrogênio;
Xc é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo K em que
R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos no grupo G, designados como o grupo L, em que
Qc é arila monocíclica ou anel heterocíclico de 5 a 6 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos no grupo G, designados como o grupo L1, em que
U é -Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xc em que
Yc é oxigênio ou S(O)v em que ν é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou
Yc é C= C; ou Yc está ausente;
ρ e t são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8;
R2c e R3c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R2c e R3c combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros;
Xc é arila monocíclica ou anel heterocíclico de 5 a 6 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos no grupo G, designados como o grupo M1, em que U é arila monocíclica ou anel heterocíclico de 5 a 6 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo L ou grupo L1, designa- dos como o grupo M, em que
R2c e R-3c são hidroaênio:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos no grupo M ou grupo M1 tendo a formula
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4C, R5c e R6c são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou
C-R4c, C-R5c e C-R6c são, independentemente um do outro, substituídos por nitrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ic) em que
R4c e R5c são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos da fórmula (Ic) em que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são também os compostos no grupo M tendo a fórmu- la em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados ao grupo consistindo em naio- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R7c é hidrogênio, sulfonila, cicloalquila, arila, heterociclil ou (C1- e)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoí- la, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi;
R8c e R9c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
C-R8c e C-R9c são, independentemente um do outro, substituídos por nitrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (lei) em que C-R8c é substituído por nitrogênio; R9c é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também preferidos são os compostos da fórmula (Ic1) tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila;
R7c é hidrogênio, sulfonila, cicloalquila, arila, heterociclil ou (C1- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoí- Iavtiol1 alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos da fórmula (Ic2) em que R7c é -(CH2)p-CRiocRiIc-(CH2)t-Zc em que ρ e t são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 6;
R10c e Rnc são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou
R10c e Rnc combinados são alquileno os quais juntos com o á- tomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 mem- bros;
Zc é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também preferidos são os compostos da fórmula (Ic2) em que ρ é um número inteiro de 1 a 3;
té zero ou 1;
R10c e Riic são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior;
Zc é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
• Mais preferidos são os compostos da fórmula (Ic2) em que
R10c e Rnc são hidrogênio; Zc é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Mais preferidos são os compostos da fórmula (Ic2) em que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São modalidades particulares da invenção: 2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-4-metilfenil éster de ácido metanossulfônico;
2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico; 2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-6-metilfenil éster de ácido metanossulfônico;
2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil éster de ácido metanossulfônico;
N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-5-metilfenil}-metanossulfonamida;
N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-4-metilfenil}-metanossulfonamida;
N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil}-metanossulfonamida;
5-(4-Benzil-2-fluoro-6-hidróxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona;
5-(2-Fluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
5-benzil-3-fluoro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
3-fluoro-5-metil-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
sal de potássio de 5-(4-Ciclobutilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(4-Cicloexilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- 2,2-dimetilheptanonitrila;
5-(2,4-Difluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-(1-Fluoro-3-hidróxi-7-metilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona;
5-(1-Fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona;
5-(7-Etil-1-fluoro-3-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
5-[1-Fluoro-3-hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]- 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
Ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico;
Éster de 4-fluoro-6-metil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila de ácido benzóico;
Éster de 6-etil-4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- 5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ila;
Éster de 4-fluoro-3-(1,1)4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- 2-ila de ácido benzóico;
Éster de 4-fluoro-6-(5-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila de ácido benzóico;
3-fluoro-5-(2-metanossulfonilóxi-5-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
3-fluoro-5-(2-metanossulfonilóxi-4-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
4-(6-ciano-6,6-dimetilhexil)-3-fluoro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
3-fluoro-5-(2-metanossulfonilamino-5-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
3-fluoro-5-(2-metanossulfonilamino-4-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
3-fluoro-5-(2-metanossulfonilóxi-3-metilbenzi!)-2-(1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico;
5-(4-Etil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona;
5-(4-Ciclopentilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
5-(2,3-Difluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5]tiadiazolidin- 3-ona;
5-(2,3-Difluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Sal de potássio de 1,1-Dioxo-5-(2)3,5-trifluoro-6-hidróxi-fenil)- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; 1,1 -Dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidróxi-fenil)-1,2,5]tiadiazolidin-3- ona;
Sal de potássio de 5-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
5-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
Sal de potássio de metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5- hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butóxi)- 6-hidróxi-benzóico;
metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidih-2-il)-fenil]-propionilamino}utóxi)-6-hidróxi-benzóic Sal de dipotássio de ácido 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetilheptanóico;
Ácido 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-fenil]-2,2-dimetilheptanóico;
5-(7-Bromo-1 -fluoro-3,6-diidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona;
Sal de potássio de isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-
7-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanóico; Isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanóico;
Metil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico;
Etil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico;
Butil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico;
Ácido (S)-5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanóico;
Ácido (R)-5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanóico;
5-[1-Fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1- dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-pèntanóico;
Ácido 4-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-butírico;
Etil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanóico;
Etil éster de ácido 3-{3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiônico;
Ácido 3-{3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- 2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiônico;
3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-benzonitrila;
Ácido 3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-benzóico; e
5-[1-Fluoro-3-hidróxi-7-(4-formil-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1- dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substi- tuintes podem possuir um ou mais centros assimétricos. Os diastereoisôme- ros, enantiômeros e isômeros geométricos resultantes são abrangidos pela presente invenção.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados partindo, por exemplo, de compostos de ciclização da fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Pg é um grupo de N-proteção apropriado tal como 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou 2-trimetilsililetila, e R6 é hidrogênio para fornecer os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula> em que Pg possui um significado como definido aqui, por tratamento com um agente de acoplamento tal como diisopropil carbodiimida (DIC) ou cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na presença de uma base tal como trietilamina (TEA) ou N-metil-morfolina (NMM) em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano (THF), N,N-dimetil-formamida (DMF) ou diclorometano (DCM). A reação pode ser realizada na presença de um aditi- vo tal como hidroxibenzotriazol (HOBt).
Os compostos da fórmula (II) em que R6 é hidrogênio podem ser obtidos dos compostos da fórmula (II) em que R6 é um grupo alquila de a- cordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo compostos da fórmula (II) em que R6 é metila ou etila podem ser tratados com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio ou potássio em um solvente orgânico tal como THF, 1,4-dioxano, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH) para fornecer os compostos da fórmula (II) em que R6 é hidrogênio, ou compostos da fórmula (II) em que R6 é f-butila podem ser tratados com um ácido tal como ácido hidroclórico (HCl) ou ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente orgânico tal como DCM ou acetato de etila (EtOAc) para fornecer os compostos da fór- mula (II) em que R6 é hidrogênio.
Os compostos da fórmula (II) em que R6 é um grupo alquila tal como metila, etila ou f-butila, e similar(es), podem ser obtidos analogamente a um procedimento de literatura descrito por Ducry e outro em Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432.
Os compostos resultantes da fórmula (III) em que Pg possui um significado como definido aqui podem em seguida ser acoplados com uma variedade de derivados de ácido borônico da fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R1', V', W' e U' possuem os significados como definido aqui para R1, V, W e U, ou R1', V', W' e U' são grupos convertíveis em R1, V, W e U, res- pectivamente, e R e R1 são hidrogênio ou alquila inferiora, ou R e R1 combi- nados são alquiléno os quais juntos com os átomos de boro e oxigênio for- mam um anel de 5 ou 6 membros, na presença de um catalisador de cobre tal como acetato de cobre (II) e uma base tal como carbonato de césio (II) (Cs2CO3) ou TEA em um solvente orgânico tal como THF1 1,4-dioxano ou DCM para formar os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que Pg, RV, V1, W' e U' possuem os significados como definido aqui para R1, V, W e U, ou RV, V', W' e U' são grupos convertíveis em R1, V, W e U, respectivamente. Alternativamente, os compostos da fórmula (III) podem ser acoplados com um derivado de boroxina correspondente a um derivado de ácido borônico da fórmula (IV) como descrito, por exemplo, por Chan e outro em Tet. Lett. 2003, 44, 3863.
Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos, ou se eles são novos, eles podem ser preparados empregando-se métodos bem conheci- dos na técnica, ou como ilustrado aqui nos Exemplos, ou modificações destes.
Alternativamente, os compostos da fórmula (V) em que Ri1, V11 W1, R4' e R5' possuem os significados como definido aqui para R1, V, W, R4 e R5, ou R1', V1, W1, R4' e R51 são grupos convertíveis em R1, V, W, R4 e R5, respectivamente, podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula (III) em que Pg possui um significado como definido aqui com os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que Lg representa um grupo de saida tal como haleto ou trifluorometa- nossulfonato, preferivelmente fluoreto ou cloreto, e R1', V', W' e U' possuem os significados como definidos aqui para R1, V, W e U, ou R1', V', W' e U' são grupos convertíveis em R1, V, W e U, respectivamente, empregando-se con- dições bem conhecidas na técnica ou empregando-se métodos descritos aqui ou modificações destes, por exemplo, um composto da fórmula (III) po- de ser primeiro tratado com uma base tal como CS2CO3, ou sódio, lítio ou potássio bis(trimetilsilil) amida em um solvente orgânico inerte tal como THF ou 1,4-dioxano seguido pela reação com um composto da fórmula (VI) em uma variação de temperatura de temperatura ambiente (RT) a 110°C.
Os compostos da fórmula (VI) são conhecidos, ou se eles são novos, eles podem ser preparados empregando-se métodos bem conheci- dos na técnica, ou como ilustrado aqui nos Exemplos, ou modificações des- tes.
Os compostos da fórmula (V) em que Pg, R1', V', W' e U' possu- em os significados como definido aqui para R1, V, W e U, ou R1', V', W1'e U' são grupos convertíveis em R1, V, W e U, respectivamente, podem ser con- vertidos nos compostos da fórmula
pela remoção do grupo de N-proteção de acordo com os métodos bem co- nhecidos na técnica, por exemplo em particular quando Pg for grupo 4- metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila empregando-se hidrogênio na presen- ça de um catalisador tal como paládio sobre carbono em um solvente orgâ- nico polar tal como MeOH ou EtOAc, ou por tratamento com um ácido tal como TFA em um solvente orgânico tal como DCM, preferivelmente na pre- sença de um aditivo tal como f-butildimetilsilano ou trietilsilano, ou em parti- cular quando Pg for grupo trimetilsililetila empregando-se um reagente de fluoreto tal como fluoreto de tetra-n-butilamônio em um solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano. Além disso, os compostos da fórmula (Γ) em que R1', V', W1 e U1 possuem os significados como definido aqui para R1lVlWeU, ou R1', V11 W1 e U1 são grupos convertíveis em R1, V, W e U, respectivamente, podem ser preparados condensando-se os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que R6 possui um significado como definido aqui acima, com análogos de cloreto de sulfamoíla da fórmula
CIS(O)2NHR7(VIII)
em que R7 é hidrogênio ou alcoxicarbonila tal como f-butoxicarbonila ou 2- trimetilsilil-etoxicarbonila na presença de uma base tal como TEA ou NMM em um solvente orgânico tal como acetonitrila (MeCN), DCM ou THF para formar os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que Ree R7 possuem os significados como definidos aqui, e R1', V', W' e U' possuem os significados como definidos aqui para R1, V, W e U, ou R1', V', W1 e U1 são grupos convertíveis em R1lVlWe U, respectivamente.
Os compostos da fórmula (VIII) em que R7 é alcoxicarbonila po- dem ser obtidos reagindo-se isocianato de clorossufonila com o álcool apro- priado em um solvente orgânico tal como MeCN, DCM ou THF.
Os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados empre- gando-se métodos bem conhecidos na técnica ou de acordo com métodos descritos aqui ou modificações destes, por exemplo, sob condições de ami- nação redutiva, ou de acordo com o método descrito por Tohru Fukuyama e outro em Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831; ou reagindo-se aminas da fórmula <formula>formula see original document page 43</formula>
em que FV, V', W, e U' possuem os significados como definido aqui para Ri, V, W e U, ou R1', V', W1 e U1 são grupos convertíveis em R1, V, W e U, res- pectivamente, com um acetato da fórmula
Lg1-CH2-C(O)-O-R6 (XI)
em que Lg1 e R6 possuem os significados como definidos aqui, na presença de uma base tal como TEA ou NMM em um solvente inerte tal como THF ou 1,4-dioxano.
Aminas da fórmula (X) são conhecidas, ou se elas são novas, elas podem ser obtidos de acordo com os métodos bem conhecidos na téc- nica, ou como descrito aqui nos Exemplos ilustrativos, ou empregando-se modificações destes.
Os compostos da fórmula (IX) em que R6 possui um significado como definido aqui, e R1', V', W' e U' possuem os significados como definido aqui para Ri, V1WeU1 ou R1', V1, W' e U' são grupos convertíveis em R1, V, W e U, respectivamente, e R7 é alcoxicarbonila podem ser convertidos aos compostos da fórmula (IX) em que R7 é hidrogênio de acordo com os méto- dos conhecidos na técnica ou empregando-se os métodos descritos aqui ou modificações destes, por exemplo, os compostos da fórmula (IX) em que R7 é f-butoxicarbonila podem ser tratados com um ácido tal como TFA, puro ou em um solvente orgânico extrínseco tal como DCM, ou compostos da fórmu- la (IX) em que R7 é 2-trimetilsililetoxicarbonila podem ser tratados com um reagente de fluoreto tal como fluoreto de tetra-n-butilamônio em um solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano para fornecer os compostos da fórmu- la (IX) em que R7 é hidrogênio.
Os compostos da fórmula (IX) em que R6 possui um significado como definido aqui, e R1', V11 W1 e U1 possuem os significados como definido aqui para R1, V, W e U, ou R11, V1', W' e U' são grupos convertíveis em R1, V1 W θ U, respectivamente, e R7 é hidrogênio podem ser ciclizados para formar os compostos da fórmula (Γ) empregando-se os métodos e condições bem conhecidos na técnica ou como ilustrado com os Exemplos aqui ou modifi- cações destes.
Alternativamente, os compostos da fórmula (IX) em que R6 pos- sui um significado como definido aqui; Ri', V1, W1 e U1 possuem os significa- dos como definido aqui para Ri, V1 W e U1 ou R11, V', W1 e U1 são grupos convertíveis em R1, V, W e U, respectivamente; e R7 é hidrogênio, podem ser obtidos primeiro por aminas de condensação da fórmula (X) com sulfa- mida em uma solução aquosa e na presença de uma base tal como bicarbo- nato de sódio (NaHCOs) em uma temperatura elevada, preferivelmente no ponto de ebulição da solução, para fornecer os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R1', V11 W1 e U1 possuem os significados como definido aqui para R1, V, W e U, ou R1', V', W1 e U1 são grupos convertíveis em R1, V, W e U, res- pectivamente. O composto da fórmula (XII) pode em seguida ser convertido no composto da fórmula (IX) em que R7 é hidrogênio pela reação com aceta- tos da fórmula (XI) na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente inerte tal como THF ou DMF.
Nos intermediários e compostos de partida os quais são conver- tidos nos compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos fun- cionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila, e hidróxi, são op- cionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são co- muns na química orgânica preparativa. Os grupos protegidos amino, tiol, carboxila, e hidroxila são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves nos grupos livres amino tiol, carboxila e hidroxila sem a estrutura mo- lecular sendo destruída ou outras reações colaterais indesejadas ocorrendo.
O propósito de introduzir grupos de proteção é proteger os gru- pos funcionais de reações indesejadas com os componentes de reação sob as condições empregadas para realizar uma transformação química deseja- da. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação parti- cular é conhecida por aqueles versados na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), a es- trutura e a estabilidade da molécula dos quais o substituinte é uma parte e as condições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que apresentam estas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nova lorque (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Syn- thesis", John Wiley e Sons, Inc, Nova Iorque (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com os métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente tal como são inertes aos reagentes e são solventes destes, de catalisadores, condensantes ou outros referidos agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, em temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas e- levadas (preferivelmente no, ou próximo do ponto de ebulição dos solventes empregados), e em pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes preferidos, catalisadores, e condições de reação são apresentados nos E- xemplos ilustrativos anexos.
A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro- cessos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio destes, é empregado como material de partida e as etapas remanescentes são realizadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componentes de reação são empre- gados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puras.
Os intermediários e compostos da invenção podem também ser convertidos um no outro de acordo com os métodos geralmente conhecidos per si.
A invenção também refere-se a quaisquer materiais de partida novos, intermediários e processos para sua fabricação. Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos métodos, os novos compostos podem ser na forma de um dos possíveis isômeros ou misturas destes, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (eis ou trans), isômeros ópticos (enantiômeros, antípodas), racematos, ou misturas destes. Os isômeros supracitados possíveis ou misturas destes estão dentro do escopo desta invenção.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- das sobre a base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isô- meros ótico ou geométricos puros, diastereoisômeros, racematos, por e- xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou inter- mediários podem ser resolvidos nas antípodas óticas por métodos conheci- dos, por exemplo por separação dos sais diastereoisoméricos destes, obti- dos com uma base ou ácido oticamente ativo, e liberando o composto básico ou acídico opticamente ativo. Os intermediários de ácido carboxílico podem desse modo ser resolvidos em suas antípodas óticas por exemplo pela cris- talização fracional de sais D- ou L-(alfa-metilbenzilamina, cinconidina, cin- chonina, quinina, quinidina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estric- nina). Os produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatogra- fia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de pressão elevada empregan- do-se um absorvente quiral.
Finalmente, os compostos da invenção são obtidos na forma livre, como um sal destes, se os grupos de formação de sal estiverem pre- sentes ou como derivados de pró-fármaco destes.
Em particular, o grupo NH da porção de 1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona, pode ser convertido em sais com bases farmaceutica- mente aceitáveis. Os sais podem ser formados empregando-se métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente alcoólico ou etéreo, tal como um alcanol inferior. Das soluções mais recentes, os sais podem ser precipitados com éteres, dietil éter. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem também ser empregados para purificação dos compostos obtidos.
Compostos da invenção tendo grupos básicos podem ser con- vertidos em sais de adição ácidos, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tal como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou halí- drico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tal como ácidos (C1- 4)alcanocarboxílicos que, por exemplo, são não-substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, sucínico, maléico ou fumárico, tal como ácidos hidróxi-carboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tal como aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como ácidos (C1-4)alquil-sulfônicos (por exemplo, ácido métanossulfônico) ou ácidos aril- sulfônicos os quais são não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio). Preferidos são os sais formados com ácido clorídrico, ácido mé- tanossulfônico e ácido maléico.
Os derivados de pró-fármaco de qualquer composto da presente invenção são derivados dos referidos compostos que após a administração liberam o composto de origem in vivo por meio de algum processo químico ou fisiológico, por exemplo, um pró-fármaco trazido ao pH fisiológico ou atra- vés da ação de enzima ser convertido no composto de origem. Os derivados de pró-fármaco exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que aci- la possui um significado como definido aqui. Preferidos são os derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por dissolução sob condi- ções fisiológicas ao ácido carboxílico de origem, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres cicloalquila, ésteres alquenila inferior, ésteres benzila, ésteres alquila inferior mono- ou dissubstituídos, tal como ésteres de a- (amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior)- alquila inferior, ésteres de α-alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou dialquilaminocarbonila inferior)-alquila inferior, tal como o éster pivaloiloxime- tila e similar(es) convencionalmente empregados na técnica. Devido à relação estrita entre os compostos livres, os derivados de pró-fármaco e os compostos na forma de seus sais, assim que um com- posto for referido neste contexto, um derivado de pró-fármaco e o sal cor- respondente é também pretendido, contanto que seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes empregados para sua cristalização.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores de PTPases e, desse modo, podem ser empregados para o trata- mento de condições mediadas por PTPases. Conseqüentemente, os com- postos da fórmula (I) podem ser empregados para o tratamento de resistên- cia à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condi- ções acompanhantes da diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, sín- drome do intestino irritável, pancreatite, carcinomas e tumores de célula adi- posa tal como lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde resistên- cia à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças infeccio- sas e neurodegenerativas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Conseqüentemente, os compostos da fórmula (I) podem ser em- pregados para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença re- nal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, dis- função do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardía- ca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fibrilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemia/reperfusão, remode- lagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e do- ença de Raynaud, síndrome do intestino irritável, pancreatite, câncer, osteo- porose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espi- nhal, doenças neurodegenerativas tal como Distúrbios de Alzheimer, Parkin- son e poliglutamina tal como Ataxia espinocerebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou em com- binação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal; trans- dérmica e parenteral aos mamíferos, incluindo homem, para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais condições incluem por exemplo, resistência à insuli- na, intolerância à glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições acompa- nhantes da diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intes- tino irritável, pancreatite, carcinomas e tumores de célula adiposa tal como lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde a resistência à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em- pregados para tratar câncer, osteoporose, doenças infecciosas e neurode- generativas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da in- venção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade eficaz em conjunto ou mistura com excipientes ou veículos adequados para aplicação enteral ou parenteral. Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingre- diente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal·de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Compo- sições injetáveis são preferivelmente suspensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de suspensões ou emulsões graxas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura convencionais, granulação ou revestimento, respectivamente, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1- 50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologica- mente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório conten- do o composto opticamente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa predeterminada e controlada durante um período prolongado de tempo, e meio para segurar o dispositivo à pele.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições media- das por PTPases, preferivelmente, resistência à insulina, intolerância à gli- cose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições acompanhantes da dia- betes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertriglice- ridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, carcinomas e tumores de célula adiposa tal como lipossarcoma, dislipidemia, e oütros distúrbios onde resistência à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tra- tar câncer, osteoporose, doenças infecciosas e neurodegenerativas, e doen- ças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições media- das por PTPases, preferivelmente, resistência à insulina, intolerância à gli- cose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropa- tia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiên- cias cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia car- díaca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fibrilação atrial e flut- teratrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hiperten- são vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos va- sos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou está- vel), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tal como Distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutamina tal como Ataxia espinocerebelar e Huntington, do- enças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada um em um dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos, tal como insulina, derivados de insuli- na e miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por e- xemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréia insulinotrópicos tal como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e Repaglini- da; derivados de tiazolidona tal como glitazonas, por exemplo, pioglitazona e Rosiglitazona; ativadores de glucocinase; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tal como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57- 05441 e NN-57-05445; Iigandos de RXR tal como GW-0791 e AGN-194204; inibidores co-transportadores de glicose dependentes de sódio tal como T- 1095; inibidores de fosforilase A de glicogênio tal como BAY R3401; bigua- nidas tal como metformina; inibidores de alfa-glucosidase tal como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 tipo glucagon), análogos de GLP-ItaI como miméticos de Exendin-4 e GLP-1; moduladores de PPARs (receptores ativados por prolife- rador de peroxissoma), por exemplo, agonista de PPARa tipo não glitazona tal como análogos de A/-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exemplo, GI-262570, e JTT501; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal como LAF237, MK-0431, saxagliptina e GSK23A; inibidores de SCD-1 (estearoil-CoA desa- turase-1); inibidores de DGAT1 e DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 1 e 2); inibidores de ACC2 (açetil CoA carboxilase 2); e desmembradores de AGE (produtos finais de glicação avançada);
b) agentes antidislipidêmicos tal como inibidores de 3-hidróxi-3- metil-glutaril coenzime A (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e Rivastatina; compostos de aumento de HDL tal como inibidores de proteína de transfe- rência de éster de colesterol (CETP), por exemplo, JTT705; miméticos e análogos de Apo-Al; inibidores de esqualeno sintase; Iigandos de FXR (re- ceptor de farnesoid X) e de LXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibra- tos; ácido nicotínico; e aspirina;
c) agentes antiobesidade tal como fentermina, leptina, bromo- criptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutra- mina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietil- propion, fluoxetina, bupropion, topiramato, dietilpropion, benzfetamina, fenil- propanolamina, ecopipam, efedrina, e pseudoefedrina; moduladores de ab- sorção de colesterol tal como ZETIA® e KT6-971; e antagonistas de receptor de canabinóide tal como rimonabant; e
d) agentes antihipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça tal como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima de con- versão de angiotensina (ACE) tal como benazepril, captopril, enalapril, fosi- nopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibi- dores da bomba de membrana Na-K-ATPase tal como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tal como omapatri- lat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tal como cande- sartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tal como ditekiren, zankiren, terlakiren, aliski- ren, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloqueadores de receptor a-adrenérgicos tal como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, pro- pranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tal como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tal como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e vera- pamil; antagonistas de receptor de aldosterona tal como eplerenona; e inibi- dores de aldosterona sintase tal como anastrazol e fadrazol.
Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Irivestig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu- ras 1 a 7, que são incorporados aqui por referência. Um composto da pre- sente invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente ativo, separadamente pela mesma ou diferente via de ad- ministração ou junto na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificada por números códigos, nomes genéricos ou comerciais podem ser tiradas da edição real do resumo padrão "The Merck Index" ou da base de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente deste é incorporado aqui por referência.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em combinação com uma quantidade terapeuti- camente eficaz de outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agentes antihipertensivos, mais preferivelmente de agentes antidiabéticos ou antio- besidade como descrito acima.
A presente invenção também refere-se a composições farma- cêuticas como descrito acima para o uso como um medicamento.
A presente invenção também refere-se ao uso de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pela atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais condições incluem resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes melito, hipertensão e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, condições acompanhantes da diabetes tipo 2 incluindo dislipide- mia, por exemplo, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, reste- nose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, carcinomas e tu- mores de célula adiposa tal como lipossarcoma, dislipidemia, e outros dis- túrbios onde resistência à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças infecciosas e neurodegenerativas, e doenças envolvendo inflama- ção e o sistema imune. Tais condições também incluem resistência à insuli- na, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, pro- teinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertró- fica, miopatia cardíaca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fi- brilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaqueca, do- ença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritá- vel, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tal como Distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutámina tal como Ataxia espino- cerebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflama- ção e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular.
Desse modo, a presente invenção também refere-se a um com- posto da fórmula (I) para õ uso como um medicamento, para o uso de um composto da fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições mediadas pela atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, e a uma composição farmacêuti- ca para o uso em condições mediadas pela atividade de PTPase, em parti- cular, atividade de PTP-1B e TC PTP, compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associa- ção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável deste. A pre- sente invenção também fornece um método para o tratamento de condições mediadas pela atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, método qual compreende administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da presente invenção.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 k pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5 mg a 500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I depende da espécie de animal de sangue quente (mamífero), o peso corporal, a idade, e a condição individual, da forma de administração e do composto envolvido.
De acordo com o anterior a presente invenção também fornece uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por exem- pio, para o uso em qualquer método como definido aqui, compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a ser empregado concomitantemente ou em seqüência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agentes antihipertensivos. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de um agente antidiabético, agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade, um agente antihipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Igualmente, a presente invenção fornece um método como aci- ma definido compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitan- temente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substân- cia de fármaco sendo um agente antidiabético, hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente antihipertensivo, por exemplo, como acima indi- cado.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero em necessidade deste.
Preferivelmente, um composto da invenção é empregado para o tratamento de um doença que responde à modulação da atividade de PTPa- se, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP.
Preferivelmente, a condição associada com a atividade de PT- Pase, em particular, atividade de PTP-1 B e TC PTP, é selecionada de resis- tência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obe- sidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência car- díaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardi- omiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fibrilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pul- monar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, ate- rosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüe- las, lesão de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluin- do restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo en- xaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do in- testino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, aciden- te vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tal como Distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutamina tal como Ataxia espinocerebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscu- lar.
Preferivelmente, a condição associada com a atividade de PT- Pase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, é selecionada de resis- tência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes melito, hiperten- são e doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, con- dições acompanhantes da diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, por exem- pio, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, carcinomas e tumores de célula adiposa tal como lipossarcoma, dislipidemia, e outros distúrbios onde resis- tência à insulina é indicada. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados para tratar câncer, osteoporose, doenças infeccio- sas e neurodegenerativas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto da fórmula (I) em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente antihiperten- sivo.
Definitivamente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto da fórmula (I) na forma de uma composição farmacêutica como descrito aqui.
Como empregado em todo o relatório e nas reivindicações, o termo "tratamento" abrange todas as diferentes formas ou modos de trata- mento conhecidos por aqueles da técnica pertinente e em particular inclui tratamento preventivo, curativo, atraso de progressão e paliativo.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, empregando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, ca- mundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara- ções destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo preferivelmente soluções aquosas, e in vivo ente- ralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10 molar e 10 molar. A quantidade te- rapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de adminis- tração, entre cerca de 1 e 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 5 e 100 mg/kg.
A atividade de um composto de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou pelos seguintes métodos bem descri- tos na técnica (por exemplo Peters G. e outro J. Bioi Chem, 2000, 275, 18201-09).
Por exemplo, a atividade inibitória de PTP-1B in vitro pode ser determinada como segue:
Avaliação da atividade de PTP-1B (hPTP-1B) humano na pre- sença de vários agentes é determinada avaliando-se a quantidade de fosfato inorgânico liberada de um substrato de fosfopeptídeo empregando-se um formato de placa de microtítulo de 96 cavidades. O ensaio (100 μL) é reali- zado em um tampão de ensaio compreendido de 50 mM de TRIS (pH 7,5), 50 mM de NaCI, 3 mM de DTT em temperatura ambiente. O ensaio é tipica- mente realizado na presença de 0,4% de sulfóxido de dimetila (DMSO). En- tretanto, as concentrações tão elevadas quanto 10% são empregadas com certos compostos pobremente solúveis. Uma reação típica é iniciada pela adição de 0,4 pmol de hPTP-1B (aminoácidos 1-411) às cavidades contendo tampão de ensaio, 3 nmoles do substrato de fosfopeptídeo sintético (GNGDpYMPMSPKS), e o composto teste. Após 10 minutos, 180 pL de rea- gente de malaquita verde (0,88 mM de malaquita verde, 8,2 mM de molibda- to de amônio, 1 N de HCI aquoso, e 0,01% de Triton X-100) é adicionado para terminar a reação. Fosfato inorgânico, um produto da reação de enzi- ma, é quantificado após 15 minutos como a cor verde resultante da comple- xação com o reagente de malaquita e é determinado como um A620 empre- gando-se Dispositivos Moleculares (Sunnyvale, CA) espectrofotômetro Spec- traMAX Plus. Os compostos de teste são solubilizados em 100 % de DMSO (Sigma, D-8779) e diluídos em DMSO. A atividade é definida como a mu- dança de rede na absorvência resultante da atividade do hPTP-1B[1-411] não inibida menos do que de um tubo com hPTP-1B[1-411] inativado por ácido.
O hPTP-1 B[1-411] é clonado por PCR de uma biblioteca de cDNA hipocampal humano (CIonetech) e inserido em um vetor pET 19-b (Novagen) no sítio de restrição Nco1. A linhagem E. coli BL21 (DE3) é transformada com este clone e armazenada como uma cultura de cepa em 20% de glicerol a -80° C. Para a produção de enzima, uma cultura de cepa é inoculada em Lb/Amp e cultivada a 37°C. A expressão de PTP-1B é iniciada por indução com 1mM de IPTG após a cultura ter alcançado em OD600 = 0,6. Após 4 ho- ras, o pélete bacteriano é coletado por centrifugação. As células são ressus- pensas em 70 ml_ de tampão de Iise (50 mM de Tris, 100 mM de NaCI, 5mM de DTT, 0,1% de Triton X-100, pH 7,6), incubadas em gelo durante 30 minu- tos em seguida sonicadas (4 X 10 segundos rompe ém potência total). O lisado é centrifugado a 100.000 x g durante 60 minutos e o sobrenadante é tampão permutado e purificado sobre uma coluna POROS 20SP de troca de cátion seguido por uma coluna Source 30Q (Pharmacia) de troca de ânion, empregando-se eluições de gradiente de NaCI linear. A enzima é misturada, ajustada a 1mg/rfiL e congelada a -80°C.
Alternativamente, a avaliação da atividade de PTP-1B humano na presença de vários agentes pode ser determinada avaliando-se os produ- tos de hidrólise de substratos de competição conhecidos. Por exemplo, a clivagem do substrato para-nitrofenilfosfato (pNPP) resulta na liberação do para-nitrofenol de cor amarela (pNP) o qual pode ser monitorado em tempo real empregando-se um espectrofotômetro. Também, a hidrólise do sal de amônio de fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferila de substrato fluorogêni- co (DiFMUP) resulta na liberação do DiFMU fluorescente que pode ser fa- cilmente seguido por um modo contínuo com uma leitora de fluorescência (Anal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005): Ensaio de pNPP
Os compostos foram incubados com 1 nM de PTP-1 Bl1^gs] hu- mano recombinante ou PTP-IB^322] em tampão (50 mM de Hepes, pH 7,0, 50 mM de KCI1 1 mM de EDTA, 3 mM de DTT, 0,05% de NP-40 durante 5 minutos em temperatura ambiente. A reação é iniciada pela adição de pNPP (2 mM de concentração final) e executada durante 120 minutos em tempera- tura ambiente. As reações são saciadas com 5 N de NaOH. A absorvência a 405 nm é avaliada empregando-se qualquer leitora de placa de 384 cavida- des padrão. Ensaio de DiFMUP
Os compostos são incubados com 1 nM de PTP-1B[i-298] humano recombinante ou PTP-1B[i-322] em tampão (50 mM de Hepes, pH 7,0, 50 mM de KCI, 1 mM de EDTA, 3 mM de DTT, 0,05% de NP-40 (ou 0,001% de BSA) durante 5 minutos em temperatura ambiente. A reação é iniciada pela adição de DiFMUP (6 μΜ de concentração final) e funciona cineticamente em leitora de placa de fluorescência a 355 nm de excitação e 460 nm de e- missão de comprimentos de onda. As taxas de reação durante 15 minutos são empregadas para calcular a inibição.
PTP-IBn.298] é expresso em E. coli BL21(DE3) contendo plasmí- deos construídos empregando-se vetores de pET19b (Novagen). As bacté- rias são desenvolvidas em meios mínimos empregando-se uma estratégia de alimentação em bateladas como solicitado. Tipicamente, 5,5 litros de fer- mentação é iniciado no modo alimentação em batelada e desenvolvido du- rante a noite sem acompanhamento a 37°C. As densidades óticas variaram entre 20-24 OD600 e as culturas são induzidas a 30°C com IPTG a uma con- centração final de 0,5 mM. As células bacterianas são colhidas 8 horas mais tarde e produz 200-350 gm (peso úmido). As células são congeladas como péletes e armazenadas a -80°C até o uso. Todas as etapas são realizadas a 4°C a não ser que de outra forma estabelecido. As células (-15 g) são des- congeladas brevemente a 37°C e ressuspensas em 50 mL de tampão de Iise contendo 50 mM de Tris-HCI, 150 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 8,0 con- tendo um comprimido de coquetel de protease completo (livre de EDTA) (Boehringer Mannheim), 100 μΜ de PMSF e 100 pg/mL de DNase I. As célu- las são Iisadas por sonicação (4x10 segunda ruptura, potência total) em- pregando-se um Virsonic 60 (Virtus). A pélete é coletada a 35.000 χ g, res- suspensa em 25 mL de tampão de lise empregando-se um Polvtron e cole- tada como antes. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifugados durante 30 minutos a 100.000 χ g. O Iisado solúvel pode ser armazenado neste estágio a -80°C ou empregado durante outra purificação. A diafiltração empregando-se uma membrana 10 kD MWCO é empregada ao tampão tro- cando a proteína e reduz a concentração de NaCI antes da cromatografia de troca de cátion. O tampão de diafiltração continha 50 mM de MES, 75 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é em seguida carrega- do em uma coluna de POROS 20 SP (1 χ 10 cm) equilibrado com tampão de troca de cátion (50 mM de MES e 75 mM de NaCI, pH 6,5) em uma taxa de 20 mL/minuto. Uma coluna analítica (4,6 χ 100 mm) é executada de uma maneira similar exceto que a taxa de fluxo foi reduzida a 10 mL/minuto. A proteína é eluída da coluna empregando-se um gradiente de sal linear (75- 500 mM de NaCl em 25 CV). As frações contendo PTP-IB[1-298] são indentifi- cadas e misturadas de acordo com análise de SDS-PAGE. A purificação fi- nal é realizada empregando-se Sephacryl S-100 HR (Farmácia). A coluna (2,6 χ 35 cm) é equilibrada com 50 mM de HEPES, 100 mM de NaCI, 3 mM de DTT, pH 7,5 e executada em uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto. A proteí- na final é misturada e concentrada a ~5 mg/mL empregando-se um concen- trador Ultrafree-15 (MiIiporo) com um MWCO 10.000. A proteína concentra- da é armazenada a -80°C até o uso.
A ligação competitiva ao sítio ativo da enzima pode ser determi- nada como segue:
a ligação do ligando é detectada obtendo-se espectros de 1H-15N HSQC sobre 250 μί de 0,15 mM de PTP-IB11 -298] na presença e ausência do composto adicionado (1-2 mM). A ligação é determinada pela observação de mudanças de desvio químico 15N- ou 1H-amida em dois espectros de HSQC dimensionais na adição de um composto à proteína de rótulo 15N. Por causa da edição espectral de 15N1 nenhum sinal do ligando é observado, apenas sinais de proteína. Desse modo, a ligação pode ser detectada em concen- trações de composto elevadas. Os compostos que causaram um padrão de mudanças de desvio químico similar às mudanças vistas com aglutinantes de sítio ativo conhecidos são considerados positivos.
Todas as proteínas são expressas em E. coli BL21 (DE3) con- tendo plasmídeos construídos empregando-se vetores de pET19b (Nova- gen). PTP-IB1^ge uniformemente 15N-rotulado é produzido pelo desenvolvi- mento de bactérias sobre meios mínimos contendo cloreto de amônio 15N- rotulado. Todas as etapas de purificação são realizadas a 4°C. As células (-15 g) são descongeladas brevemente a 37°C e ressuspensas em 50 mL de tampão de Iise contendo 50 mM de Tris-HCI1 150 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 8,0 contendo um comprimido de coquetel de protease completo (livre de EDTA) (Boehringer Mannheim), 100 μΜ de PMSF e 100 μg/mL de DNase I. As células são Iisadas por sonicação. O pélete é coletado a 35.000 χ g, ressuspenso em 25 mL de tampão de Iise empregando-se um Polytron e coletado como antes. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifuga- dos durante 30 minutos a 100.000 χ g. A diafiltração empregando-se uma membrana 10 kD MWCO é empregada ao tampão trocando a proteína e re- duz a concentração de NaCI antes da cromatografia de troca de cátion. O tampão de diafiltração continha 50 mM de MES, 75 mM de NaCI, 5 mM de DTT, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é em seguida carregado em uma colu- na de POROS 20 SP (1 x 10 cm) equilibrado com tampão de troca de cátion (50 mM de MES e 75 mM de NaCl pH 6,5) em uma taxa de 20 mUminuto. A proteína é eluída da coluna empregando-se um gradiente de sal linear (75- 500 mM de NaCl em 25 CV). As frações contendo PTP-1B's são identifica- das e misturadas de acordo com a análise de SDS-PAGE. PTP-1Bi-298 é também purificado por cromatografia de troca de ânion empregando-se uma coluna de POROS 20 HQ (1 x 10 cm). A mistura da cromatografia de troca de cátion é concentrada e o tampão permutado em 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5 contendo 75 mM de NaCl e 5 mM de DTT. A proteína é carregada em coluna a 20 mL/minuto e eluída empregando-se um gradiente de NaCl linear (75-500 mM em 25 CV). A purificação final é realizada empregando-se Se- phacryl S-100 HR (Farmácia) (50 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 3 mM de DTT, pH 7,5 ). As amostras de RMN são compostas de PTP-IB1^ge de uni- formemente 15N-rotulado (0,15 mM) e inibidor (1-2 mM) em uma solução de tampão de 10%D20/90%H20 Bis-Tris-d19 (50 mM, pH = 6,5) contendo NaCl (50 mM), DL-1, 4-Ditiotreitòl-dio (5 mM) e azida de sódio (0,02%).
Os espectros de 1H-15N HSQC RMN são registrados a 20°C, em espectrômetros Bruker DRX500 ou DMX600 RMN. Em todos os experimen- tos de RMN, os gradientes de campo pulsados são aplicados para fornecer a supressão de sinal de solvente. A detecção em quadratura nas dimensões indiretamente detectadas é executada empregando-se o método States- TPPI. Os dados são processados empregando-se software Bruker e anali- zados empregando-se o software RMNCompass (MSI) em computadores Silicon Graphics.
A atividade de diminuição de insulina e glicose in vivo pode ser avaliada como segue:
Camundongos C57BL ob/ob adultos machos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) na idade de 11 semanas são alojados seis por gaiola em um local de ciclo de luz reverso (luz ligada de 6:00 p.m. a 6:00 a.m.) e acesso admitido para comida aos roedores Purina e água ad libitum. No dia 1 amos- tras do sangue da cauda são tiradas as 8:00 am e os níveis de glicose de plasma são determinados. Os animais são aleatoriamente designados aos grupos de composto e controle. As médias dos valores de glicose de plasma dos grupos são igualadas. Os animais são em seguida oralmente dosados com veículo (0,5% de carboximetil-celulose com 0,2% de Tween-80) ou compostos (a 30 mg/kg) em veículo. Os camundongos são dosados diaria- mente durante um total de 3 dias. No dia 4 as amostras de sangue básicas são tiradas. As amostras de plasma são analisados para concentrações de glicose empregando-se um Analisador de Bioquímica de Canal Duplo YSI2700 (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) e concentra- ções de insulina empregando-se um ensaio ELISA.
Os seguintes Exemplos são destinados ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo Iimitantes desta. As temperaturas são fornecidas em graus centrígrados (0C). Se não de outra maneira menciona- do, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivel- mente entre cerca de 15 e 100 mmHg (= 20-133 mbar). A estrutura dos pro- dutos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrões, por exemplo microanálise, ponto de fusão (p.f.) e carac- terísticas espectroscópicas (por exemplo EM, IR, RMN). Em geral, as abre- viações empregadas são aquelas convencionais na técnica.
Exemplo 1
2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-4-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A. metil éster de ácido 2-Metanossulfonilóxi-5-metilbenzóico
A uma suspensão gelada de hidreto de sódio (60%, 1,3 g, 78,3 mmols) em THF (100 mL) é adicionado uma solução de metil éster de ácido 2-hidróxi-5-metilbenzóico (10 g, 60 mmols) em THF (20 mL) e é agitada a 0°C. Em seguida uma solução de cloreto de metanossulfonila (8,2 g, 72 mmols) em THF (20 mL) é adicionada gota a gota. A mistura reacional é agi- tada em temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida a mistura rea- cional é resfriada em um banho gelado e vagarosamente gelo é adicionado para resfriar a reação. EtOAc é empregado para extrair. Salmoura é adicio- nada à fase aquosa e reextraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com água, salmoura, secada sobre NaS04 β MgS04, e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo. É empregado diretamente na etapa seguinte.
B. 2-hidroximetil-5-metilfenil éster de ácido Metanossulfônico
A uma solução de metil éster de ácido 2-metanossulfonilóxi-5- metilbenzóico (15 g, 61,4 mmols) em THF (30 mL) a O0C é adicionado em porções LiBH4 (4,0 g, 184 mmols) e a mistura é agitada durante 15 minutos. Em seguida, MeOH (8 mL, 196 mmols) é adicionada gota-a-gota durante 30 minutos. A mistura é agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minu- tos, em seguida em temperatura ambiente durante 18 horas. EtOAc é adi- cionado seguido por gelo e água. A mistura é acidificada vagarosamente com 1N de solução de HGI e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com EtOAc. As fases orgânicas são combinadas, e lavadas com 1N de solução de HCI, e salmoura. É em seguida secada sobre Na2SO4 e Mg- SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo.
C. 2-iodometil-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
A uma solução de imidazol (4,5 g, 66,6 mmols) e PPh3 (17,4 g, 66,6 mmols) em DCM (180 mL) é vagarosamente adicionado durante um período de 10 minutos de I2 (16,9 g, 66,6 mmols) e é agitada em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 2-hidroximetil- 5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico (12,0 g, 55,5 mmols) em DCM (40 mL) é adicionado gota a gota e é agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A mistura reacional é concentrada a cerca de 70 mL. É em se- guida filtrada e lavada com DCM. O filtrado é concentrado e purificado para fornecer o composto do título como um sólido.
D. 1-Benzilóxi-3-fluoro-2-nitrobenzeno
Uma mistura de 1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (1,0 g, 6,29 mmols), álcool de benzila (0,81 mL, 7,86 mmols) e carbonato de potássio (1,74 g, 12,6 mmols) em DMF (5 mL) é aquecida a 60°C durante 18 horas. A mistura reacional é derramada em EtOAc, e lavada com água e salmoura. A fase orgânica é concentrada e purificada para fornecer o composto do título: 1H RMN (CDCI3) δ 7,36 (m, 6H), 6,83 (m, 2H), 5,20 (s, 2H).
E. 2-Benzilóxi-6-fluorofenilamina
Uma mistura de 1-Benzilóxi-3-fluoro-2-nitrobenzeno (1,32 g, 5,34 mmols), SnCI2 (4,96 g, 26,2 mmols), e 1N de HCI (5,5 mL, 5,5 mmols) em EtOH (25 mL) é refluxada durante 18 horas. A mistura é concentrada e agi- tada com EtOAc e 1N de solução de NaOH. NaOH sólido é adicionado até fortemente básico. O precipitado é removido por filtragem, e a fase orgânica é separada. É em seguida secado e concentrado. O resíduo é purificado pa- ra fornecer o composto do título: EM (M+H)+ = 218.
F. 2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenilamina
A uma solução de 2-Benzilóxi-6-fluorofenilamina (7,29 g, 33,6 mmols) em MeOH/HOAc (3:1 v/v, 30 mL) a 0°C é adicionado bromo (2,2 mL, 47 mmols) em MeOH/HOAc (3:1 v/v, 4 mL) gota a gota. Depois de ser agita- da durante 4 horas, a reação é concluída por LC/EM. A mistura reacional é concentrada, e o resíduo é agitado com EtOAc e 1N de NaOH para dissolver o sólido. Mais base é adicionado para preparar o alcalino aquoso, e em se- guida a camada de EtOAc é separada. A fase orgânica é lavada com sal- moura, secada e filtrada. O resíduo concentrado é purificado para fornecer o composto do título: 1H RMN (CDCI3) δ 7,39 (m, 5H), 6,86 (dd, 1H, J = 9,8, 2,0 Hz), 6,81 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,77 (br s, 2H); EM (M+H)+ = 296, 298.
G. metil éster de ácido (2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenilamino)- acético
A uma mistura de 2,6 g (8,78 mmols) de 2-Benzilóxi-4-bromo-6- fluoroanilina e 3,03 g (21,96 mmols) de carbonato de potássio em 20 mL de DMF em um banho de óleo a 60°C é adicionado 1,48 g (9,67 mmols) de bro- moacetato de metila. A mistura é agitada a 60°C durante 2 horas. A análise de HPLC indicou que a reação está 38% concluída. Mais bromoacetato de metila igual à quantidade molar de material de partida não reagido é adicio- nado e a mistura é agitada a 60°C durante 2 horas. Este processo é repetido até o material de partida ser quase consumido. A mistura é deixada resfriar em seguida é derramada em água. A mistura é extraída com acetato de etila e a fase orgânica é lavada 3x com água. A solução orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O óleo resi- dual escuro é purificado por cromatografia instantânea empregando-se clore- to de metileno para eluir o produto como um óleo escuro. Este é empregado diretamente na etapa seguinte.
H. metil éster de N-(f-Butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2-Benzilóxi-4- bromo-6-fluorofenil)glicina
A uma solução de 1,25 g (8,83 mmols) de isocianato de cloros- sulfonila em 15 mL de cloreto de metileno é adicionada gota a gota uma so- lução de 650 mg (8,83 mmols) de f-butanol em 5 mL de cloreto de metileno. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Em se- guida uma solução de 2,30 g (6,25 mmols) de metil éster de ácido (2- Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenilamino)-acético e 1,25 g (12,4 mmols) de trieti- Iamina em 10 mL de cloreto de metileno é adicionada gota a gota. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em seguida é lavada com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatogra- fia instantânea empregando-se 15% de acetato de etila/cloreto de metileno para eluir o produto como um óleo: 1H RMN (CDCI3): δ 7,46-7,33 (m, 6H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,68 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); EM (M-H)' = 547.
I. Metil éster de N-Sulfamoil-N-(2-Benzilóxi-4-bromo-6- fluorofenil)glicina
A uma solução de 1,25 g (2,28 mmols) de metil éster de N-(í- butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenil)glicina em 6 mL de cloreto de metileno é adicionado 6 mL de TFA. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida o solvente é removi- do sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia ins- tantânea empregando-se 15% de acetato de etila em cloreto de metileno para eluir o produto como um óleo: 1H RMN (CDCI3) δ 7,48-7,36 (m, 5H), 7,02-6,98 (m, 2Η), 5,10 (d, J = 4,30 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 3,70 (s, 3H); EM (M-H)" = 447.
J. Sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 860 mg (1,92 mmol) de metil éster de N- sulfamoil-N-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenil)glicina em 15 mL de THF é adicionado gota a gota 2,11 mL (2,1 mmols) de terc-butóxido de potássio (1,0 N em THF). A solução é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas em seguida o solvente é removido sob pressão reduzida. A goma re- sidual é dissolvida em água e Iiofilizada para fornecer o produto como um sólido amórfo bege: p.f. = 90-100°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,94 (s, 2H); EM (Μ- Η)" =415.
Κ. 5-(2-Benzilóxi-6-fluoro-4-iodofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
Uma mistura de 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,0 g, 2,21 mmols), Nal (1,18 g, 7,87 mmols), Cul (91 mg, 0,48 mmol) e (1R,2R)-N,N'-dimetilcicloexano-1,2-diamina (136 mg, 0,96 mmol) em dioxano (15,5 mL) é aquecida a 140°C durante 1,5 hora em um microondas. A mistura reacional é filtrada através de Celite e lavada com mais dioxano. É em seguida concentrada a um volume menor e empregada diretamente na etapa seguinte: EM (M-H)" = 461.
L. 5-(2-Benzilóxi-6-f luoro-4-iodofenil)-2-benziloximetil-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
À solução acima é adicionado clorometoximetilbenzeno (1,5 e- quiv.) e é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. O solvente é removido, e EtOAc e água são adicionados. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída mais uma vez com EtOAc. A camada orgâni- ca combinada é lavada com água e salmoura, secada e concentrada. O re- síduo é purificado para fornecer o composto do título: 1H RMN (CDCb) δ 7,33 (m, 10H), 7,23 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,35 (s, 2H); EM (M+18)+ = 600. Μ. 2-[3-Benzilóxi-4-(5-benziloximetil-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 2-il)-5-fluorobenzil]-4-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
Pó de zinco (200 mg, 3,08 mmols) é adicionado a um frasco e aquecido com uma pistola de calor sob vácuo elevado para remover a umi- dade. DMF (1,0 mL, recém-destilado) é adicionado sob argônio. 1,2- Dibromoetano (0,02 mL) é adicionado e aquecido com pistola de calor até o borbulhamento ser observado. Após ser resfriado à temperatura ambiente, TMSCI (0,02 mL) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambi- ente durante 20 minutos. Em seguida, uma solução de 2-iodometil-5- metilfenil éster de ácido metanossulfônico (224 mg, 0,688 mmol) em DMF (0,6 mL, recém-destilado) é adicionado e a mistura é aquecida a 40°C duran- te 45 minutos. Em seguida é resfriada à temperatura ambiente. Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), P(o-tolil)3 (28,4 mg, 0,10 mmol) é adicionado seguido por uma solução de 5-(2-Benzilóxi-6-fluoro-4-iodofenil)-2-benziloximetil-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,344 mmol) em DMF (1,4 mL, re- cém-destilado). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. ETOAc é adicionado e é filtrado através de Celite. O filtrado é em segui- da lavado com 1N de solução de HCI, água e salmoura. É em seguida seca- do e concentrado. O resíduo é purificado para fornecer o composto do título. N. 2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-4-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
A uma solução de 2-[3-Benzilóxi-4-(5-benziloximetil-1,1,4-trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5-fluorobenzil]-4-metilfenil éster de ácido metanossul- fônico (85 mg) em EtOH (3 mL) e EtOAc (6 mL) é adicionado 5% de Pd/C (75 mg) e a mistura é hidrogenada em 1 atmosfera durante 18 horas. O cata- lisador é filtrado e lavado com EtOH (3x). O solvente é evaporado próximo à secura antes de água e acetonitrila ser adicionado para formar uma solução. É em seguida Iiofilizado para fornecer o composto do título: EM (M-H)' = 443. Exemplo 2
2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico <formula>formula see original document page 70</formula>
Α. 2-hidroximetil-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas A e B1 partindo de metil éster de ácido 2-hidróxi-4-metilbenzóico. B. 2-bromometil-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
A uma solução de 2-hidroximetil-5-metilfenil éster de ácido me- tanossulfônico (864 mg, 4 mmols) em DCM (45 ml_) é adicionado CBr4 (2,0 g, 6 mmols) e PPh3 (1,57 g, 6 mmols). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente é removido e o resíduo é purificado para fornecer o composto do título como um sólido.
C. 5-[2-Fluoro-6-hidróxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de Sal de potássio de 5-(2-Benzi!óxi-4-brorno-6= fluorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (453 mg, 1 mmol), 4,4,5,5,4,,4,,5l,5,-octametil-2,2'bi[1,3,2-dioxaborolanil] (508 mg, 2 mmols), PdCI2(dppt) (82 mg, 0,1 mmol), KOAc (294 mg, 3 mmols) em DME (2 mL) é aquecida a 120°C durante 20 minutos em um microondas. O solvente é re- movido, e gelado com NaHCO3 (5%, 50 mL) é adicionado. É lavada com Et2O (50 mL χ 2). A camada aquosa é acidifiçada com HCI concentrado, e extraída com EtOAc (50 mL). É em seguida secada sobre MgSO4, descolo- rada com carvão vegetal e concentrada para fornecer o composto do título: EM (M-H)" = 461.
D. 2-[3-Benzilóxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
Uma mistura de 5-[2-fluoro-6-hidróxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenil]-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (150 mg, 0,325 mmol) e Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,0325 mmol) em DME (2 mL) é aquecida a 60°C sob argônio durante 1 hora. Em seguida 2-bromometil-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico (181 mg, 0,65 mmol) e Na2CO3 (2N de solução, 0,81 mL) é adicionado. A mistura é aquecida a 120°C em um microondas durante 20 minutos. 1N de HCl é adicionado e a mistura reacional é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Mg- SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado para fornecer o composto do título e é empregado diretamente na etapa seguinte: EM (M-H)" = 533.
E. Sal de potássio de 2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-benzil]-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa N: 1H RMN (CDCI3) δ 2,30 (s, 3H), 3,44 (s, 3h), 3,81 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,24-6,33 (m, 2H), 7,09-7,20 (m, 3H); EM (M-H)' = 443.
Exemplo 3
2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-6-metilfenil éster de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas A a N, de metil éster de ácido 2-hidróxi-3-metilbenzóico.
Exemplo 4
2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil éster de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas A a N, de metil éster de ácido 2-hidroxibenzóico: EM (M-H)" = 429.
Exemplo 5
N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-5- metilfenil}-metanossulfonamida <formula>formula see original document page 72</formula>
Α. (2-Amino-4-metilfenil)-metanol
A uma solução de ácido 2-amino-4-metilbenzóico (1,0 g, 6,62 mmols) em THF (10 mL) é adicionado gota a gota BH3 THF (1,0 M, 16,6 mL, 16,6 mmols) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O excesso de BH3 é saciado com 1N de HCI a 0°C. O solvente é evaporado para obter um sólido branco. O sólido é lavado com água, e em seguida he- xano para remover a água. O sólido é em seguida secado em um forno para obter o composto do título).
B. Terc-butil éster de ácido (2-Hidroximetil-5-metilfenii)-carbâmico
A uma solução de (2-amino-4-metilfenil)-metanol (3,2 g, 23,4 mmols) em THF (40 mL) é adicionado dicarbonato de di-fe/t-butila (6,54 g, 28,0 mmols) e a solução é agitada em 60°C durante 5 horas. O solvente é evaporado, e água é adiciondo. É em seguida extraída com EtOAc, lavada com água, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado para fornecer o composto do título.
C. Terc-butil éster de ácido (2-lodometil-5-metilfenil)-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa C, de terc-butil éster de ácido (2-hidroximetil-5-metilfenil)-carbâmico.
D. Terc-butil éster de ácido {2-[3-Benzilóxi-4-(5-benziloximetil-1,1,4- trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5-fluorobenzil]-5-metilfenil}-carbâmico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa M, com terc-butil éster de ácido (2-iodometil-5-metilfenil)-carbâmico e 5-(2-Benziíóxi-6-fluoro-4-iodofenil)-2-benziloximetil-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona.
E. 5-[4-(2-Amino-4-metilbenzil)-2-Benzilóxi-6-fluorofenil]-2- benziloximetil-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1,
Etapa I.
F. N-{2-[3-Benzilóxi-4-(5-benziloximetil-1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-5-fluorobenzil]-5-metilfenil}-metanossulfonamida
A uma solução de 5-[4-(2-amino-4-metilbenzil)-2-Benzilóxi-6- fluorofenil]-2-benziloximetil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (240 mg, 0,42 mmol) em piridina (5 mL) é adicionado cloreto de metanossulfonila (0,064 mL, 0,84 mmol) e a solução é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é em seguida diluída em EtOAc, e é lavada com 1N de HCI, salmoura e água. A camada orgânica é secada com MgSO4, e concentrada. O resíduo é purificado para fornecer o composto do título.
G. N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-5-metilfenil}-metanossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa N: EM (M-H)- = 442. Exemplo 6
M-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-4-metilfenil}-metanossulfonamida
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 5, Etapas AaG, partindo de ácido 2-amino-5-metilbenzóico: EM (M-H)" = 442. Exemplo 7
N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzil]-fenil}- metanossulfonamida <formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 5, Etapas BaG, partindo de 2-aminofenilmetanol: EM (M-H)" = 428.
Exemplo 8
5-(4-Benzil-2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 74</formula>
A. Sal de potássio de 5-(4-Benzil-2-Benzilóxi-6-fluorofenil)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A um frasconete em microondas é adicionado 90 mg (0,199 mmol) de Sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (intermediário de 1) e 60 mg de poliestireno- tetracis(trifenilfostina)paládio(0) (0,1 mmol/g) seguido por 4,5 mL de DME. A este é adicionado 84 mg (0,396 mmol) de benzil-9-ΒΒΝ (0,78 mL de uma solução a 1,0 M em THF) seguido por 84 mg (0,79 mmol) de carbonato de sódio (0,39 mL de uma solução aquosa a 2,0 Μ). A mistura é aquecida em um aparato de microondas a 100°C durante 10 minutos. A resina é filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. Água é adicionado ao resíduo e a solução é lavada com MTBE. A fase aquosa é empregada diretamente na etapa seguinte.
B. Sal de potássio de 5-(4-Bromo-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A solução acima e 100 mg de 10% de Pd/C é hidrogenada em 1 atmosfera durante 6 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado é Iiofilizado para fornecer um pó. Este é purificado por HPLC preparativa empregando-se um gradiente de 10% de MeCN/água - 100% de MeCN para fornecer 23 mg de produto como um sólido amórfo branco. Este é convertido em sal de po- tássio com 1 equivalente de bicarbonato de potássio: p.f. >260°C; 1H RMN (DMSO-de) δ 7,32-7,14 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 6,26 (s, broad, 1H), 3,93, (s, 2H), 3,76 (s, 2H); EM (M-H)" = 335. Exemplo 9
5-(2-Fluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-6-fluoro-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- 3-ona
A um frasconete em microondas é adicionado 150 mg (0,33 mmol) de Sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluorofenil)-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e 125 mg de poliestireno-tetracis(trifenilfosfina)pa- ládio(O) (0,1 mmol/g) seguido por 4,5 ml_ de DME. A este é adicionado 80 mg (1,33 mmol) de ácido metilborônico seguido por 1,3 ml_ de uma solução aquosa a 2,0 M de carbonato de sódio. A mistura é aquecida em um apare- lho de microondas a 120°C durante 30 minutos. A resina é filtrada e o sol- vente é removido sob pressão reduzida. Água é adicionado ao resíduo e a solução é lavada com MTBE. A fase aquosa é empregada diretamente na etapa seguinte.
B. 5-(2-Fluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona
A solução acimae 100 mg de 10% de Pd/C é hidrogenada em 1 atmosfera durante 18 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado é Iiofilizado para fornecer um pó. Este é purificado por HPLC preparativa empregando-se um gradiente de 2% de MeCN/água - 50% de MeCN/água para fornecer o produto como um sólido amórfo branco: p.f. = 164-166°C; 1H RMN (DMSO- de) δ 10,13 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); EM (M-H)- = 259.
Exemplo 10
5-benzil-3-fluoro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de 37 mg (0,1 mmol) de Sal de potássio de 5-(4- bromo-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 8) em 5 mL de DMF a 0°C é adicionado gota a gota 0,1 mL de uma solução a 1,0 M de t-butóxido de potássio em THF. A mistura é agitada em 0°C duran- te 1 minuto. Em seguida 14 mg de (0,1 mmol) cloreto de benzoíla é adicio- nado. A mistura é agitada em 0°C durante 5 minutos. A solução turva é clari- ficada pela adição de poucas gotas de água e a solução é purificada direta- mente por HPLC preparativa empregando-se um gradiente de 10% de MeCN/água para 75% de MeCN/água para eluir o produto. A liofilização for- nece o produto como um sólido amorfo branco: p.f. = 90-95°C; EM (M-H)- = 439. Este é convertido a seu sal de potássio com um equivalente de bicar- bonato de potássio: 1H RMN (DMSOd6) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,13 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (s, 2H).
Exemplo 11
3-fluoro-5-metil-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de 36 mg (0,12 mmol) de Sal de potássio de 5- (2-fluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 9) em 0,7 mL de DMF a 0°C é adicionado 0,12 mL de uma solução a 1,0 M de t-butóxido de potássio em THF gota a gota. A mistura é agitada em 0°C durante 1 minuto, em seguida 17 mg de (0,12 mmol) cloreto de benzoíla é adicionado. A mistura é agitada em 0°C durante 10 minutos. A solução turva é clarificada pela adição de poucas gotas de água e a solução é purificada diretamente por HPLC preparativa empregando-se um gradiente de 10% de MeCN/água para 75% de MeCN/água para eluir o produto. A liofilização for- nece o produto como um sólido amórfo branco: p.f. = 88-92°C. Este é con- vertido em seu sal de potássio com um equivalente de bicarbonato de potás- sio: 1H RMN (DMSOd6) δ 8,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,08 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,82, (s, 2H), 2,35 (s, 3H); EM (M-H)' = 363. Exemplo 12
Sal de potássio de 5-(4-Ciclobutilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Este composto é preparado de Sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi- 4-bromo-6-fluorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e ciclobutilmetil-9- BBN similar ao Exemplo 8, Etapas AeB, para fornecer o produto como um sólido amórfo branco: p.f. = 138-141 °C. Este é convertido em seu sal de po- tássio com um equivalente de bicarbonato de potássio: 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,40-6,20 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,85- 1,32 (m, 7H); EM (Μ- Η)" =313.
Exemplo 13
5-(4-Cicloexilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 (2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 77</formula> Α. Cicloexilmetil-9-ΒΒΝ
A uma solução de metilenocicloexano (287 mg, 3,0 mmols) em THF (7,5 mL) é adicionado 9-BBN (0,4 M, 7,5 ml_, 3,0 mmols) em temperatu- ra ambiente e é agitada durante 72 horas. O solvente é removido por meio de vácuo para fornecer o composto do título e é empregado diretamente na etapa seguinte.
B. 5-(4-Cicloexilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
Este composto é preparado de sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi- 4-bromo-6-fluorofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e cicloexailmetil-9- BBN similar ao Exemplo 8, Etapas A e B, para fornecer o produto como um sólido amórfo branco: EM (M-H)" = 341. Exemplo 14
7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2- dimetilheptanonitrila
<formula>formula see original document page 78</formula>
A. Benzil éster de ácido 2-Benzilóxi-6-fluorobenzóico
A uma mistura de 2,6 g (16,7 mmols) de ácido 2-fluoro-6- hidroxibenzóico e 6,90 g (50 mmols) de carbonato de potássio em 15 mL de DMF é vagarosamente adicionado 8,5 g (50 mmols) de brometo de benzila. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Outro 1 g de brometo de benzila é adicionado e a mistura é agitada em temperatura am- biente durante 18 horas. A mistura é derramada em água e é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada (3x) com água e 1x com NaCI sa- turado. A solução é secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo. O óleo residual é purificado por cromatografia instantânea para for- necer o produto. Este é empregado diretamente na etapa seguinte. Β. Ácido 2-Benzilóxi-6-fluorobenzóico
A uma solução de 7,3 g (21,7 mmols) de benzil éster de ácido 2- Benzilóxi-6-fluorobenzóico em 75 mL de metanol é adicionado 20 mL de 1,0N de NaOH. A mistura é agitada em 50°C durante 24 horas. Outros 10 mL de 1,0N de NaOH é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e água é adicionado ao resíduo. A solução é lavada com MTBE e a fase aquo- sa é acidificada com 1N de HCI. A mistura é extraída com acetato de etila (2x) e a solução orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O solvente é re- movido sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo: 1H RMN (CDCI3) δ 7,44-7,31 (m, 6H), 6,84-6,79 (m, 2H), 5,22 (s, 2H).
C. Terc-butil éster de ácido (2-Benzilóxi-6-fluorofenil)-carbâmico
A uma solução de 3,2 g (13,0 mmols) de ácido 2-Benzilóxi-6- fluorobenzóico em 20 mL de terc-butanol/tolueno (1:1) é adicionado 2,0 g (19,8 mmols) de trietilamina seguido por adição gota a gota de 4,6 g (16,7 mmols) de DPPA. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida a 100°C durante 18 horas. A mistura é deixada resfriar e em seguida é derramada em água. A mistura é extraída com acetato de etila e o solvente da fase orgânica é removido sob pressão reduzida. Cloreto de metileno é adicionado ao resíduo e qualquer material insolúvel é filtrado. A solução orgânica é passada através de uma almofada de sílica-gel empre- gando-se cloreto de metileno para eluir o produto. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido branco: p.f. = 103-106°C; 1H RMN (CDCI3) δ 7,43-7,32 (m, 6H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,78- 6,73 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
D. Terc-butil éster de ácido (6-Benzilóxi-3-bromo-2-fluorofenil)-carbâmico
A uma solução de terc-butil éster de ácido (2-Benzilóxi-6- fluorofenil)-carbâmico (2,35 g, 7,41 mmols) em DMF (20 mL) a 0°C é adicio- nado NBS (1,45 g, 8,15 mmols). A mistura é agitada em 0°C durante 30 mi- nutos, e em seguida em temperatura ambiente durante 18 horas. É em se- guida derramada em água, extraída com EtOAc, lavada com água e salmou- ra, e secada com MgS04- O solvente é removido para fornecer o composto do título e é empregado na etapa seguinte.
E. Metil éster de ácido [(6-Benzilóxi-3-bromo-2-fluorofenil)-íerc- butoxicarbonilamino]-acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa G.
F. Metil éster de ácido (6-Benzilóxi-3-bromo-2-fluorofenilamino)- acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa I.
G. 5-(6-Benzilóxi-3-bromo-2-fluorofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas H a J.
H. (Z)-7-[4-Benzilóxi-2-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- fenil]-2,2-dimetilhept-6-enenitrila
Uma mistura de 5-(6-Benzilóxi-3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,0 g, 2,4 mmols), 2,2-dimetilhept-6-enenitrila (493 mg, 3,6 mmols), Pd(OAc)2 (108 mg, 0,48 mmol), trietilamina (1,67 mL, 12 mmols) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (286 mg, 0,96 mmol) em acetonitrila (15 mL) é agitada em um aparato de microondas a 100°C durante 10 minutos. É em seguida filtrada e o solvente é removido para fornecer o composto do título como um líquido vermelho. O material é empregado na etapa seguinte sem purificação.
I. 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- 2,2-dimetilheptanonitrilo
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 8, Etapa B: EM (M-H)- = 382.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 80</formula> A. 3,5-Difluoro-2-nitrofenol
A uma solução amarela de 3,5-difluorofenol (1,50 g, 11,5 mmols) em diclorometano (20 mL) sob uma manta de nitrogênio é adicionado sulfato de níquel de amônio (4,56 g, 11,54 mmols) com agitação vigorosa, seguido pela adição de ácido nítrico (69%, 0,74 mL, 11,54 mmols). A mistura hetero- gênea resultante é em seguida agitada em temperatura ambiente vigorosa- mente durante 30 minutos. É filtrado e o diclorometano é removido sob pres- são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna para forne- cer um sólido amarelo como o composto do título.
B. 2-Bénzilóxi-4,6-difluoronitrobenzeno
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, Etapa A.
C. 2-Benzilóxi-4,6-difluoroanilina
2-Benzilóxi-4,6-difluoronitrobenzeno (1,0 g, 3,77 mmols) é redu- zido em EtOAc (18 mL) e 100-mg de 5% de platina sobre carbono sob um balão de hidrogênio durante 6 horas. A mistura é filtrada através de Celite e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna para fornecer um líquido amarelo como o composto do título.
D. Metil (2-Benzilóxi-4,6-difluoroanilino)acetato
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa G.
E. Metil éster de N-(t-Butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2-Benzilóxi-4,6- difluorofenil)glicina
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapa H.
F. 5-(2,4-Difluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1,
Etapas I a J e em seguida Etapa N, (M-H)' = 263.
Exemplo 16
5-(1 -Fluoro-3-hidróxi-7-metilnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 82</formula>
Α. Terc-butil éster de ácido (3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)- carbâmico
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, Etapas A a C, de ácido 7-bromo-3-hidróxi-2-naftóico.
B. Metil éster de ácido [(3-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-il)-ferc- butoxicarbonil-amino]-acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, Etapa E, empregando-se hidreto de sódio para substituir carbonato de po- tássio.
C. Metil éster de ácido (3-Benzi!éxi-7-bromonafta!en-2'!!amino)-
acético
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, Etapa F.
D. Metil éster de ácido (3-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen-2- ilamino)-acético
A uma solução de metil éster de ácido (3-Benzilóxi-7- bromonaftalen-2-ilamino)-acético (5,0 g, 12,5 mmols) em acetonitrila (200 mL) é adicionado SeIectFIuoro (6,6 g, 18,7 mmols). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é extraído entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada duas vezes com água, em seguida secada sobre Na2SO^ O solvente é eva- porado para fornecer um óleo marrom. O óleo é em seguida purificado por fase reversa Biotage, eluindo com 60-80% de acetonitrila/água para fornecer o composto do título.
E. 5-(3-Benzilóxi-7-bromo-1 -fluoronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas H a J, de metil éster de ácido (3-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen- 2-ilamino)-acético.
F. 5-(1 -Fluoro-3-hidróxi-7-metilnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 9, Etapas A e B, de 5-(3-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: EM (M-H)" = 309.
Exemplo 17
EM (M-H)- = 295.
Exemplo 18
5-(7-Etil-1 -fluoro-3-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A. 5-(3-Benzilóxi-1 -fluoro-7-vinylnaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A um frasconete em microondas é adicionado 5-(3-Benzilóxi-7- bromo-1-fluoronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (340 mg, 0,73 mmol) (intermediário do Exemplo de preparação 16), 4,4,5,5-tetrametil-2- vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,24 mL, 1,46 mmol), poliestireno tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,1 mmol/g) (365 mg, 0,0365 mmol), Na2CO3 (2 M, 1,83 mL, 3,65 mmols) e DME (2,5 mL). A mistura é em seguida aquecida em um microondas a 11 OgC durante 30 minutos. A resina é em seguida fil- trada e o resíduo é purificado rapidamente por Fase reversa Biotage, eluindo com 10-90% de EtOH/água para fornecer frações contendo o composto do título: EM (M+H)+ = 413. As frações são combinadas e empregadas na etapa seguinte sem concentração.
B. 5-(7-Etil-1 -fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
À solução acima é adicionado 10% de Pd/C (50 mg) e é agitada sob um balão de hidrogênio durante 18 horas. O Pd/C é em seguida filtrado e concentrado para fornecer o composto do título: EM (M-H)" = 323. Este é convertido em um sal de potássio com 1 equivalente de bicarbonato de po- tássio.
C. 5-(7-Etil-1-fluoro-3-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Ao sal de potássio acima em AcOH (1 mL) é adicionado 10% de Pd/C (450 mg) e a mistura é vigorosamente agitada sob hidrogênio (1 at- mosfera) durante 72 horas. Pd/C é filtrado e o filtrado é concentrado. O resí- duo é em seguida dissolvido em água, e lavado com éter. A camada aquosa é Iiofilizada para fornecer um sólido. O sólido é em seguida purificado por HPLC para fornecer o composto do título: EM (M-H)" = 327. Exemplo 19
25 5-[1 -Fluoro-3-hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]-1,1 -dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 84</formula> A. (E)-2,2-Dimetil-5-(4)4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pent- 4-en-1-ol
A uma solução de 2,2-dimetilpent-4-en-1-ol (4,9 g, 42,9 mmols) em DCM (500 ml_) é adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (22 mL, 128 mmols) e catalisador de Grubbs (3,53 g, 4,29 mmols), e a mistu- ra é aquecida a 40QC durante 18 horas. A mistura é concentrada e lavada com NaHCO3 saturado e purificada para fornecer o composto do título como um cristalino esverdeado.
B. 5-[1-Fluoro-3-hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 9, Etapas AeB, partindo de 5-(3-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen-2-il)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e (£)-2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-pent-4-en-1-ol, EM (M-H)" = 409.
Exemplo 20
Ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-
<formula>formula see original document page 85</formula>
A. Ácido 2,2-Dimetil-pent-4-enóico 9-BBN
A uma solução de ácido 2,2-dimetil-pent-4-enóico (500 mg, 3,0 mmols) em THF (4 mL) é adicionado 9-BBN (0,5M,17 mL, 3,0 mmols) a 0°C e é agitada em OeC durante 2 horas. O solvente é removido por meio de vá- cuo para fornecer o composto do título e é empregado diretamente na etapa seguinte.
B. Ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico
Este composto é preparado de 5-(3-Benzilóxi-7-bromo-1- fluoronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e ácido 2,2-dimetil- pent-4-enóico 9-BBN similar ao Exemplo 8, Etapas A e B, exceto na Etapa B, Pd(OH)2 é empregado para substituir 10% de Pd/C: EM (M-H)" = 423. Exemplo 21
Os seguintes exemplos são preparados empregando-se materi- ais de partida apropriados e os procedimentos gerais descritos no Exemplo 10.
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 22 5-(4-Etil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 -[1 ,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
A. 5-(2-Benzilóxi-6-fluoro-4-vinilfenil)-1,1 -dioxo-1 - [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(2-Benzilóxi-4-bromo-6-fluoro-fenil)-1,1-dioxo- 1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (300 mg, 0,72 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil- [1,3,2]dioxaborolano (166 mg, 1,08 mmol), PS-Ph3-Pd (150 mg, 50% em pe- so) e K2CO3 (2N, 1,44 mL) em DME (8 mL) é aquecida a 130°C em um apa- rato de microondas durante 3 horas. A suspensão é filtrada e o solvente re- movido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo vermelho.
B. 5-(4-Etil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona
A uma solução agitada de 5-(2-Benzilóxi-6-fluoro-4-vinil-fenil)- 1,1-dioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (350 mg, 0,97 mmol) em 10 mL de E- t0H/H20 (1:1) é adicionado K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) e Pd/C (100 mg) e em seguida é hidrogenada em 1 atm em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão é filtrada através de Celite e o solvente é removido por liofilização. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto como um sólido branco. EM (M-H)' = 273.
C. Sal de potássio de 5-(4-Etil-2-fluoro-6-hidróxi-fenil)-1,1 -dioxo-1 - [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(4-etil-2-fluoro-6-hidróxi-fenil)-1,1-dioxo-1 - [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (35 mg, 0,13 mmol) em 5 mL de água é adicionado KHCO3 (0,5 N, 0,26 mL) e a solução é agitada em temperatura ambiente du- rante 20 minutos. O solvente é removido por liofilização para fornecer o pro- duto como um sólido branco.
Exemplo 23
5-(4-Ciclopentilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona <formula>formula see original document page 88</formula>
Este composto é preparado de sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi- 4-bromo-6-fluorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona e ciclopentailmetil- 9-BBN similar ao Exemplo 8, Etapas AeB, para fornecer o produto como um sólido amórfo branco: EM (M-H)" = 327.
Exemplo 24
5-(2,3-Difluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
A. 6-Bromo-3,4-difluoro-2-nitrofenol
A um frasco de base circular contendo 2-bromo-4,5-difluorofeno! (2,7 g, 12,9 mmols) e sulfato de níquel de amônio (2,6 g, 6,46 mmols) e adi- cionado diclorometano (15 mL) em temperatura ambiente. Uma solução de 70% de ácido nítrico (1,2 ml) é adicionada gota a gota e a suspensão é agi- tada durante 20 a 30 minutos. A mistura é em seguida saciada com excesso de MgSO4, filtrada e concentrada. O produto é empregado na etapa seguinte sem purificação.
B. 2-Amino-3,4-difluorofenol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 9, Etapa B, partindo de 6-Bromo-3,4-difluoro-2-nitrofenol, o produto é empre- gado diretamente na etapa seguinte sem purificação. C. N,N-(2,3-Difluoro-6-hidroxifenil)-acetamida
Um frasco de base circular contendo 2-Amino-3,4-difluorofenol (1,0 g, 6,96 mmols), THF (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL) é resfriado em um banho gelado. Cloreto de acetila (0,52 mL, 7,31 mmols) é adicionado vagarosamente durante 5 minutos e agitado durante mais 15 minutos. A mistura é em seguida concentrada, e dividida entre DCM e bicarbonato de sódio. A porção orgânica combinada é secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado para fornecer o composto do título: EM (M-H) = 186.
D. N-(6-Benzilóxi-2,3-difluorofenil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14,
Etapa A, partindo de N,N-(2,3-difluoro-6-hidroxifenil)-acetamida:EM (M-H)' = 276.
E. 6-Benzilóxi-2,3-difluorofenilamina
Um frasco de base circular contendo A/-(6-Benzilóxi-2,3- difluorofenil)-acetamida (1,0 g), hidróxido de potássio (1,0 g), água (2 ml_) e etanol (10 mL) é aquecido a 90°C durante 10 horas. A mistura é em seguida concentrada e extraída duas vezes com EtOAc e água. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O pro- duto é empregado diretamente na etapa seguinte.
F. 6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenilamina
Um frasco de base circular contendo /V-bromossuccinimida (0.52 mg, 2,93 mmols), e diclorometano (5 mL) é agitado em um banho gelado. Uma solução de 6-Benzilóxi-2,3-difluoro-fenilamina (0,69 mg, 2,93 mmols) em 10 mL de diclorometano é adicionado rapidamente em uma porção. A mistura resultante é agitada durante 20 minutos em seguida água é adicio- nado e a mistura resultante é extraída duas vezes com DCM. A porção or- gânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o com- posto do título, o qual é empregado diretamente na etapa seguinte sem puri- ficação.
G. 5-(6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1,1-dioxo- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas G, Η, I e J, partindo de 6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluorofenilamina. O sal de potássio resultante é em seguida neutralizado com 1N de HCI em preparação para fornecer o composto do título: EM (M-H)" = 432.
H. 5-(2,3-Difluoro-6-hidróxi-4-metil-fenil)-1,1 -dioxo- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 9, Etapas A e B, partindo de 5-(6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluorofenil)-1,1-dioxo- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona: EM (M-H)- = 277.
Exemplo 25
5-(2,3-Difluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
A. 5-(6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluorofenil)-1,1 -dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas G, Η, I e J, partindo de 6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluorofenilamina, o sal de potássio resultante é em seguida neutralizado com 1N de HCI em preparação para fornecer o composto do título: EM (M-H)" = 432.
B. 5-(2.3-Difluoro-6-hidroxifenil)-1.1-dioxo-1.2;5]tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 9,
Etapa B1 partindo de 5-(6-Benzilóxi-4-bromo-2,3-difluorofenil)-1,1-dioxo- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona, para fornecer o composto do título: EM (M-H)" = 263.
Exemplo 26
Sal de potássio de 1,1-Dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidróxi-fenil)- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
A. 3,4,6-Trifluoro-2-nitrofenol
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo LCS200, Etapa A, iniciando com 2,4,5-trifluorofenol, para fornecer o produto o qual é empregado diretamente na etapa seguinte.
B. 2-Benzilóxi-1,4,5-thfluoro-3-nitrobenzeno <formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 14, Etapa A, partindo de 3,4,6-trifluoro-2-nitrofenol, o bruto é em seguida purifi- cado com cromatografia de coluna para fornecer o produto: EM (M-H)- = 282.
C. 2-Benzilóxi-3,5,6-trifluorofenilamina
Um frasco de base circular contendo 2-Benzilóxi-1,4,5-trifluoro-3- nitrobenzeno (0,44 g, 1,54 mmol), pó de zinco (0,50 g, 7,71 mmols) e cloreto de amônio sólido (0,17 g, 3,08 mmols) é adicionado a uma mistura de etanol e água (relação 2:1, 15 mL total). A suspensão resultante é aquecida a 60°C durante 90 minutos. A mistura é filtrada, lavada com metanol e o filtrado é concentrado. O resíduo é extraído duas vezes com EtOAc e água, secado sobre MgSO4 e concentrado. O produto bruto é empregado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
D. 5-(2-Benzilóxi-3,5,6-trifluoro-fenil)-1,1 -dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 1, Etapas G, Η, I e J, partindo de 2-Benzilóxi-3,5,6-trifluorofenilamina, o sal de potássio resultante é neutralizado com HCI aquoso durante a preparação para fornecer o produto desejado: EM (M-H)" = 371.
E. 1,1-Dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidróxi-fenil)-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado analogamente ao Exemplo 8, Etapa B, partindo de 5-(2-Benzilóxi-3,5,6-trifluorofenil)-1,1-dioxo- 1,2,5]tiadiazolidin-3-ona, para fornecer o sal de potássio desejado: EM (M- H)- = 281.
Exemplo 27
Sal de potássio de 5-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
A. 2-(2-Benzilóxi-6-fluoroanilino)-acetato de metila Uma mistura de 2-Benzilóxi-6-fluoroanilina (950 mg, 4,37 mmols), metil bromoacetato (456 pL, 737 mg, 4,82 mmols), e carbonato de potássio (1,21 g, 8,76 mmols) em DMF (10 mL) é aquecida a 60QC durante 18 horas. A mistura é derramada em acetato de etila e extraída uma vez com água e cinco vezes com salmoura. A camada orgânica é secada, filtra- da, e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo bruto que é cromatografado sobre Isco Companion (80 g de sílica-gel, 0-30% de gradiente de hexano/acetato de etila) para fornecer 2-(2-Benzilóxi-6- fluoroanilino)-acetato de metila como um óleo. EM (M+1)+ = 290; RMN (CD- Cl3): δ 7,39 (m, 5H), 6,67 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 4,57 (br s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
B. Metil éster de N-(t-Butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2-Benzilóxi-6- fluorofenil)glicina
Çlorosulfonilisocianato (379 μL, 616 mg, 4,36 mmols) é dissolvi- do em diclorometano (5 mL) resfriado em um banho gelado. A este é adicio- nado uma solução de tero-butano! (416 pL, 322 mg, 4,35 mmols) em diclo- rometano (2 mL) gota a gota em seguida a mistura é agitada fria durante 5 minutos em seguida 15 minutos em temperatura ambiente. À solução nova- mente resfriada é adicionada gota a gota uma solução de metil 2-(2- Benzilóxi-6-fluoroanilino)-acetato (840 mg, 2,90 mmols) e base de Hunig (859 pL, 637 mg, 4,93 mmols) em diclorometano e a solução resultante dei- xada aquecer à temperatura ambiente. Após 4 horas LC/EM indicou que a reação estava concluída. A solução é extraída com água, e a camada orgâ- nica secada, filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida. O material residual é cromatografado sobre Isco Companion (80 g de sílica-gel, 20-50% de gradiente de hexano/acetato de etila) para fornecer o metil éster de N-(t- butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2-Benzilóxi-6-fluorofenil)glicina como um óleo. EM (M-1)" = 467; RMN (CDCI3): δ 7,51 (br s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,24 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,60 (dd, J = 101 e 18 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
C. Metil éster de N-Sulfamoil-N-(2-Benzilóxi-6-fluorofenil)glicina Uma solução de metil éster de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2- Benzilóxi-6-fluorofenil)glicina (980 mg, 2,09 mmols) 10 mL de ácido trifluoro- acético:diclorometano(1:1) é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo cromato- grafado sobre um Isco Companion (80 g de cartucho de sílica-gel, 30-60% de gradiente de hexano/acetato de etila) para fornecer metil éster de N- sulfamoil-N-(2-Benzilóxi-6-fluorofenil)glicina. EM (M-1)": 367 RMN (CDCI3): δ 7,41 (m, 5H), 7,25 (m, ÍH), 2,21 (m, 2H), 5,13 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 5,02 (br s, 2H), 4,39 (dd, J = 32 e 19 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H).
D. Sal de potássio de 5-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-
[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de metil éster de N-sulfamoil-N-(2-Benzilóxi-6- fluorofenil)glicina (455 mg, 1,24 mmol) em THF (3 mL) é adicionado 1,25 mL de 1 Mde terc-butóxido de potássio (1,25 mmol) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Um adicionai de 200 μί de terc- butóxido de potássio é adicionado e a solução agitada por outras 4,5 horas, tempo no qual o éster de partida foi mostrado por LC/EM ter sido consumido. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em água, e extraído com éter. À fase aquosa é adicionado etanol (2 mL) seguido por 90 mg de 10% de paládio sobre carbono e a mistura é hidrogenada em 1 atm. O catalisador é em seguida filtrado através de Celite, seguido por um disco filtrante, e o filtrado é concentrado, congelado, e Iiofilizado para forne- cer o composto do título como um material higroscópico amórfo. EM (M-1)" = 245. HR-EM: (M-1) - = 245,0029 (teoria = 245,0032.) RMN (DMSO-d6): δ 7,10 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 3,96 (s, 2H).
Exemplo 28
Sal de potássio de metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4- trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butóxi)-6-hidróxi- benzóico Α. Metil éster de ácido 2-(4-terc-Butoxicarbonilaminobutoxi)-6- hidroxibenzóico
A uma solução de metil 2, 6-dihidroxibenzoato (1,0 g, 5,95 mmols) e 4-(Boc-amino)-1 -butanol (1,1 mL, 5,95 mmols) em 60 mL de THF é adicionado PPh3 (1,7 g, 6,5 mmols) e DEAD (2,97 mL, 6,5 mmols). A solu- ção é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas em seguida o sol- vente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato- grafia instantânea empregando-se um gradiente de hexano/EtOAc (5:1 para 2:1) para fornecer o produto como um líquido incolor.
B. Metil éster de ácido 2-Benzilóxi-6-(4-terc-butoxicarbonilamino- butóxi)-benzóico
A uma solução de metil éster de ácido 2-(4-terc- butoxicarbonilamino-butóxi)-6-hidróxi-benzóico (1,5 g, 4,4 mmols) em 20 mL de DMF é adicionado brometo de benzila (0,56 mL, 4,6 mmols) e K2CO3 (1,8 g, 13,0 mmols) e a suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada, filtrada, e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo que é purificado por cromatografia instantânea em- pregando-se um gradiente de hexano/EtOAc (5:1 para 1:1) para fornecer o produto como um líquido incolor.
C. Metil éster de ácido 2-(4-Aminobutoxi)-6-benziloxibenzóico Uma solução de metil éster de ácido 2-Benzilóxi-6-(4-terc- butoxicarbonilamino-butóxi)-benzóico (1,6 g, 3,7 mmols) em 30 mL de CH2CI2/TFA (2:1) é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em CH2CI2. A solução é lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e secada so- bre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para for- necer o produto bruto como um líquido incolor. Este é empregado diretamen- te na etapa seguinte. D. Terc-butil éster de ácido 3-[3-Benzilóxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico
A uma solução agitada de Sal de potássio de 5-(2-Benzilóxi-4- bromo-e-fluorofeniO-l.l-dioxo-l-tl^.õltiadiazolidin-S-ona (Exemplo 1, Etapa J) (300 mg, 0,72 mmol), acrilato de terc-butila (0,18 ml_, 1,08 mmol) e trieti- Iamina (1,0 mL, 7,2 mmols) em MeCN (10 mL) é adicionado Pd(OAc)2 (15 mg, 5% em peso). A suspensão é agitada em 100°° durante 18 horas, filtra- do e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer o produto co- mo um óleo vermelho.
E. Ácido 3-[3-Benzilóxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin- 2-il)-fenil]-acrílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[3-Benzilóxi-5-fluoro- 4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico (300 mg, 0,65 mmol) em 4 mL de TFA/CH2CI2 (1:1) é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida, em seguida redis- solvido em CH2CI2 e novamente extraído (4x) para fornecer o produto como um óleo vermelho.
F. Metil éster de ácido 2-Benzilóxi-6-(4-{3-[3-Benzilóxi-5-fluoro-4- (1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acriloilamino}-butóxi)-benzóico
A uma solução de ácido 3-[3-Benzilóxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acrílico (250 mg, 0,61 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado DIPEA (0,12 mL, 0,67 mmol) e HATU (255 mg, 0,67 mmol) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta é 1 adicionada uma solução de metil éster de ácido 2-(4-aminobutóxi)-6- Benzilóxi-benzóico (302 mg, 0,92 mmol) em DMF (2 mL) e a agitação é con- tinuada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo.
G. Metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butóxi)-6-hidróxi-benzóico
A uma solução de metil éster de ácido 2-Benzilóxi-6-(4-{3-[3- Benzilóxi-5-fluoro-4-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]- acriloilamino}-butóxi)-benzóico (300 mg, 0,42 mmol) em 10 mL de Et0H/H20 (1:1) são adicionados K2CO3 (138 mg, 1 mmol) e 100 mg de 10% de Pd/C. A mistura é hidrogenada em 1 atmosfera durante 2 horas em seguida o catali- sador é filtrado através de Celite. O solvente é removido por liofilização e o resíduo é purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto como um sólido branco. EM (M-H)" = 536.
H. Sal de potássio de metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5- hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butóxi)- 6-hidróxi-benzóico
A uma mistura de metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-fluoro-5-hidróxi- 4-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butóxi)-6- hidróxi-benzóico (80 mg, 0,15 mmol) em água (5 ml_) é adicionado KHCO3 (0,5 N, 0,30 mL) e a solução é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A água é removida por liofilização para fornecer o produto como um sólido amarelo claro. Exemplo 29
Sal de dipotássio de ácido 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetilheptanóico
<formula>formula see original document page 96</formula>
A. Etil éster de ácido 2,2-Dimetil-hept-6-enóico
A uma solução agitada de LDA (2M, 5 mL) em THF (5 mL), a - 78°C, é adicionado uma solução de etil éster de ácido isobutírico (1,16 g, 10 mmols) em THF (3 mL) gota a gota. Após a adição, a solução é vagarosa- mente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. A temperatura é em seguida reduzida a -78°c e uma solução de 5-bromo-pent- 1-eno (5 mL, 10 mmols) em THF (3 mL) é adicionada gota a gota. A solução é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura é derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea empregando-se (hexano/EtOAc (10:1) como eluente para fornecer o produto como um óleo incolor.
B. Ácido 2,2-Dimetil-hept-6-enóico A uma solução de etil éster de ácido 2,2-dimetil-hept-6-enóico (600 mg, 3,3 mmõls) em MeOH (10 mL) é adicionado 6N de NaOH (5 mL) e a suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solu- ção é acidificada com 1N de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida para forne- cer o produto que é empregado diretamente na etapa seguinte.
C. 2-Benzilóxi-6-fluorofenilamina
A uma solução de 1-Benzilóxi-3-fluoro-2-nitrobenzeno (10,0 g, 40,5 mmois) em 100 mL de EtOH e 50 mL de 1N de HCl é adicionado SnCI2 (38,3 g, 202,5 mmols) e a solução é refluxada durante 2 horas. Após resfriar a mistura à temperatura ambiente, é ajustada para PH>7 com K2CO3SoIido e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer o produto como um líquido amarelo.
D. Terc-butil éster de ácido (2-Benzilóxi-6-fluorofenil)-carbâmico
A uma solução de 2-Benzilóxi-6-fluorofenilamina (217 mg, 1,0 mmol) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado (Boc)2O (426 mg, 2,0 mmols) e DMAP (24 mg, 0,2 mmol) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea empregando-se hexano/acetato de etila (5:1) como eluente para fornecer o produto como um sólido branco.
E. Sal de potássio de ácido 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-heptanóico
O composto do título is preparado de 5-(6-Benzilóxi-3-bromo-2- fluorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 14, Etapa G) e aná- logos de ácido 2,2-dimetil-hept-6-enóico ao Exemplo 14, Etapas H e I. EM (M-H)" = 401.
Exemplo 30
5-(7-Bromo-1 -fluoro-3,6-diidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona <formula>formula see original document page 98</formula>
A. 2,7-Bis-Benzilóxi-3,6-dibromonaftaleno
A uma solução de 3,6-dibromonaftaleno-2,7-diol (67,64 g, 212,7 mmols) em DMF (400 mL) é adicionado K2CO3 (64,7 g, 468,0 mmols). Ben- zilbrometo (56,0 mL, 468 mmols) é adicionado à reação (leve exotermâ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O sólido é filtra- do lavando com 1:4 DMF/H20 e excluído para outra extração. O filtrado é extraído 3X com EtOAc e lavado com salmoura. Os extratos de EtOAc são concentrados sob pressão reduzida, dissolvidos em cloreto de metileno mí- nimo e triturados em hexanos para fornecer o produto. Os sólidos filtrados são lavados com hexanos para fornecer mais material que é combinado com o sólido triturado para fornecer o composto do título.
B. Ácido (3,6-Bis-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2-ilamino)-acético
A uma solução de glicina (10 g, 132,2 mmols) em MeCN (100 mL) é adicionado hidróxido de tetrabutilamônio (97 mL, 146,5 mmols) e a mistura é agitada em temperatura ambiente até a solução tornar-se clara. A maior parte do solvente é removida sob pressão reduzida para fornecer uma suspensão contendo um sólido cristalino branco. MeCN é adicionado e re- movido 7X sobre vácuo para facilitar a remoção da água. Esta suspensão é diluída com até 130 mL com MeCN para produzir 1,0M de solução. Em cada um dos três frasco de microondas de 20 mL é colocado 2,7-bis-Benzilóxi- 3,6-dibrom-naftaleno (3,33 g, 6,66 mmols) e 16,7 mL 1,0M da suspensão acima descrita. As misturas são borbulhadas com nitrogênio durante 15 mi- nutos em seguida Cul (127 mg, 0,666 mmols) é adicionado a cada vaso, e os recipientes são selados sob nitrogênio por 3 ciclos de carga de purga se- guido por uma purga positiva e agulha de saída. As reações são cada qual aquecidas sob irradiação de microondas a 150°C durante 30 minutos. As misturas reacionais são combinadas e o MeCN é removido sob pressão re- duzida. NH4Cl saturado é adicionado e a mistura é extraída 3x com EtOAc. Ao aquoso é adicionado 6M de NaOH (pH = 10) e a mistura é extraída 3x com EtOAc. O extrato de EtOac é concentrado sob pressão reduzida e ao resíduo é adicionado 50 mL de 4:1 H20/Me0H. A este é adicionado NaHCO3 (210 mg, 20 mmols) (pH = 1) permitindo o material de partida de 2,7-bis- Benzilóxi-3,6-dibromonaftaleno ser filtrado. A solução aquosa é concentrada para fornecer o composto do título que é empregado sem outra purificação.
C. Etil éster de ácido (3,6-Bis-Benzilóxi-7-bromo-naftalen-2- ilamino)-acético
A uma solução de ácido 3,6-bis-Benzilóxi-7-bromonaftalen-2- ilamino)-acético (5,81 g, 1,18 mmol) em 100 mL de etanol é adicionado HCl concentrado (5 mL) e a mistura é agitada a 50-C durante 4 horas. A reação é saciada com carbonato de amônio saturado, extraída 3x com EtOAc, se- cada sobre Na2SO4 e lavada com salmoura. A camada orgânica é concen- trada sobre vácuo e purificada sobre sílica (5-40% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título.
D. Etil éster de ácido (3,6-Bis-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen-2- ilamino)-acético
Uma suspensão de etil éster de ácido 3,6-bis-Benzilóxi-7- bromonaftalen-2-ilamino)-acético (2,36 g, 4,53 mmols) e 1-fluoro-1,4,6- trimetil piridínio tetrafluoro borato (1,13 g, 4,98 mmols) em acetonitrila (20 mL) é aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C durante 10 minutos para fornecer uma solução púrpura-escura. A solução é derramada em sal- moura e extraída 3 vezes com EtOAc, secada sobre Na2SO4 e lavada com salmoura. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purifi- cada sobre sílica (0-20% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título.
E. 5-(3,6-Bis-Benzilóxi-7-bromo-1 -fluoronaftalen-2-il)-1,1 -dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
O composto do título é preparado de etil éster de ácido (3,6-bis- Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen-2-ilamino)-acético análogo ao Exemplo 1, Etapas H a J.
F. 5-(7-Bromo-1 -fluoro-3,6-diidroxinaftalen-2-il)-1,1 -dioxo-
[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
A uma solução de 5-(3,6-bis-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoronaftalen- 2-il)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (232 mg, 0,406 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a O0C sob nitrogênio é adicionado BBr3 (0,731 mL, 0,731 mmol). A rea- ção é agitada em O9C durante 5 minutos em seguida a mistura é saciada com 1N de HCI (50 mL) e é extraída 3 vezes com EtOAc, secada sobre Na2SÜ4 e lavada com salmoura. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada sobre HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de 10 - 20% de MeCN/água (0,1% de TFA). As frações são concentradas com metanol adicionado para "consumir" o excesso de TFA para fornecer o composto do título. EM (M+H)+ = 391.
Exemplo 31
Sal de potássio de isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4- trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimeti!pentanóico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Isopropil éster de ácido 2,2-Dimetil-pent-4-inóico A uma solução de LDA (2M em THF, 5 mL) em THF (5 mL), a - 78°C é adicionado uma solução de isopropil éster de ácido isobutírico (1,3 g, 10 mmols) em THF (3 mL) gota a gota. Após a adição ser concluída, a solu- ção é vagarosamente aquecida a 0°c e agitada durante 1 hora. A temperatu- ra é reduzida a -78°c e uma solução de 3-bromo-propina (1,2 g, 10 mmols) em THF (3 mL) é adicionada gota a gota em seguida a solução é deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura é derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea empregando-se hexano/EtOAc (10:1) como eluente para fornecer o produto como um líquido incolor.
B. Isopropil éster de ácido 2,2-Dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pent-4-enóico
A uma solução de isopropil éster de ácido 2,2-dimetil-pent-4- inóico (504 mg, 3,0 mmols) em CH2CI2 (8 mL) a 0°c, é adicionado 4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (0,48 mL, 3,3 mmols) gota a gota e a solução é agitada em 0°c durante 10 minutos. A solução é transferida a um frasco que contém hidreto de cloreto de bis(ciclopentadienil)-zircônio(IV) (38,7 mg, 0,15 mmol) através de uma cânula e a suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é derramada em água e a camada orgânica é secada, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea empregando-se hexa- nos/EtOAc (9:1) para fornecer o produto como um líquido amarelo.
C. Isopropil éster de ácido 5-[6-Benzilóxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimet!l-pent-4-enóico
Uma mistura de 5-(3-Benzilóxi-7-bromo-1-fluoro-naftalen-2-il)- 1,1-dioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 16, Etapa E) (400 mg, 0,86 mmol), isopropil éster de ácido 2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pent-4-enóico (509 mg, 1,72 mmol), PS-Ph3-Pd (200 mg, 50% em peso) e 2N K2CO3 (1,72 mL) em DME (8 mL) é aquecida a 120°c em um aparato de microondas durante 15 minutos. A suspensão é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo vermelho.
D. Isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanóico
A uma solução de isopropil éster de ácido 5-[6-Benzilóxi-8- fluoro-7-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pent- 4-enóico (400 mg, 0,86 mmol) em 10 mL de Et0H/H20 (1:1) é adicionado K2CO3 (138 mg, 1 mmol) e 10% de Pd/C (100 mg). A mistura é hidrogenada em 1 atmosfera durante 2 horas e o catalisador é filtrado através de Celite. O solvente é removido por liofilização e o resíduo é purificado por HPLC prepa- rativa para fornecer o produto como um sólido branco. EM (M-H)= 465. F. Sal de potássio de isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi- 7-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanóico
Ao isopropil éster de ácido 5-[8-fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico (110 mg, 0,24 mmol) em água (5 mL) é adicionado KHCO3 (0,5 N, 0,48 mL) e a solução é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente é removi- do por liofilização para fornecer o produto como um sólido branco.
Exemplo 32 5-(7-Bromo-1-fluoro-3-hidróxi-naftalen-2-il)-1,1 -dioxo- [1.2.5]tiadiazolidin-3-ona
A uma solução a 0°C de 5-(7-Bromo-1-fluoro-3-hidróxi-naftalen- 2-il)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona (100 mg, 0,215 mmol) em diclorome- tano (1 mL) é adicionado 1N de tribrometo de boro em diclorometano (0,387 mL, 0,387 mmol). A reação é agitada durante 15 minutos, em seguida sacia- da pela adição de bicarbonato de sódio e extraída com 3 porções de acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o sol- vente removido sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por H- PLC preparativa para fornecer o produto. EM (M-H)" = 374.
Exemplo 33
Os seguintes exemplos são preparados empregando-se materi- ais de partida apropriados e procedimentos gerais descritos no Exemplo 31.
<table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table>
Exemplo 34
Os seguintes exemplos são preparados empregando-se materi- ais de partida apropriados e os procedimentos gerais descritos no Exemplo 20 com a seguinte exceção. Para 34-6, após a Etapa A do Exemplo 9, o ma- terial é esterificado similarmente ao 35-1, exceto que HCl é substituído por H2SO4.
<table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo 35
Os seguintes exemplos são preparados empregando-se materi- ais de partida apropriados e os procedimentos gerais descritos no Exemplo 16 e Exemplo 9 com as seguintes exceções. Para 35-1, após a Etapa A do Exemplo 9, o material é esterificado por agitação de 100 mg de ácido 3-{3- [6-Benzilóxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-i!]- fenilj-propiônico com 10 ml_ de Etanol e 0,2 ml_ de H2SO4 durante 3,5 horas. Acetato de etila é adicionado seguido por evaporação de etanol. O material é em seguida extraído entre acetato de etila e água, e a camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada para fornecer etil éster de ácido 3-{3-[6-Benzilóxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-fenil}-propiônico e empregada na etapa seguinte, análogo ao Exemplo 9 Etapa B, sem purificação. Para 35-4, após a Etapa A do Exemplo 9, o éster, etil éster de ácido 3-[6-Benzilóxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzóico é hidrolizado pela adição de 0,84 mL de 1 M de NaOH e aquecido em irradiação de microondas durante 30 minutos a 120°C. A camada aquosa é filtrada e extraída com 1:1 éter he- xanos. A camada aquosa é acidificada e extraída 3 vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Mg2SO4, filtradas e con- centradas para fornecer ácido 3-[6-Benzilóxi-8-fluoro-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzóico o qual é empregado na etapa seguinte sem purificação. <table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 36
5-[1-Fluoro-3-hidróxi-7-(4-formil-4-metil^entil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- [1,2,5] tiadiazoliin-3-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução agitada de 5-[1-fluoro-3-hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4- dimetilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,00 g, 2,23 mmols) em DMSO anidroso (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (2,17 mL, 15,6 mmols) seguido por adição vagarosa de uma so- lução de complexo de trióxido de enxofre piridina (1,28 g, 8,02 mmols) em (12 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e água fria (70 ml_) foi vagarosamente adicionado. O conteúdo acima foi acidificado com 3 N de HCI para pH 2,5, extraído duas vezes com EtOAc, lavado com salmou- ra, secado sobre MgSO4, e concentrado para produzir o composto do título como um sólido marrom claro. Tempo de retenção = 1,22 min (Método A). Em (M - H)- = 407.
A tabela abaixo mostra a capacidade inibitória (valores IC50) de dois compostos representativos da invenção ao PTP-1B humano.
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Estes exemplos são não limitativos.

Claims (83)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 107</formula> na qual: R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; dróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, arilóxi, ariltio, heterociclila, heterocicloilóxi, alquenila, alquinila ou (Ci-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialqui- lamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonami- do, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou UeW combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não-aromático parcialmente ou completamente saturado; ou R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, U, W e V são, independentemente um do outro, hidrogênio, hi- W e V combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não-aromático parcialmente ou completamente saturado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que UeW combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não-aromático parcialmente ou completamente saturado; V é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; Qa combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 a 8 membros não-aromático parcialmente ou completamente saturado ou aromático; Ffeai R3a» R4a e R5a são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (Ci- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterocicíilóxi; ou R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- Io fato de que Qa combinados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico de 5 a 6 membros parcialmente ou completamente saturado aromático; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2a, R3a, R4a e R5a são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinüa ou (C1- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 5 a 7 membros; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe- lo fato de que R4a e R5a são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 111</formula> na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em haio- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2a e R3a são, independentemente um do outro, hidrogênio, hi- dróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (Ci-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, car- bóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que R2a é -Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa em que Ya é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; ou Ya é trans CH=CH; ou Ya está ausente; η é um número inteiro de 1 a 6; R6ea e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou R6a e R7a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; Xa é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteriza- do pelo fato de que R3a é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que η é um número inteiro de 2 ou 3; R6a e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; m é zero ou 1; Xa é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que Ya está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que η é 3; Ffea e R7a são alquila inferior; mézerooul; Xa é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que Ffea e R7a são metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (La3) na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2a, R3a, FUa e R5a são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (Ci- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou R2a θ R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros; ρ é zero ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que apresenta a R4a e R5a são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracte- rizado pelo fato de que R2a e R3a são, independentemente um do outro, hidrogênio, ha- logênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halo- gênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -15 a 17, caracterizado pelo fato de que pe1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 115</formula> na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2a. R3a, R4a e R5a são, independentemente um do outro, hidro- gênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C-i- e)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- Ia1 acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilami- no, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alqui- nila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R4a e R5a são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracte- rizado pelo fato de que R2a è R3a são, independentemente um do outro, hidrogênio, ha- logênio ou (C1-4)alquila opcionalmente substituída por pelo menos um halo- gênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocícüca; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracte- rizado pelo fato de que R2a e R3a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 5 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracte- rizado pelo fato de que R2a é-Ya-(CH2)n-CR6aRya-(CH2)m-Xa em que Ya é oxigênio ou S(O)q em que q é zero ou um número inteiro de -1 ou 2; ou Ya é trans CH=CH; ou Ya está ausente; η é um número inteiro de 1 a 6; Ffea e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou R6a e R7a combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um número inteiro de 1 ou 2; Xa é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R3a é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 26, caracterizado pelo fato de que η é um número inteiro de 2 ou 3; R6a e R7a são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; m é zero ou 1; Xa é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, arila monocíclica ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -25 a 27, caracterizado pelo fato de que Ya está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -25 a 28, caracterizado pelo fato de que né3; Rea e R7a são alquila inferior; m é zero ou 1; Xa é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -25 a 29, caracterizado pelo fato de que R6a e R7a são metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -25 a 30, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que U e V são hidrogênio; W é arilóxi, ariltio ou metila substituída com arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2b, R3b e R4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, car- bóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2b e R3b combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 5 a7 membros contanto que R2 e R3 sejam ligados aos átomos de carbono adja- centes um ao outro; ou R2b e R3b combinados juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 a 6 membros fundido contanto que R2 e R3 sejam ligados aos átomos de carbo- no adjacentes um ao outro; Xb é hidrogênio, fluoro, ciano, ou carbóxi livre ou esterificado; ou Xb é -NR5bC(O)R6b, -NR5bC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8b, - (CH2)rS(O)2R9bl-OS(O)2RiobOU -OsC(O)NRiIbRi2b em que R5b é hidrogênio, alquila inferiora, acila, alcoxicarbonila ou sulfo- nila; R6b, R7b, Reb, R9b e Riob são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou (Ci.8)alquila op- cionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do gru- po consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamo- íla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R6b, Reb e Rgb são, independentemente um do outro, -NRi3bRi4b em que R-13b e Ri4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, arila ou heterociclila; ou R13b e R14b combinados são alquileno os quais juntos com the átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados form a anel de 4 a 7 mem- bros; Rnb e R12b são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, arila ou heterociclila; ou Rnb e Ri2b combinados são alquileno os quais juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 7 mem- bros; r e s são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1; ou C-Xb é substituído por nitrogênio; Yb é O, S ou CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que Yb é CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado <formula>formula see original document page 120</formula> na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R2b, R3b e R4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, car- bóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R2b e R3b combinados são alquileno os quais juntos com os áto- mos de anel aos quais eles são ligados formam um anel fundido de 5 a7 membros; ou R2b e R3b combinados juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 a 6 membros fundido; Xb é ciano; ou Xb é -NR5bC(O)R6b, -NR5bC(O)OR7b, -NR5bS(O)2R8b, - (CH2)2S(O)2R9b OU -OS(O)2R10b em que R5b é hidrogênio ou alquila inferior; R6b, R7b, Re8b. R13 e R-iob são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou (Ci-8)alquila op- cionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do gru- po consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamo- íla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou R6b, R8b e R9b são, independentemente um do outro, -NR13bRub em que R13b e R14b são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, arila ou heterociclila; ou R13b e R14b combinados são alquileno os quais juntos com o á- tomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel de 4 a 7 membros; r é zero; ou C-Xb é substituído por nitrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que Xb é ciano; ou Xb é -NR5bS(O)2Reb ou -OS(O)2R10b em que R5b é hidrogênio ou alquila inferior; R8b e R10b são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxi- alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R8b e R10b são, independentemente um do outro, arila monocícli- ca ou C(1-4)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38 ou 37, caracte- rizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R2b, R3b e R4b são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, hidróxi, arila monocíclica, C(1-4)alcóxi ou C(1-4)alquila opcionalmen- te substituída com pelo menos um halogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41 ou 40, caracte- rizado pelo fato de que R8b e R-10b são, independentemente um do outro, arila monocícli- ca ou C(1-4)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -40 a 42, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; U é alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, cicloalquila, arila, ariló- xi, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoíla, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfo- nila, sulfamoíla, nitro, cianõ, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; WeV são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo- gênio, (C1-3)alquila ou (C1-3)alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que U é -Yc-(CH2)P-CR2cR3C-(CH2)rXc em que Yc é oxigênio ou S(O)v em que ν é zero ou um número inteiro de -1 ou 2; ou Yc é C= C; ou Yc está ausente; ρ e t são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 8; R2C e R3c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou Ff2c e R3c combinados são alquileno os quais juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros; Xc é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R2c e R3c são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46 ou 45, caracte- rizado pelo fato de que ρ é zero ou um número inteiro de 1 a 3; t é zero ou 1; R2C e R3c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; Xc é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que Yc é C= C; ou Yc está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que Yc está ausente; ρ é um número inteiro de 5 ou 6; t é zero ou 1; R2C e R3c são alquila inferior; Xc é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49 ou 48, caracte- rizado pelo fato de que Fbc e R3c são metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -48 a 50, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
52. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que Yc está ausente; ρ é um número inteiro de 4 ou 5; t é zero; R2c e R3c são hidrogênio; Xc é arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
54. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que Yc é C= C; ρ é um número inteiro de 2 ou 3; t é zero; R2C e R3c são hidrogênio; Xc é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(O)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
56. Composto de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracte- rizado pelo fato de que i) U é arila monocíclica ou anel heterocíclico de 5 a 6 membros, ou ii) Xc é arila monocíclica ou anel heterocíclico de 5 a 6 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R2c e R3c são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 127</formula> na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 sâo, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; F4c, R5C e R6c são, independentemente um do outro, hidrogênio, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, alcóxi, alquiltio, aiquiitiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituí- do, cicloalquila, arila, heterociclila, alquenila, alquinila ou (C1-8)alquila opcio- nalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, alcó- xi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoíla, tiol, alquiltio, aiquiitiono, sulfonila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; òu C-R4c, C-R5c e C-R6c são, independentemente um do outro, substituídos por nitrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R4c e R5c são hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
60. Composto de acordo com a reivindicação 58 ou 59, caracte- rizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
61. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 128</formula> na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; Fta é hidrogênio, sulfonila, cicloalquila, arila, heterociclil ou (C1- s)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, acilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoí- la, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; Rec e Rgc são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou C-R8c e C-R9c são, independentemente um do outro, substituídos por nitrogênio; • ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que C-Rec é substituído por nitrogênio; Rgc é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
63. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que aparesenta a fórmula na qual R1 é hidrogênio, -C(O)R2, -C(O)NR3R4 ou -C(O)OR5 em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, ciclo- alquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R4 e R5 são, independentemente um do outro, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila ou alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, cicloalquila, cicloalcóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, arila, arilóxi e heterociclila; R7c ê hidrogênio, sulfonila, cicloalquila, arila, heterociclil ou (Ci- 8)alquila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, cicloalquila, cicloalcóxi, aci- la, açilóxi, alcóxi, alquiloxialcóxi, amino opcionalmente substituído, carbamoí- la, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sulfamoíla, nitro, ciano, carbóxi livre ou esterificado, arila, arilóxi, ariltio, alquenila, alquinila, aralcóxi, heteroaralcóxi, heterociclila e heterociclilóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R7c é -(CH2)p-CRiocRiIc-(CH2)t-Zc em que ρ e t são, independentemente um do outro, zero ou um número inteiro de 1 a 6; R10c e R11c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; ou R10c e R11c combinados são alquileno os quais juntos com o á- tomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel de 3 a 7 membros; Zc é hidróxi, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, acila, acilóxi, carba- moíla, amino opcionalmente substituído, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
65. Composto de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracte- rizado pelo fato de que ρ é um número inteiro de 1 a 3; t é zero ou 1; R10c e R11c são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila inferior; Zc é hidróxi, carbamoíla, ciano, trifluorometila, carbóxi livre ou esterificado, heterociclila, arila monocíclica ou arilóxi monocíclico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -63 a 65, caracterizado pelo fato de que R10c e R11c são hidrogênio; Zc é hidróxi, ciano ou carbóxi livre ou esterificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -63 a 66, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -C(0)R2 em que R2 é arila monocíclica; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
68. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: -2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-4-metilfenil éster de ácido metanossulfônico; -2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-5-metilfenil éster de ácido metanossulfônico; -2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-6-metiifenil éster de ácido metanossulfônico; -2-[3-fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil éster de ácido metanossulfônico; N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-5-metilfenil}-metanossulfonamida; N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-4-metiifenil}-metanossulfonamida; N-{2-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-( 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzil]-fenil}-metanossulfonamida; -5-(4-Benzil-2-fluoro-6-hidróxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- -3-ona; -5-(2-Fluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-benzil-3-fluoro-2-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tÍadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -3-fluoro-5-metil-2-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; Sal de potássio de 5-(4-Ciclobutilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenií)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(4-Ciclohexilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- -2,2-dimetilheptanonitrila; -5-(2(4-Difluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-(1-Fluoro-3-hidróxi-7-metilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; -5-(1-Fluoro-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; -5-(7-Etil-l-fluoro-S-hidróxi-õ.ej.S-tetraidronaftalen^-iO-l.l- dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; -5-[1-Fluoro-3-hidróxi-7-(5-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]- -1,1 -dioxo-1,2,5-tiádiazolidin-3-ona; Ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico; Éster de 4-fluoro-6-metil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-ila de ácido benzóico; Éster de 6-etil-4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)- -5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ila de ácido benzóico; Éster de 4-fluoro-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen- -2-ila de ácido benzóico; -4-f luoro-6-(5-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ila de ácido benzóico; -3-fluoro-5-(2-metanossulfonilóxi-5-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -3-fluoro-5-(2-metanossulfonilóxi-4-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -4-(6-ciano-6,6-dimetilhexii)-3-fiuoro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -3-fluoro-5-(2-metanossulfonilamino-5-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -3-fluoro-5-(2-metanossulfonilamino-4-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -3-fluoro-5-(2-metanossulfonilóxi-3-metilbenzil)-2-(1,1,4-trioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil éster de ácido benzóico; -5-(4-Etil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-3- ona; -5-(4-Ciclopentilmetil-2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; -5-(2,3-Difluoro-6-hidróxi-4-metilfenil)-1,1 -dioxo-1,2,5]tiadiazolidin- -3-ona; -5-(2,3-Difluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Sal de potássio de 1,1-Dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidróxi-fenil)- -1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; -1,1 -Dioxo-5-(2,3,5-trifluoro-6-hidróxi-fenil)-1,2,5]tiadiazolidin-3- ona; Sal de potássio de 5-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; -5-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1,1 -dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Sal de potássio de metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5- hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-butóxi)- -6-hidróxi-benzóico; metil éster de ácido 2-(4-{3-[3-Fluoro-5-hidróxi-4-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilami Sal de dipotássio de ácido 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-2-2-dimetilheptanoico; Ácido 7-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-fenil]-2,2-dimetilheptanóico; -5-(7-Bromo-1-fluoro-3,6-diidroxinaftalén-2-il)-1,1-dioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Sal de potássio de isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi- -7-(1,1,4-trioxo-1 -[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanóico; isopropil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-1- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanóico; metil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico; etil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico; Butil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-pentanóico; Ácido (S)-5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanóico; Ácido (R)-5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- -2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-pentanóico; -5-[1 -Fluoro-3-hidróxi-7-(4-hidróxi-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1 - dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-pentanóico; Ácido 4-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-butírico; etil éster de ácido 5-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanóico; etil éster de ácido 3-{3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo- [1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiônico; Ácido 3-{3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin- - 2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiônico; - 3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-benzonitrilo; Ácido 3-[8-Fluoro-6-hidróxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-benzóico; e - 5-[1 -Fluoro-3-hidróxi-7-(4-formil-4-metil-pentil)-naftalen-2-il]-1,1 - dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
69. Método para inibição de atividade de PTPase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero com necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como defi- nido na reivindicação 1.
70. Método para o tratamento de condições mediadas pela ativi- dade de PTPase, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero com necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto como definido na reivindicação 1.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pe- lo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação do referido composto e um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente antihiper- tensivo.
72. Método para o tratamento de condições mediadas pela ativi- dade de PTP-1B em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero com necessidade deste uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1.
73. Método para modular níveis de glicose em mamíferos, carac- terizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero com ne- cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definida na reivindicação 1.
74. Método para o tratamento de resistência à insulina, intole- rância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabéti- ca), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertrófica, mio- patia cardíaca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fibrilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundá- ria, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquê- micas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer ins- tável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemi- a/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaqueca, doença vascu- lar periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritável, pancreati- te, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tal como distúrbio de Al- zheimer, Parkinson e poliglutamina tal como Ataxia espinocerebelar e Hun- tington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1.
75. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co- mo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 68, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
76. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, pro- teinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertró- fica, miopatia cardíaca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fi- brilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaqueca, do- ença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritá- vel, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tal como distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutamina tal como Ataxia espinoce- rebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflama- ção e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular.
77. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende conjuntamente quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 68, em combinação com um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente antihipertensivo.
78. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, pro- teinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertró- fica, miopatia cardíaca diabética, arritmias ventricular e supraventricular, fi- brilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e pequenos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares incluindo enxaqueca, do- ença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritá- vel, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegenerativas tal como distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutamina tal como Ataxia espinoce- rebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflama- ção e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular.
79. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 75 ou 77; caracterizada pelo fato de ser para uso como medicamento.
80. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na rei- vindicação 75 ou 77, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pela atividade de PTPase.
81. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições mediadas pela atividade de PTPase.
82. Uso de acordo com a reivindicação 80 ou 81, caracterizado pelo fato de que a condição mediada pela atividade de PTPase é seleciona- da de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiên- cia renal (diabética e não diabética), neuropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabé- tica, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insufici- ência cardíaca congestiva crônica e aguda, disfunção do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias ventricu- lar e supraventricular, fibrilação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquêmicas dos vasos sangüíneos grandes e peque- nos, angina pectoris (quer instável ou estável), infarto do miocárdio e suas seqüelas, lesão de isquemia/reperfusão, remodelagem vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controle de outros distúrbios vasculares inclu- indo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome do intestino irritável, pancreatite, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesão da coluna espinhal, doenças neurodegene- rativas tal como distúrbios de Alzheimer, Parkinson e poliglutamina tal como Ataxia espinocerebelar e Huntington, doenças infecciosas, e doenças envol- vendo inflamação e o sistema imune e doenças envolvendo a degeneração muscular.
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
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