BRPI0617384A2 - polipeptÍdeo, seus sais, derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitÁveis, uso dos mesmos, medicamento, agente para prevenir o aprisionamento de monàcitos, e, Ácido nucleico - Google Patents
polipeptÍdeo, seus sais, derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitÁveis, uso dos mesmos, medicamento, agente para prevenir o aprisionamento de monàcitos, e, Ácido nucleico Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0617384A2 BRPI0617384A2 BRPI0617384-5A BRPI0617384A BRPI0617384A2 BR PI0617384 A2 BRPI0617384 A2 BR PI0617384A2 BR PI0617384 A BRPI0617384 A BR PI0617384A BR PI0617384 A2 BRPI0617384 A2 BR PI0617384A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- polypeptide
- amino acid
- seq
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 205
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 192
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 190
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 123
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 108
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 46
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 46
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 45
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 43
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 43
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 37
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 28
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 24
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 24
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 22
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 18
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 17
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 11
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 claims 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 22
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 7
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N Cys-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 101100219997 Mus musculus Ccr1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002520 isoleucines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 102000004500 CCR1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017319 CCR1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- HPZAJRPYUIHDIN-BZSNNMDCSA-N Cys-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CS)N HPZAJRPYUIHDIN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001126487 Homo sapiens Platelet factor 4 variant Proteins 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- BQXFQDOHKMTBDK-UHFFFAOYSA-N cysteinyl radical Chemical compound [S]CC(N)C(O)=O BQXFQDOHKMTBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000048725 human PF4V1 Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- -1 proline amino acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WRCITXQNXAIKLR-UHFFFAOYSA-N tiadenol Chemical compound OCCSCCCCCCCCCCSCCO WRCITXQNXAIKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/521—Chemokines
- C07K14/523—Beta-chemokines, e.g. RANTES, I-309/TCA-3, MIP-1alpha, MIP-1beta/ACT-2/LD78/SCIF, MCP-1/MCAF, MCP-2, MCP-3, LDCF-1, LDCF-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
POLIPEPTÍDEO, SEUS SAIS, DERIVADOS E/OU CONJUGADOS FARMACOLOGICAMENTE ACEITÁVEIS, USO DOS MESMOS, MEDICAMENTO, AGENTE PARA PREVENIR O APRISIONAMENTO DE MONàCITOS, E, ÁCIDO NUCLEICO A invenção refere-se a polipeptídeos da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, de acordo com a Fórmula (1), uso dos mesmos para a preparação de uma medicamento, e medicamentos vantajosos para o tratamento de doenças relacionadas com um recrutamento de monócitos.
Description
"POLIPEPTÍDEO, SEUS SAIS, DERIVADOS E/OU CONJUGADOSFARJVtACOLOGICAMENTE ACEITÁVEIS, USO DOS MESMOS,MEDICAMENTO, AGENTE PARA PREVENIR O APRISIONAMENTODE MONÓCITOS, E, ÁCIDO NUCLEICO"
A invenção refere-se a polipeptídeo, sais, derivados e/ouconjugados farmacologicamente aceitáveis, seu uso para preparar ummedicamento. Os polipeptídeos são adequados para tratamento de doençasrelacionadas com um recrutamento de monócitos.
A arteriosclerose de vasos arteriais constitui o fundomorfológico de doenças cardiovasculares. Com isto o recrutamento demonócitos tem significado decisivo para a gênese da lesão precocearteriosclerótica. A adesão dos monócitos no endotélio, o assim-chamadoaprisionamento de monócitos, situa-se no início da patogênese de doençascardiovasculares, como arteriosclerose, estenoses e tromboses. É deconhecimento geral que quimiocinas, como RANTES (Regulated onActivation, Normal T-cell Expressed and Secreted), estão relacionadas commoléculas-sinal com estes processos.
A prevenção primária e secundária conhecidas do estado datécnica compreendem, particularmente, um tratamento diminuidor de lipideose também a inibição da agregação e ativação de trombócitos por meio demedicamentos, como Aspirina ou Clopidogrel. A desvantagem do tratamentocom estas medicamentos é que, de um lado, as mesmas apresentam apenasuma reduzida especificidade, de outro lado, estas medicamentos carreiamefeitos secundários agravantes, como miopatias, e risco incrementado desangramento.
Além disso, é de conhecimento geral no estado da técnicacomo empregar agonistas de peptídeo-RANTES. A DE 100 14 516 A1divulga, por exemplo, o uso de metRANTES como antagonista contra oreceptor de RANTES CCRl. A desvantagem do uso destes Antagonistas é ofato de que quimiocinas participam como moléculas-sinal de muitosprocessos fisiológicos, de modo que, com o uso de um antagonista do tiporeferido, se influencia uma quantidade imprevisível de processos fisiológicos,e podem ocorrer numerosos efeitos secundários e conseqüências.
O objetivo da presente invenção consistiu em proporcionarmeios que superassem pelo menos uma das desvantagens do estado datécnica. O objetivo da presente invenção consistiu particularmente emproporcionar meios que apresentem uma especificidade incrementada.
Este objetivo é resolvido com um polipeptídeo, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, sendo que opolipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 1 deacordo com a Fórmula (1):
<formula>formula see original document page 3</formula>
sendo que:
X1 é selecionado do grupo que consiste de lisina, glutamina,arginina, histidina e/ou asparagina, ou uma deleção de aminoácido;
X2 é selecionado do grupo que consiste de ácido glutamínico,ácido asparagínico e/ou glutamina, ou uma deleção de aminoácido;
X3 é selecionado do grupo que consiste de glicina, serina, e/oualanina;
X4 é selecionado do grupo que consiste de lisina, leucina, e/ouarginina;
X5 é selecionado do grupo que consiste de serina, cisteína,glicina, e/ou treonina;
X7 é selecionado do grupo que consiste de asparagina e/ouglutamina;
X8 é selecionado do grupo que consiste de prolina, tirosinae/ou glicina;
X9 é selecionado do grupo que consiste de glicina, alanina e/ouserina;
X10 é selecionado do grupo que consiste de isoleucina, valinae/ou asparagina;
X11 é selecionado do grupo que consiste de valina, isoleucinae/ou asparagina;
X12 é selecionado do grupo que consiste de fenilalanina,tirosina, isoleucina, valina, leucina e/ou metionina;
X13 é selecionado do grupo que consiste de isoleucina valina,leucina, metionina e/ou fenilalanina;
X14 é selecionado do grupo que consiste de treonina, glicina,alanina, serina, e/ou tirosina;
X15 é selecionado do grupo que consiste de arginina, lisina,glutamina, histidina e/ou asparagina, ou uma deleção de aminoácido.
De maneira vantajosa os polipeptídeos de acordo com ainvenção são apropriados como antagonista contra a interação entre RANTESe Fator de Plaquetas 4.
Sob o conceito de "antagonista contra a interação entreRANTES e Fator de Plaquetas 4" compreende-se, no sentido da presenteinvenção, peptídeos, proteínas ou outros compostos, como podem funcionarcomo antagonista contra a interação entre as quimicinas RANTES e Fator dePlaquetas 4.
Verificou-se com surpresa que os polipeptídeos de acordo coma invenção podem apresentar um efeito específico sobre o recrutamento demonócitos intermediado pela interação das quimiocinas RANTES e Fator dePlaquetas 4 (PF4). E particularmente vantajoso que os polipeptídeos deacordo com a invenção não apresentam, ou apresentam muito poucos, efeitos
sobre as numerosas funções das quimiocinas. E particularmente vantajosopoder proporcionar um bloqueio seletivo do recrutamento de monócitos, porexemplo, no endotélio.O conceito do "recrutamento de monócitos" compreende, nosentido da presente invenção, o significado de um imigração ou emigração demonócitos através do endotélio, em virtude de sua adesão e tambémdisseminação em fendas endoteliais. A adesão dos monócitos também éindicada como adesão de monócitos, ou como aprisionamento de monócitosquando a adesão ocorre em condições fisiológicas em fluxo de transferência,por exemplo capilares sangüíneos, em fluxos circulatórios microvasculares ouarteriais.
E vantajoso que os polipeptídeos de acordo com a invençãopossam proporcionar uma elevada especificidade, e apresentem nenhum oumui poucos efeitos secundários sobre os numerosos processos demetabolismo intermediados pelas quimiocinas RANTES e PF4, por exemplo,o sistema imune ou de coagulação. Particularmente, através da administraçãodos polipeptídeos de acordo com a invenção é possível evitar um risco desangramento como no caso da medicação usual em doenças cardiovasculares.
"C" representa, de acordo com o código de uma letra só dosaminoácidos usualmente empregado, ao aminoácido cisteína, e,correspondentemente, "Y" representa tirosina, "F" representa fenilalanina, "T"representa treonina e "S" representa serina.
O polipeptídeo de acordo com a invenção apresenta, na pontaamino e na ponta carbóxi, um radical cisteína que pode permitir uma
ciclização do polipeptídeo. E particularmente vantajoso que um polipeptídeociclizado apresente uma estabilidade incrementada. O polipeptídeo de acordocom a invenção pode apresentar uma eficácia mais prolongada e,correspondentemente, é usado em menor quantidade.
Sob o conceito "polipeptídeo" compreende-se, no sentido dapresente invenção, compostos peptídicos sintéticos ou não-sintéticos, etambém fragmentos purificados, modificados, de proteínas naturais, formasnativas ou proteínas ou peptídeos recombinantes. Da mesma forma, oconceito "polipeptídeo" compreende, no sentido da presente invenção, saisfarmacologicamente aceitáveis, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis do polipeptídeo correspondente.
Derivados farmacologicamente aceitáveis preferidos são, porexemplo, ésteres, amidas, derivados de N-acila e/ou O-acila, polipeptídeoscarboxilados, acetilados, fosforilados e/ou glicosilados. Conjugadospreferidos são, por exemplo, conjugados de açúcar ou polietilenoglicol,polipeptídeos biotinilados, radioativos ou marcados fluorescentemente.
De preferência, o polipeptídeo apresenta um comprimento de,no máximo, 25 aminoácidos. De preferência, o polipeptídeo apresenta umaquantidade de aminoácidos na faixa de > 15 a < 25 aminoácidos, depreferência na faixa de > 15 a < 22 aminoácidos. No âmbito da investigaçãofoi possível determinar que o comprimento do polipeptídeo pode exercer umainfluência sobre sua eficácia. É particularmente surpreendente que umaseqüência de aminoácidos com este comprimento pode ocasionar umainibição do aprisionamento de monócitos.
Em concretizações preferidas o polipeptídeo apresenta umaquantidade de aminoácidos na faixa de > 18 a < 23 aminoácidos, ainda maispreferivelmente na faixa de > 18 a < 22 aminoácidos, em concretizaçõesparticularmente preferidas o polipeptídeo apresenta na faixa de > 19 a < 22aminoácidos, em concretizações preferidas adicionais o polipeptídeoapresenta na faixa de > 20 a < 21 aminoácidos. De forma particularmentepreferida o polipeptídeo apresenta 22 aminoácidos. O conceito "quantidade deaminoácidos" compreende, no sentido da invenção, evidentemente também osignificado do comprimento da seqüência de aminoácidos do polipeptídeo.
Em concretizações preferidas do polipeptídeo de acordo com ainvenção Xi corresponde a lisina ou, na posição X1 da seqüência deaminoácidos, esta apresenta uma deleção, sendo que, de formaparticularmente preferida, Xi corresponde ao aminoácido lisina. Além disso,X2 corresponde, em concretizações preferidas do polipeptídeo, ao aminoácidoácido glutamínico ou é uma deleção de aminoácidos. De formaparticularmente preferida X2 corresponde ao aminoácido ácido glutamínico.De forma surpreendente um polipeptídeo com uma deleção na posição Xie/ou X2 pode desencadear um efeito antagonista. Pode-se prover que X1 e X2correspondam a uma deleção de aminoácidos.
X3 corresponde, de preferência, a um aminoácido pequeno,neutro e flexível. Em concretizações preferidas do polipeptídeo X3 éselecionado do grupo que compreende glicina e/ou serina, de formaparticularmente preferida X3 corresponde ao aminoácido glicina. Foi possíveldeterminar que estes aminoácidos influenciam positivamente a estabilidade daestrutura do polipeptídeo. Uma tal elevação da estabilidade é particularmentevantajosa porque uma estabilidade incrementada do polipeptídeo podeocasionar uma prolongação do efeito alternante do polipeptídeo com aquimiocina PF4. Desta forma, com uma estabilização melhorada do peptídeo,é possível reforçar as propriedades antagonistas do polipeptídeo.
Em concretizações preferidas do polipeptídeo X4 correspondeao aminoácido lisina.
De preferência X5 é selecionado do grupo que compreendeserina, glicina, e/ou treonina. Em concretizações particularmente preferidasdo polipeptídeo X5 corresponde a serina. Esta concretização do polipeptídeopode ocasionar, de maneira vantajosa, o incremento da solubilidade dopolipeptídeo. Uma elevação da solubilidade do polipeptídeo pode ocasionarparticularmente a elevação da capacidade de aplicação do polipeptídeo emágua. Isto permite uma simplificação da administração do polipeptídeo nosmétodos de administração usuais baseados em água. Além disso, através deuma solubilidade aperfeiçoada do polipeptídeo, é possível proporcionar umamelhor distribuição do polipeptídeo nos sistemas aquosos do corpo,particularmente no sangue.De preferência X6 corresponde ao aminoácido serina. Emconcretizações preferidas adicionais do polipeptídeo X7 corresponde aoaminoácido asparagina.
De preferência, X8 corresponde a um aminoácido selecionadodo grupo que compreende prolina e/ou tirosina. De forma particularmentepreferida X8 corresponde ao aminoácido prolina.
Em concretizações particularmente preferidas do polipeptídeoX9 corresponde a glicina. Foi possível determinar que o aminoácido glicina,neste ponto da seqüência de aminoácidos, pode levar a uma ligação peptídicasurpreendentemente estável.
De preferência, X10 e X13 , independentemente um do outro,são selecionados do grupo que compreende valina e/ou isoleucina. Emconcretizações preferidas do polipeptídeo X10 corresponde a isoleucina. Emconcretizações preferidas adicionais do polipeptídeo X13 corresponde aisoleucina. Em concretizações particularmente preferidas do polipeptídeo X10e X13 correspondem a isoleucina. Foi possível determinar que isoleucina, nasposições X10 e X13 do polipeptídeo, pode contribuir para uma maiorestabilidade da conformação do polipeptídeo.
X11 corresponde de preferência ao aminoácido valina. X12 éselecionado, de preferência, do grupo que compreende fenilalanina e/outirosina, de forma particularmente preferida X12 corresponde ao aminoácidofenilalanina. X14 corresponde, de preferência, ao aminoácido treonina.
De preferência, X15 corresponde a arginina, sendo que,adicionalmente, na posição X15 da seqüência de aminoácidos, pode-se proveruma deleção de aminoácido. Deleções de aminoácidos preferidas X1, X2 e/ouX15. De preferência, um dos aminoácidos X1, X2 ou X15 pode ser deletado,sendo que também é possível prover deleções de aminoácidos nas posições X1e X2. Em concretizações adicionais é possível prover deleções nas posiçõesX1, X2 e X15. Em concretizações preferidas do polipeptídeo não se provêdeleções na faixa dos aminoácidos X3 até Xi4.
Em concretizações preferidas do polipeptídeo X5 correspondeao aminoácido serina, X9 a glicina, X10 a isoleucina, e/ou X13 a isoleucina. Emconcretizações particularmente preferidas do polipeptídeo o aminoácido X5corresponde a serina, X9 a glicina, X10 a isoleucina e Xi3 a isoleucina. Foipossível determinar que um polipeptídeo com os aminoácidos X5correspondendo a serina, X9 correspondendo a glicina, Xi4 correspondendo aisoleucina, e X13 correspondendo a isoleucina, apresenta um potencialantagonista particularmente bom.
Em uma concretização preferida adicional do polipeptídeo oaminoácido X5 corresponde a serina, X9 corresponde a glicina, X10corresponde a isoleucina, X13 corresponde a isoleucina, X1 corresponde a umadeleção de aminoácido e/ou X15 uma deleção de aminoácido. Emconcretizações particularmente preferidas do polipeptídeo o aminoácido X5corresponde a serina, X9 corresponde a glicina, X10 corresponde a isoleucina,X13 corresponde a isoleucina, X1 a uma deleção de aminoácido e X15 a umadeleção de aminoácido. Este polipeptídeo também pode apresentar umpotencial antagonista particularmente bom.
Em uma concretização preferida adicional do polipeptídeo oaminoácido corresponde a X3 serina, X5 corresponde a tirosina, X8corresponde a glicina, X10 corresponde a isoleucina, X13 corresponde aisoleucina, X1 a uma deleção de aminoácido e/ou X15 a uma deleção deaminoácido. Em concretizações particularmente preferidas do polipeptídeo oaminoácido corresponde a X5 serina, X8 corresponde a tirosina, X9corresponde a glicina, X10 corresponde a isoleucina, X13 corresponde aisoleucina, X1 a uma deleção de aminoácido e X15 a uma deleção deaminoácido.
Em uma concretização igualmente preferida do polipeptídeo oaminoácido corresponde a X3 serina, X5 corresponde a serina, X8 correspondea tirosina, X9 corresponde a glicina, Xi0 corresponde a isoleucina, Xi3corresponde a isoleucina, X1 a uma deleção de aminoácido e/ou Xi5 a umadeleção de aminoácido. Em concretizações particularmente preferidas dopolipeptídeo o aminoácido corresponde a X3 serina, X5 corresponde a serina,Xg corresponde a tirosina, X9 corresponde a glicina, Χ!0 corresponde aisoleucina, Xj3 corresponde a isoleucina, Xi a uma deleção de aminoácido, X2a uma deleção de aminoácido e X15 a uma deleção de aminoácido.
Em uma concretização preferida adicional do polipeptídeo oaminoácido X3 corresponde a serina, X5 corresponde a serina, Xg correspondea tirosina, X9 corresponde a glicina, X1O corresponde a isoleucina, Xi2corresponde a tirosina, X13 corresponde a isoleucina, X1 a uma deleção deaminoácido, X2 a uma deleção de aminoácido e X15 a uma deleção deaminoácido.
Em uma concretização particularmente preferida dopolipeptídeo o aminoácido corresponde a X3 serina, X5 corresponde a serina,X8 corresponde a tirosina, X9 corresponde a glicina, X10 corresponde aisoleucina, X12 corresponde a tirosina, X13 corresponde a isoleucina, X1 a umadeleção de aminoácido, X2 a uma deleção de aminoácido e X15 a uma deleçãode aminoácido.
Em concretizações adicionais preferidas do polipeptídeo pode-se prover que o polipeptídeo apresente uma seqüência de aminoácidos SEQID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2) como indicado a seguir:
CKEYFYTSGKCSNPAVVFVTRC (2) (SEQ ID NO: 2)
e/ou o polipeptídeo da SEQ ID NO: 2 de acordo com aFórmula (2) apresenta pelo menos uma ou mais deleções de aminoácidos,substituições de aminoácidos e/ou inserções de aminoácidos relativamente àseqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2).
De preferência, as substituições de aminoácidos correspondemà região de seqüência do nono até o vigésimo aminoácido da seqüência deaminoácidos SEQ LD NO: 2 de acordo com a Fórmula (2), à região dosaminoácidos glicina na posição nove até treonina na posição vinte daseqüência de aminoácidos. De preferência, um ou mais dos aminoácidos sãoselecionados do grupo que compreende glicina, cisteína, prolina, valina,fenilalanina e/ou alanina substituídos por aminoácidos selecionados do grupoque compreende serina, tirosina, isoleucina e/ou glicina. Uma vantagemdestas substituições de aminoácidos consiste no fato de que estas podemreforçar a estabilidade do polipeptídeo e/ou melhorar o efeito antagonista dopolipeptídeo.
De preferência, estas Substituições de aminoácidos sãoselecionadas dentre substituições que compreendem glicina por serina,cisteína não terminal por serina, prolina por tirosina, valina por isoleucina,fenilalanina por tirosina e/ou alanina por glicina. Estas substituições deaminoácidos podem ser combinadas de qualquer forma entre si.
Prefere-se particularmente que, pelo menos, a cisteína nãoterminal na posição onze da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 deacordo com a Fórmula (2) seja trocada por serina. Uma substituição do tiporeferido pode ocasionar, de maneira vantajosa, o melhoramento dasolubilidade do polipeptídeo, particularmente a solubilidade em água.
Prefere-se particularmente, na concretização do polipeptídeoda seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2),que as substituições de aminoácidos selecionadas, de preferência dentre assubstituições compreendendo glicina por serina, cisteína por serina e/ouprolina por tirosina, compreendam o nono até décimo-quarto aminoácido, aregião de seqüência de glicina até prolina, a seqüência de aminoácidos SEQID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2). De preferência, esta região apresentapelo menos uma das substituições, de preferência pelo menos a cisteína naposição onze da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de acordo com aFórmula (2) é substituída por serina. Em concretizações preferidas adicionais,prolina é trocada por tirosina e/ou glicina por serina. A substituição dacisteína na posição onze da seqüência de aminoácidos pode ser combinadaaleatoriamente com substituições adicionais, particularmente com uma trocade prolina por tirosina e/ou glicina por serina.
Da mesma forma prefere-se, com relação a estasconcretizações, que substituições de aminoácidos se refiram à região dodécimo-quinto até o vigésimo aminoácido, alanina até treonina, dopolipeptídeo da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de acordo com aFórmula (2). Substituições de aminoácidos preferidas dos aminoácidos destaregião são selecionadas dentre substituições compreendendo alanina porglicina, valina por isoleucina e/ou fenilalanina por tirosina. Prefere-separticularmente que alanina seja trocada por glicina. De preferência, que pelomenos valina na posição dezesseis da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO:2 de acordo com a Fórmula (2) seja trocada por isoleucina, de preferênciapelo menos duas valinas são trocadas por isoleucinas, de preferência valinasnas posições dezesseis e dezenove são trocadas por isoleucinas. Tambémpode ser preferível que cada valina da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO:2 de acordo com a Fórmula (2) seja trocada por isoleucina. Em concretizaçõespreferidas adicionais do polipeptídeo pode-se prover que a fenilalanina sejatrocada por tirosina.
Além disso, prefere-se com relação a estas concretizações, quealanina na posição quinze a seqüência SEQ ID NO: 2 de acordo com aFórmula (2) seja trocada por glicina, valina na posição dezesseis seja trocadapor isoleucina e valina na posição dezenove seja trocada por isoleucina. Foipossível determinar que estas substituições levam a uma ligação polipeptídicasurpreendentemente estável.
As substituições e/ou deleções de aminoácidos sãocombináveis entre si de qualquer forma desejada.
Além disso, o polipeptídeo nestas concretizações podeapresentar deleções de aminoácidos. Deleções preferidas de aminoácidosreferem-se a deleções dos aminoácidos lisina, glutamina e/ou arginina. Asdeleções referem-se, de preferência, aos aminoácidos lisina na posição dois daseqüência SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2) o aminoácidoglutamina na posição três e/ou arginina na posição vinte-e-hum da seqüênciade aminoácidos SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2). As deleçõespodem ser combinadas de qualquer forma desejada entre si. De preferência,deleta-se um aminoácido, sendo que também é possível prover a deleção tantolisina na posição dois, como também arginina na posição vinte-e-hum. Emconcretizações adicionais é possível deletar lisina na posição dois, glutaminana posição três e arginina na posição vinte-e-hum.
De preferência, não estão previstas deleções na região doquarto até o vigésimo aminoácido da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO:2 de acordo com a Fórmula (2). Em concretizações particularmentepreferidas, os aminoácidos na região do quarto ao oitavo aminoácido não sãoafetados por deleções de aminoácidos nem por substituições de aminoácidos.No âmbito das investigações foi possível determinar que uma seqüência deaminoácidos que apresenta pelo menos duas substituições de aminoácidos naregião do nono ao vigésimo aminoácido da seqüência SEQ ID NO: 2 deacordo com a Fórmula (2), de preferência três substituições de aminoácidos,de forma adicionalmente preferível quatro substituições de aminoácidos,sendo ainda mais preferível cinco substituições de aminoácidos nesta região,oferece boas propriedades antagonistas.
De preferência a quantidade dos aminoácidos do polipeptídeoconcretização situa-se na faixa de > 15 a < 25 aminoácidos, de preferência nafaixa de > 18 a < 23 aminoácidos, de forma particularmente preferível nafaixa de > 19 a < 22 aminoácidos, de preferência na faixa de > 20 a < 21aminoácidos, mais preferivelmente 22 aminoácidos.
Uma concretização do polipeptídeo particularmente vantajosade acordo com a invenção, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, apresenta uma seqüência de aminoácidosSEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3) a seguir:
CKEYFYTSGKSSNPGIVFITRC (3) (SEQ ID NO: 3).
No âmbito das pesquisas determinou-se que um polipeptídeocom uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 3, como representada deacordo com a Fórmula (3), apresenta um potencial antagonistaparticularmente elevado. Particularmente foi possível determinar que opolipeptídeo pode apresentar um efeito antagonista particularmente bom.Particularmente foi possível determinar que um polipeptídeo com umaseqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3) podeinibir de forma significativa e reproduzível a interação de RANTES e PF4, oque ocasiona uma intensificação do aprisionamento de monócitos.
É particularmente vantajoso que um polipeptídeo de umaseqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 3, como representada na Fórmula (3),possa atuar especificamente relativamente à interação de RANTES e PF4.Com isso, uma interferência adicional com a função de quimiocinas pode serdiminuída ou até mesmo impedida. Isto permite o uso objetivado dopolipeptídeo no tratamento de doenças relacionadas com um recrutamento demonócitos ou um recrutamento dependente de RANTES de outras populaçõesde leucócitos, como eosinófilos, particularmente doenças cardiovasculares.
Uma concretização preferida adicional do polipeptídeo deacordo com a invenção, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, apresenta uma seqüência de aminoácidosSEQ ID NO: 4 de acordo com a Fórmula (4) como indicado a seguir:CEYFYTSGKSSNPGIVFITC (4) SEQ ID NO: 4).
Uma concretização preferida adicional do polipeptídeo deacordo com a invenção, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, apresenta uma seqüência de aminoácidosSEQ ID NO: 5 de acordo com a Fórmula (5) como indicado a seguir:CEYFYTSGKSSNYGIVFITC (5) (SEQ ID NO: 5).
Uma outra concretização preferida adicional do polipeptídeode acordo com a invenção, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, apresenta uma seqüência de aminoácidosSEQ ID NO: 6 de acordo com a Fórmula (6) a seguir como indicado a seguir:CEYFYTSSKSSNYGIVFITC (6) (SEQ ID NO: 6).
Uma outra concretização preferida adicional do polipeptídeode acordo com a invenção, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, apresentou uma seqüência de aminoácidosSEQ ID NO: 7 de acordo com a Fórmula (7) como indicado a seguir:CYFYTSSKSSNPGIWITC (7) (SEQ ID NO: 7).
Uma vantagem do polipeptídeo situa-se nas concretizaçõespreferidas pelo fato de que estes polipeptídeos apresentam, de preferência,uma estabilidade aperfeiçoada. Isto permite que os polipeptídeos possamatingir em maior proporção seu local de ação e exercer interações estáveiscom proteínas ou ligações peptídicas. Particularmente, uma estabilidadeincrementada do polipeptídeo tornando-o utilizável in vivo e in vitro. Umavantagem adicional deste polipeptídeo, em concretizações preferidas, situa-seno fato de que o polipeptídeo apresenta uma melhor solubilidade em água.Uma maior solubilidade pode ocasionar particularmente que o polipeptídeoseja aplicado de forma mais fácil e sem esforço.
Adicionalmente é possível prover que os respectivosaminoácidos L sejam substituídos por aminoácidos D. Com isso é possívelobter um incremento adicional da estabilidade.
Os polipeptídeos podem ser produzidos de acordo commétodos usuais da síntese peptídica.
De maneira vantajosa, os polipeptídeos de acordo com apresente invenção são apropriados como antagonistas contra a interação entreRANTES e Fator de Plaquetas 4. Particularmente os polipeptídeos de acordocom a presente invenção podem ocasionar uma inibição do efeito alternanteentre RANTES e Fator de Plaquetas 4.
Os polipeptídeos de acordo com a presente invenção, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, podem ser usadoscomo antagonistas contra a interação entre RANTES e Fator de Plaquetas 4.
Com base em suas propriedades vantajosas os polipeptídeos deacordo com a presente invenção são apropriados como medicamentos.
Um objeto adicional da invenção refere-se ao uso dospolipeptídeos de acordo com a presente invenção, particularmente dasconcretizações preferidas, para a preparação de uma medicamento.
Os polipeptídeos de acordo com a presente invenção podemser administrados de acordo com métodos usuais, de preferência umaadministração parenteral, por exemplo, uma administração oral, administraçãodérmica, administração subcutânea e/ou administração intravenosa. Porexemplo, os polipeptídeos podem ser administrados por meio de aplicações exvivo, por exemplo, antes de implantes com enxerto artificial [interponato,espécie de acoplador] de vaso, ou por meio de aplicação intraversal, porexemplo, antes ou após uma intervenção com cateter ou implante de Stent.
Para um uso do tipo referido, de preferência, uma boasolubilidade dos polipeptídeos em água é vantajosa.
Adicionalmente a uma terapia prolongada ou aguda pode serpreferível que os polipeptídeos de acordo com a presente invenção sejamadministrados num intervalo mais longo. Os polipeptídeos de acordo com apresente invenção também podem ser administrados em uma forma deliberação prolongada ou retardada, por exemplo, em forma de injeções dedepósito ou bombas osmóticas.
O polipeptídeo de acordo com a invenção também pode seradministrado em forma de um ácido nucleico codificando para o respectivopolipeptídeo. Com isto, a molécula de ácido nucleico pode estar contida emvetores usuais. De preferência, administra-se uma seqüência de DNA para orespectivo polipeptídeo. Da mesma forma é possível prover a administraçãode um RNA codificante para um polipeptídeo de acordo com a invenção.
Um outro objeto da invenção compreende ácidos nucleicos,que compreendem seqüências de ácido nucleico, que codificam parapolipeptídeos de acordo com a invenção compreendendo, de preferência,seqüências de ácido nucleico codificando para polipeptídeos das seqüênciasde aminoácidos SEQ ID NO: 1 de acordo com a Fórmula (1), SEQ ID NO: 2de acordo com a Fórmula (2), SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3),SEQ ID NO: 4 de acordo com a Fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de acordo com aFórmula (5), SEQ ID NO: 6 de acordo com a Fórmula (6), SEQ ID NO: 7 deacordo com a Fórmula (7). De preferência, no caso do ácido nucleicoutilizável de acordo com a invenção, trata-se de DNA ou RNA.
A pessoa versada na arte conhece seqüências de DNA quecodificam para polipeptídeos de acordo com asfórmulas ou seqüências a seguir.
Um Exemplo de uma molécula de ácido nucleico codificandopara um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 3 deacordo com a Fórmula (3) apresenta uma seqüência de DNA da SEQ ID NO:8 de acordo com a Fórmula (8) como indicado a seguir:5'-TGCAAGGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATCCTCCAATCCTGGAATTG TGTTCATCACTAGATGT-3' (8) (SEQID NO: 8).
A pessoa versada na arte conhece outras seqüências quecodificam para um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos da SEQ IDNO: 3 de acordo com a Fórmula (3). Além disso, é de conhecimento geral quemodificações na seqüência dos ácidos nucleicos podem estar presentes, porexemplo, por meio de degeneração do código genético.
Um exemplo de uma molécula de ácido nucleico codificandopara um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 2 deacordo com a Fórmula (2) apresenta uma seqüência de DNA da SEQ ID NO:9 de acordo com a Fórmula (9) como indicado a seguir:5'-TGCAAGGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATGTTCCAATCCTGCCGTGG TGTTCGTCACTAGATGT-3' (9) (SEQ ID NO: 9).
Um exemplo de uma molécula de ácido nucleico codificandopara um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 4 deacordo com a Fórmula (4) apresenta uma seqüência de DNA SEQ ID NO: 10de acordo com a Fórmula (10) como indicado a seguir:5'-TGCGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATCCTCCAATCCTGGAATTGTGT TCATCACTTGT-3' (10) (SEQ ID NO: 10).
Um exemplo de uma molécula de ácido nucleico codificandopara um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 5 deacordo com a Fórmula (5) apresenta uma seqüência de DNA da SEQ ID NO:11 de acordo com a Fórmula (11) como indicado a seguir:5'-TGCGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATCCTCCAATTACGGAATTGTGT TCATCACTTGT-3' (11) (SEQ ID NO: 11).
Um exemplo de uma molécula de ácido nucleico codificandopara um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 6 deacordo com a Fórmula (6) apresenta uma seqüência de DNA da SEQ ID NO:12 de acordo com a Fórmula (12) como indicado a seguir:
5'-TGCGAATATTTCTACACTTCCTCTAAATCCTCCAATTACGGAATTGTGTT CATCACTTGT-3' (12) (SEQ ID NO: 12).
Um exemplo de uma molécula de ácido nucleico codificandopara um polipeptídeo de uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 7 deacordo com a Fórmula (7) apresenta uma seqüência de DNA SEQ ID NO: 13de acordo com a Fórmula (13) como indicado a seguir:5'-TGCTATTTCTACACTTCCTCTAAATCCTCCAATCCTGG AATTGTGTTCATCACTTGT-31 (13) (SEQ ID NO: 13).A pessoa versada na arte conhece outras seqüências de DNA,que codificam para polipeptídeos de uma seqüência de aminoácidos SEQ IDNO: 1 de acordo com a Fórmula (1), SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula(2), SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3), SEQ ID NO: 4 de acordocom a Fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de acordo com a Fórmula (5), SEQ IDNO: 6 de acordo com a Fórmula (6), e SEQ ID NO: 7 de acordo com aFórmula (7). Da mesma forma, a pessoa versada na arte conhece seqüênciasde RNA que codificam para polipeptídeos de uma seqüência de aminoácidosSEQ ID NO: 1 de acordo com a Fórmula (1), SEQ ID NO: 2 de acordo com aFórmula (2), SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3), SEQ ID NO: 4 deacordo com a Fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de acordo com a Fórmula (5), SEQID NO: 6 de acordo com a Fórmula (6), e SEQ ID NO: 7 de acordo com aFórmula (7).
Dosagens preferidas dos polipeptídeos de acordo com apresente invenção situam-se, no caso de administração a Humanos, na faixade > 10 mg/dia/75 kg de peso corporal até < 1000 mg/dia/75 kg de pesocorporal, de preferência na faixa de > 50 mg/dia/75 kg de peso corporal até <200 mg/dia/75 kg de peso corporal, de preferência na faixa de 150 mg/dia/75kg de peso corporal.
Os polipeptídeos de acordo com a presente invenção, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis e/ou ácidosnucleicos podem ser usados particularmente para tratamento terapêutico e/ouprofilático, diagnóstico e/ou terapia de doenças relacionadas com umrecrutamento de monócitos. Inclui-se entre estas doenças, por exemplo,doenças cardiovasculares e/ou inflamatórias, particularmente arteriosclerose,estenoses, pressão sangüínea elevada e/ou reações de rejeição de transplante.
Particularmente, os polipeptídeos de acordo com a presenteinvenção e/ou ácidos nucleicos podem ser usados para o tratamento demamíferos, particularmente do Homem.Os polipeptídeos de acordo com a presente invenção podeminfluenciar positivamente a adesão de monócitos no endotélio.Particularmente, verificou-se com surpresa que concretizaçõesparticularmente preferidas dos polipeptídeos de acordo com a presenteinvenção podem inibir a intensificação de um tal aprisionamento demonócitos mediante a interação heterófila de RANTES e PF4. De maneiravantajosa, concretizações particularmente preferidas dos polipeptídeos deacordo com a presente invenção podem mostrar, em experimentos, umamelhor inibição da intensificação do aprisionamento de monócitos através dainteração heterófila de RANTES e PF4, do que compostos peptídicos ou deproteínas até aqui conhecidos.
Uma vantagem particular dos polipeptídeos de acordo com apresente invenção pode ser materializada pela diminuição ou a prevenção daformação de uma arteriosclerose, de restenoses pós-operativas ou pós-intervencionais, por exemplo, após dilatação de balão, aterectomia ouoperações de desvio.
E particularmente vantajoso que os polipeptídeos de acordocom a presente invenção, mesmo no caso de doença avançada ou doençaclínica ou de alterações morfológicas arterioscleróticas, podem diminuir ouimpedir um recrutamento adicional de monócitos no endotélio ativado.
E particularmente vantajoso que os polipeptídeos de acordocom a presente invenção podem ser usados particularmente para o tratamentoprofilático, por exemplo, em pacientes em risco de hipertensão. Um usoprofilático do tipo referido é possibilitado de maneira vantajosa pelo fato deque os polipeptídeos de acordo com a presente invenção não apresentam, ouapresentam poucos efeitos sobre processos gerais intermediados comquimiocina.
Um objeto adicional da invenção refere-se, segundo o uso dospolipeptídeos de acordo com a presente invenção, seus sais, derivados e/ouconjugados farmacologicamente aceitáveis, à preparação de umamedicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doençasselecionadas do grupo que compreende:
- doenças relacionadas com um recrutamento de monócitos,como doenças cardiovasculares e/ou inflamatórias, particularmentearteriosclerose, aterosclerose, placas instáveis, estenoses, restenoses,hipertensão, artrite, miocardite, doenças autoimunes inclusiveencefalomielites, doenças intestinais inflamatórias, lesões de reperfusão apósinfartos, por exemplo infartos miocárdicos ou cerebrovasculares, rejeição detransplante e/ou doenças da pele, como psoríase, e/ou
- doenças relacionadas com um recrutamento dependente-de-RANTES de outras populações de leucócitos, como eosinófilos,particularmente em doenças alérgicas, como asma ou pneumonites.
Particularmente no caso do tratamento de alteraçõesateroscleróticas no Homem, através do uso dos polipeptídeos de acordo com apresente invenção, é possível obter um efeito vantajoso sobre o curso dadoença. Particularmente, através do aprisionamento de monócitos é possíveldiminuir uma intensificação das alterações arterioscleróticas. Uma vantagemadicional dos polipeptídeos de acordo com a presente invenção pode provir dadiminuição ou mesmo da prevenção de reações de rejeição após o transplantede órgãos e/ou tecidos.
E particularmente vantajoso que, de preferência, ospolipeptídeos de acordo com a presente invenção não apresentem, ouapresentem poucos efeitos secundários. Isto permite que os polipeptídeos deacordo com a presente invenção sejam administrados profilaticamente. Alémdisso, é particularmente vantajoso que, graças à especificidade dospolipeptídeos de acordo com a presente invenção, é possível evitar umainfluência de processos metabólicos adicionais, tornando possível umaadministração profilática, por exemplo, em pacientes de risco de hipertensão,ou a profilaxia de alterações arterioscleróticas.
Um objeto adicional da invenção refere-se a medicamentoscompreendendo polipeptídeos de acordo com a invenção, de preferênciapolipeptídeos da seqüência SEQ ID NO: 1 de acordo com a Fórmula (1), seussais, derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis. Prefere-semedicamentos compreendendo polipeptídeos selecionados do grupo quecompreende polipeptídeos da seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 3 deacordo com a Fórmula (3), SEQ ED NO: 4 de acordo com a Fórmula (4), SEQID NO: 5 de acordo com a Fórmula (5), SEQ ID NO: 6 de acordo com aFórmula (6), e/ou SEQ ID NO: 7 de acordo com a Fórmula (7). Prefere-separticularmente medicamentos compreendendo polipeptídeos da seqüência deaminoácidos SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3). De preferência, amedicamento compreende polipeptídeos de acordo com uma das fórmulas ounúmeros de SEQ ID apresentados, sendo que é possível prover amedicamento apresentando polipeptídeos de acordo com várias Fórmulas ounúmeros de SEQ ID.
Medicamentos compreendendo polipeptídeos de acordo com ainvenção podem ser usadas particularmente no tratamento in vivo, porexemplo, do Homem. Um uso preferido das medicamentos compreendendopolipeptídeos de acordo com a invenção são o tratamento terapêutico e/ouprofilático de doenças relacionadas com um recrutamento de monócitos,como doenças cardiovasculares e/ou inflamatórias, particularmentearteriosclerose, aterosclerose, placas instáveis, estenoses, restenoses,hipertensão, artrite, miocardite, doenças autoimunes inclusiveencefalomielites, doenças intestinais inflamatórias, lesões de reperfusão apósinfartos, por exemplo, infartos miocárdicos ou cerebrovasculares, rejeição detransplante e/ou doenças da pele, como psoríase, e/ou doenças relacionadascom um recrutamento dependente-de-RANTES de outras populações deleucócitos, como eosinófilos, particularmente em doenças alérgicas, comoasma ou pneumonites.
Também constitui objeto da invenção medicamentoscompreendendo ácidos nucleicos codificando para polipeptídeos de acordocom a invenção. Neste caso, a molécula de ácido nucleico pode estar contidaem vetores usuais.
Um objeto adicional da invenção refere-se a meios contraaprisionamento de monócitos, compreendendo polipeptídeos de acordo com ainvenção, seus sais, derivados e/ou conjugados farmacologicamenteaceitáveis, compreendendo, de preferência, polipeptídeos da seqüência deaminoácidos SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3).
No sentido da invenção, o conceito "meio contraaprisionamento de monócitos" tem o significado de que o meio podeinfluenciar positivamente doenças relacionadas com um aprisionamento demonócitos, a adesão de monócitos, por exemplo, no endotélio.Particularmente, é possível diminuir ou até mesmo impedir a formação deplacas arterioscleróticas. De preferência, o uso dos polipeptídeos de acordocom a presente invenção pode diminuir e/ou prevenir totalmente ou quasetotalmente o recrutamento de monócitos e/ou sua adesão sobre o endotélioativado, particularmente também sobre placas arterioscleróticas ouneoíntimas.
Exemplos que servem à ilustração da presente invenção sãoapresentados a seguir.
Materiais e métodos
Cultura de células
Células endoteliais do cordão umbilical humano (HUVEC,human umbilical vein endothelial cells, PromoCell, Heidelberg) foramcultivadas em meio de crescimento de células endoteliais [Endothelial CellGrowth Médium] (PromoCell, Heidelberg) e usado após de 2 a 4 passagens.
Células Mono Mac 6 monocitárias (MM6, DSMZ) foramcultivadas em meio RPMI 1640 (PAA Laboratories, Pasching, Áustria) comadição de 10 % de soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina (Biowhittaker), 1mM de piruvato de sódio, 50 μg/ml de gentamicina e 9 μg/ml de insulina(meio MM6). As células foram semeadas com uma densidade de 2 χ 105/mlem 2 ml de meio MM6 em placas de 24 poços, e cultivadas a 37°C em umaatmosfera umidificada com 5 % de CO2 durante de 3 a 4 dias, antes de seremusadas nos experimentos.
Polipeptídeos
Polipeptídeos da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com aFórmula (3), seu ortólogo de camundongo de acordo com a seqüência SEQ IDNO: 15 de acordo com a Fórmula (15), e também um peptídeo de controle daseqüência SEQ ID NO: 14 de acordo com a Fórmula (14) foram sintetizadosquimicamente por meio de síntese peptídica de fase sólida à base de t-Boccom o uso de resina de 4-metilbenzidrilamina, purificados com HPLC de faseinvertida e, eventualmente, isto foi ciclizado em 6 M de guanidina-HCl/TrispH 8. A massa molecular foi determinada por meio de espectrometria demassa de eletrospray (Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69:923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc NatlAcadSei USA., vol. 96, páginas 10068-10073).
Exemplo 1
Estudos de ressonância de plasmon de superfície para análisedo efeito inibidor do polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo coma Fórmula (3) sobre a formação de heteroagregados de RANTES e PF4.
Os estudos de ressonância de plasmon de superfície foramrealizados com uso de tamponador EDBS-EP (10 mM de HEPES, 150 mM deNaCl, 0,005 % de Tween 20, pH 7,4).
Duas células de fluxo de um chip Cl (Biacore AB, Uppsala,Suécia) foram ativadas por meio de injeção de 50 μΐ deetil(dimetilaminopropil)carbodiimida/N-hidróxi-succinimida (0,2 M/0,05 M,Firma Pierce) e, sem seguida, perfundiu-se 20 μΐ de estreptavidina (0,2mg/ml, Sigma-Aldrich) sobre a superfície ativada. Em seguida, inativou-se asuperfície com quatro injeções subseqüentes de 20 μΐ de etilenodiamina (1M,pH 8, Sigma-Aldrich).
PF4 humano biotinilado N-terminal (bPF4) foi sintetizadoquimicamente por meio de síntese peptídica de fase sólida à base de t-Boc esintetizado por meio de ligação química nativa de PF4 (Dawson PE, Kent SB.(2000) Annu Rev Biochem. 69: 923-960, Hackeng TM, Griffin JH, DawsonPE. (1999) Proc Natl Acad Sci U S A., vol. 96, pp. 10068-10073). O bPF4 foiimobilizado sobre a superfície de dextrano de um chip sensor C 1, medianteinjeção de 200 μg/ml de bPF4 em HBS-EP por meio de uma das câmaras defluxo e coletou-se 240 unidades de ressonância (RU, Resonanee Units). Asegunda câmara de fluxo não foi tratada com bPF4 e serviu como referência.
A ligação de RANTES (0,5 μΜ, RANTES humanarecombinante, Peprotech, Rocky Hill, NJ, E.U.A.) ou RANTES (0,5 μΜ),que foi que foi pré-incubada com diferentes concentrações, 0 μΜ, 10 μΜ e100 μΜ, do polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com aFórmula (3) em tamponador HBS-EP de um dia para o outro, à temperaturaambiente, em bPF4 por meio de injeção de 15 μΐ da respectiva mistura depeptídeo/RANTES e observação da ligação durante 190 segundos. O curso doacoplamento e as medições foram realizadas em um dispositivo Biacore 2000(Biacore AB) a uma taxa de fluxo de 5 μΐ/min. Gráficos das leituras desensores [sensor-gramas] da ligação de RANTES foram obtidos por meio doprograma BIAevaluation 3.0 (Biacore AB) corrigido quanto a sinais de fundonão-específicos, e determinou-se para cada injeção as unidades deressonância-equilíbrio (RU).
Verificou-se que o polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3de acordo com a Fórmula (3) poderia ocasionar uma inibição dependente-da-concentração da interação de RANTES e PF4, sendo que a ligação deRANTES a PF4 imobilizado foi reduzida em até 35 % de presença dopeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3) a umaconcentração de 100 μΜ.
Exemplo 2
Estudos de ressonância de plasmon de superfície para análisedo efeito inibidor dos polipeptídeos da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordocom a Fórmula (3), SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2) e umpeptídeo de controle sobre a formação de heteroagregados de RANTES ePF4.
Em um ensaio adicional, nas condições como descritas noExemplo 1, investigou-se a ligação de RANTES (0,5 μΜ) ou RANTES (0,5μΜ), que foi pré-incubado com 0 μΜ, 10 μΜ, 50 μΜ e 100 μΜ dopolipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3), SEQID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2) ou um peptídeo de controle daseqüência SEQ ID NO: 14 de acordo com a Fórmula (14) como indicado aseguir:
KEYFYTSGK (14) (SEQ ID NO: 14)
Nestes ensaios verificou-se que, a uma concentração de 10μΜ, 50 μΜ e 100 μΜ, o polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordocom a Fórmula (3) pôde inibir de forma nitidamente mais efetiva a interaçãode RANTES e PF4, do que o polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 2 deacordo com a Fórmula (2). O peptídeo de controle da seqüência SEQ ID NO:14 de acordo com a Fórmula (14) não apresentou inibição comprovável a umaconcentração de 100 μΜ.
Exemplo 3
Inibição do aprisionamento de monócitos sobre endotélio
ativado
Investigou-se a interação de células Mono Mac 6 monocitáriassobre células endoteliais ativadas.Discos de Petri com camadas de células HUVEC confluentes,que foram ativadas com IL-Iß (interleucina 1ß, Peprotech, 10 ng/ml, 12horas), foram introduzidos em uma câmara de fluxo. Células Mono Mac 6(0,5 x 10^6 células/ml) foram ressuspensas em solução de Hank equilibrada(HBSS com 10 mM de Hepes (Gibco BRL), pH 7,3, 0,5 % de albumina desoro bovino (Serva)), e mantidas sobre gelo. Cinco minutos antes doexperimento adicionou-se às células MM6 monocitárias Ca2+ e Mg2+ a umaconcentração final de, cada vez, 1 mM e 60 nM das quimiocinas RANTES(Peprotech, Rocky Hill, NJ, E.U.A.) e PF4 (ChromaTec, Greifswald) e, cadavez, 6 μΜ dos polipeptídeos da seqüência SEQ ID NO: 2 de acordo com aFórmula (2), da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3) ou umpeptídeo de controle da seqüência SEQ ID NO: 14 de acordo com a Fórmula(14), e isto foi aquecido até 37°C. As células pré-tratadas da maneira descritaforam perfundidas em seguida, a 1,5 dyn/cm, em um microscópio do tipo IX50 da Firma Olympus sobre as células endoteliais. O número dos monócitosque se mostraram aderentes mediante interação com as células endoteliais foideterminado após 4 minutos em diferentes campos por meio de análise deimagem realizada em fotogramas de uma câmara de vídeo (3CCD, JVC) eregistrador. Os dados foram avaliados como valor médio (n = 5) ± desviopadrão (p < 0,02) contra um controle.
Foi possível determinar que a intensificação do aprisionamentode monócitos por meio da interação heterófila de RANTES e PF4 foi inibidapelo polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com a Fórmula (3)de forma significativa, por exemplo, em até 80 %, enquanto que a inibiçãopelo polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2)mostrou ser mais fraca. O peptídeo de controle da seqüência SEQ ID NO: 14de acordo com a Fórmula (14) não apresentou inibição substancial comrelação àquele.
Exemplo 4Investigações in vivo em um modelo de camundongo de
arterosclerose
Serviram como modelo da arterosclerose[] camundongosApoE-/- companheiros de ninhada, fêmeas, com de 9 a 12 semanas de vida(The Jackson Lab, Bar Harbor, Maine, E.U.A.). Estes foram alimentadosdurante 12 semanas com fartura de gorduras (21 % de gordura; Altromin®C1061). Durante este período dois grupos dos camundongos receberaminjeções peritoneais três vezes por semana de 50 μg do polipeptídeo daseqüência SEQ ED NO: 15 de acordo com a Fórmula (15) como indicado aseguir:
CKEYFYTSSKSSNLAWFVTRC (15) (SEQ ID NO: 15)
(n = 12 camundongos) ou um peptídeo de controle daseqüência SEQ ID NO: 14 de acordo com a Fórmula (14) como indicado aseguir:
KEYFYTSGK (14) (SEQ ID NO: 14)(n - 7 camundongos) em solução salina. Um grupo decamundongos (n=12) não-tratados serviu como controle adicional.
Os camundongos foram eutanizados para investigaçõeshistológicas. Durante toda a duração do ensaio os camundongos se mostraramsaudáveis e não apresentaram sinais de uma doença. Coletou-se amostras desangue no início e após o término da alimentação experimental. O número deleucócitos foi determinado hemocitometricamente, e os soros foram coletadose o nível de colesterol foi determinado com o kit Infinity Cholesterol (ThermoElectron, Melbourne, Austrália).
A proporção da aterosclerose foi determinada nas bases dasaortas e aortas toracoabdominais, mediante tingimento dos depósitos delipídeos com corante vermelho óleo O (Veillard NR, Kwak""B, Pelli G,Muthaupt F, James RW, Proudfoot AE, Mach F. Antagonism of RANTESreceptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice [Antagonismo dereceptores de RANTES reduz a formação de placas ateroscleróticas emcamundongos] Cire Res. 2004;94:253-61) e quantificada mediante análise deimagem computadorizada (programa [software] Diskus, Hilgers, Aachen).Regiões de lesões ateroscleróticas foram determinadas em cortes transversaisde 5 μηι através do coração e base da aorta. A determinação foi realizada paracada base de aorta com base em regiões tingidas com lipídeos de 6 cortesafastados entre si por 50 μηι. As regiões de lesões ateroscleróticas foramdivididas pela superfície total da válvula de cada corte. A aortatoracoabdominal foi aberta ao longo da linha mediana ventral e as regiões daslesões foram tingidas em uma preparação en face com corante vermelho óleoO. A proporção do depósito de lipídeos foi calculada dividindo-se a regiãotingida pela superfície toracoabdominal total.
Foi possível determinar que os camundongos tratados com opolipeptídeo da seqüência SEQ ID 5 NO: 15 de acordo com a Fórmula (15), oortólogo de camundongo do polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 deacordo com a Fórmula (3), em comparação com os camundongos quereceberam o peptídeo de controle, apresentaram uma diminuição significativado desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. Adicionalmente, foi possíveldeterminar que a região da base da aorta que apresentou placas diminuiusignificativamente com relação a toda a superfície de válvulas, igualmentenos camundongos tratados. Da mesma forma foi possível determinar que oteor de macrófagos nas lesões diminuiu significativamente.
Com isto foi possível mostrar que com o ortólogo decamundongo do polipeptídeo da seqüência SEQ ID NO: 3 de acordo com aFórmula (3) foi possível diminuir a taxa de desenvolvimento de umaaterosclerose in vivo, e que, portanto, os polipeptídeos de acordo com apresente invenção podem ser usados terapeuticamente.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
<110> RWTH Aachen
<120> antagonistas contra a interação de PF4 e RANTES<130> uD 40022 / SAM<160> 15
<170> Patentln version 3.3
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista<220>
<221> misc_feature<222> (2)..(3)
<223> Xaa pode ser qualquer aminoácido de ocorrência natural<220>
<221> misc_feature<222> (9)..(21)
<223> Xaa pode ser qualquer aminoácido de ocorrência natural<4 00> 1
Cys Xaa Xaa Tyr Phe Tyr Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa15 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys20
<210> 2
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista<400> 2
Cys Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val15 10 15
Val Phe Val Thr Arg Cys20
<210> 3<211> 22<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista
<400> 3Cys Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Ser Ser Asn Pro Gly Ile1 5 10 15
Val Phe Ile Thr Arg Cys20
<210> 4
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista
<400> 4
Cys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Ser Ser Asn Pro Gly Ile Val15 10 15
Phe ile Thr Cys20
<210> 5
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista
<400> 5
Cys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Ser Ser Asn Tyr Gly Ile Val1 5 10 15
Phe Ile Thr Cys20
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista
<400> 6
Cys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Ser Ser Asn Tyr Gly Ile Val1 5 10 15
Phe Ile Thr Cys20
<210> 7
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista
<400> 7
Cys Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Ser Ser Asn Pro Gly Ile Val Phe1 5 10 15
Ile Thr Cys<210> 8<211> 66<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Codificação de seqüência para Antagonista<400> 8
tgcaaggaat atttctacac ttccgggaaa tcctccaatc ctggaattgt gttcatcactagatgt
<210> 9<211> 66<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Codificação de seqüência para Antagonista<400> 9
tgcaaggaat atttctacac ttccgggaaa tgttccaatc ctgccgtggt gttcgtcactagatgt
<210> 10<211> 60<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Codificação de seqüência para Antagonista<4 00> 10
tgcgaatatt tctacacttc cgggaaatcc tccaatcctg gaattgtgtt catcacttgt
<210> 11<211> 60<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Codificação de seqüência para Antagonista<400> 11
tgcgaatatt tctacacttc cgggaaatcc tccaattacg gaattgtgtt catcacttgt
<210> 12<211> 60<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Codificação de seqüência para Antagonista
<4 00> 12
tgcgaatatt tctacacttc ctctaaatcc tccaattacg gaattgtgtt catcacttgt 60<210> 13<211> 57<212> DNA<213> Artificial
<220>
<223> Codificação de seqüência para Antagonista
<4 00> 13
tgctatttct acacttcctc taaatcctcc aatcctggaa ttgtgttcat cacttgt 57
<210> 14<211> 9<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Peptideo de Controle<4 00> 14
Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys1 5
<210> 15<211> 22<212> PRT<213> Artificial
<220>
<223> Antagonista<4 00> 15
Cys Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Ser Ser Asn Leu Ala Val15 10 15
Val Phe Val Thr Arg Cys20
Claims (15)
1. Polipeptídeo, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeoapresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ ID NO: 1 de acordo com a Fórmula (1) indicada a seguir:C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C (1)em que:X1 é selecionado do grupo que consiste de: lisina, glutamina,arginina, histidina e/ou asparagina, ou uma deleção de aminoácido; X2 é selecionado do grupo que consiste de: ácido glutâmico,ácido aspártico e glutamina, ou uma deleção de aminoácido;X3 é selecionado do grupo que consiste de: glicina, serina ealanina;X4 é selecionado do grupo que consiste de: lisina, leucina e arginina;X5 é selecionado do grupo que consiste de: serina, cisteína,glicina e treonina;X6 é selecionado do grupo que consiste de: serina, glicina etreonina; X7 é selecionado do grupo que consiste de: asparagina eglutamina;Xs é selecionado do grupo que consiste de: prolina, tirosina eglicina;X9 é selecionado do grupo que consiste de: glicina, alanina e serina;Xio é selecionado do grupo que consiste de: isoleucina, valinae asparagina;Xn é selecionado do grupo que consiste de: valina, isoleucinae asparagina;X12 é selecionado do grupo que consiste de: fenilalanina,tirosina, isoleucina, valina, leucina e metionina;X13 é selecionado do grupo que consiste de: isoleucina, valina,leucina, metionina e fenilalanina;X14 é selecionado do grupo que consiste de: treonina, glicina,alanina, serina e tirosina;X15 é selecionado do grupo que consiste de: arginina, lisina,glutamina, histidina e asparagina, ou uma deleção de aminoácido.
2. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o polipeptídeo compreende entre 19 e 22 aminoácidos.
3. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queX1 é lisina ou uma deleção de aminoácido;X2 é ácido glutâmico ou uma deleção de aminoácido;X3 é glicina ou serina;X5 é serina;X8 é prolina ou tirosina;X9 é glicina;X1O é isoleucina;X12 é fenilalanina ou tirosina;X13 é isoleucina;X15 é arginina ou uma deleção de aminoácido.
4. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o polipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2) indicada a seguir:CKEYFYTSGKCSNPAWFVTRC (2) (SEQ ID NO: 2)ou o polipeptídeo da SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2) apresentapelo menos uma ou mais deleções de aminoácidos, substituições deaminoácidos e/ou inserções de aminoácidos relativamente à seqüência deaminoácidos SEQ ID NO: 2 de acordo com a Fórmula (2).
5. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelofato de que o polipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ IDNO: 3 de acordo com a Fórmula (3) como indicada a seguir:CKEYFYTSGKSSNPGIVFITRC (3) (SEQ ID NO: 3).
6. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelofato de que o polipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ IDNO: 4 de acordo com a Fórmula (4) como indicada a seguir:CEYFYTSGKSSNPGIVFITC (4) (SEQ ID NO: 4).
7. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelofato de que o polipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ IDNO: 5 de acordo com a Fórmula (5) como indicada a seguir:CEYFYTSGKSSNYGIVFITC (5) (SEQ ID NO: 5).
8. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelofato de que o polipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ IDNO: 6 de acordo com a Fórmula (6) como indicada a seguir:CEYFYTSSKSSNYGIVFITC (6) (SEQ ID NO: 6).
9. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, seus sais,derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelofato de que o polipeptídeo apresenta uma seqüência de aminoácidos SEQ IDNO: 7 de acordo com a Fórmula (7) como indicada a seguir:CYFYTSSKSSNPGIVFITC (7) (SEQ ID NO: 7).
10. Uso de um polipeptídeo como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 9, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é comoantagonistas contra a interação entre RANTES e Fator de Plaquetas 4.
11. Uso de um polipeptídeo como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 9, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para apreparação de um medicamento.
12. Uso de um polipeptídeo como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 9, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para apreparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profiláticode doenças, selecionadas do grupo que consiste de: doenças relacionadas comum recrutamento de monócitos, como doenças cardiovasculares e/ouinflamatórias, particularmente arteriosclerose, aterosclerose, placas instáveis,estenoses, restenoses, hipertensão, artrite, miocardite; doenças auto-imunesincluindo encefalomielites, doenças do intestino inflamatório, lesões dereperfusão após infartos, rejeição de transplante e/ou doenças da pele; e/oudoenças relacionadas com um recrutamento, dependente de RANTES, deoutras populações de leucócitos, como eosinófilos, particularmente no caso dedoenças alérgicas, como asma ou pneumonia.
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreendeo polipeptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, seussais, derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitáveis; e/ou umácido nucleico que codifica para o polipeptídeo como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 9.
14. Agente para evitar aprisionamento de monócitos,caracterizado pelo fato de que compreende o polipeptídeo como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, seus sais, derivados e/ou conjugadosfarmacologicamente aceitáveis.
15. Acido nucleico, caracterizado pelo fato de que compreendeuma seqüência de ácido nucleico que codifica para o polipeptídeo comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005049637A DE102005049637A1 (de) | 2005-10-14 | 2005-10-14 | Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES |
DE102005049637.7 | 2005-10-14 | ||
PCT/EP2006/009790 WO2007042263A1 (de) | 2005-10-14 | 2006-10-11 | Antagonisten gegen die interaktion von pf4 und rantes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0617384A2 true BRPI0617384A2 (pt) | 2011-07-26 |
Family
ID=37670863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0617384-5A BRPI0617384A2 (pt) | 2005-10-14 | 2006-10-11 | polipeptÍdeo, seus sais, derivados e/ou conjugados farmacologicamente aceitÁveis, uso dos mesmos, medicamento, agente para prevenir o aprisionamento de monàcitos, e, Ácido nucleico |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8110552B2 (pt) |
EP (2) | EP1934249A1 (pt) |
JP (1) | JP5385611B2 (pt) |
KR (1) | KR101477767B1 (pt) |
CN (2) | CN101356190B (pt) |
AU (1) | AU2006301494B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0617384A2 (pt) |
CA (1) | CA2648649A1 (pt) |
DE (1) | DE102005049637A1 (pt) |
EA (1) | EA013508B1 (pt) |
ES (1) | ES2546094T3 (pt) |
HK (1) | HK1127069A1 (pt) |
IL (1) | IL190820A0 (pt) |
MX (1) | MX2008004866A (pt) |
NO (1) | NO20082127L (pt) |
WO (1) | WO2007042263A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200804081B (pt) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005049637A1 (de) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen | Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES |
CA2737924A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Joshua Robert Schultz | Methods of treating inflammation |
WO2011116245A2 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Carolus Therapeutics, Inc. | Methods of treating inflammation |
US11629196B2 (en) | 2020-04-27 | 2023-04-18 | Incelldx, Inc. | Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions |
US11402391B2 (en) | 2020-12-21 | 2022-08-02 | Incelldx, Inc. | Methods of treating a long-hauler subject for chronic COVID-19 by administering a CCR5 or CCL5 antagonist |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998006751A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-02-19 | Research Corporation Technologies, Inc. | Mcp-3, rantes and mip-1alpha receptor antagonists |
US6168784B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-01-02 | Gryphon Sciences | N-terminal modifications of RANTES and methods of use |
EP0906954A1 (en) * | 1997-09-29 | 1999-04-07 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Amino-terminal truncated c-c chemokines as chemokine antagonist |
US6534626B1 (en) * | 1997-12-01 | 2003-03-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Chemokine variants |
IT1303736B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | San Raffaele Centro Fond | Peptidi derivati da rantes con attivita' anti-hiv. |
DE10014516A1 (de) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Weber Christian | Antagonisten des RANTES Rezeptors CCR1 zur Prävention und Therapie der Atherosklerose und Restenose |
ITMI20030107A1 (it) * | 2003-01-24 | 2004-07-25 | Primm Srl | Peptidi derivati da rantes. |
DE102005049637A1 (de) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen | Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES |
CA2737924A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Joshua Robert Schultz | Methods of treating inflammation |
-
2005
- 2005-10-14 DE DE102005049637A patent/DE102005049637A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-11 CN CN2006800446266A patent/CN101356190B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 ZA ZA200804081A patent/ZA200804081B/xx unknown
- 2006-10-11 AU AU2006301494A patent/AU2006301494B2/en not_active Ceased
- 2006-10-11 BR BRPI0617384-5A patent/BRPI0617384A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-11 CA CA002648649A patent/CA2648649A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-11 KR KR20087011438A patent/KR101477767B1/ko active IP Right Grant
- 2006-10-11 EP EP06806162A patent/EP1934249A1/de not_active Withdrawn
- 2006-10-11 EP EP10181077.8A patent/EP2363412B1/de active Active
- 2006-10-11 WO PCT/EP2006/009790 patent/WO2007042263A1/de active Application Filing
- 2006-10-11 ES ES10181077.8T patent/ES2546094T3/es active Active
- 2006-10-11 US US12/090,010 patent/US8110552B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 CN CN2012103660466A patent/CN102911260A/zh active Pending
- 2006-10-11 JP JP2008534921A patent/JP5385611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 MX MX2008004866A patent/MX2008004866A/es active IP Right Grant
- 2006-10-11 EA EA200801077A patent/EA013508B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-13 IL IL190820A patent/IL190820A0/en unknown
- 2008-05-06 NO NO20082127A patent/NO20082127L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-07-13 HK HK09106227.3A patent/HK1127069A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-08 US US13/315,088 patent/US8501680B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080080093A (ko) | 2008-09-02 |
HK1127069A1 (en) | 2009-09-18 |
JP5385611B2 (ja) | 2014-01-08 |
ZA200804081B (en) | 2009-11-25 |
CN101356190B (zh) | 2012-11-14 |
US8501680B2 (en) | 2013-08-06 |
JP2009511029A (ja) | 2009-03-19 |
WO2007042263A1 (de) | 2007-04-19 |
EP1934249A1 (de) | 2008-06-25 |
DE102005049637A1 (de) | 2007-04-26 |
CA2648649A1 (en) | 2007-04-19 |
CN102911260A (zh) | 2013-02-06 |
EP2363412B1 (de) | 2015-06-10 |
US20120077733A1 (en) | 2012-03-29 |
MX2008004866A (es) | 2008-10-20 |
US20080287652A1 (en) | 2008-11-20 |
EA200801077A1 (ru) | 2008-12-30 |
EA013508B1 (ru) | 2010-06-30 |
AU2006301494A1 (en) | 2007-04-19 |
AU2006301494B2 (en) | 2011-01-06 |
NO20082127L (no) | 2008-07-08 |
ES2546094T3 (es) | 2015-09-18 |
KR101477767B1 (ko) | 2015-01-02 |
US8110552B2 (en) | 2012-02-07 |
CN101356190A (zh) | 2009-01-28 |
IL190820A0 (en) | 2008-11-03 |
EP2363412A1 (de) | 2011-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2286247T3 (es) | Proteinas anexinicas modificacdas y tratamiento de la trombosis. | |
ES2244955T3 (es) | Factor derivado del estroma humano. | |
EP2522676A2 (en) | Disintegrin variants and pharmaceutical uses thereof | |
JP2003532683A (ja) | 造血細胞のcxcr4アンタゴニスト治療 | |
TW201107471A (en) | Polypeptides selective for αvβ3 integrin conjugated with a variant of human serum albumin (HSA) and pharmaceutical uses thereof | |
CN106279423B (zh) | Slit2D2-HSA融合蛋白及其在抗肿瘤中的应用 | |
JP2004203890A (ja) | マクロファージ炎症蛋白変種 | |
CN109265558B (zh) | 改进型齐考诺肽在制备药物中的应用 | |
US8501680B2 (en) | Antagonists against interaction of PF4 and RANTES | |
CN109265557B (zh) | 一种齐考诺肽和tat肽的融合多肽在制备药物中的应用 | |
KR100837898B1 (ko) | 다발성 경화증의 치료에서 사용되는 케모킨 변이체 | |
WO2019185828A1 (en) | Anticoagulant fusion proteins and uses thereof | |
WO1996009062A1 (en) | Polypeptide agonists and antagonists of human interleukin-8 | |
CN109265556B (zh) | 一种适用于静脉、腹腔或鼻腔给药的多肽 | |
CN114605501B (zh) | 一种可拮抗fus蛋白rna结合活性的多肽fip-21及其应用 | |
JP2000095702A (ja) | サルモシンを有効成分として含む抗ガン剤 | |
WO2008120263A2 (en) | Prokineticins receptors antagonists, derivatives and uses thereof | |
WO2018196743A1 (zh) | 人血清淀粉样蛋白a1功能性短肽及其制备方法和应用 | |
WO2019198090A1 (en) | Treatment of inflammation | |
EP4032901A1 (en) | Recombinant human neuregulin derivatives and use thereof | |
RU2372354C1 (ru) | Слитый белок, имеющий активность ингибитора ангиогенеза | |
JPH03505730A (ja) | ヒトにヒト好中球走化因子を投与することによる免疫不全状態に起因する疾患の治療法 | |
WO2014019520A1 (zh) | 一种肿瘤血管特异性结合多肽及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 8A E 9A ANUIDADES. |
|
B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2344 DE 08-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |