MX2008004866A - Antagonistas contra la interaccion de pf4 y rantes. - Google Patents
Antagonistas contra la interaccion de pf4 y rantes.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a polipéptidos de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:1 de acuerdo con la fórmula (1), su uso en la producción de un medicamento, y los medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el reclutamiento de monolitos.
Description
ANTAGONISTAS CONTRA LA INTERACCIÓN DE PF4 Y RANTES
La invención se refiere a polipéptidos , a sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, a su uso para la producción de un medicamento asi como a medicamentos. Los polipéptidos son adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monolitos. La arterioesclerosis de los vasos arteriales constituye el trasfondo morfológico de las enfermedades cardiovasculares. En ello, el reclutamiento de monolitos es de relevancia decisiva para la génesis de la lesión arterioesclerótica temprana. La adhesión de los monolitos al endotelio, el asi llamado arresto de monolitos, se encuentra al inicio de la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares tales como arterioesclerosis, estenosis y trombosis. Es conocido que las quimioquinas tales como RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) están relacionadas con estos procesos como moléculas señalizadoras. La prevención primaria y secundaria conocida en la técnica anterior es principalmente un tratamiento que reduzca los lipidos asi como la inhibición ' de la agregación y la activación de trombocitos a través de medicamentos tales como aspirina o clopidogrel. La desventaja del tratamiento con
- - estos medicamentos es, por un lado, que los mismos muestran únicamente una reducida especificidad, y por el otro, que dichos medicamentos traen consigo efectos secundarios graves tales como miopatias y un elevado riesgo de hemorragias. También se conoce en la técnica anterior utilizar antagonistas de péptido RANTES . Por ejemplo, la Patente Alemana DE 100 14 516 Al revela el uso de metRANTES como antagonista contra el receptor de RANTES CCR1. Al utilizar este antagonista resulta desventajoso que las quimioquinas, como moléculas señalizadoras, participan en numerosos procesos fisiológicos, de modo que con la utilización de un antagonista de este tipo se influye en un número inmenso de procesos fisiológicos y pueden ocurrir numerosos efectos secundarios y secuelas. El objetivo de la presente invención consistió en proporcionar los medios que superaran cuando menos una de las desventajas de la técnica anterior. En particular, el objetivo de la presente invención consistió en proporcionar los medios que presentaran una especificidad mejorada. El objetivo se logra mediante un polipéptido y sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, siendo que el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1 de conformidad con la fórmula (1) , como se indica a continuación:
C_Xi_X2—YFYTS-X3 —X4 — d—??~X7 —?d— ?— lO~ ll-Xl2~Xl3~Xl4-Xl5_C (1) (SEQ ID NO
en la cual Xi se selecciona del grupo integrado por lisina, glutamina, arginina, histidina y/o asparagina, o una deleción de aminoácido; X2 se selecciona del grupo integrado por ácido glutamínico, ácido asparagínico y/o glutamina, o una deleción de aminoácido; X3 se selección . del grupo integrado por glicina, serina y/o alanina; X4 se selecciona del grupo integrado por lisina, leucina y/o arginina; X5 se selecciona del grupo integrado por serina, cisteína, glicina y/o treonina; Xe se selecciona del grupo integrado por serina, glicina y/o treonina; X7 se selecciona del grupo integrado por asparagina y/o glutamina; Q se selecciona del grupo integrado por prolina, tirosina y/o glicina; X9 se selecciona del grupo integrado por glicina, alanina y/o serina; X10 se selecciona del grupo integrado por
- - isoleucina, valina y/o asparagina; X se selecciona del grupo integrado por valina, isoleucina y/o asparagina; X12 se selecciona del grupo integrado por fenilalanina , tirosina, isoleucina, valina, leucina y/o metionina ; Xi3 se selecciona del grupo integrado por isoleucina, valina, leucina, metionina y/o fenilalanina; Xi4 se selecciona del grupo integrado por treonina, glicina, alanina, serina y/o tirosina; X15 se selecciona del grupo integrado por arginina, lisina, glutamina, histidina y/o asparagina, o una deleción de aminoácido. De forma ventajosa, los polipéptidos de conformidad con la invención son adecuados como antagonista contra la interacción entre RANTES y Platelet Factor 4. Por el término "antagonista contra la interacción entre RANTES y Platelet Factor 4" se deben entender en el sentido de la presente invención péptidos, proteínas u otros compuestos que puedan fungir como antagonista contra la interacción entre las quimioquinas RANTES y Platelet Factor 4. Sorpresivamente se ha encontrado que los polipéptidos de conformidad con la invención pueden presentar un efecto específico sobre el reclutamiento de monolitos
proporcionada por la interacción de las quimioquinas RANTES y Platelet Factor 4 ( PF4 ) . En lo anterior resulta particularmente ventajoso que los polipéptidos de conformidad con la invención no muestran ningún o únicamente pocos efectos sobre las numerosas funciones de las quimioquinas. En especial resulta ventajoso que se puede producir un bloqueo selectivo del reclutamiento de monolitos, por ejemplo, sobre el endotelio. El término "reclutamiento de monolitos" incluye en el sentido de la presente invención el significado de una inmigración o emigración de monolitos por el endotelio, su adherencia asi como propagación, por ejemplo, en los intersticios endoteliales . La adherencia de los monolitos también se denomina como adhesión de monolitos, o bien, como arresto de monolitos cuando la adhesión ocurre, como bajo las condiciones fisiológicas, en flujo de cizallamiento, por ejemplo, en capilares sanguíneos, circuitos microvasculares o arteriales . Resulta de gran ventaja que los polipéptidos de conformidad con la invención pueden proporcionar una elevada especificidad y no muestran ningún o únicamente ligeros efectos secundarios sobre los numerosos procesos metabólicos facilitados por las quimioquinas RANTES y PF4, por ejemplo, del sistema inmunológico o coagulatorio . En especial, mediante la administración de los polipéptidos de conformidad
- - con la invención se puede reducir un riesgo de hemorragia como con la medicación convencional en el caso de enfermedades cardiovasculares. De acuerdo con el código de una letra de los aminoácidos utilizado aquí, "C" significa en la presente el aminoácido cisteina y, correspondientemente, "Y" significa tirosina, "F", fenilalanina , "T", treonina y "S" serina. El polipéptido de conformidad con la invención presenta en el extremo aminoterminal y en el extremo carboxiterminal en cada caso un radical cisteina que puede proporcionar una ciclización del polipéptido. Resulta particularmente ventajoso que un polipéptido ciclizado presenta una estabilidad mejorada. El polipéptido de conformidad con la invención puede presentar una efectividad más larga y, correspondientemente, se puede utilizar en menores cantidades. Por el término "polipéptido", en el sentido de la presente invención deberán entenderse compuestos de péptido sintéticos o no sintéticos,' al igual que fragmentos purificados, modificados de proteínas naturales, formas nativas o péptidos recombinantes o proteínas. De igual modo, el término "polipéptido" incluye en el sentido de la presente invención sales farmacológicamente aceptables, derivados farmacológicamente aceptables y/o conjugados del correspondiente polipéptido.
- -
Los derivados farmacológicamente aceptables preferidos son, por ejemplo, ásteres, amidas, derivados de N-acilo y/u O-acilo, polipéptidos carboxilados , acetilados, fosforilados y/o glicolizados. Los conjugados preferidos son, por ejemplo, conjugados de azúcar o de polietilenglicol , polipéptidos biotinilados , radioactivos marcados con fluorescencia . De preferencia, el polipéptido . presenta una longitud de máximo 25 aminoácidos. Preferentemente, el polipéptido presenta un número de aminoácidos en el intervalo de > 15 a < 25 aminoácidos, de preferencia en el intervalo de > 15 a < 22 aminoácidos. En el marco de los estudios se pudo observar que la longitud del polipéptido puede tener influencia en su efectividad. En especial resulta sorpresivo que una secuencia de aminoácidos de esta longitud pueda producir una inhibición del arresto de monolitos. En modalidades preferidas, el polipéptido presenta un número de aminoácidos en el intervalo de > 18 a < 23 aminoácidos, en particular en el intervalo de > 18 a < 22 aminoácidos, en modalidades especialmente preferidas, el polipéptido presenta aminoácidos en el intervalo de > 19 a < 22 aminoácidos y en modalidades muy especialmente preferidas, el polipéptido presenta aminoácidos en el intervalo de > 20 a < 21 aminoácidos. De forma muy particularmente preferida, el polipéptido presenta 22 aminoácidos. El término "número de
- - aminoácidos" incluye en el sentido de la invención por supuesto también el significado de la longitud de la secuencia de aminoácidos del polipéptido. En modalidades preferidas del polipéptido de conformidad con la invención, Xi significa lisina o, en lugar de Xi de la secuencia de aminoácidos, ésta presenta una deleción; Xi es de forma especialmente preferida el aminoácido lisina. Asimismo, en modalidades preferidas del polipéptido X2 significa el aminoácido ácido glutaminico o es una deleción de aminoácido. De forma especialmente preferida, X2 significa el aminoácido ácido glutaminico. Sorpresivamente, un polipéptido con una deleción en el lugar de Xi y/o X2 puede desarrollar un efecto antagonistico . Se puede prever que Xi y X2 sean una deleción de aminoácido. X3 significa de preferencia un aminoácido pequeño, neutral y flexible. En modalidades preferidas del polipéptido, X3 se selecciona del grupo integrado por glicina y/o serina de forma especialmente preferida, X3 significa el aminoácido glicina. Se pudo observar que estos aminoácidos influyen positivamente en la estabilidad de la estructura del polipéptido. Un aumento de la estabilidad como el anterior resulta ventajoso especialmente dado que una mayor estabilidad del polipéptido puede producir que se prolongue una interacción del polipéptido con la quimioquina PF4. De este modo, una estabilización mejorada del péptido puede
- - fortalecer las propiedades antagonisticas del polipéptido. En modalidades preferidas del polipéptido, X4 significa el aminoácido lisina. De preferencia, X5 se selecciona del grupo integrado por serina, glicina y/o treonina. En modalidades especialmente preferidas del polipéptido, X5 significa serina. Esta modalidad del polipéptido puede producir ventajosamente que se mejore la solubilidad del polipéptido. Un aumento de la solubilidad del polipéptido puede hacer, en particular, que se incremente la aplicabilidad del polipéptido en agua. Esto permite una simplificación de la administración del polipéptido en los métodos de administración habituales a base de agua. Asimismo, mediante una solubilidad mejorada del polipéptido se puede proporcionar una distribuibilidad mejorada del polipéptido en los sistemas acuosos del cuerpo, en particular en la sangre. De preferencia, ?? significa el aminoácido serina. En otras modalidades preferidas del polipéptido, X7 significa el aminoácido asparagina. De preferencia, Xg significa un aminoácido seleccionado del grupo integrado por prolina y/o tirosina. X8 significa de forma especialmente preferida el aminoácido prolina . En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, X9 significa glicina. Se pudo observar que el
- - aminoácido glicina en este lugar de la secuencia de aminoácidos puede producir un compuesto de polipéptido sorprendentemente estable. De preferencia, Xio y X13, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo integrado por valina y/o isoleucina. En modalidades preferidas del polipéptido, Xio significa isoleucina. En otras modalidades preferidas del polipéptido, X13 significa isoleucina. En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, Xi0 y X13 significan isoleucina. Se pudo observar que la isoleucina en el lugar de Xio y X13 del polipéptido,. puede contribuir a una mayor estabilidad de la conformación del polipéptido. X11 significa de preferencia el aminoácido valina. X12 se selecciona de preferencia del grupo integrado por fenilalanina y/o tirosina; de forma especialmente preferida X12 significa el aminoácido fenilalanina. X14 significa de preferencia el aminoácido treonina. De preferencia, Xi5 significa arginina; asimismo, en el lugar Xi5 de la secuencia de aminoácidos se puede prever una deleción de aminoácido. De preferencia, las deleciones de aminoácidos se refieren a Xi, X2 y X3. De preferencia, uno de los aminoácidos Xx, X2 ó Xi5 puede estar deletados, sin embargo, también se puede prever que en los lugares Xi y X2 se prevea una deleción de aminoácido. En otras modalidades, en los lugares Xi, X2 y X15 se pueden prever deleciones. En
- - modalidades preferidas del polipéptido, en la zona de los aminoácidos X3 y i4 no se prevé ninguna deleción. En modalidades preferidas del polipéptido, X5 significa el aminoácido serina, X9 significa glicina, X10 significa isoleucina y/o Xi3 significa isoleucina. En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, el aminoácido X5 significa serina, Xg significa glicina, Xi0 significa isoleucina y X13 significa isoleucina. Se pudo observar que un polipéptido con los aminoácidos X5 igual a serina, Xg igual a glicina, ??0 igual a isoleucina y X13 igual a isoleucina, presenta un potencial antagonistico muy bueno. En otra modalidad preferida del polipéptido, los aminoácidos son: X5 significa serina, Xg significa glicina, X10 significa isoleucina, Xi3 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido y/o X15 significa una deleción de aminoácido. En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, los aminoácidos significan: X5 igual a serina, Xg igual a glicina, X10 significa isoleucina, Xi3 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido y X15 una deleción de aminoácido. Este polipéptido también puede presentar un potencial antagonistico especialmente bueno. En otra modalidad preferida del polipéptido, los aminoácidos son: X5 significa serina, ?T significa glicina, X10 significa isoleucina, ??3 significa isoleucina, Xi
significa una deleción de aminoácido y/o X15 significa une deleción de aminoácido. En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, los aminoácidos son: X5 significa serina, X8 significa tirosina, X9 significa glicina, X10 significa isoleucina, Xi3 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido y X15 significa una deleción de aminoácido . En una modalidad del polipéptido también preferida, los aminoácidos son: X3 significa serina, X5 significa tirosina, Xg significa glicina, X10 significa isoleucina, X13 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido y/o X15 significa una deleción de aminoácido. En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, los aminoácidos son: X3 significa serina, X5 significa serina, X8 significa tirosina, Xg significa glicina, Xi0 significa isoleucina, Xi3 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido y X15 significa una deleción de aminoácido. En una modalidad aún más preferida del polipéptido, los aminoácidos son: X3 significa serina, X5 significa serina, Xe significa prolina, X9 significa glicina, ??0 significa isoleucina, Xi3 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido, X2 significa una deleción de aminoácido y/o X15 significa una deleción de aminoácido. En modalidades especialmente preferidas del polipéptido, los aminoácidos son: X3 significa serina, X5 significa serina, X8
significa prolina, X9 significa glicina, X10 significa isoleucina, Xi3 significa isoleucina, ?? significa una deleción de aminoácido, X2 significa una deleción de aminoácido y X15 significa una deleción de aminoácido. En otra modalidad preferida del polipéptido los aminoácidos son: X3 significa serina, X5 significa serina, Q significa tirosina, X9 significa glicina, Xi0 significa isoleucina, X12 significa tirosina, Xi3 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido, X2 significa una deleción de aminoácido y/o X15 significa una deleción de aminoácido. En modalidades particularmente preferidas del polipéptido, los aminoácidos son: X3 significa serina, X5 significa serina, Xg significa tirosina, Xg significa glicina, X10 significa isoleucina, X12 significa tirosina, X13 significa isoleucina, Xi significa una deleción de aminoácido, X2 significa una deleción de aminoácido y X15 significa una deleción de aminoácido. En otras modalidades preferidas del polipéptido, se puede prever que el polipéptido presente una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula ( 2 ) como se indica a continuación:
CKEYFYTSGKCSNPAVVFVTRC ( 2 ) (SEQ ID NO: 2 )
y/o el polipéptido de la SEQ ID NO: 2 de
- - conformidad con la fórmula (2) presente cuando menos una o varias deleciones de aminoácido, sustituciones de aminoácido y/o inserciones de aminoácido en relación con la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) . De preferencia, las sustituciones de aminoácido se refieren al intervalo de la secuencia del noveno al vigésimo aminoácido de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2), el intervalo de los aminoácidos glicina en el lugar nueve hasta treonina en el lugar veinte de la secuencia de aminoácidos. De preferencia, uno o varios aminoácidos del grupo integrado por glicina, cisteina, prolina, valina, fenilalanina y/o alanina están sustituidos por aminoácidos seleccionados del grupo integrado por serina, tirosina, isoleucina y/o glicina. Una ventaja de estas sustituciones de aminoácidos consiste en que las mismas pueden reforzar la estabilidad del polipéptido y/o mejorar el efecto antagonistico del polipéptido. De preferencia, estas sustituciones de aminoácido se seleccionan de sustituciones integradas por glicina por serina, cisteina terminal por serina, prolina por tirosina, valina por isoleucina, fenilalanina por tirosina y/o alanina por glicina. Estas sustituciones de aminoácidos se pueden combinar a discreción entre si. Se prefiere en particular que cuando menos la cisteina no terminal en el lugar once de la secuencia de
- - aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) esté sustituida por serina. Una sustitución asi puede producir ventajosamente que se mejore la solubilidad del polipéptido, en especial la solubilidad en agua. Se prefiere en especial que en la modalidad del polipéptido de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2), las sustituciones de aminoácidos seleccionadas preferentemente de las sustituciones que incluyen glicina por serina, cisteina por serina y/o prolina por tirosina, se refieran al aminoácido noveno a décimo cuarto, el intervalo de la secuencia de glicina a prolina de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de' conformidad con la fórmula (2) . De preferencia, este intervalo presenta cuando menos una de estas sustituciones; de preferencia, cuando menos la cisteina en el lugar once de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) está sustituida por serina. En otras modalidades preferidas, la prolina también está sustituida por tirosina y/o la glicerina, por serina. La sustitución de la cisteina en el lugar once de la secuencia de aminoácidos puede estar combinada a discreción con otras sustituciones, en particular con un intercambio de prolina por tirosina y/o glicina por serina. De igual modo, en estas modalidades se prefiere que las sustituciones de los aminoácidos se refieran al intervalo
- - de los aminoácidos décimo quinto a vigésimo, alanina hasta treonina, del polipéptido de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) . Las sustituciones de aminoácidos preferidas de los aminoácidos de este intervalo se seleccionan de sustituciones que incluyen alanina por glicina, valina por isoleucina y/o fenilalanina por tirosina. Se prefiere en especial que la alanina esté sustituida por glicina. Se prefiere que cuando menos la valina en el lugar dieciséis de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de la fórmula (2) esté sustituida por isoleucina; de preferencia cuando menos dos de las valinas están sustituidas por isoleucina; de preferencia la valina en los lugares dieciséis y diecinueve está sustituida por isoleucina. También se puede preferir que cada valina de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) esté sustituida por isoleucina. En otras modalidades preferidas del polipéptido se puede prever que la fenilalanina esté sustituida por tirosina. También se prefiere en estas modalidades que la alanina en el lugar quince de la secuencia SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) esté sustituida por glicina, que la valina en el lugar dieciséis esté sustituida por isoleucina y que la valina en el lugar diecinueve esté sustituida por isoleucina. Se pudo observar que estas sustituciones producen un compuesto de polipéptido
- - sorprendenteraente estable. Las sustituciones y/o deleciones de aminoácido se pueden combinar a discreción entre si, en especial, las sustituciones se pueden combinar a discreción entre si. Asimismo, el polipéptido en estas modalidades puede presentar deleciones de aminoácidos. Las deleciones de aminoácidos preferidas se refieren a deleciones de los aminoácidos lisina, glutamina y/o arginina. Las deleciones se refieren de preferencia a los aminoácidos lisina en el lugar dos de la secuencia SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2), el aminoácido glutamina en el lugar tres y/o arginina en el lugar veintiuno de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) . Las deleciones se pueden combinar a discreción entre si. De preferencia está deletado un aminoácido; también se puede prever que estén deletadas tanto la lisina en el lugar dos al igual que la arginina en el lugar veintiuno. En otras modalidades pueden estar delatadas la lisina en el lugar dos, la glutamina en el lugar tres y la arginina en el lugar veintiuno. De preferencia, en el intervalo de los aminoácidos cuarto a vigésimo de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) no se prevén deleciones. En modalidades particularmente preferidas, los aminoácidos en el intervalo de los aminoácidos cuarto a octavo no presentan ni
- - deleciones de aminoácidos ni sustituciones de aminoácidos. En el marco de los estudios se pudo observar que una secuencia de aminoácidos que presenta cuando menos dos sustituciones de aminoácidos en el intervalo de los aminoácidos noveno a vigésimo de la secuencia SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) , de preferencia tres sustituciones de aminoácidos, igualmente preferido cuatro sustituciones de aminoácidos, aún más preferido cinco sustituciones de aminoácidos en este intervalo, posee buenas características antagoní sticas . De preferencia, el número de aminoácidos del polipéptido de esta modalidad se ubica en el intervalo > 15 a < 25 aminoácidos, en particular en el intervalo de > 18 a < 23 aminoácidos, en especial en el intervalo de > 19 a < 22 aminoácidos, de forma especialmente preferida en el intervalo de > 20 a < aminoácidos, muy particularmente preferido en 22 aminoácidos. Una modalidad del polipéptido especialmente adecuada de conformidad con la invención, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de conformidad con la siguiente fórmula (3) :
CKEYFYTSGKSSNPGIVFITRC (3) (SEQ ID NO: 3) . En el marco de los estudios se pudo observar que un
- - polipéptido con una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 como se reproduce de conformidad con la fórmula (3), posee un potencial antagonistico particularmente elevado. Se pudo observar en particular que el polipéptido puede presentar un efecto antagonistico especialmente bueno. Se pudo observar en particular que un polipéptido con una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) puede inhibir de manera significativa y reproducible la interacción de RANTES y PF4 que produce una intensificación del arresto de monolitos. Resulta particularmente ventajoso que un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3, como se reproduce en la fórmula (3), puede actuar de forma especifica hacia la interacción de RANTES y PF4. De este modo se puede reducir o, incluso, impedir otra interferencia con la función de las quimioquinas . Esto permite la utilización dirigida del polipéptido en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monolitos o un reclutamiento dependiente de RANTES de otras poblaciones de leucocitos, tales como eosinófilos, en especial de enfermedades cardiovasculares. Otra modalidad preferida del polipéptido de conformidad con la invención, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 de conformidad con la
- - fórmula (4) como se indica a continuación:
CEYFYTSGKSSNPGIVFITC (4) (SEQ ID NO: 4) .
Otra modalidad preferida del polipéptido de conformidad con la invención, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5) como se indica a continuación:
CEYFYTSGKSSNYGIVFITC (5) (SEQ ID NO: 5) .
Otra modalidad preferida del polipéptido de conformidad con la invención, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6) como se indica a continuación:
CEYFYTSSKSSNYGIVFITC (6) (SEQ ID NO: 6) .
Otra modalidad preferida del polipéptido de conformidad con la invención, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7 de conformidad con la fórmula (7) como se indica a continuación:
- -
CYFYTSSKSSNPGIVFITC (7) (SEQ ID NO: 7)
Una ventaja del polipéptido en las modalidades preferidas consiste en que estos polipéptidos presentan de preferencia una estabilidad mejorada. Esto hace posible que los polipéptidos puedan alcanzar en mayor medida el lugar de acción y establecer interacciones estables con proteínas o compuestos de péptido. En especial, una mayor estabilidad del polipéptido permite que el mismo se pueda utilizar in vivo e in vitro. Otra ventaja del polipéptido en las modalidades preferidas consiste en que el polipéptido presenta una solubilidad mejorada en agua. Una solubilidad mejorada puede producir en especial que el polipéptido se pueda aplicar de forma más sencilla y fácil. También se puede prever que los correspondientes L-aminoácidos estén sustituidos por D-aminoácidos . De este modo se puede lograr un mayor aumento de la estabilidad. Los polipéptidos se pueden obtener de conformidad con los métodos habituales de la síntesis de péptidos. De forma ventajosa, los polipéptidos de conformidad con la invención son adecuados como antagonista contra la interacción entre RANTES y Platelet Factor 4. En particular, los polipéptidos de conformidad con la invención pueden producir una inhibición de la interacción entre RANTES y
- -
Platelet Factor 4. Los polipéptidos de conformidad con la invención, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, se pueden utilizar como antagonistas contra la interacción entre RANTES y Platelet Factor 4. Debido a sus propiedades ventajosas, los polipéptidos de conformidad con la invención son adecuados para utilizarse como medicamentos. Otro objeto de la invención se refiere al uso de los polipéptidos de conformidad con la invención, en especial de las modalidades preferidas, para la producción de un medicamento . Los polipéptidos de conformidad con la invención se pueden administrar conforme a métodos habituales; se prefiere una administración parenteral, por ejemplo, una administración oral, una administración dermal, una administración subcutánea y/o una administración intravenosa. Por ejemplo, los polipéptidos se pueden administrar mediante aplicaciones ex vivo, por ejemplo, antes de los implantes de una inserción vascular, o mediante aplicación intraversal, por ejemplo, antes o después de una intervención de catéter o un implante de un stent. Para una aplicación de este tipo, una de preferencia buena solubilidad de los polipéptidos en agua es de gran ventaja.
- -
Además de una terapia con limite de tiempo o aguda, también se puede preferir que los polipéptidos de conformidad con la invención se administren por largos periodos. Los polipéptidos de conformidad con la invención también pueden administrarse en una forma de liberación prolongada o retardada, por ejemplo, en forma de inyecciones de depósito o bombas osmóticas. El polipéptido de conformidad con la invención también se puede -administrar en forma de un ácido nucleico que codifique el respectivo polipéptido. En lo anterior, la molécula de ácido nucleico puede estar contenida en vectores habituales. De preferencia se administra una secuencia de ADN que codifica el respectivo polipéptido. También se puede prever administrar el ARN que codifica un polipéptido de conformidad con la invención. Otro objeto de la invención son ácidos nucleicos que incluyen secuencias de ácido nucleico que codifican los polipéptidos de conformidad con la invención, los cuales incluyen de preferencia secuencias de ácido nucleico que codifican polipéptidos de las secuencias de aminoácidos SEQ ID NO: 1 de conformidad con la fórmula (1), SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) , SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) , SEQ ID NO: 4 de conformidad con la fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5), SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6) y SEQ ID NO: 7
- - de conformidad con la fórmula (7). El ácido nucleico a utilizar de conformidad con la invención es de preferencia ADN o AR . El experto en la materia conoce las secuencias de ADN que codifican los polipéptidos de conformidad con las fórmulas y secuencias anteriormente citadas. Un ejemplo de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula. (3), presenta una secuencia de ADN SEQ ID NO: 8 de conformidad con la fórmula (8) como se indica a continuación:
5 ' -TGCAAGGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATCCTCCAATCCTGGAATTG TGTTCATCACTAGATGT-3 ' (8) (SEQ ID NO: 8).
El experto en la materia conoce otras secuencias que codifican un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de Conformidad con la fórmula (3) . También se conoce que pueden existir modificaciones en la secuencia de los ácidos nucleicos, por ejemplo, como resultado de la degeneración del código genético. Un ejemplo de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2), presenta una secuencia de ADN SEQ ID NO: 9 de conformidad con la fórmula (9) como se indica a continuación:
- -
5 ' -TGCAAGGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATGTTCCAATCCTGCCGTGG TGTTCGTCACTAGATGT-3 ' (9) (SEQ ID NO: 9) .
Un ejemplo de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 de conformidad con la fórmula (4) , presenta una secuencia de ADN SEQ ID NO: 10 de conformidad con la fórmula
(10) como se indica a continuación:
5 ' -TGCGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATCCTCCAATCCTGGAATTGTGT TCATCACTTGT-3 ' (10) (SEQ ID NO: 10) .
Un ejemplo de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5), presenta una secuencia de ADN SEQ ID NO: 11 de conformidad con la fórmula
(11) como se indica a continuación:
5 ' -TGCGAATATTTCTACACTTCCGGGAAATCCTCCAATTACGGAATTGTGT TCATCACTTGT-3' (11) (SEQ ID NO: 11) .
Un ejemplo de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6), presenta una
- - secuencia de ADN SEQ ID NO: 12 de conformidad con la fórmula
(12) como se indica a continuación:
5 ' -TGCGAATATTTCTACACTTCCTCTAAATCCTCCAATTACGGAATTGTGTT CATCACTTGT-3 ' (12) (SEQ ID NO: 12) .
Un ejemplo de una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7 de conformidad con la fórmula (7), presenta una secuencia de ADN SEQ ID NO: 13 de conformidad con la fórmula
(13) como' se indica a continuación:
5 ' -TGCTATTTCTACACTTCCTCTAAATCCTCCAATCCTGGAATTGTGTTCAT CACTTGT-3 ' (13) (SEQ ID NO: 13).
El experto en la materia conoce otras secuencias de ADN que codifican polipéptidos de una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1 de conformidad con la fórmula (1), SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2), SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), SEQ ID NO: 4 de conformidad con la fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5) , SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6) y SEQ ID NO: 7 de conformidad con la fórmula (7). De igual modo, el experto en la materia conoce secuencias de ARN que codifican polipéptidos de una secuencia de
- - aminoácidos SEQ ID NO: 1 de conformidad con la fórmula (1), SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2), SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) , SEQ ID NO: 4 de conformidad con la fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5) , SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6) y SEQ ID NO: 7 de conformidad con la fórmula (7) . Las dosificaciones preferidas de los polipéptidos de conformidad con la invención se ubican para la administración a seres humanos en el intervalo de > 10 mg/dia/75 kg de peso corporal a < 1000 mg/dia/75 kg de peso corporal, de preferencia en el intervalo de > 50 mg/dia/75 kg de peso corporal a < 200 mg/dia/75 kg de peso corporal, en particular en el intervalo de 150 mg/dia/75 kg de peso corporal . Los polipéptidos de conformidad con la invención, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables y/o ácidos nucleicos, se pueden utilizar en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico, el diagnóstico y/o la terapia de enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monolitos. Entre dichas enfermedades se encuentran, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares y/o inflamatorias, en particular arterioesclerosis, estenosis, alta presión sanguínea y/o reacciones de rechazo a implantes. En particular, los polipéptidos y/o ácidos nucleicos de conformidad con la invención se pueden utilizar
- - para el tratamiento de mamíferos, en especial del ser humano. Los polipéptidos de conformidad con la invención pueden influir positivamente en la adhesión de los monolitos al endotelio. En especial se encontró de forma sorpresiva que en particular las modalidades preferidas de los polipéptidos de conformidad con la invención puede inhibir la intensificación de un arresto de monolitos como la anterior facilitada por la interacción heterofílica de RANTES y PF4. De manera más ventajosa, en especial las modalidades preferidas de los polipéptidos de conformidad con la invención pueden mostrar en experimentos una inhibición mejorada de la intensificación del arresto de monolitos facilitada por la interacción heterofílica de RANTES y PF4, que hasta el momento los compuestos de proteína y péptido conocidos. Una ventaja particular de los polipéptidos de conformidad con la invención se puede llevar a efecto cuando, mediante la administración de los polipéptidos, se puede reducir o impedir la formación de una arterioesclerosis, una restenosis postoperativa o postintervencional, por ejemplo, después de la dilatación con balón, de la aterectomía o de las operaciones de bypass. Resulta especialmente ventajoso que los polipéptidos de conformidad con la invención pueden impedir o reducir un mayor reclutamiento de monolitos en el endotelio activado incluso en caso de una enfermedad avanzada
- - o clínica, o bien, de modificaciones arterioescleroticas morfológicas . Resulta particularmente ventajoso que los polipéptidos de conformidad con la invención se pueden utilizar en especial para el tratamiento profiláctico, por ejemplo, en caso de pacientes con riesgo de presión alta. Una utilización profiláctica como la anterior es posible en especial porque los polipéptidos de conformidad con la invención no presentan repercusiones o presentan únicamente repercusiones ligeras en los procesos generales facilitados por quimioquinas . Otro objeto de la invención se refiere correspondientemente al uso de los polipéptidos de conformidad con la invención, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades seleccionadas del grupo integrado por: — enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monolitos, tales como enfermedades cardiovasculares y/o inflamatorias, en particular arterioesclerosis , aterosclerosis , placas inestables, estenosis, restenosis, alta presión sanguínea, artritis, miocarditis, enfermedades autoinmunológicas incluyendo encefalomielitis , enfermedades intestinales inflamatorias, lesiones por reperfusión después
- - de infartos, por ejemplo, infartos miocardiales o cerebrovasculares , rechazo de trasplantes y/o enfermedades de la piel tales como psoriasis, y/o — enfermedades relacionadas con un reclutamiento dependiente de RANTES de otras poblaciones de leucocitos, tales como eosinofilia, en especial en caso de enfermedades alérgicas tales como asma o neumonitis. En particular en el tratamiento de las modificaciones arterioescleróticas del ser humano, a través del uso de los polipéptidos de conformidad con la invención se puede lograr un efecto ventajoso sobre la evolución de la enfermedad. Se puede reducir en particular una intensificación de las modificaciones arterioescleróticas por el arresto de monolitos. Otra ventaja de los polipéptidos de conformidad con la invención puede resultar de que los mismos pueden reducir o, incluso, evitar- las reacciones de rechazo después del trasplante de órganos y/o tejido. En lo anterior resulta especialmente ventajoso que los polipéptidos de conformidad con la invención no producen o producen sólo ligeros efectos secundarios. Esto permite que los polipéptidos de conformidad con la invención puedan administrarse profilácticamente. También es especialmente ventajoso que, gracias a la especificidad de los polipéptidos de conformidad con la invención, se puede evitar influir en otros procesos metabólicos, de modo que es posible una
- - administración profiláctica, por ejemplo, en el caso de pacientes de riesgo de presión alta o en la profilaxis de modificaciones arterioescleróticas . Otro objeto de la invención son medicamentos que incluyen los polipéptidos de conformidad con la misma, de preferencia polipéptidos de la secuencia SEQ ID NO: 1 de conformidad con la fórmula (1), sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables. Se prefieren los medicamentos que incluyen polipéptidos seleccionados del grupo integrado por polipéptidos de las secuencias de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), SEQ ID NO: 4 de conformidad con la fórmula (4), SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5), SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6) y/o SEQ ID NO: 7 de conformidad con la fórmula (7). Se prefieren particularmente los medicamentos que incluyen polipéptidos de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3). De preferencia, el medicamento presenta polipéptidos de conformidad con cualquiera de las fórmulas o números de SEQ ID precedentes; se puede prever que el medicamento contenga polipéptidos de conformidad con varias fórmulas o números de SEQ ID. Los medicamentos que contienen polipéptidos de conformidad con la invención se pueden utilizar en especial para el tratamiento in vivo, por ejemplo, del ser humano. Un
- - uso preferido de los medicamentos que incluyen polipéptidos de conformidad con la invención son el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monolitos, tales como enfermedades cardiovasculares y/o inflamatorias, en particular arterieesclerosis, aterosclerosis , placas inestables, estenosis, restenosis, alta presión sanguínea, artritis, miocarditis, enfermedades autoinmunológicas incluyendo encefalomielitis , enfermedades intestinales inflamatorias, lesiones por reperfusión después de infartos, por ejemplo, infartos miocardiales o cerebrovasculares , rechazo de trasplantes y/o enfermedades de la piel tales como psoriasis, y/o enfermedades relacionadas con un reclutamiento dependiente de RANTES de otras poblaciones de leucocitos, tales como eosinofilia, en especial en caso de enfermedades alérgicas tales como asma o neumonitis. También son objeto de la invención los medicamentos que incluyen ácidos nucleicos que codifican los polipéptidos de conformidad con la invención. En lo anterior, la molécula de ácido nucleico puede estar contenida en vectores habituales . Otro objeto de la invención se refiere a medios contra el arresto de monolitos que incluyen polipéptidos de conformidad con la invención, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, que incluyen de
- - preferencia polipéptidos de la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO. 3 de conformidad con la fórmula (3) . En el sentido de la invención, el término "medios contra el arresto de monolitos" tiene el significado de que el medio puede influir positivamente en las enfermedades relacionadas con el arresto de monolitos, en la adhesión de monolitos, por ejemplo, al endotelio. En particular se puede reducir o, incluso, evitar la formación de placas arterioescleróticas . De preferencia, el uso de los polipéptidos de conformidad con la invención puede producir que se pueda reducir yo evitar en su totalidad o casi en su totalidad el reclutamiento de monolitos y/o su adhesión al endotelio activado, en especial también en placas o neointima arterioescleróticas. A continuación de indican ejemplos que ilustran la presente invención.
Material y métodos
Cultivo celular Las células endoteliales del cordón umbilical humano (HUVEC, human umbilical vein endothelial cells, PromoCell, Heidelberg) se cultivaron en Endothelial Cell Growth Médium (PromoCell, Heidelberg) y se utilizaron después de 2 a 4 pasajes.
- -
Se cultivaron células monocitarias Mono Mac 6 (MM6, DSMZ) en RPMI 1640 Médium ( ??? Laboratories, Pasching, Austria), agregando suero de ternera fetal al 10%, 2mM de L-glutamina (Biowhittaker ) , 1 mM de piruvato de sodio, 50 µ?/ml de gentamicina y 9 iq/rnl de insulina (medio MM6) . Las células se dispusieron con una densidad de 2 x 105/ml en 2 mi de medio MM6 en placas de 24 well y se cultivaron a 37°C en una atmósfera humedecida con 5% de C02 durante 3 a 4 días antes de utilizarse para experimentos.
Polipéptidos Los polipéptidos de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), su ortólogo de ratón de acuerdo con la secuencia SEQ ID NO: 15 de conformidad con la fórmula (15) asi como un péptido de control de la secuencia SEQ ID NO: 14 de conformidad con la fórmula (14), se sintetizaron químicamente mediante síntesis de péptidos de fase sólida a base de t-Boc, utilizando resina de 4-met ilbencidrilamina , se purificaron mediante HPLC de fase inversa y eventualmente se ciclizaron en 6 M guanidina-HCl/tris pH 8. La masa molecular se determinó mediante espectrometría de masas por electrospray (Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69:923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc Nati Acad Sci U S A., Vol 96, pp. 10068-10073) .
- -
Ejemplo 1 Estudios de resonancia de plasmón para el análisis del efecto inhibitorio del polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) sobre la formación de heteroagregados de RANTES y PF4 Los estudios de resonancia de plasmón se llevaron a cabo utilizando un amortiguador HBS-EP (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.005% Tween 20, pH 7.4) . Dos celdas de flujo ' de un chip Cl (Biacore AB,
Uppsala, Suecia) se activaron mediante la inyección de 50 µ? de etil (dimetilaminopropil ) carbodiimida/N-hidroxi-succinimida (0.2 M/0.05 M, firma Pierce) y a continuación se perfundieron 20 µ? de st reptavidina (0.2 mg/ml, Sigma-Aldrich) sobre la superficie activada. Posteriormente se desactivó la superficie mediante cuatro inyecciones sucesivas de 20 µ? de etilendiamina (1M, pH 8, Sigma-Aldrich) . En la terminal N- de PF4 humano (bPF4) biotinilado se sintetizó químicamente ' mediante síntesis de péptido de fase sólida a base de t-Boc y ligación química nativa de PF4 (Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69: 923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc Nati Acad Sci U S A., Vol 96, pp. 10068-10073) . El bPF4 se inmovilizó sobre la superficie de dextrano de un chip sensor Cl, inyectando 200 µ?/ml de bPF4 en HBS-EP a través de una de las cámaras de
- - flujo y tomando 240 unidades de resonancia (UR) . La segunda cámara de flujo no se trató con bPF4 y sirvió como referencia . El enlace de RANTES (0.5 µ , RANTES humano recombinante, Peprotech, Rocky Hill, NJ, EUA) o RANTES (0.5 µ?) , que se preincubó durante la noche a temperatura ambiente con diversas concentraciones, 0 µ?, 10 µ?, 50 µ? y 100 µ?, del polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) en amortiguador HBS-EP, a bPF4 se determinó mediante la inyección de 15 µ? de la respectiva mezcla péptido/RANTES y observando el enlace durante 180 segundos. La evolución del acoplamiento y las mediciones se llevaron a cabo en un dispositivo Biacore 2000 (Biacore AB) con un caudal de 5 µ?/min. Los sensogramas del enlace RANTES se corrigieron mediante el software BIAevaluation 3.0
(Biacore AB) en cuanto a señales de fondo no especificas y para cada inyección se determinaron unidades de resonancia
(UR) de equilibrio. Se observó que el polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) puede producir una inhibición dependiente de la concentración de la interacción de RANTES y PF4 , reduciéndose el enlace de RANTES al PF4 inmovilizado en hasta 35% con la presencia del péptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) , con una concentración de 100 µ?.
Ejemplo 2 Estudios de resonancia de plasmón para el análisis del efecto inhibitorio del polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) , SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) y de un péptido de control sobre la formación de heteroagregados de RANTES y PF4 En otro ensayo, bajo las condiciones descritas en el ejemplo 1, se estudió el enlace de RANTES (0.5 µ?) o RANTES (0.5 µ?) , que se preincubó con 0 µ?, 10 µ?, 50 µ? y 100 µ? del polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) o un péptido de control de la secuencia SEQ ID NO: 14 de conformidad con la fórmula (14) como se indica a continuación:
KEYFYTSGK (14) (SEQ ID NO: 14).
En estos ensayos se observó que, con una concentración de 10 µ?, 50 µ? y 100 µ?, el polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) puede inhibir la interacción de RANTES y PF4 de forma considerablemente más efectiva que el polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) . El péptido de control de la secuencia SEQ ID NO: 14 de
- - conformidad con la fórmula (14) no mostró ninguna inhibición detectable a una concentración de 100 µ? .
Ejemplo 3 Inhibición del arresto de monolitos sobre endotelio activado Se estudió la interacción de células monocitarias Mono Mac 6 sobre células endoteliales activadas. Se colocaron en una cámara de flujo cajas de Petri con capas confluentes de células HUVEC, activadas con IL-?ß ( Interleukin 1ß, Peprotech, 10 ng/ml, 12 horas). Células Mono Mac 6. (0.5 x 106 células/ml) se resuspendieron en solución Hank equilibrada (HBSS con 10 mM de Hepes (Gibco BRL) , pH 7.3, 0.5% de albúmina de suero de res (Serva)) y se mantuvieron en hielo. Cinco minutos antes del experimento, a las células monocitarias MM6 se agregaron Ca2+ y Mg2+ para una concentración final de en cada caso 1 mM y 60 mM de las quimioquinas RANTES (Peprotech, Rocky Hill, NJ, EUA) y PF4 (ChromaTec, Greifswald) y en cada caso 6 µ? de los polipéptidos de la secuencia SEQ ID NO:' 2 de conformidad con la fórmula (2) , de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) o un péptido de control de la secuencia SEQ ID NO: 14 de conformidad con la fórmula (14) y se calentaron hasta 37°C. Las células pretratadas de esta manera se prefundieron a continuación a 1.5 dyn/cm2 en un microscopio del tipo IX 50 de la firma Olympus sobre las
- - células endoteliales . El número de monolitos adherentes a las células endoteliales debido a la interacción, se determinó después de 4 minutos en diversos campos mediante el análisis de imagen de las tomas de una cámara de video (3CCD, JVC) y una grabadora. Los datos se evaluaron como promedio (n = 5) ± desviación estándar (p < 0.02) contra un control. Se pudo observar que la intensificación del arresto de monolitos por la interacción heterofilica de RANTES y PF4 se pudo inhibir de forma significativa mediante el polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), por ejemplo, en hasta 80%, mientras que la inhibición con el polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) fue más débil. En comparación con lo anterior, el péptido de control de la secuencia SEQ ID NO:. 14 de conformidad con la fórmula (14) no mostró ninguna inhibición esencial.
Ejemplo 4 Estudios in vivo en un modelo de ratón de la arterosclerosis Como modelo de arterosclerosis se utilizaron ratones littermate ApoE-/- hembras de 9 a 12 semanas (The Jackson Lab, Bar Harbor, Maine, EUA) . Dichos ratones se alimentaron durante 12 semanas con una dieta rica en grasas (21% de grasa; Altromin® C1061) . Durante este tiempo, dos grupos de ratones recibieron tres veces a la semana
- - inyecciones intraperitoneales de 50 µ? del polipéptido de secuencia SEQ ID NO: 15 de conformidad con la fórmula ( como se indica a continuación:
CKEYFYTSSKSSNLAVVFVTRC (15) (SEQ ID NO: 15)
(n = 12 ratones) o de un péptido de control de la secuencia SEQ ID NO: 14 de conformidad con la fórmula (14) como se indica a continuación:
KEYFYTSGK (14) (SEQ ID NO: 14)
(n = 7 ratones) en solución salina. Un grupo de ratones sin tratamiento (n = 12) sirvió como control adicional. Se mataron los ratones para estudios histológicos.
Durante el ensayo, los ratones estuvieron saludables y no mostraron señales de enfermedad. Se tomaron muestras de sangre al inicio y al final de la alimentación experimental. El número de leucocitos se determinó de manera hemocitométrica , se recolectaron los sueros y se determinó el nivel de colesterol mediante el kit Infinity Cholesterol (Thermo Electron, Melbourne, Australia) . El grado de arterosclerosis se determinó en las raices de aorta y en aortas toracoabdominales, coloreando los depósitos de lipidos mediante coloración roja aceite O
- -
(Veillard NR, Kwak B, Pelli G, Mullhaupt F, James RW, Produfoot AE, Mach F. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ. Res. 2004; 94: 253-61) y se cuantificó mediante análisis de imagen computarizado (Diskus software, Hilgers, Aachen) . Las zonas de lesiones ateroscleróticas se determinaron en cortes trasversales de 5 µ?? a través del corazón y la raíz de la aorta. La determinación se llevó a cabo para cada raíz de aorta con base en las zonas coloreadas de lipido de 6 cortes a una distancia de 50 µp? entre si. Las zonas de lesiones ateroscleróticas se dividió entre la superficie total de la tapa de cada corte. La aorta toracoabdominal se abrió a lo largo de la linea central ventral y las zonas de las lesiones se colorearon mediante color rojo aceite O en una preparación en face. Se calculó la porción de los depósitos de lipido dividiendo la zona coloreada entre la superficie toracoabdominal total. Se pudo observar que los ratones tratados con el polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 15 de conformidad con la fórmula (15) y con el ortólogo de ratón del polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), mostraron en comparación con los ratones que recibieron el péptido de control, una reducción significativa del desarrollo de lesiones ateroscleróticas. También se pudo observar que la zona de la raíz de aorta que mostró placas,
- - también se redujo significativamente en los ratones tratados en relación a la superficie total de la tapa. De igual modo se pudo observar que el contenido de macrófagos en las lesiones se redujo significativamente. De este modo se pudo demostrar que mediante el ortólogo de ratón del polipéptido de la secuencia SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3), se pudo hacer más lento el desarrollo de una aterosclerosis in vivo y, por lo tanto, los polipéptidos de conformidad con la invención pueden tener una aplicación terapéutica.
Claims (25)
1. Un polipéptido, sales, derivados conj ugados farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1 de conformidad con la fórmula (1), como se indica a continuación:
C-Xi-X2_YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8_X9_ l0-Xll-Xl2_ l3- l4""Xl5-C (1) (SEQ ID NO en la cual Xi se selecciona del grupo integrado por lisina, glutamina, arginina, histidina y/o asparagina, o una deleción de aminoácido; X2 se selecciona del grupo integrado por ácido glutaminico, ácido asparaginico y/o glutamina, o una deleción de aminoácido; X3 se selección del grupo integrado por glicina, serina y/o alanina; X4 se selecciona del grupo integrado por lisina, leucina y/o arginina; X5 se selecciona del grupo integrado por serina, cisteina, glicina y/o treonina; X6 se selecciona del grupo integrado por serina, glicina y/o treonina; X7 se selecciona del grupo integrado por asparagina y/o glutamina; Xs se selecciona del grupo integrado por prolina, tirosina y/o glicina; Xg se selecciona del grupo integrado por glicina, alanina y/o serina; Xio se selecciona del grupo integrado por isoleucina, valina y/o asparagina; Xii se selecciona del grupo integrado por valina, isoleucina y/o asparagina; Xi2 se selecciona del grupo integrado por , fenilalanina , tirosina, isoleucina, valina, leucina y/o metionina ; Xi3 se selecciona del grupo integrado por isoleucina, valina, leucina, metionina y/o fenilalanina ; Xi4 se selecciona del grupo integrado por treonina, glicina, alanina, serina y/o tirosina; Xi5 se selecciona del grupo integrado por arginina, lisina, glutamina, histidina y/o asparagina, o una deleción de aminoácido. 2. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido presenta un número de aminoácidos en el intervalo de > 19 a < 22 aminoácidos.
3. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Xi es lisina o una deleción .
4. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X2 es ácido glutaminico o una deleción.
5. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X3 se selecciona del grupo integrado por glicina y/o serina.
6. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Xs es serina.
7. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Xa se selecciona del grupo integrado por prolina y/o tirosina.
8. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X9 es glicina.
9. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque ??0 es isoleucina.
10. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Xí2 se selecciona del grupo integrado por fenilalanina y/o tirosina.
11. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X13 es isoleucina.
12. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X15 se selecciona del grupo integrado por arginina o una deleción .
13. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula. (2) como se indica a continuación : CKEYFYTSGKCSNPAVVFVTRC (2) (SEQ ID NO: 2) o el polipéptido de la SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2) presenta cuando menos una o varias deleciones de aminoácido, sustituciones de aminoácido y/o inserciones de aminoácido en relación con la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 de conformidad con la fórmula (2).
14. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3 de conformidad con la fórmula (3) como se indica a continuación: CKEYFYTSGKSSNPGIVFITRC (3) (SEQ ID NO: 3) .
15. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 de conformidad con la fórmula (4) como se indica a continuación: CEYFYTSGKSSNPGIVFITC (4) (SEQ ID NO: 4).
16. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5 de conformidad con la fórmula (5) como se indica a continuación: CEYFYTSGKSSNYGIVFITC (5) (SEQ ID NO: 5) .
17. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 6 de conformidad con la fórmula (6) como se indica a continuación: CEYFYTSSKSSNYGIVFITC (6) (SEQ ID NO: 6)
18. El polipéptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el polipéptido presenta una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7 de conformidad con la fórmula (7) como se indica a continuación: CYFYTSSKSSNPGIVFITC (7) (SEQ ID NO: 7) .
19. El uso de polipéptidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, como antagonistas contra la interacción entre RANTES y Platelet Factor 4.
20. El uso de polipéptidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento.
21. El uso de polipéptidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables, para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades seleccionadas del grupo integrado por: — enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monolitos, tales como enfermedades cardiovasculares y/o inflamatorias, en particular arterioesclerosis , aterosclerosis , placas inestables, estenosis, restenosis, alta presión sanguínea, artritis, miocarditis, enfermedades autoinmunológicas incluyendo encefalomielitis , enfermedades intestinales inflamatorias, lesiones por reperfusión después de infartos, rechazo de trasplantes y/o enfermedades de la piel, y/o — enfermedades relacionadas con un reclutamiento dependiente de RANTES de otras poblaciones de leucocitos, tales como eosinofilia, en especial en caso de enfermedades alérgicas tales como asma o neumonitis.
22. Un medicamento que incluye polipéptido ( s ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables.
23. Un medio contra el arresto de monolitos que incluye polipéptido ( s ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sus sales, derivados y/o conjugados farmacológicamente aceptables.
24. Un ácido nucleico que incluye una secuencia de ácido nucleico que codifica polipéptidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
25. Un medicamento que incluye ácido (s) nucleico (s) que codifica (n) polipéptidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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