EA013508B1 - Антагонисты взаимодействия pf4 и rantes - Google Patents
Антагонисты взаимодействия pf4 и rantes Download PDFInfo
- Publication number
- EA013508B1 EA013508B1 EA200801077A EA200801077A EA013508B1 EA 013508 B1 EA013508 B1 EA 013508B1 EA 200801077 A EA200801077 A EA 200801077A EA 200801077 A EA200801077 A EA 200801077A EA 013508 B1 EA013508 B1 EA 013508B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino acid
- polypeptide
- group
- corresponds
- derivatives
- Prior art date
Links
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 14
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 title 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 200
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 184
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 181
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 162
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 116
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 103
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 52
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 52
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 49
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 44
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 44
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 19
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 17
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 14
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 11
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 11
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 11
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- UFWLHIVKHDCSHZ-UHFFFAOYSA-N chembl1595789 Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 UFWLHIVKHDCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 11
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100035081 Homeobox protein TGIF1 Human genes 0.000 description 1
- 101000596925 Homo sapiens Homeobox protein TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101100181421 Homo sapiens LCE1D gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102100024564 Late cornified envelope protein 1D Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- BQXFQDOHKMTBDK-UHFFFAOYSA-N cysteinyl radical Chemical compound [S]CC(N)C(O)=O BQXFQDOHKMTBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 208000008796 holoprosencephaly 4 Diseases 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940126672 traditional medicines Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/521—Chemokines
- C07K14/523—Beta-chemokines, e.g. RANTES, I-309/TCA-3, MIP-1alpha, MIP-1beta/ACT-2/LD78/SCIF, MCP-1/MCAF, MCP-2, MCP-3, LDCF-1, LDCF-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Изобретение относится к полипептидам с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 1 согласно формуле (1), их применению для получения лекарственного препарата и лекарственным препаратам для лечения заболеваний, связанных с увеличением численности моноцитов.
Description
Изобретение относится к полипептидам, их фармакологически приемлемым солям, производным и/или конъюгатам, их использованию для получения фармацевтического препарата и к упомянутому фармацевтическому препарату. Полипептиды применимы для лечения заболеваний, связанных с увеличением численности моноцитов.
Склероз артериальных сосудов является морфологической предпосылкой сердечно-сосудистых заболеваний. В данном случае ключевую роль в генезисе ранних патологических изменений артерий играет первоначальное увеличение численности моноцитов. Началом патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз, стенозы и тромбозы является сцепление моноцитов с эндотелием, так называемое угнетение моноцитов. Известно, что в этих процессах в качестве сигнальных молекул участвуют хемокины, такие как ΚΑΝΤΕ8 (регулируемые при активации, нормальные Т-клеточные экспрессированные и секретированные хемокины, от английского геди1а1еб οη αοίίναΐίοη. погта1 Τ се11 ехртеккеб апб 5ссгс1сб).
Известная из уровня техники первичная и вторичная профилактика в основном включает снижение уровня липидов и ингибирование агрегации тромбоцитов, а также применение лекарственных препаратов, таких как аспирин или клопидогрель. Недостатком лечения данными препаратами является, вопервых, их слабая специфичность и, во-вторых, их серьезное отрицательное действие, такое как миопатия и повышенный риск кровотечений.
Кроме того, из уровня техники известно применение пептидных антагонистов ΚΑΝΤΕ8. Например, в патенте ΌΕ 10014516 А1 описано применение ιικίΡΑΝΤΕΞ в качестве антагониста рецептора ΚΑ.ΝΤΕ8 ССК.1. Недостатком применения этих антагонистов является то, что, поскольку хемокины в качестве сигнальных молекул участвуют в ряде физиологических процессов, применение такого антагониста оказывает влияние на непредсказуемое число физиологических процессов, и могут возникать многочисленные побочные эффекты и последствия.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание доступных веществ для преодоления по меньшей мере одного из недостатков известного уровня техники. В частности, задачей настоящего изобретения является создание доступных веществ с улучшенной специфичностью.
Данная задача решена с помощью полипептида, его фармакологически приемлемых солей, производных и/или конъюгатов с аминокислотной последовательностью 8ЕЦ ΙΌ N0. 1 согласно приведенной ниже формуле (1)
С-Х1-Х2-УЕУТ5-Хз-Х4-Х5-Хб-ХгХ8-Х?-Х|0-Х||-Х|2-Х|3-Х|4-Х|5-С (I) (8Еф ΓΟΝΟ. 1) в которой
XI выбирают из группы, включающей лизин, глутамин, аргинин, гистидин и/или аспарагин или аминокислотную делецию,
Х2 выбирают из группы, включающей глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и/или глутамин или аминокислотную делецию,
Х3 выбирают из группы, включающей глицин, серин и/или аланин,
Х4 выбирают из группы, включающей лизин, лейцин и/или аргинин,
Х5 выбирают из группы, включающей серин, цистеин, глицин и/или треонин,
Х6 выбирают из группы, включающей серин, глицин и/или треонин,
Х7 выбирают из группы, включающей аспарагин и/или глутамин,
Х8 выбирают из группы, включающей пролин, тирозин и/или глицин,
Х9 выбирают из группы, включающей глицин, аланин и/или серин,
Х10 выбирают из группы, включающей изолейцин, валин и/или аспарагин,
XII выбирают из группы, включающей валин, изолейцин и/или аспарагин,
Х12 выбирают из группы, включающей фенилаланин, тирозин, изолейцин, валин, лейцин и/или метионин,
Х13 выбирают из группы, включающей изолейцин, валин, лейцин, метионин и/или фенилаланин,
Х14 выбирают из группы, включающей треонин, глицин, аланин, серин и/или тирозин,
Х15 выбирают из группы, включающей аргинин, лизин, глутамин, гистидин и/или аспарагин или аминокислотную делецию.
Предложенные в изобретении полипептиды могут успешно применяться в качестве антагониста взаимодействия между ΚΑΝΤΕ8 и фактором 4 роста тромбоцитов.
Подразумевается, что термин антагонист взаимодействия между ΚΑΝΤΕ8 и фактором 4 роста тромбоцитов в контексте настоящего изобретения включает пептиды, протеины или другие соединения, способные функционировать в качестве антагониста взаимодействия между хемокинами ΚΑΝΤΕ8 и фактором 4 роста тромбоцитов.
К удивлению оказалось, что предложенные в изобретении полипептиды способны оказывать специфическое действие на увеличение численности моноцитов, опосредованное взаимодействием хемокинов ΚΑΝΤΕ8 и фактора 4 роста тромбоцитов (РР4). В данном случае особо выгодно, что предложенные в изобретении полипептиды оказывают незначительное действие или не оказывают действия на многочисленные функции хемокинов. В частности, выгодно, что избирательное блокирование увеличения чис
- 1 013508 ленности моноцитов способно влиять на эндотелий.
Подразумевается, что термин увеличение численности моноцитов в контексте настоящего изобретения включает перемещение моноцитов внутрь, через или из эндотелия, их сцепление и распространение, например, в эндотелиальных разрывах. Сцепление моноцитов также называют угнетением моноцитов, когда сцепление происходит в сдвиговом потоке, как в физиологических условиях, например, в кровеносных капиллярах, системе микрососудистого или артериального кровообращения.
Особо выгодно, что предложенные в изобретении полипептиды способны обеспечивать высокую специфичность и оказывают незначительное отрицательно действие или не оказывают отрицательного действия на множество процессов метаболизма, опосредованных хемокинами ΒΑΝΤΕ8 и РЕ4, например, иммунную систему или коагулирующую систему. В частности, путем введения предложенных в изобретении полипептидов можно предотвратить риск кровотечения, как это делают с помощью традиционных лекарственных средств при сердечнососудистых заболеваниях.
Используемые в контексте настоящего изобретения обычные однобуквенные коды аминокислот означают: С - цистеин, а Υ -тирозин, Е - фенилаланин, Т - треонин и 8 - серин.
Предложенный в изобретении полипептид имеет один цистеиновый радикал с аминоконцевой стороны и другой радикал с карбоксиконцевой стороны, что позволяет осуществлять циклизацию полипептида. Особо выгодно, что циклизованный полипептид обладает улучшенной стабильностью. Предложенный в изобретении полипептид способен оказывать более длительное действие и, следовательно, может использоваться в меньшем количестве.
Подразумевается, что термин полипептид в контексте настоящего изобретения относится к синтетическим или несинтетическим пептидным соединениям, а также очищенным и модифицированным фрагментам натуральных протеинов, нативным формам или рекомбинатным пептидам или протеинам. Аналогичным образом, термин полипептид в контексте настоящего изобретения включает фармакологически приемлемые соли, фармакологически приемлемые производные и/или конъюгаты соответствующего полипептида.
Предпочтительные фармакологически приемлемые производные включают, например, сложные эфиры, амиды, Ν-ациловые и/или О-ациловые производные, карбоксилированные, ацетилированные, фосфорилированные и/или гликозилированные полипептиды. Предпочтительные конъюгаты включают, например, сахар или конъюгаты полиэтиленгликоля, биотинилированные радиоактивные или меченные флуоресценцией полипептиды.
Длина полипептида предпочтительно составляет самое большее 25 аминокислот. Число аминокислот в полипептиде предпочтительно составляет от >15 до <25, более предпочтительно от >15 до <22 аминокислот. В ходе исследований было установлено, что длина полипептида способна влиять на его эффективность. В частности, аминокислотная последовательность такой длины способна инициировать ингибирование угнетения моноцитов.
В предпочтительных вариантах осуществления число аминокислот в полипептиде составляет от >18 до <23, более предпочтительно от >18 до <22 аминокислот, в особо предпочтительных вариантах осуществления число аминокислот в полипептиде составляет от >19 до <22, а в более предпочтительных вариантах осуществления полипептид включает от >20 до <21 аминокислот. Наиболее предпочтительно полипептид имеет 22 аминокислоты. Термин число аминокислот в контексте настоящего изобретения, конечно, также включают значение длина аминокислотной последовательности полипептида.
В предпочтительных вариантах осуществления предложенного в изобретении полипептида XI соответствует лизину или положение XI аминокислотной последовательности соответствует делеции, особо предпочтительно X1 соответствует аминокислотному лизину. Кроме того, в предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х2 соответствует аминокислотной глутаминовой кислоте или аминокислотной делеции. Особо предпочтительно Х2 соответствует аминокислотной глутаминовой кислоте. Полипептид с делецией а положении XI и/или Х2 способен демонстрировать антагонистическое действие. Можно предусмотреть, чтобы XI и Х2 соответствовали аминокислотной делеции.
Предпочтительно Х3 соответствует небольшой, нейтральной и гибкой аминокислоте. В предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х3 выбирают из группы, включающей глицин и/или серин, особо предпочтительно Х3 соответствует аминокислотному глицину. Было установлено, что эти аминокислоты оказывают положительное влиянием на стабильность структуры полипептида. Такое улучшение стабильности особо выгодно, поскольку в этом случае можно продлить взаимодействие полипептида с хемокином РЕ4. Таким образом, улучшение стабильности пептида способно усилить его антагонистические свойства.
В предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х4 соответствует аминокислотному лизину.
Предпочтительно X5 выбирают из группы, включающей серин, глицин и/или треонин. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида X5 соответствует серину. В данном варианте осуществления полипептида может быть обеспечено улучшение растворимости полипептида. В частности, за счет улучшения растворимости полипептида может улучшиться применимость полипептида в
- 2 013508 воде. Это позволяет упростить введение полипептида обычными способами на основе воды. К тому же, за счет такой улучшенной растворимости полипептида может быть улучшена дисперсность полипептида в водных системах организма, в частности в крови.
Предпочтительно Х6 соответствует аминокислотному серину. В других предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х7 соответствует аминокислотному аспарагину.
Предпочтительно Х8 соответствует аминокислоте, выбранной из группы, включающей пролин и/или тирозин. Особо предпочтительно Х8 соответствует аминокислотному пролину.
В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х9 соответствует глицину. Было установлено, что аминокислотный глицин в этом положении аминокислотной последовательности способен обеспечивать удивительную стабильность полипептидного соединения.
Х10 и Х13 независимо друг от друга предпочтительно выбирают из группы, включающей валин и/или изолейцин. В предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х10 соответствует изолейцину. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х13 соответствует изолейцину. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х10 и Х13 соответствуют изолейцину. Было установлено, что изолейцин в положениях Х10 и Х13 полипептида способен улучшать стабильность структуры полипептида.
Предпочтительно Х11 соответствует аминокислотному валину. Предпочтительно Х12 выбирают из группы, включающей фенилаланин и/или тирозин, особо предпочтительно Х12 соответствует аминокислотному фенилаланину. Предпочтительно Х14 соответствует аминокислотному треонину.
Предпочтительно Х15 соответствует аргинину; положение Х15 в аминокислотной последовательности также может соответствовать аминокислотной делеции. Аминокислотные делеции предпочтительно соответствуют положениям Х1, Х2 и/или Х15. Предпочтительно может быть удалена одна из аминокислот Х1, Х2 или Х15, но аминокислотные делеции также могут соответствовать положениям Х1 и Х2. В других вариантах осуществления делеции могут соответствовать положениям Х1, Х2 и Х15. В предпочтительных вариантах осуществления полипептида на участке аминокислот от Х3 до Х14 отсутствуют делеции.
В предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х5 соответствует аминокислотному серину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует лейцину и/или Х13 соответствует изолейцину. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х5 соответствует аминокислотному серину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину и Х13 соответствует изолейцину. Было установлено, что полипептид, у которого Х5 соответствует аминокислотному серину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину и Х13 соответствует изолейцину, обладает особо высоким потенциалом антагониста.
В другом предпочтительном варианте осуществления полипептида Х5 соответствует аминокислотному серину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции и/или Х15 соответствует аминокислотной делеции. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х5 соответствует аминокислотному серину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции и Х15 соответствует аминокислотной делеции. Данный полипептид также может обладать особо высоким потенциалом антагониста.
В еще более предпочтительном варианте осуществления полипептида Х5 соответствует аминокислотному серину, Х8 соответствует тирозину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции и/или Х15 соответствует аминокислотной делеции. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х5 соответствует аминокислотному серину, Х8 соответствует тирозину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции и Х15 соответствует аминокислотной делеции.
В другом предпочтительном варианте осуществления полипептида Х3 соответствует аминокислотному серину, Х5 соответствует серину, Х8 соответствует тирозину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции и/или Х15 соответствует аминокислотной делеции. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х3 соответствует аминокислотному серину, Х5 соответствует серину, Х8 соответствует тирозину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции и/или Х15 соответствует аминокислотной делеции.
В еще более предпочтительном варианте осуществления полипептида Х3 соответствует аминокислотному серину, Х5 соответствует серину, Х8 соответствует пролину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции, Х2 соответствует аминокислотной делеции и/или Х15 соответствует аминокислотной делеции. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х3 соответствует аминокислотному серину, Х5 соответствует серину, Х5 соответствует пролину, Х9 соответствует глицину, Х10 соответствует изолейцину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции, Х2 соответствует аминокислотной делеции и Х15 соответствует аминокислотной делеции.
В другом предпочтительном варианте осуществления полипептида Х3 соответствует аминокислот
- 3 013508 ному серину, Х5 соответствует серину, Х8 соответствует тирозину, Х9 соответствует глицину, Хю соответствует изолейцину, Х12 соответствует тирозину, Х13 соответствует изолейцину, X! соответствует аминокислотной делеции, Х2 соответствует аминокислотной делеции и/или Х15 соответствует аминокислотной делеции. В особо предпочтительных вариантах осуществления полипептида Х3 соответствует аминокислотному серину, Х5 соответствует серину, Х8 соответствует тирозину, Х9 соответствует глицину, Хю соответствует изолейцину, Х12 соответствует тирозину, Х13 соответствует изолейцину, Х1 соответствует аминокислотной делеции, Х2 соответствует аминокислотной делеции и Х15 соответствует аминокислотной делеции.
В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления полипептид может иметь аминокислотную последовательность 8ЕО Ш N0. 2 согласно приведенной ниже формуле (2)
СКЕУГУТЗСКС^РАУУЕУТКС (2) (8ЕС) Ю N0. 2) и/или полипептид с последовательностью 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) может иметь по меньшей мере одну или несколько аминокислотных делеций, аминокислотных замен и/или аминокислотных вставок по сравнению с аминокислотной последовательностью 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2).
Аминокислотные замены предпочтительно касаются с девятой по двадцатую аминокислоту в аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) в диапазоне от аминокислотного глицина в положении 9 до треонина в положении 20 аминокислотной последовательности. Предпочтительно одну или несколько аминокислот выбирают из группы, включающей глицин, цистеин, пролин, валин, фенилаланин и/или аланин, в которой они заменены аминокислотами, выбранными из группы, включающей серин, тирозин, изолейцин и/или глицин. Одно из преимуществ этих аминокислотных замен состоит в том, что они способны повышать стабильность полипептида и/или улучшать антагонистическое действие полипептида.
Аминокислотные замены предпочтительно выбирают из замен, включающих глицин на серин, неконцевой цистеин на серин, пролин на тирозин, валин на изолейцин, фенилаланин на тирозин и/или аланин на глицин. Эти аминокислотные замены могут сочетаться друг с другом любым желаемым способом.
В частности, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, неконцевой цистеин в положении 11 аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) был заменен серином. Такая замена может способствовать повышению растворимости пептида, в частности его растворимости в воде.
Особо предпочтительно в варианте осуществления полипептида с аминокислотной последовательностью 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) аминокислотные замены выбирают из замен, включающих глицин на серин, цистеин на серин и/или пролин на тирозин, что затрагивает аминокислоты с 9 по 14 в диапазоне от глицина до пролина аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2). В данном диапазоне делают по меньшей мере одну из замен, предпочтительно, по меньшей мере, цистеин в положении 11 аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) заменяют серином. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления пролин также заменяют на тирозин и/или глицин заменяют на серин. Замена цистеина в положении 11 аминокислотной последовательности может сочетаться с любыми другими заменами, в частности, с заменой пролина на тирозин и/или глицина на серин.
В данных вариантах осуществления также предпочтительно, чтобы аминокислотные замены в полипептиде с аминокислотной последовательностью 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) затрагивали диапазон с 15 по 20 аминокислоты, с аланина по треонин. Предпочтительные аминокислотные замены в данном диапазоне выбирают из замен, включающих аланин на глицин, валин на изолейцин и/или фенилаланин на тирозин. Особо предпочтительно аланин заменяют глицином. Предпочтительно, по меньшей мере, валин в положении 16 аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) заменяют изолейцином; предпочтительно по меньшей мере два из валинов заменяют изолейцином; валины в положениях 16 и 19 предпочтительно заменяют на изолейцин. Также предпочтительно каждый валин аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) заменяют изолейцином. В других предпочтительных вариантах осуществления полипептида фенилаланин может быть заменен тирозином.
Кроме того, в данных вариантах осуществления также предпочтительно, чтобы аланин в положении последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2) был заменен глицином, валин в положении был заменен изолейцином и валин в положении 19 был заменен изолейцином. Было установлено, что эти замены обеспечивают удивительную стабильность полипептидного соединения.
Замены и/или аминокислотные делеции могут сочетаться любым желаемым способом, в частности замены могут любым способом сочетаться друг с другом.
Кроме того, полипептид в данных вариантах осуществления может иметь делеции аминокислот. Предпочтительные аминокислотные делеции включают делеции аминокислотного лизина, глутамина и/или аргинина. Делеции предпочтительно затрагивают аминокислотный лизин в положении 2 последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2), аминокислотный глутамин в положении 3 и/или аминокислотный аргинин в положении 21 аминокислотной последовательности 8Е0 Ш N0. 2 согласно формуле (2). Эти делеции могут сочетаться любым способом. Предпочтительно удаляют одну аминокислоту,
- 4 013508 но также может быть удален лизин в положении 2, а также аргинин в положении 21. В дополнительных вариантах осуществления может быть удален лизин в положении 2, глутамин в положении 3 и аргинин в положении 21.
Предпочтительно на участке аминокислотной последовательности БЕЦ ГО N0. 2 согласно формуле (2) с 4 по 20 аминокислоту отсутствуют делеции. В особо предпочтительных вариантах осуществления на участке с 4 по 20 аминокислоту отсутствуют аминокислотные делеции или аминокислотные замены. В ходе исследований было установлено, что аминокислотная последовательность БЕЦ ГО N0. 2 согласно формуле (2), имеющая на участке с 9 по 20 аминокислоту по меньшей мере две аминокислотные замены, предпочтительно три аминокислотные замены, более предпочтительно четыре аминокислотные замены, еще более предпочтительно пять аминокислотных замен, обладает хорошими свойствами антагониста.
Число аминокислот в полипептиде согласно данному варианту осуществления предпочтительно составляет от >15 до <25, более предпочтительно от >18 до <23, особо предпочтительно от >19 до <22, еще более предпочтительно от >20 до <21, наиболее предпочтительно 22 аминокислоты.
В особо предпочтительном варианте осуществления полипептид согласно настоящему изобретению, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты имеют аминокислотную последовательность БЕЦ ГО N0. 3 согласно следующей формуле (3):
СКЕУРУТ86К88ПР61УПТКС (3) (5ЕЦ ΙϋΝΟ. 3)
В ходе исследований было установлено, что полипептид с аминокислотной последовательностью БЕЦ ΙΌ N0. 3, представленной формулой (3), обладает особо высоким потенциалом антагониста. В частности было установлено, что полипептид может обладать особо сильным антагонистическим действием. Было также установлено, что полипептид с аминокислотной последовательностью БЕЦ ГО N0. 3 согласно формуле (3) способен заметно и повторяемо ингибировать взаимодействие КАЛТЕХ и РБ4, что инициирует потенцирование угнетения моноцитов.
Особо выгодно, что полипептид с аминокислотной последовательностью БЕЦ ГО N0. 3 согласно формуле (3) обладает специфичностью в отношении взаимодействия КАNТЕБ и РБ4. Таким образом, может быть ослаблено или даже предотвращено подавление функции хемокинов. Это позволяет направленно использовать полипептид при лечении заболеваний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с увеличением численности моноцитов или зависящего от КА№ТЕБ увеличения численности популяций других лейкоцитов, таких как эозинофилы.
В одном предпочтительном варианте осуществления предложенный в изобретении полипептид, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты имеют аминокислотную последовательность БЕЦ ГО N0. 4 согласно следующей формуле (4):
ΟΕΥΡΥΤδΟΚδδΝΡΟίνΡΙΤΟ (4) (БЕЦ ГО N0. 4)
В другом предпочтительном варианте осуществления предложенный в изобретении полипептид, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты имеют аминокислотную последовательность БЕЦ ГО N0. 5 согласно следующей формуле (5):
ΟΕΥΡΥΤδΟΚδδΝΥΟίνΡΙΤΟ (5) (8ЕЦ 10 N0. 5)
В еще одном предпочтительном варианте осуществления предложенный в изобретении полипептид, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты имеют аминокислотную последовательность БЕЦ ГО N0. 6 согласно следующей формуле (6):
ΟΕΥΡΥΤ58Κ85ΝΥ6ΐνΡΙΤΟ (6) (БЕЦ ГО N0. 6)
В еще более предпочтительном варианте осуществления предложенный в изобретении полипептид, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты имеют аминокислотную последовательность БЕЦ ГО N0. 7 согласно следующей формуле (7):
СΥΡΥΤ88Κ88ΝΡΟΐνΡΙΤΟ (7) (8ЕЦ ГО N0. 7)
Одним из преимуществ данных полипептидов согласно предпочтительным вариантам осуществления является то, что они предпочтительно обладают повышенной стабильностью. Это позволяет полипептидам лучше достигать области действия и вступать в стабильные взаимодействия с протеиновыми или пептидными соединениями. В частности, за счет повышенной стабильности полипептида он может применяться ίη νίνο и ίη νίΐτο. Другим преимуществом полипептида согласно предпочтительным вариантам осуществления является его повышенная растворимость в воде. В частности, за счет повышенной растворимости может облегчаться и упрощаться введение полипептида.
Кроме того, соответствующие Ь-аминокислоты также могут быть заменены на Ό-аминокислоты. За счет этого может быть дополнительно повышена стабильность.
Полипептиды могут быть получены обычными способами синтеза пептидов.
Предложенные в изобретении полипептиды могут успешно применяться в качестве антагониста взаимодействия между КАКТЕБ и фактором 4 роста тромбоцитов. В частности, предложенные в изобретении полипептиды способны вызывать ингибирования взаимодействия между КАИТЕБ и фактором 4 роста тромбоцитов.
Предложенные в изобретении полипептиды, их фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты могут применяться в качестве антагонистов взаимодействия между КА№ТЕБ и факто
- 5 013508 ром 4 роста тромбоцитов.
За счет выгодных свойств предложенных в изобретении полипептидов они могут применяться в качестве фармацевтических препаратов.
Другим предметом настоящего изобретения является применение предложенных в изобретении полипептидов, в частности, для получения фармацевтического препарата согласно предпочтительным вариантам осуществления.
Предложенные в изобретении полипептиды могут вводиться обычными способами, но предпочтительным является парентеральное введение, например пероральное введение, чрескожное введение, подкожное введение и/или внутривенное введение. Например, полипептиды могут вводиться ех νίνο, например, до имплантации сосудистой вставки или интраваскулярно, например, до или после введения катетера или имплантации стента. Хорошая растворимость полипептидов в воде является большим преимуществом при таком применении.
К тому же, при лечении острых форм или лечении в течение ограниченного времени предложенные в изобретении полипептиды также могут предпочтительно вводиться в течение более длительного времени. Предложенные в изобретении полипептиды также могут вводиться в виде форм с замедленным высвобождением или с пролонгированным действием, инъекций вещества замедленного всасывания или осмотических помп.
Предложенный в изобретении полипептид также может вводиться в виде нуклеиновой кислоты, кодирующей соответствующий полипептид. В данном случае молекула нуклеиновой кислоты может присутствовать в обычных векторах. Предпочтительно вводят ДНК-последовательность, кодирующую соответствующий полипептид. Также может вводиться РНК, кодирующая предложенный в изобретении полипептид.
Другим предметом изобретения являются нуклеиновые кислоты, включающие последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие предложенные в изобретении полипептиды, предпочтительно последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полипептиды с аминокислотными последовательностями 8ЕО ΙΌ N0. 1 согласно формуле (1), 8Е0 ΙΌ N0. 2 согласно формуле (2), 8Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3), 8Е0 ΙΌ N0. 4 согласно формуле (4), 8Е0 ΙΌ N0. 5 согласно формуле (5), 8Е0 ΙΌ N0. 6 согласно формуле (6), 8Е0 ΙΌ N0. 7 согласно формуле (7). Нуклеиновой кислотой, которая может применяться согласно настоящему изобретению, предпочтительно является ДНК или РНК. Специалистам в данной области техники известны ДНК-последовательности, кодирующие полипептиды, имеющие приведенные выше формулы, т. е. последовательности.
В одном из примеров молекула нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид с аминокислотной последовательностью 5>Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3), имеет ДНК-последовательность 8Е0 ΙΌ N0. 8 согласно следующей формуле (8):
-Т0САА06ААТАТТТСТАСАСТТСС606АААТССТССААТССТ6СААТТС ТОТТСАТСАСТАСАТСТ-З' (8) (8Ер Ю N0. 8).
Специалистам в данной области техники известны другие последовательности, кодирующие полипептид с аминокислотной последовательностью 8Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3). К тому же, известно, что последовательности нуклеиновых кислот могут меняться, например, в результате генерирования генетического кода.
В одном из примеров молекула нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид с аминокислотной последовательностью 5>Е0 ΙΌ N0. 2 согласно формуле (2) имеет ДНК-последовательность 8Е0 ΙΌ N0. 9 согласно следующей формуле (9):
5'-ТССААОСААТАТТТСТАСАСТТСССОСАААТОТТССААТССТОСС6ТСС
ТСТТССТСАСТАОАТ6Т-3' (9) (5Еф ГО ΝΟ. 9).
В одном из примеров молекула нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид с аминокислотной последовательностью 5>Е0 ΙΌ N0. 4 согласно формуле (4) имеет ДНК-последовательность 8Е0 ΙΌ N0.
согласно следующей формуле (10):
5’-ТСССААТАТТТСТАСАСТТССОСОАААТССТССААТССТО6ААТТОТСТ
ТСАТСАСТТаТ-3’ (10) (8Е<2 Ю N0. 10).
В одном из примеров молекула нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид с аминокислотной последовательностью 5>Е0 ΙΌ N0. 5 согласно формуле (5) имеет ДНК-последовательность 8Е0 ΙΌ N0.
согласно следующей формуле (11):
5-ТСССААТАТТТСТАСАСТТСССССАААТССТССААТТАСО6ААТТОТОТ
ТСАТСАСТТСТ-З1 (11) (8Е<3 ГО1Ч0. II).
В одном из примеров молекула нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид с аминокислотной последовательностью 5>Е0 ΙΌ N0. 6 согласно формуле (6) имеет ДНК-последовательность 8Е0 ΙΌ N0.
согласно следующей формуле (12):
5’-ТОС6ААТАТТТСТАСАСТТССТСТАААТССТССААТТАСССААТТСТСТТ
САТСАСТТСЗТ-З’ (12) (8Еф ГО N0. 12).
- 6 013508
В одном из примеров молекула нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид с аминокислотной последовательностью 8ЕС ΙΌ N0. 7 согласно формуле (7) имеет ДНК-последовательность 8Е0 ГО N0. 13 согласно следующей формуле (13):
5'-ТОСТАТТТСТАСАСТТССТСТАААТССТССААТССТООААТТСТСТТСАТ
САСТТОТ-3' (13) (8Еф ГО N0. 13).
Специалистам в данной области техники известны другие ДНК-последовательности, кодирующие полипептиды с аминокислотной последовательностью 8Е0 ГО N0. 1 согласно формуле (1), 8Е0 ГО N0. 2 согласно формуле (2), 8Е0 ГО N0. 3 согласно формуле (3), 8Е0 ГО N0. 4 согласно формуле (4), 8Е0 ГО N0. 5 согласно формуле (5), 8Е0 ГО N0. 6 согласно формуле (6) и 8Е0 ГО N0. 7 согласно формуле (7). Аналогичным образом, специалистам в данной области техники известны РНК-последовательности, кодирующие полипептиды с аминокислотной последовательностью 8Е0 ГО N0. 1 согласно формуле (1), 8ЕС ГО N0. 2 согласно формуле (2), 8Е0 ГО N0. 3 согласно формуле (3), 8Е0 ГО N0. 4 согласно формуле (4), 8Е0 ГО N0. 5 согласно формуле (5), 8Е0 ГО N0. 6 согласно формуле (6) и 8Е0 ГО N0. 7 согласно формуле (7).
Предпочтительные дозы предложенных в изобретении полипептидов для введения людям составляют от >10 мг в сутки/75 кг веса тела до <1000 мг в сутки/75 кг веса тела, предпочтительно от >50 мг в сутки/75 кг веса тела до <200 мг в сутки/75 кг веса тела, более предпочтительно в пределах 150 мг в сутки/75 кг веса тела.
Предложенные в изобретении полипептиды, их фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты и/или нуклеиновые кислоты могут, в частности, применяться для лечения и/или профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, связанных с увеличением численности моноцитов. Эти заболевания включают, например, сердечно-сосудистые и/или воспалительные заболевания, в частности артериосклероз, стенозы, гипертензию и/или реакции отторжения трансплантата.
Предложенные в изобретении полипептиды и/или нуклеиновые кислоты применимы, в частности, для лечения млекопитающих, в частности людей.
Предложенные в изобретении полипептиды способны оказывать положительное влияние на сцепление моноцитов с эндотелием. В частности, к удивлению, оказалось, что в особо предпочтительных вариантах осуществления предложенные в изобретении полипептиды способны ингибировать потенцирование такого угнетения моноцитов, опосредованного гетерофильным взаимодействием КАЛТЕ8 и РЕ4. Согласно экспериментам в особо предпочтительных вариантах осуществления предложенные в изобретении полипептиды могут успешно обеспечивать усиленное ингибирование потенцирования угнетения моноцитов, опосредованного гетерофильным взаимодействием КАЛТЕ8 и РР4 по сравнению с ингибированием, которое способны обеспечивать ранее известные протеиновые или пептидные соединения.
Особым преимуществом предложенных в изобретении полипептидов является тот факт, что путем введения этих полипептидов можно ослабить или предотвратить развитие артериосклероза, послеоперационных или послехирургических рестенозов, например, после расширения с помощью баллона, атерэктомии или шунтирования. Особым преимуществом предложенных в изобретении полипептидов является то, что они способны предотвращать или уменьшать дальнейшее увеличение численности моноцитов на активированном эндотелии даже при запущенном и/или клиническом заболевании и/или морфологических артериосклеротических изменениях.
Особо выгодно, что предложенные в изобретении полипептиды, в частности, могут применяться для профилактического лечения, например, пациентов с повышенным риском гипертензии. Такое применение в целях профилактики возможно, в частности, за счет того, что предложенные в изобретении полипептиды оказывают незначительное действие или вообще не оказывают действия на общие опосредованные хемокинами процессы.
Другой задачей настоящего изобретения является применение предложенных в изобретении полипептидов, их фармакологически приемлемых солей, производных и/или конъюгатов для получения фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей заболевания, связанные с увеличением численности моноцитов, такие как сердечно-сосудистые и/или воспалительные заболевания, в частности артериосклероз, атеросклероз, нестабильные бляшки, стенозы, рестенозы, гипертензия, артрит, миокардит, аутоиммунные заболевания, включая энцефаломиелит, воспалительные кишечные заболевания, реперфузию после инфаркта, например, инфарктов миокарда или церебральных инфарктов, отторжение трансплантата и/или кожные заболевания, такие как псориаз, и/или заболевания, связанные с зависящим от РЛНТЕ8 увеличением численности популяций других лейкоцитов, таких как эозинофилы, в частности, при аллергических заболеваниях, таких как астма или пневмония.
Так, при использовании предложенных в изобретении полипептидов может быть достигнуто эффективное действие на течение болезни при лечении атеросклеротических изменений у людей. В частности, может быть ослаблено потенцирование артериосклеротических изменений вследствие угнетения
- 7 013508 моноцитов. Другое преимущество предложенных в изобретении полипептидов основано на их способности ослаблять или даже предотвращать эти реакции отторжения после пересадки органов и/или тканей.
В данном случае особо выгодно, что предложенные в изобретении полипептиды предпочтительно оказывают незначительное отрицательное действие или не оказывают отрицательного действия. За счет этого предложенные в изобретении полипептиды могут применять в целях профилактики. К тому же, особо выгодно, что за счет специфичности предложенных в изобретении полипептидов они не влияют на другие процессы метаболизма, что делает возможным их профилактическое введение, например, пациентам с повышенным риском гипертензии или для профилактики артериосклеротических изменений.
Другим предметом изобретения являются фармацевтические препараты, включающие предложенные в изобретении полипептиды, предпочтительно полипептиды с последовательностью 8ЕО ΙΌ N0. 1 согласно формуле (1), их фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты. Предпочтительными являются фармацевтические препараты, включающие полипептиды, выбранные из группы, включающей полипептиды с аминокислотными последовательностями 8Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3), 8Е0 ΙΌ N0. 4 согласно формуле (4), 8Е0 ΙΌ N0. 5 согласно формуле (5), 8Е0 ΙΌ N0. 6 согласно формуле (6) и/или 8Е0 ΙΌ N0. 7 согласно формуле (7). Особо предпочтительными являются фармацевтические препараты, включающие полипептиды с аминокислотной последовательностью 8Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3). Фармацевтический препарат предпочтительно содержит полипептиды, имеющие одну из перечисленных выше формул или номеров 8Е0 ΙΌ, при этом фармацевтический препарат может содержать полипептиды, имеющие несколько формул или номеров 8Е0 ΙΌ.
Фармацевтические препараты, включающие предложенные в изобретении полипептиды, могут, в частности, применяться для лечения ίη νίνο, например, людей. Предпочтительным применением фармацевтических препаратов, включающих предложенные в изобретении полипептиды, является лечение и/или профилактика заболеваний, связанных с увеличением численности моноцитов, таких как сердечнососудистые или воспалительные заболевания, в частности артериосклероз, атеросклероз, нестабильные бляшки, стенозы, рестенозы, гипертензия, артрит, миокардит, аутоиммунные заболевания, включая энцефаломиелит, воспалительные кишечные заболевания, реперфузию после инфаркта, например, инфарктов миокарда или церебральных инфарктов, отторжение трансплантата и/или кожных заболеваний, таких как псориаз, и/или заболеваний, связанных с зависящим КА№ТЕ8 увеличением численности популяций других лейкоцитов, таких как эозинофилы, в частности, аллергических заболеваний, таких как астма или пневмония.
Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические препараты, включающие нуклеиновые кислоты, кодирующие предложенные в изобретении полипептиды. Молекула нуклеиновой кислоты может присутствовать в обычных векторах.
Другим предметом настоящего изобретения являются средства для предотвращения угнетения моноцитов, включающие предложенные в изобретении полипептиды, их фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, предпочтительно включающие полипептиды или аминокислотную последовательность 8Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3).
В контексте настоящего изобретения термин средства для предотвращения угнетения моноцитов означает средства, способные оказывать положительное влияние на заболевания, связанные с угнетением моноцитов, например сцепление моноцитов с эндотелием. В частности, с их помощью может быть ослаблено или даже предотвращено развитие артериосклеротических бляшек. Применение предложенных в изобретении полипептидов предпочтительно приводит к уменьшению или полному или почти полному предотвращению увеличения численности моноцитов и/или их сцепления с активированным эндотелием, в частности с артериосклеротическими бляшками и/или неоинтима.
Далее приведены примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.
Материалы и способы.
Культивирование клеток.
В среде для выращивания клеток эндотелия (РготоСе11, Гейдельберг) культивировали клетки эндотелия, выделенные из пуповины человека (НИУЕС, эндотелиальные клетки пупочной вены человека, от английского - йитап итЬШса1 теш епбо1йейа1 се1к, РготоСе11, Гейдельберг), и использовали после от двух до четырех пассажей.
Моноцитарные клетки Мопо Мас (ММ6, Ό8ΜΖ) культивировали в среде ΚΡΜΙ 1640 (РАА ЬаЬогаФпе5. Пашинг, Австрия) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мл Ь-глутамина (Вю'етЫйакег), 1 мм пирувата натрия, 50 цг/мл гентамицина и 9 цг/мл инсулина (среда ММ6). Клетки высеяли с плотностью 2х 105/мл в 2 мл среды ММ6 на 24-луночные пластинки и в течение от 3 до 4 суток культивировали при температуре 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО2 5% до их использования для экспериментов.
Полипептиды.
Полипептид с последовательностью 8Е0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3), его мышиный аналог с последовательностью 8Е0 ΙΌ N0. 15 согласно формуле (15) и контрольный пептид с последовательностью 8Е0 ΙΌ N0. 14 согласно формуле (14) химически синтезировали путем твердофазного синтеза пептидов
- 8 013508 на основе ΐ-Вос с использованием 4-метилбензгидриламиновой смолы, затем очистили путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой и необязательно подвергли циклизации в 6М гуанидин НС1/трис с рН, равным 8. Методом масс-спектрометрии электрораспылением (Όα\ν5οη, Р.Е., Кеи1, 8. В. (2000), Аппи. Кеу. Вюсйет. 69:923-960; Наскеид, Т. Μ., СпГЕи, 1. Н., Ωανδοη, Р.Е. (1999), Ргос. Ыа11. Асаб. 8сь И8А, т. 96, стр. 10068-10073) определили молекулярную массу.
Пример 1. Исследования плазмонного резонанса с целью анализа ингибирующего действия полипептида с последовательностью 8ЕО ГО N0. 3 согласно формуле (3) на образование гетероагрегатов ΚΑΝΤΕ8 и РЕ4.
Были проведены исследования плазмонного резонанса с использованием буфера НВ8-ЕР (10 мМ НЕРЕ8, 150 мМ №С1, 0,005% Ъхееп 20, рН 7,4).
Две проточные кюветы пластинки С1 (В1асоге АВ, Упсала, Швеция) активировали путем инъекции 50 цл этил(диметиламинопропил)карбодиимид/№оксисукцинимида (0,2 М/0,05 М, Р1егсе), после чего осуществили перфузию 20 цл стрептавидина (0,2 мг/мл, 8фта-А1бпс11) на активированную поверхность. Затем поверхность инактивировали путем четырех подряд инъекций 20 цл этилендиамина (1М, рН 8, 8фта-А1бпс11).
Путем твердофазного синтеза пептидов на основе ΐ-Вос и нативного химического лигирования РЕ4 (Ωονδοη. Р.Е., Кеи1, 8.В. (2000), Аиии. Ксу. Вюсйет. 69:923-960, Наскеид, Τ.Μ., Опйш, ЕН., Оа\\ъоп. Р.Е. (1999), Ргос. №11. Асаб. 8сг И8А, т. 96, стр. 10068-10073) химически синтезировали биотинилированный РЕ4 (ЬРЕ4) человека на Ν-конце. ЬРЕ4 иммобилизовали на покрытой декстраном поверхности сенсорной пластинки С1 путем инъекции 200 цг/мл ЬРЕ4 в НВ8-ЕР через одну из проточных камер и зарегистрировали 240 единиц резонанса (КП). Вторую проточную камеру не обрабатывали ЬРЕ4 и использовали как эталон.
Связывание КА№ТЕ8 (0,5 цМ рекомбинатного КАЭТЕ8 человека, Рерго1есй, Коску Н61, НьюДжерси, США) или КАЭТЕ8 (0,5 цМ), который предварительно инкубировали с использованием различных концентраций (0 цМ, 10 цМ и 100 цМ) полипептида с последовательностью 8ЕО ГО N0. 3 согласно формуле (3) в буфере НВ8-ЕР в течение ночи при комнатной температуре, с ЬРЕ4 определяли путем инъекции 15 цл соответствующей смеси пептида/КА№ТЕ8 и наблюдения за связыванием в течение 180 с. Определение связывания и измерения проводили в устройстве В1асоге 2000 (В1асоге АВ) при скорости потока 5 цл/мин. Данные связывания КА№ТЕ8 корректировали с использованием программы анализа В1А 3.0 (В1асоге АВ) для внесения поправки на неспецифические фоновые сигналы и определяли равновесные единицы резонанса (КП) для каждой инъекции.
Было установлено, что полипептид с последовательностью 8ЕО ГО N0. 3 согласно формуле (3) способен вызывать зависящее от концентрации ингибирование взаимодействия КΑNΤΕ8 и РЕ4, за счет чего в присутствии пептида с последовательностью 8ЕО ГО N0. 3 согласно формуле (3) в концентрации 100 цМ до 35% уменьшается связывание КА№ТЕ8, иммобилизирующее РЕ4.
Пример 2. Исследования плазмонного резонанса с целью анализа ингибирующего действия полипептида с последовательностью 8ЕО ГО N0. 3 согласно формуле (3), 8ЕО ГО N0. 2 согласно формуле (2) и контрольного пептида на связывание гетероагрегатов КА№ТЕ8 и РЕ4.
В другом эксперименте, условия проведения которого описаны в примере 1, исследовали связывание КΑNΤΕ8 (0,5 цМ) или КΑNΤΕ8 (0,5 цМ), который предварительно инкубировали с использованием 0, 10, 50 и 100 цМ полипептида с последовательностью 8ЕО ГО N0. 3 согласно формуле (3), 8Е0 ГО N0. 2 согласно формуле (2) или контрольного пептида с последовательностью 8Е0 ГО N0. 14 согласно следующей формуле (14):
ΚΕΥΡΥΤ8ΟΚ (14) (8ЕО ГО ΝΟ. 14)
В результате этого эксперимента было установлено, что полипептид с последовательностью 8Е0 ГО N0. 3 согласно формуле (3) в концентрации 10 цМ, 50 цМ и 100 цМ достоверно способен более эффективно ингибировать взаимодействие КА№ТЕ8 и РЕ4, чем полипептид с последовательностью 8Е0 ГО N0. 2 согласно формуле (2). Контрольный пептид с последовательностью 8Е0 ГО N0. 14 согласно формуле (14) не продемонстрировал поддающегося обнаружению ингибирования при концентрации 100 ц М.
Пример 3. Ингибирование угнетения моноцитов на активированном эндотелии.
Было исследовано взаимодействие моноцитарных клеток Моио Мас 6 на клетках активированного эндотелия.
В проточную камеру поместили чашки Петри со сплошными слоями клеток НЛУЕС, активированных с помощью ΣΗ-1β (интерлейкин 1β, Рерго1есй, 10 нг/мл, 12 ч). Клетки Моио Мас 6 (0,5х106 клеток/мл) ресуспендировали в сбалансированном растворе Хэнкса (НВ88 с 10 мМ НЕРЕ8 (01Ьсо ВКЕ), рН 7,3, 0,5% бычьего сывороточного альбумина (8егуа)) и выдерживали на льду. За пять минут до эксперимента в моноцитарные клетки Моио Мас 6 добавили Са2+ и Мд2+, в результате чего конечная концентрация хемокинов КА№ТЕ8 (Рерго1есй, Коску Н111, Нью-Джерси, США) и РЕ4 (СйготаТес, Грайсвальд) составила 1 мМ и 60 нМ соответственно, а концентрация полипептидов с последовательностью 8Е0 ГО N0. 2 согласно формуле (2), последовательностью 8Е0 ГО N0. 3 согласно формуле (3) или контрольного пептида с последовательности 8Е0 ГО N0. 14 согласно формуле (14) составила 6 цМ, после чего раствор
- 9 013508 нагрели до 37°С. Затем осуществили перфузию клеток, предварительно обработанных данным способом, на клетки эндотелия с усилием 1,5 дин/см2 с помощью микроскопа модели IX 50 компании 01утриз. Через 4 мин путем визуального анализа фотографий с помощью видеокамеры (3ССЭ, 1УС) и записывающего устройства определили число моноцитов, прилипших вследствие взаимодействия с клетками эндотелия в различных областях. Для анализа данных использовали среднее значение (п=5) ± стандартное отклонение (р<0,02) по сравнению с контрольными данными.
Было установлено, что потенцирование угнетения моноцитов вследствие гетерофильного взаимодействия ΚΑΝΤΕ8 и РЕ4 существенно ингибируется, например, до 80% полипептидом с последовательностью 8Ε0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3), а полипептид с последовательностью 8Ε0 ΙΌ N0. 2 согласно формуле (2) продемонстрировал более слабое ингибирование. Контрольный пептид с последовательностью 8Ε0 ΙΌ N0. 14 согласно формуле (14) не продемонстрировала существенного ингибирования.
Пример 4. Эксперименты ίη νίνο на модели атеросклероза у мышей.
В качестве модели атеросклероза использовали от 9- до 12-недельных самок мышей из одного помета, с повышенным фактором риска АроЕ (Тке 1аскзоп ЬаЬ, Бар-Харбор, штат Мэн, США). Мыши в течение 12 недель получали рацион с высоким содержанием жира (21% жира, ΑΙίΓοιηίη® С1061). В течение этого времени мышам в двух группах три раза в неделю делали внутрибрюшные инъекции 50 цг полипептида с последовательностью 8Ε0 ΙΌ N0. 15 согласно следующей формуле (15):
СК.ЕУЕУТ88К.88МЬАУУЕУТКС (15) (8Е<2 Ю N0. 15) (п=12 мышей) или соответствующие инъекции контрольного пептида с последовательностью 8Ε0 ΙΌ N0. 14 согласно следующей формуле (14):
ΚΕΥΕΥΤ86Κ (14) (8ΕΟ ΙΌ N0. 14) (п=7 т1се) в физиологическом растворе. Для дополнительного контроля использовали нелеченую группу мышей (п=12).
Мыши были умерщвлены с целью гистологического исследования. В период проведения эксперимента мыши были здоровы и не демонстрировали каких-либо признаков заболевания. В начале и конце периода экспериментального питания были взяты пробы крови. Методом гемоцитометрии было определено количество лейкоцитов, взяты образцы сыворотки и определено содержание холестерина с помощью наборов ШгпИу (Ткегто Ε^ίΓοη, Мельбурн, Австралия).
Путем окрашивания липидных отложений методом 011 Кеб-0 (КК. УеШагб, В. К^ак, 6. РеШ, Е. МиШаир!, Κ.\ν. 1атез, Α.Ε. РгоибГоо!, Е. Маск, Ап1адош8т οί ΚΑΚΤΕ8 гесер!огз гебисез а!кегозс1егойс р1ас.|ие Гогтабоп т писе. С1гс. Кез. 2004; 94:253-61) и с.|иапиПеб Ьу теапз οί сотрШепхеб 1таде апа1уз1з (О1зкиз зой^аге, Нбдегз, ΑηΟκιι) определили степень атеросклероза на аортальном пути и в торакоабдоминальной аорте. Области поражения атеросклерозом определяли на поперечных срезах сердца и аортального пути толщиной 5 цм. Это делали для каждого аортального пути, исходя из окрашенных липидных областей шести срезов на расстоянии 50 цфм друг от друга. Области поражения атеросклерозом разделили на общую площадь поверхности клапана каждого среза. Торакоабдоминальную аорту вскрыли вдоль вентральной срединной линии, и методом 011 Кеб-0 окрасили области поражения контрастным препаратом. Путем деления окрашенной площади на общую площадь торакоабдоминальной поверхности вычислили пропорциональное количество липидных отложений.
Было установлено, что у мышей, которых лечили полипептидом с последовательностью 8Ε0 ΙΌ N0. 15 согласно формуле (15), мышиным аналогом полипептида последовательности 8Ε0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3), было отмечено значительно уменьшение развития атеросклеротических поражений по сравнению с мышами, получавшими контрольный пептид. К тому же, было установлено, что у леченых мышей площадь аортального пути с признаками тромбоцитов значительно уменьшилась относительно общей площади поверхности клапана. Также было установлено, что в пораженных областях значительно снизилось содержание макрофагов.
Таким образом, продемонстрировано, что с помощью мышиного аналога полипептида последовательности 8Ε0 ΙΌ N0. 3 согласно формуле (3) у мышей может быть задержано развитие атеросклероза ш νίνο, и, следовательно, предложенные в изобретении полипептиды применимы для терапии.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Полипептид, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8Ε0 ΙΌ N0. 1 согласно следующей формуле (1):С-Х1-Х2-УЕУТ8-ХЗ-Х4-Х5-Х6-Х7-Х8-Х9-Х10-Х11-Х 12-Х 13-Х 14-Х 15-С (1) в которойX1 выбирают из группы, включающей лизин, глутамин, аргинин, гистидин и аспарагин или аминокислотную делецию,Х2 выбирают из группы, включающей глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и глутамин или аминокислотную делецию,Х3 выбирают из группы, включающей глицин, серин и аланин,Х4 выбирают из группы, включающей лизин, лейцин и аргинин,- 10 013508Х5 выбирают из группы, включающей серин, цистеин, глицин и треонин,Х6 выбирают из группы, включающей серин, глицин и треонин,Х7 выбирают из группы, включающей аспарагин и глутамин,Х8 выбирают из группы, включающей пролин, тирозин и глицин,Х9 выбирают из группы, включающей глицин, аланин и серин,Х10 выбирают из группы, включающей изолейцин, валин и аспарагин,Х11 выбирают из группы, включающей валин, изолейцин и аспарагин,Х12 выбирают из группы, включающей фенилаланин, тирозин, изолейцин, валин, лейцин и метионин,Х13 выбирают из группы, включающей изолейцин, валин, лейцин, метионин и фенилаланин,Х14 выбирают из группы, включающей треонин, глицин, аланин, серин и тирозинХ15 выбирают из группы, включающей аргинин, лизин, глутамин, гистидин и аспарагин или аминокислотную делецию.
- 2. Полипептид по п.1, содержащий от 19 до 22 аминокислот.
- 3. Полипептид по п.1, в которомХ1 представляет собой лизин или аминокислотную делецию,Х2 представляет собой глутаминовую кислоту или аминокислотную делецию,Х3 представляет собой глицин или серин,Х5 представляет собой серин,Х8 представляет собой пролин или тирозин,Х9 представляет собой глицин,Х10 представляет собой изолейцин,Х12 представляет собой фенилаланин или тирозин,Х13 представляет собой изолейцин иХ15 представляет собой аргинин или аминокислотную делецию.
- 4. Полипептид по п.1, содержащий аминокислотную последовательность 8ЕЦ ГО N0. 2 согласно следующей формуле (2):СКЕУГУТ5ОКС8^А УУГУТЛС (2) (8Εβ Ю ΝΟ. 2) или полипептид с последовательностью 8Е0 ГО N0. 2 согласно формуле (2) содержит по меньшей мере одну или несколько аминокислотных делеций, аминокислотных замен и/или аминокислотных вставок по сравнению с аминокислотной последовательностью 8Е0 ГО N0. 2 согласно формуле (2).
- 5. Полипептид по п.1, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0. 3 согласно следующей формуле (3):ΟΚΕΥΡΥΤ8ΟΚ88ΝΡ6ΐνΡΙΤΚΟ (3). (8ЕЦ ГО N0. 3).
- 6. Полипептид по п.1, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0. 4 согласно следующей формуле (4):ΟΕΥΡΥΤδΟΚδδΝΡΟίνΡΙΤΟ (4). (ЗЕО ГО N0.4).
- 7. Полипептид по п.1, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0. 5 согласно следующей формуле (5):ΟΕΥΡΥΤδΟΚδδΝΥΟίνΡΙΤΟ (5). (8ЕЦ ГО N0. 5).
- 8. Полипептид по п.1, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0. 6 согласно следующей формуле (6):ΟΕΥΡΥΤ88Κ85ΝΥ6ΐνΡΙΤΟ (6). (ЗЕО ГОРЮ. 6).
- 9. Полипептид по п.1, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0. 7 согласно следующей формуле (7):ΌΥΡΥΤΞδΚδδΝΡΟίνΡΙΤΟ (7). (ЗЕО ю N0. 7).
- 10. Применение полипептида по любому из пп.1-9, его фармакологически приемлемых солей, производных и/или конъюгатов в качестве антагонистов взаимодействия между ИЛХТЕ8 и фактором 4 роста тромбоцитов.
- 11. Применение полипептида по любому из пп.1-9, его фармакологически приемлемых солей, производных и/или конъюгатов для получения фармацевтического препарата.
- 12. Применение полипептида по любому из пп.1-9, его фармакологически приемлемых солей, производных и/или конъюгатов для получения фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей заболевания, связанные с увеличением численности моноцитов, таких как сердечно-сосудистые и/или воспалительные заболевания, в частности артериосклероз, атеросклероз, нестабильные бляшки, стенозы, рестенозы, гипертензия, артрит, миокардит; аутоиммунные заболевания, включая энцефаломиелит, воспалительные кишечные заболевания, реперфузию после инфаркта, отторжение трансплантата и/или кожные заболевания; и/или заболевания, связанные с зависящим от ЯЛ№ТЕ8 увеличением численности популяций других лейкоцитов, таких как эозинофилы, в частности, при аллергических заболеваниях, таких как астма или пневмония.
- 13. Фармацевтический препарат, содержащий полипептид по любому из пп.1-9, его фармакологиче- 11 013508 ски приемлемые соли, производные, и/или конъюгаты, и/или нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид по любому из пп.1-9.
- 14. Агент для предотвращения угнетения моноцитов, содержащий полипептид по любому из пп.1-9, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты.
- 15. Нуклеиновая кислота, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид по любому из пп.1-9.
- 16. Полипептид, его фармакологически приемлемые соли, производные и/или конъюгаты, содержащие аминокислотную последовательность 8ЕО Ш N0. 15 согласно следующей формуле (15):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005049637A DE102005049637A1 (de) | 2005-10-14 | 2005-10-14 | Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES |
| PCT/EP2006/009790 WO2007042263A1 (de) | 2005-10-14 | 2006-10-11 | Antagonisten gegen die interaktion von pf4 und rantes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801077A1 EA200801077A1 (ru) | 2008-12-30 |
| EA013508B1 true EA013508B1 (ru) | 2010-06-30 |
Family
ID=37670863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801077A EA013508B1 (ru) | 2005-10-14 | 2006-10-11 | Антагонисты взаимодействия pf4 и rantes |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8110552B2 (ru) |
| EP (2) | EP1934249A1 (ru) |
| JP (1) | JP5385611B2 (ru) |
| KR (1) | KR101477767B1 (ru) |
| CN (2) | CN102911260A (ru) |
| AU (1) | AU2006301494B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0617384A2 (ru) |
| CA (1) | CA2648649A1 (ru) |
| DE (1) | DE102005049637A1 (ru) |
| EA (1) | EA013508B1 (ru) |
| ES (1) | ES2546094T3 (ru) |
| HK (1) | HK1127069A1 (ru) |
| IL (1) | IL190820A0 (ru) |
| MX (1) | MX2008004866A (ru) |
| NO (1) | NO20082127L (ru) |
| WO (1) | WO2007042263A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200804081B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005049637A1 (de) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen | Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES |
| CA2737924A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Joshua Robert Schultz | Methods of treating inflammation |
| WO2011116245A2 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Carolus Therapeutics, Inc. | Methods of treating inflammation |
| US11629196B2 (en) | 2020-04-27 | 2023-04-18 | Incelldx, Inc. | Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions |
| US11402391B2 (en) | 2020-12-21 | 2022-08-02 | Incelldx, Inc. | Methods of treating a long-hauler subject for chronic COVID-19 by administering a CCR5 or CCL5 antagonist |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000027880A2 (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Rantes-derived peptides with anti-hiv activity |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006751A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-02-19 | Research Corporation Technologies, Inc. | Mcp-3, rantes and mip-1alpha receptor antagonists |
| US6168784B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-01-02 | Gryphon Sciences | N-terminal modifications of RANTES and methods of use |
| EP0906954A1 (en) * | 1997-09-29 | 1999-04-07 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Amino-terminal truncated c-c chemokines as chemokine antagonist |
| US6534626B1 (en) * | 1997-12-01 | 2003-03-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Chemokine variants |
| DE10014516A1 (de) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Weber Christian | Antagonisten des RANTES Rezeptors CCR1 zur Prävention und Therapie der Atherosklerose und Restenose |
| ITMI20030107A1 (it) * | 2003-01-24 | 2004-07-25 | Primm Srl | Peptidi derivati da rantes. |
| DE102005049637A1 (de) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen | Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES |
| CA2737924A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Joshua Robert Schultz | Methods of treating inflammation |
-
2005
- 2005-10-14 DE DE102005049637A patent/DE102005049637A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-11 CA CA002648649A patent/CA2648649A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-11 EP EP06806162A patent/EP1934249A1/de not_active Withdrawn
- 2006-10-11 ES ES10181077.8T patent/ES2546094T3/es active Active
- 2006-10-11 ZA ZA200804081A patent/ZA200804081B/xx unknown
- 2006-10-11 EP EP10181077.8A patent/EP2363412B1/de active Active
- 2006-10-11 MX MX2008004866A patent/MX2008004866A/es active IP Right Grant
- 2006-10-11 KR KR20087011438A patent/KR101477767B1/ko active IP Right Grant
- 2006-10-11 WO PCT/EP2006/009790 patent/WO2007042263A1/de active Application Filing
- 2006-10-11 JP JP2008534921A patent/JP5385611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 CN CN2012103660466A patent/CN102911260A/zh active Pending
- 2006-10-11 US US12/090,010 patent/US8110552B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 EA EA200801077A patent/EA013508B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-11 AU AU2006301494A patent/AU2006301494B2/en not_active Ceased
- 2006-10-11 BR BRPI0617384-5A patent/BRPI0617384A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-11 CN CN2006800446266A patent/CN101356190B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-13 IL IL190820A patent/IL190820A0/en unknown
- 2008-05-06 NO NO20082127A patent/NO20082127L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-07-13 HK HK09106227.3A patent/HK1127069A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-08 US US13/315,088 patent/US8501680B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000027880A2 (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Rantes-derived peptides with anti-hiv activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VON HUNDELSHAUSEN PHILIPP ET AL.: "Heterophilic interactions of platelet factor 4 and RANTES promote monocyte arrest on endothelium" BLOOD, vol. 105, no. 3, 1 February 2005 (2005-02-01), pages 924-930, XP002417923 ISSN: 0006-4971 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102911260A (zh) | 2013-02-06 |
| US20120077733A1 (en) | 2012-03-29 |
| HK1127069A1 (en) | 2009-09-18 |
| EP2363412A1 (de) | 2011-09-07 |
| IL190820A0 (en) | 2008-11-03 |
| US8501680B2 (en) | 2013-08-06 |
| JP5385611B2 (ja) | 2014-01-08 |
| MX2008004866A (es) | 2008-10-20 |
| CN101356190B (zh) | 2012-11-14 |
| ES2546094T3 (es) | 2015-09-18 |
| JP2009511029A (ja) | 2009-03-19 |
| US8110552B2 (en) | 2012-02-07 |
| US20080287652A1 (en) | 2008-11-20 |
| BRPI0617384A2 (pt) | 2011-07-26 |
| CN101356190A (zh) | 2009-01-28 |
| KR101477767B1 (ko) | 2015-01-02 |
| DE102005049637A1 (de) | 2007-04-26 |
| EP2363412B1 (de) | 2015-06-10 |
| EA200801077A1 (ru) | 2008-12-30 |
| CA2648649A1 (en) | 2007-04-19 |
| EP1934249A1 (de) | 2008-06-25 |
| NO20082127L (no) | 2008-07-08 |
| ZA200804081B (en) | 2009-11-25 |
| WO2007042263A1 (de) | 2007-04-19 |
| KR20080080093A (ko) | 2008-09-02 |
| AU2006301494B2 (en) | 2011-01-06 |
| AU2006301494A1 (en) | 2007-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2686431B1 (en) | Antagonists of the interleukin- 1 receptor | |
| EP1809660B1 (en) | A thymus-specific protein | |
| DE60128701T2 (de) | Claudin polypeptide | |
| CN104822702A (zh) | α-MSH和γ-MSH类似物 | |
| US8501680B2 (en) | Antagonists against interaction of PF4 and RANTES | |
| JP2004099471A (ja) | 心筋梗塞および心不全の治療薬 | |
| AU2010283169B2 (en) | Novel peptide and use thereof | |
| US6846647B1 (en) | Polypeptides suppressing smooth muscle cell proliferation, the encoding cDNA, and related methods | |
| KR100692226B1 (ko) | 신규 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 암호화하는 ｃＤＮＡ 및 그 용도 | |
| KR102638021B1 (ko) | 섬유질환 예방 또는 치료용 재조합 융합 단백질 | |
| WO2013166944A1 (zh) | 一种rtn4b相关多肽及其制备与应用 | |
| JPWO2002072131A1 (ja) | 肝疾患治療薬 | |
| WO2009101856A1 (ja) | 関節リウマチ治療剤 | |
| AU2004283853A1 (en) | Human chemokine HCC-1 polypeptides to improve stem cell transplantation | |
| NZ615710B2 (en) | Antagonists of the interleukin- 1 receptor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |