BRPI0615083A2

BRPI0615083A2 - método de sintetização de um composto e composto resultante

Info

Publication number: BRPI0615083A2
Application number: BRPI0615083-7A
Authority: BR
Inventors: Ronald S Michalak; Lisa Routel; Haris Durutlic; Charles Guinosso; John Considine; Ken Kremer; Rocco Galante; David M Blum
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2006-08-22
Publication date: 2011-05-03
Also published as: AU2006283207A1; US20070149499A1; AR057767A1; PE20070357A1; JP2009507784A; TW200745139A; CN101277964A; EP1917270A2; WO2007024859A2; CA2619368A1; MX2008002570A; WO2007024859A3; GT200600380A

Abstract

MéTODO DE SINTETIZAçãO DE UM COMPOSTO E COMPOSTO RESULTANTE. A presente invenção refere-se a um processo para preparar derivados de <225>-alquilideno penem que podem ser importantes como inibidores de <225>-lactamase de espectro amplo e agentes antibacterianos.

Description

MÉTODO DE SINTETIZAÇÃO DE UM COMPOSTO ECOMPOSTO RESULTANTE

Por todo este relatório, encontram-se re-ferenciadas várias publicações. As exposições destaspublicações nas suas totalidades ficam incorporadas porreferência na presente invenção com a finalidade dede screver mais plenamente o estado da técnica tal comoé conhecido daqueles versados na data da invenção aquidescrita e reivindicada.

A presente exposição de patente contém ma-terial que é objeto de proteção de direitos autorais.A titular dos direitos autorais não tem objeção quantoà reprodução em fac-simile por qualquer um do documentode patente ou da exposição de patente, na medida em queele consta dos arquivos ou registros da Repartição dePatentes e Marcas dos Estados Unidos, mas de outro modoreservam-se todos e quaisquer direitos autorais.

Campo da Invenção

Refere-se a presente invenção a proce"ssospara a preparação de derivados penem de β-alquilidenoos quais podem ser importantes como inibidores de β-lactamase de espectro amplo e como agentes anti-bacterianos.

Antecedentes da Invenção

As β-lactamases são enzimas produzidas pe-las bactérias, que hidrolisam antibióticos de β-lactame, como tal, servem como a causa principal de resistên-cia bacteriana. As penicilinas e cefalosporinas são osantibióticos de β-lactam mais freqüentemente e ampla-mente suados na clinica. Entretanto, o desenvolvimentode resistência aos antibióticos de β-lactam por dife-rentes patógenos teve um efeito prejudicial na manuten-ção do tratamento efetivo de infecções bacterianas.(Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693;Sutherland, R. I 1995, 23(4), 191; Bush, K. Curr.Pharm. Design 1999, 5, 839-845). 0 mecanismo conhecidomais significativo relacionado com o desenvolvimento deresistência bacteriana aos antibióticos de β-lactam é aprodução de β-lactamases de serina da Classe-A, Classe-B, e Classe-C. Estas enzimas degradam os antibióticosde β-lactam, resultando na perda de atividade antibac-teriana. As enzimas da Classe-A preferencialmente hi-drolizam as penicilinas, enquanto que as lactamases daClasse-C têm um perfil de substrato que favorece a hi-drólise de cefalosporina. (Bush, K., Jacoby, G.A.,Medeiros, Α.A., Antimicroh. Agents Chemother. 1995, 39,1211) . Até agora, foram reportadas mais de 250 β-lactamases diferentes (Payne, D.J., Du, W. e Bateson,J.H., Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247) e existe umanecessidade para uma nova geração de inibidores de β-lactamase de espectro amplo. A resistência bacterianaa estes antibióticos poderia ser enormemente reduzidapela administração dos antibióticos de β-lactam em combinação com um composto que iniba estas enzimas.

Os inibidores de β-lactamase comercialmen-te disponíveis, tais como ácido clavulânico, sulbactame tazobactam são todos eles efetivos contra patógenosde produção da Classe-A. o ácido clavulânico é usadoem combinação com amoxicilina e ticarcilina; similar-mente sulbactama com ampicilina e tazobactama com pipe-racilina. Já foi elucidado o mecanismo de inativaçãodas β-lactamases da Classe-A (tais como PCI e TEM-I).(Bush, K. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851;Yang, Y., Janota, K., Tabei, K., Huang, N., Seigal,M.M., Lin. Y.I., Rasmussen, B.A. e Shalaes, D. M. J.Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682). Entretanto, estescompostos são ineficazes contra os organismos de produ-ção da Classe-C.

Conseqüentemente, existe uma necessidadepara inibidores de β-lactamase, métodos de sintetizaçãode inibidores de β-lactamase, e métodos de sintetizaçãode intermediários de utilidade na preparação dos inibi-dores de β-lactamase.

A presente invenção é relacionada com es-tas e outras finalidades importantes.

Sumário da invenção

Em uma concretização, a invenção propor-ciona métodos de sintetização de um composto da fórmula(II)

<formula>formula see original document page 4</formula>

(II)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque Ά' é

<formula>formula see original document page 5</formula>

e em que Z1-Z6, Y1-Y3, W1-W3, e t são tais como de-finidos mais adiante.

De acordo com uma concretização, os méto-dos da invenção compreendem fazer reagir um composto dafórmula (III)

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é

<formula>formula see original document page 5</formula>e em que Zi-Z5f Y1-Y3f Wi-W3, e t são tais como definidosmais adiante, sob condições efetivas para ocasionaremciclização, proporcionando dessa maneira um aldeido dafórmula (II) .

Em outra concretização, a invenção propor-ciona métodos de sintetização de um composto da fórmula(II)

<formula>formula see original document page 6</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,em que Z6, Y1-Y3, W2-W3, e t são tais como definidosmais adiante.

Em uma concretização, os métodos da inven-ção compreendem fazer reagir uma composto da fórmula(VII)

<formula>formula see original document page 6</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,sob condições efetivas para ocasionarem ciclização,proporcionando desse modo uma amina da fórmula (III)<formula>formula see original document page 7</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,e fazer reagir um composto da fórmula (III) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, sob condições e-fetivas para ocasionarem ciclização, proporcionandodesta maneira um aldeido da fórmula (II) ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; em que Y1-Y3, W2-W3,e t são tais como definidos mais adiante.

Em uma concretização, a invenção propor-ciona métodos of sintetização de um composto da fórmula(VII)

<formula>formula see original document page 7</formula>

(VII)

em que Z é halogênio, tais como bromo, cloro ou iodo, eR13 é um grupo de alquila ou aralquila opcionalmentesubstituído, mediante reação de um composto da fórmula(VIII)

<formula>formula see original document page 7</formula>

(VIII)

na presença de um agente de halogenação e A partir decerca de 1% até cerca de 100% (v/v) metanol em acetoni-trila, proporcionando desta maneira um composto da fór-mula (VII).

De acordo com uma concretização, a inven-ção proporciona métodos of sintetização de um compostoda fórmula (I)

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A, B, e R5 são tais como definidos mais adiante.

Descrição da invenção

Definições

O termo " (C1-C6)-alquila" como usado nestecontexto refere-se a um hidrocarboneto saturado linearou ramificado, que é dotado de 1 a 6 átomos de carbono;em uma concretização, de 1 a 5 átomos de carbono; emuma concretização, de 1 a 4 átomos de carbono; em umaconcretização de 1 a 3 átomos de carbono; em uma con-cretização, de 1 a 2 átomos de carbono; em uma concre-tização, 1 átomo de carbono. Grupos de (C1-C6) -alquilarepresentativos incluem, sendo que não se fica limitadoaos mesmos, metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, neopentil, hexil,isoexil, e neoexil. Em uma concretização, o grupo de(C1-C6)-alquila é opcionalmente substituído. Conse-quentemente, um grupo de " (C2-C4) -alquila" como usadoneste contexto refere-se a um hidrocarboneto saturado,linear ou ramificado, que é dotado de 2 a 4 átomos decarbono, e que pode ser opcionalmente substituído con-forme indicado para um grupo de (C1-C6)-alquila.

O termo " (C2-C6) -alquenila" como usadoneste contexto, refere-se a um hidrocarboneto linear ouramificado que é dotado de 2 a 6 átomos de carbono eque é dotado de pelo menos uma ligação dupla de carbo-no-carbono; em uma concretização, de 2 a 5 átomos decarbono; em uma concretização, de 2 a 4 átomos de car-bono, em uma concretização; de 2 a 3 átomos de carbono;em uma concretização, 3 átomos de carbono. Em uma con-cretização, o (C2-C6)-alquenila tem uma ou duas liga-ções duplas. A metade de (C2-C6)-alquenila pode exis-tir na conformação E ou Z e os compostos da presenteinvenção incluem as duas conformações. Em uma concre-tização, o grupo de (C2-C6)-alquenila é opcionalmentesubstituído. De uma forma assemelhada, um grupo de"(C2-C8)-alquenila" como usado neste contexto refere-sea um hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, queé dotado de de 2 a 8 átomos de carbono, e que pode seropcionalmente substituído tal como indicado para umgrupo de (C2-C6)-alquenila .

O termo " (C2-C6) -alquinila" como usadoneste contexto refere-se a um hidrocarboneto linear ouramificado que é dotado de 2 a 6 átomos de carbono eque é dotado de pelo menos uma ligação de carbono-carbono tripla; em uma concretização, de 2 a 5 átomosde carbono; em uma concretização, de 2 a 4 átomos decarbono, em uma concretização; de 2 a 3 átomos de car-bono; em uma concretização, 3 átomos de carbono. . Emuma concretização, o grupo de (C2-C6) -alquenila é op-cionalmente substituído.

0 termo "grupo de proteção" como usadoneste contexto refere-se a uma metade que bloqueia tem-porariamente um local de reação em um composto, tal co-mo um grupo de carboxila, um álcool, ou uma amina. Deuma maneira geral, isto é feito de maneira que uma rea-ção química pode ser realizada em um outro local reati-vo em um composto multifuncional ou para de outro modoestabilizar o composto. Em uma concretização, o grupode proteção é removível seletivamente por uma reaçãoquímica. Um grupo de proteção de carboxila exemplifi-cativo é um grupo de éster. Os grupos de proteção deéster incluem, sem limitação, benzil, p-nitrobenzil, p-metoxibenzil, trifenilmetil (tritil), e benzilidrol.Vide, Greene e Wuts, Protecting Groups in Organic Syn-thesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).

0 termo "aril" tal como usado neste con-texto refere-se a uma metade de hidrocarboneto aromáti-co, por exemplo, 6-14 átomos de carbono, por exemplo,selecionado a partir de fenil, a-naftil, β-naftil, bi-fenil, antril, tetraidronaftil, fluorenil, indanil, bi-fenilenil, e acenaftenil. Em uma concretização, o gru-po de aril é opcionalmente substituído.

O termo "condições efetivas para", tal co-mo usado neste contexto, refere-se a condições de rea-ção sintética que serão evidentes para aqueles versadosna técnica de química orgânica sintética.

O termo "cicloalquila", tal como usadoneste contexto, refere-se a um anel de carbono saturadoou parcialmente insaturado, de três a sete elementos, anão ser que de outro modo especificado; em uma concre-tização, 7 átomos de carbono; em uma concretização, 6átomos de carbono; em uma concretização 5 átomos decarbono; em uma concretização, 4 átomos de carbono; emuma concretização, 3 átomos de carbono. Qualquer posi-ção de anel adequada do grupo de cicloalquila pode serencadeada covalentemente à estrutura química definida.Grupos de cicloalquila exemplificativos incluem ciclo-propil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, e cicloep-til. Em uma concretização, o grupo de cicloalquila éopcionalmente substituído.

0 termo "halogênio", tal como usado nestecontexto, refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.

0 termo "heteroaril", tal como usado nestecontexto, refere-se a um sistema de anel heterocíclicoaromático que é dotado de one ou dois anéis, por exem-plo, que é dotado de 5-14 elementos de anel (em algumasconcretizações, 5-10 elementos de anel, in some embodi-ments, 5-8 elementos de anel) e 1-3 heteroátomos sele-cionados a partir de O, N, e S. Heteroarilas exempli-ficativos incluem, sem limitação: (1) furano, furaza-nil, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxa-zol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina,pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol,pirimidinil, piridooxazolil, piridoimidazolil, pirido-tiazolil, piridazinil, tienil, tienotiazolil, tienooxa-zolil, tienoimidazolil, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1, 2 , 4-triazol, 1-metil-l,2,4-triazol, IH-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol,benzofuran, benzisoxazol, benzimidazol, N-

metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazoli-na, quinolina, e isoquinolina; (2) um heterociclo aro-mático biciclico em que um fenil, piridina, pirimidina,ou piridizina é: (a) fundido a um anel heterociclicoaromático de 6-elementos que é dotado de um átomo denitrogênio; (b) fundido a um anel heterociclico aromá-tico de 5-elementos ou de 6-elementos que é dotado dedois átomos de nitrogênio; (c) fundido a anel heteroci-clico aromático de 5-elementos que é dotado de um átomode nitrogênio em conjunto com seja um átomo de oxigênioou um átomo de enxofre; ou (d) fundido a um anel hete-rociclico aromático de 5-elementos que é dotado de umheteroátomo selecionado a partir de N, 0, ou S. Em umaconcretização, o grupo de heteroaril é opcionalmentesubstituído.

O termo "heterociclil" ou "heterociclico",tal como usado neste contexto, refere-se a um grupo decicloalquila de três a quatorze-elementos saturados,parcialmente saturados, ou insaturados, a não ser quede outro modo especificado, em que de um a quatro dosátomos de carbono de anel foram independentemente subs-tituídos com um átomo de N, 0, ou S. Em algumas con-cretizações, o grupo de cicloalquila é compreendido porum grupo de três- a dez-elementos. Em outras concreti-zações, o grupo de cicloalquila é um grupo de três- asete-elementos. Qualquer posição de anel adequada dogrupo heterocíclico pode ser covalentemente ligada àestrutura química definida. Os grupos heterocíclicosexemplificativos incluem, sendo que não se fica limita-do aos mesmos, azepanil, azetidinil, aziridinil, homo-piperazinil, imidazolidinil, imidazolinil, isotiazolil,morfolinil, oxadiazolil, oxazolidinil, fenantridinil,fenantrolinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pira-zolidinil, pirazolinil, pirrolidinil, pirrolinil, qui-nuclidinil, tetraidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil,tiomorfolinil, triazinil, e triazolil. Em uma concre-tização, o grupo heterocíclico é opcionalmente substi-tuído.

0 termo "isolado e purificado", tal comousado neste contexto refere-se a componentes separadosuns dos outros de uma mistura de reação ou uma fontenatural. De acordo com algumas concretizações, o iso-lado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cercade 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%,pelo menos cerca de 80%, at least cerca de 85%, pelomenos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelomenos cerca de 98% do composto ou do sal farmaceutica-mente aceitável do composto, em peso, do isolado.

O termo "opcionalmente substituído", talcomo usado neste contexto, refere-se a substituição comum ou mais substituintes. Em uma concretização, "op-cionalmente substituído" refere-se a substituição comum ou mais dos seguintes substituintes possíveis (omesmo ou diferentes): -NO2, aril -não-substituído, -heteroaril não-substituído, alquila-C(0)-0-não-

substituído, alquila -0-não-substituído, -alquila-0-não-substituído alquila, -0-(C2-C4)-0-não-substituídoalquila, -CN, -halogênio, -hidroxila, -N(R')2,-trifluorometil, -trifluorometoxil, alquila substituídocom aril não-substituído, aril substituído com alquilanão-substituído, -alquila-NR'2, - (Ci-C6)-alquila-OH, -alquila-0-não-substituído alquila, alquila -S-não-substituído, -SO2NR'2, -SO2NHR', -CO2H, -CON (R' )2, aril-0-não-substituído, heteroaril -0-não-substituído, aril-S-não-substituído, aril -S(0)-não-substituído, -S(O)2-não-substituído aril, -alquila-O-alquila-N(R')2,alquila-aril-O-alquila-N(R')2, não-substituído (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila não-substituído, (C2-C6)-alquinila não-substituído, cicloalquila não-

substituído, alquila -O-alquila-O-não-substituído, he-teroaril -S-não-substituído heteroaril, -S(0)-não-substituído, e heteroaril -S (0)2-não-substituído; emque cada um R' é independentemente hidrogênio, alquila(C1-C6) -não-substituido, aril não-substituido, heteroa-ril não-substituido, aril substituído com alquila não-substituido, alquila substituído com aril não-substituido, alquila substituído com heteroaril não-substituido, ou heteroaril substituído com alquila não-substituido .

O termo "sal farmaceuticamente aceitável",tal como usado neste contexto, refere-se a um sal de umácido e um átomo de nitrogênio básico de um composto dapresente invenção. Sais exemplificativos incluem, sen-do que não se fica limitado aos mesmos, sulfato, citra-to, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, bromo, hi-drobrometo, iodeto, hidroiodeto, nitrato, bissulfato,fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salici-lato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, panto-tenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato,gentissinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacara-to, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, e-tanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato,canforsulfonato, nafalenossulfonato, propionato, succi-nato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato,ftalato, e pamoato. O termo sal "farmaceuticamente a-ceitável", tal como usado neste contexto, também refe-re-se a um sal de um composto da presente invenção queé dotado de um grupo funcional ácido, tal como um grupofuncional de ácido carboxílico, e uma base. Bases e-xemplificativas incluem, sendo que não se fica limitadoàs mesmas, hidróxido de metais alcalinos, incluindo só-dio, potássio, e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio; hidróxidos deoutros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, ami-nas orgânicas tais como mono-, di-, ou tri-alguilaminashidroxil-substituídas ou não-substituídas, dicicloexi-lamina; tributil araina; piridina; N-metil, N-etilamina;dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-0H-(C1-C6)-alguilamina), tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pir-rolidina; e ácidos amino, tais como arginina, lisina, eassemelhados. O termo "sal farmaceuticamente aceitá-vel" também inclui um hidrato de um composto da presen-te invenção.

As abreviaturas seguintes tais como sãousadas neste contexto significam: Et2O significa die-til éter; EtOAc significa etil acetato; NMR significaressonância magnética nuclear; THF significa tetraidro-furano.

Métodos para Sintetizar Compostos da Fórmula (II)

Em uma concretização, a invenção propor-ciona um método of sintetização de um composto da fór-mula (II)

<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que

Zi-Z6 são cada um independentemente CR2, N, O, S,ou NRi ;

Yi-Y3 são cada um independentemente C, ou N;

Wi-W3 são cada um independentemente CR4R4, S, S(O)S (O)2, 0, ou NRi;

t é 1, 2, 3, ou 4;

Ri é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -aril,heteroaril, -heterociclil, -(C3-C7)cicloalquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)alquinila, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2-(CiC6) -alquila, -SO2-(Ci-C6)-aril, -C(O)heteroaril, -C(O)-aril, -C(O)-(C1-C6)-Slquila-C (0) - (C3-C7) -cicloalquila, -C(0)-heterociclil-aril substituído com (C1-C6)-alquila,heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila,(Ci-C6)-alquila substituído com aril, -(C1-C6)alquila substituído com heteroaril,heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, -(C2-C8)-alquenila substituído com aril,C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila-aril, -aril substituído com (C1-C6)-alquila-0- (C1-C6) -alquila, -heteroaril substi-tuído com (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila,(Ci-C6)-alquila substituído com -0-aril, -(C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril,aril substituído com -0-aril, -heteroaril subs-tituído com -0-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-aril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (Ci-C6) -aIquiIa-NR6R7, -C (0) 0-(C1-C6)-alquila, -C(O)O-(C1-C6)-aril, ou -C (0) 0- (C1-C6) -heteroaril; emque cada um -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ouheteroaril é independentemente opcionalmentesubstituído com um ou mais R1O,"

R2 é hidrogênio, - (C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6) -alquinila, -halo, -CN,NR6R7, -0-(C1-C6)-alquila, -0H, -aril,heteroaril, -CO2R6, - (C1-C6)-alquila-aril-0-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -0-aril, -0-heteroaril, -0-(C3-C6)-alquinila, - (C1-C6) -0- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -arila-0-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -(C1-C6)-Perfluoroalquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S (0) - (C1-C6) -alquila, -S(O)2-(C1-C6)-alquila, -S-arila, -S(0)-arila, -S (O) 2-arila,C(O)NR6R7, guanidino, cíclico guanidino, -arilsubstituído com (Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com arila, -heteroarilasubstituído com (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroarila,heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, -(C2-C8) -alquenila substituído com aril,SO2NR6R7, - (Ci-C6)-alquila-0-(Ci-C6)-aril, -(Ci-C6) -alquila-O-aril, - (Ci-C6) -alquila-0-

heteroaril, -aril substituído com -0-aril,heteroaril substituído com -0-aril,-aril subs-tituído com -O-heteroaril, -heteroaril substi-tuted com -O-heteroaril, - (Ci-C6)-alquila-aril-0-aril, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-aril, - (Ci-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril, ou - (Ci-C6) -alquila-aril-O- (Ci-C6) -alquila-NR6R7; em que cada um de -alquila,alquenila, alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independentemen-te opcionalmente substituído com um ou maisRio;

é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(Ci-C6)-alquila, -0-(Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6)-alquilasubstituted com -0-(Ci-C6)-alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -0-(Ci-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NRiiRi2, -CF3, -OCF3, - (Ci-C6) -alquila substituído com aril, aril substituídocom (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituí-do com -NRiiRi2, - (Ci-C6)-alquila substituído com-0H, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -SO2NRiiRi2, ~SO2NHRh, -CO2H, -C(O)NRioRii, -0-aril, -0-

heteroaril, -S-aril, -S(0)-aril, S(0)2-aril, -(Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -alquila-NRiiRi2, - (Ci-C6) -a Iqui Ia - ar i 1-0- (C1-C6) -alquila-NRnRi2, - (Ci-C6)-alquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (C3-C7) -cicloalquila, -O-(Ci-C6)-alquila-0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila subs-tituído com -NR11R12, -S-heteroaril, -S(O)-heteroaril, -S(0)2-heteroaril;

Rn e R12 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -aril

substituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, -(C1-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila;ou Rii, Ri2 e o átomos de nitrogênio ao qual

eles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico de três-a sete-elementos saturados que tem opcional-mente um ou dois heteroátomos selecionados apartir de NR1, 0, S, S(0), ou S(O)2;

R4 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -0H, -O-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um alquila é indepen-dentemente opcionalmente substituído com Ri0;a partir do momento em que dois R4 ligados aomesmo átomo de carbono não são simultaneamen-te OH; ou dois R4 ligados ao mesmo átomo decarbono são tomados em conjunto para formarem=0; ou dois R4 e o átomo de carbono ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um sistema espiro de cinco- aoito-elementos que é dotado opcionalmente deaté três heteroátomos selecionados a partirde NR1, 0, S, S(0), ou S(O)2;

R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila,em que cada um -alquila, -aril, ou -heteroaril é opcionalmente substituído com umou mais Ri0; ou R6, R7 e o nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjun-to para formarem um anel heterocíclico satu-rado de três- a sete-elementos tendo opcio-nalmente um ou dois heteroátomos adicionaisselecionados a partir de NRi, O, S, S(O), ouS(O)2;

que compreende

a) fazer reagir um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal farraaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é

<formula>formula see original document page 22</formula>

sob condições efetivas adequadas para ocasionarem ci-clização, proporcionando desta maneira um aldeido com afórmula (II).

Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) com um compos-to da fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que X é um grupo retirante e R13 é um alquilaou grupo de alquila substituted, tal como (Ci-Ce)-alquila, ou C7-Ci5 aralquila. Exemplary grupo retiran-tes incluem, sem limitação, halogen ou an organic sul-fonyloxy group such as an aril- ou alquila- sulfonyloxygroup, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs) , metanos-sulfonil (-OMs) ou trifluorometanossulfonil (-OTr). Emuma concretização, X é halogênio, tal como cloro, bromoou iodo. Em uma concretização, X é Br. Em uma concre-tização R13 é metil. Em uma concretização, X é Br e R13é metil.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) está presente como a sua base livre.

Em outra concretização, o composto da fór-mula (III) está presente como um sal farmaceuticamenteaceitável.

Em uma concretização, o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, um sal de hidroiodeto, ou um sal de bro-midrato.

Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na ausência deuma base.

Em outra concretização, o método compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) na presençade uma base.

Em uma concretização, a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropilamina, ou uma combinação dosmesmos.

Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deum solvente selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonit rila, dimetilformamida, etil acetato,dicloroetano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z6 sãocada um independentemente CR2; Z5 é S; e Y1, Y2, e Y3são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, e Z3 são cadaum independentemente CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Yi e Y2são cada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Yi/ Y 21 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é O, S, ou NR1;Z1, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, o composto of fórmu-la (II) é

<formula>formula see original document page 24</formula>Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Yi/ Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y2 é N; Y1 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Z1, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é O, S, ou NR1;Z1, Z2, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2 ou N; Z5é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um independentemente CR2; Z5 é S;Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um independentemente CR2; Z5 é S; e Y1, Y2, eY3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um independentemente CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Y1e Y2 são cada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um independentemente CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; eΥ1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um independentemente CR2; Z5 é S; Y1 e Y2 sãocada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um independentemente CR2 ou N; Z5 é S; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, cada um R2 é inde-pendentemente hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la(II)e

<formula>formula see original document page 27</formula>

Em uma concretização, t é 1; Wi, W2, e W3são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2; eY1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um independentemente CR4R4, 0, S, SO, SO2,ou NR1, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; W1, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2 ou N; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; e Yi, Y2, e Y3são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um independentemente CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; Yi e Y2 sãocada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um independentemente CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2;Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1.

Em uma concretização, cada um Ri é inde-pendentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.

Em uma concretização, each R2 é indepen-dentemente hydrogen ou - (Ci-C6)-alquila.

Em uma concretização, cada um R4 é inde-pendentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .

Em uma concretização, o composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto of fórmula (II)é isolado e purificado.

Em outra concretização, a invenção propor-ciona um método of sintetização de um composto da fór-mula (II)(li) ;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que

Z6 é CR2, N, O, S, ou NRi;

Yi-Y3 são cada um independentemente C, ou N;W2-W3 são cada um independentemente CR4R4, S, S(O),

S (O)2, O, ou NRi;t é 1, 2, 3, ou 4;Ri é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -aril, -

heteroaril, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2- (Ci-C5)-alquila, -SO2-(Ci-C6)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-aril, -C(0)- (Ci-C6)-alquila,

-C (O) - (C3-C7) -cicloalquila, -C(0)-heterociclil,-aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroaril, -

heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, -(C2-C8)-alquenila substituído com aril, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -alquila-aril, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila-O- (Ci-C6) -alquila, -heteroaril substi-tuído com (Ci-C6) -alquila-O- (Ci-C6) -alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com -O-aril, -(C1-C6)-alquila substituído com -O-heteroaril, -aril substituído com -O-aril, -heteroaril subs-tituído com -O-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-aril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -C (0) 0-(C1-C6)-alquila, -C(O)O-(C1-C6)-aril, ou -C (0) O- (C1-C6) -heteroaril; whe-rein each -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independentemente opcionalmentesubstituído com um ou mais R10;

R2 é hidrogênio, - (C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-

alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -halo, -CN, -NR6R7, -0-(C1-C6)-alquila, -0H, -aril, -heteroaril, -CO2R6, - (C1-C6)-alquila-aril-O-(C1-C6)—alquila—NR6R7, -O-aril, -O-heteroaril, -0-(C3-C6) -alquinila, - (C1-C6) -0- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -aril-0- (C1-C6) -alquila-NR6R7, -(C1-C6)-Perfluoroalquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S (0) - (C1-C6)-alquila, -S(O)2-(C1-C6)-alquila, -S-aril, -S(O)-aril, -S(0)2-aril, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidino cíclico, -arilsubstituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, -heteroaril subs-tituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com heteroaril, -heterociclil subs-tituído com (Ci-C6) -alquila, - (C2-C8) -alquenilasubstituído com aril, -SO2NR6R7, -(C1-C6)-alquila-0- (Ci-C6) -aril, - (C1-C6) -alquila-O-aril,- (C1-C6)-alquila-O-heteroaril, -aril substituí-do com -0-aril, -heteroaril substituído com -0-aril,-aril substituído com -O-heteroaril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6)-alquila-aril-O-aril, - (C1-C6)-alquila subs-tituído com -0-aril, - (C1-C6)-alquila substitu-ído com -O-heteroaril, ou - (C1-C6)-alquila-aril-0-(C1-C6)-alquila-NR6R7; wherein each -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila,-aril, -heterociclil, ou -heteroaril é indepen-dentemente opcionalmente substituído com um oumais R10;

R10 é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -O-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(C1-C6)-alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NR11R12, -CF3, -OCF3, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, aril substituídocom (C1-C6)-alquila, - (C1-C6) -alquila substituí-do com -NR11R12, - (C1-C6)-alquila substituído com-0H, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -SO2NR11R12, -SO2NHR11, -CO2H, -C(O)NR10R11, -0-aril, -0-heteroaril, -S-aril, -S(O)-aril, S(0)2-aril, -(C1-C6) -alquila-O- (C1-C6) ^lquila-NR11R12, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (C1-C6) ^lquila-NR11R12, - (C1-C6) -alquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (C3-C7) -cicloalquila, -O-(C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila subs-tituído com -NR11R12, -S-heteroaril, -S(O)-heteroaril, -S(0)2-heteroaril;

e R12 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, - (C1-C6)-alquilasubstituído com heteroaril, -heteroaril substi-tuído com (C1-C6)-alquila; ou R11, R12 e o átomode nitrogênio ao qual eles estão vinculados sãotomados em conjunto para formarem um anel hete-rocíclico saturado de três- a sete-elementostendo opcionalmente um ou dois heteroatomos a-dicionais selecionados a partir de NR1, 0, S,S(O), ou S(O)2;

é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -0H, -O-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -CO2R6,-NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um alquila é in-dependentemente opcionalmente substituído comR10; a partir do momento em que dois R4 ligadosao mesmo átomo de carbono não sejam simultanea-mente -0H; ou dois R4 ligados ao mesmo átomo decarbono são tomados em conjunto para formarem=0; ou dois R4 e o átomo de carbono ao qual e-Ies estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um sistema espiro de cinco- a oito-elementos tendo opcionalmente até três heteroátomos selecionados a partir de NRx, 0, S,S (0) , ou S(O)2;

R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6)-alquilasubstituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (C1-C6) -alquila, em que cada um -alquila, -aril, ou -heteroaril é opcionalmentesubstituído com um ou mais Rxo; ou R6, R7 e onitrogênio ao qual eles estão vinculados sãotomados em conjunto para formarem um anel hete·rocíclico saturado de três- a sete-elementostendo opcionalmente um ou dois heteroátomos a-dicionais selecionados a partir de NRi, O, S,S(O) , ou S(O)2;

que compreende

a) fazer reagir a composto da fórmula (VII)

O

(VII)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,sob condições efetivas para ocasionarem cicliza-ção, proporcionando desta maneira uma amina dafórmula (III)

<formula>formula see original document page 34</formula>

(III);

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eb) fazer reagir a composto da fórmula (III) sobcondições efetivas para ocasionarem ciclização,proporcionando desta maneira um aldeido da fórmula(II) -

Em uma concretização, o método comprisesreacting o composto da fórmula (III) with a composto dafórmula (VII)

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que X é um grupo retirante e R13 é um grupo de al-quila ou alquila substituído, tal como (Ci-Cg)-alquila,ou C7-Ci5 aralquila. Grupos retirantes exemplificativosincluem, sem limitação, halogênio ou um grupo de sulfo-niloxila orgânico, tal como um grupo de sulfoniloxilaaril- ou alquila-, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs), metanossulfonil (-OMs) ou trifluorometanossulfo-nil (-OTr). Em uma concretização, X é halogênio talcomo cloro, bromo ou iodo. Em uma concretização, X éBr. Em outra concretização R13 é metil. Em uma con-cretização, X é Br e Ri3 é metil.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) encontra-se present como sua base livre.

Em outra concretização, o composto da fór-mula (III) encontra-se presente como um sal farmaceuti-camente aceitável.

Em uma concretização, o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, um sal de hidroiodeto, ou um sal de bro-moidrato.

Em uma concretização, a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropiletilamina, ou uma combinaçãodos mesmos.

Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deum solvente selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonitrila, dimetilformamida, etil acetato,dicloroetano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.

Em uma concretização, t é 1; W2 e W3 sãocada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2; e Yi, Y2, eY3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2, ouNRi, a partir do momento em que não possa ocorrer qual-quer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 para for-mar um anel saturado; Z6 é CR2 ou N; e Y1, Y2, e Y3 sãocada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2 ou N; eYi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2, ouNRi, a partir do momento em que não possa ocorrer qual-quer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 para for-mar um anel saturado; Z6 é CR2; e Yi, Y2, e Y3 são cadaum C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2, ouNRi, a partir do momento em que não possa ocorrer qual-quer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 para for-mar um anel saturado; Z6 é CR2; Yi e Y2 são cada um C; eY3 é N.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W2 e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z6 é CR2; Yi e Y2são cada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1.

Em uma concretização, cada um de Ri é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.

Em uma concretização, cada um de R2 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.

Em uma concretização, cada um de R4 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (II) é

0 Esquema 1 demonstra a síntese de um al-deído de fórmula (II) particular. Tal como ilustradono Esquema 1, a α-bromação of ciclopentanona proporcio-na 2-bromociclopentanona. A bromação da ciclopentanonapode ser conseguida, por exemplo, seguindo-se o proce-dimento salientado adiante para bromação no Esquema 2.A 2-bromociclopentanona gerada in situ é então submeti-da a ciclização com tiouréia para proporcionar o amino-tiazol 2, que é isolado como o seu sal HBr. 0 sal podeser usado como ele é na etapa seguinte ou pode ser neu-tralizado para proporcionar a base livre. De uma formaassemelhada, outro aldeído da fórmula (II) pode serproduzido pela sujeição da 2-bromociclopentanona a ci-clização com uréia. Quando se utiliza uréia para efe-tuar a ciclização, é formado um composto de oxazol (is-to é, o átomo de enxofre do composto 2 é substituídocom um átomo de oxigênio).

A ciclização de aminotiazol 2 e dimetila-cetal de bromopiruvaldeído 3 pode ser realizada em umavariedade de solventes, incluindo, por exemplo, etanol,2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de metileno, e a-cetonitrila, para proporcionar 1. Quando a base livrede 2 é usada, uma quantidade menor do que a estequiomé-trica de uma base suave, tal como bicarbonato de sódiopode ser adicionada para aumentar o rendimento. Em al-gumas concretizações, a adição de base suave serve paraestabilizar 2 até a alquilação inicial com 3 ser com-pletada. Em algumas concretizações, é gerado ácido su-ficiente durante a reação de 2 com 3 para tornar a mis-tura de reação ácida, e a mudança no pH pode fazer comque a hidrólise do grupo de dimetil acetal permita oisolamento de 1 em relação à mistura de reação. Aqueleversado na técnica reconhecerá que outros reagentes di-ferentes de dimetilacetal de bromopiruvaldeído 3 sãoefetivos para conseguir o produto tricíclico desejado.Por exemplo, o bromo pode ser substituído por outro ha-logênio (por exemplo, cloro ou iodo) ou outro grupo re-tirante e/ou os grupos metoxila podem ser grupos de al-coxila ou aralcoxila substituídos ou não-substituídos.

Em outra concretização, o sal de cloridra-to ou cloridrato de 2 pode ser usado na reação. Em al-gumas concretizações, também poderá ser usasa base sua-ve adicional.

0 isolamento de 1 pode ser conseguido apartir da mistura de reação pela passagem de uma solu-ção de cloreto de metileno da mistura de reação atravésde um chumaço de silica gel seguida por remoção do sol-vente. Rendimentos de 1 são tipicamente 30-35% a par-tir desta reação.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 39</formula>

Aquele versado na técnica reconhecerá queo Esquema 1 pode ser adaptado para produzir os outroscompostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de com-postos da fórmula (II) de acordo com a a presente in-venção .

Métodos para Sintetizar Compostos da Fórmula (VII)Em uma concretização, a invenção propor-ciona um método de sintetização de um composto da fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que Z é halogênio, tal como bromo, cloro, ou iodo,Ri3 é um grupo de alquila ou alquila substituído, talcomo (Ci-C6)-alquila, ou C7-Ci5 aralquila. Em uma con-cretização, Z é Br. Em uma concretização Ri3 é metil.Em uma concretização, Z é Br e Ri3 é metil;que compreende a) fazer reagir um composto da fórmula(VIII)

<formula>formula see original document page 40</formula>

na presença de um agente de halogenação e de cerca de1% até cerca de 100% (v/v) metanol em acetonitrila,proporcionando desta maneira um composto da fórmula(VII). Em uma concretização, Z é Br e a reação é rea-lizada na presença de um agente de bromação.

Em uma concretização, a reação ocorre ementre cerca de 1% até cerca de 20% (v/v) metanol em a-cetonitrila.Em outra concretização, a reação ocorre ementre cerca de 2% até cerca de 10% (v/v) metanol em a-cetonitrila.

Em uma concretização, a reação ocorre ementre cerca de 3% até cerca de 8% (v/v) metanol em a-cetonitrila.

Em outra concretização, a reação ocorre emcerca de 5% (v/v) metanol em acetonitrila.

Em uma concretização, o agente de bromaçãoé Br2 ou N-bromosuccinimida.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (VII) é isolado e purificado.

0 Esquema 2 demonstra uma síntese exempli-ficativa do composto da fórmula (VII). α-Bromação depyruvic dimetil acetal de aldeido pirúvico é conseguidoutilizando-se 5% (v/v) metanol em acetonitrila paraproporcionar 70-80% de conversão, juntamente com 5-10%of the dimetil acetal de aldeido dibromopirúvico e 5-10% de 3-bromo-l,1,2,2-tetrametoxi-propano. 0 composto3 pode ser purificado por destilação, ou pode ser usadosem purificação na etapa de ciclização do Esquema 1.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 41</formula>Métodos para Sintetização de Compostos da Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 42</formula>

Em uma concretização, a invenção propor-ciona um método de sintetização de um composto da fór-mula (I)

<formula>formula see original document page 42</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que

um de A e B é hidrogênio e o outro de A e B é

<formula>formula see original document page 42</formula>

R5 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -CH (R3) -O-C (0) - (C1-C6) -alquila,benziidril, ou p-nitrobenzoil;

Zi-Z6 são cada um, independentemente, CR2, N, 0, S,ou NR1;Υ1-Υ3 são cada um, independentemente, C, ou N;W1-W3 são cada um, independentemente, CR4R4, S,

S (0) , S (0) 2, O, ou NR1;t é 1, 2, 3, ou 4;

R1 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila, - (C2-C6) -alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2-(Ci-C6) -alquila, -SO2-(C1-C6)-aril, -C(O)-heteroaril, -C (O)-aril, -C(O)-(C1-C6)-alquila, -C(0)- (C3-C7)-cicloalquila, -C(O)-heterociclil, -aril substituído com (C1-C6)-alquila, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com a-ril, - (C1-C6)-alquila substituído com hetero-aril, -heterociclil substituído com (C1-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituído comaril, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila-aril, -aril substituído com(C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, -heteroarilsubstituído com (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6) -alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-aril, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6) -alquila-aril-O-aril, - (C1-C6) -alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-(C1-C6) -aIquiIa-NR6R7, -C (0)0- (C1-C6) -alquila,-C (O) O-(C1-C6)-aril, ou -C(O)O-(C1-C6)-heteroaril; em que cada um de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril,-heterociclil, ou -heteroaril é independente-mente opcionalmente substituído com um oumais Ri0;

hidrogênio, - (C1-C6) -alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -halo, -CN, -NR6R7, -0-(C1-C6)-alquila, -0H, -aril, -heteroaril, -CO2R6, - (Ci-C6) -alquila-aril-O-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -0-aril, -O-heteroaril,-0- (C3-C6) -alquinila, - (Ci-C6) -0- (C1-C6) -aIquiIa-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -aril-0-(C1-C6)-a Iqui Ia-NR6R7, -(C1-C6)-Perfluoroalquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S (0) - (C1-C6)-alquila, -S(O)2-(C1-C6)-alquila, -S-aril, -S(O)-aril, -S(O) 2-aril, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidinocíclico, -aril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com a-ril, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com he-teroaril, -heterociclil substituído com (C1-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituídocom aril, -SO2NR6R7, - (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-aril, - (C1-C6)-alquila-O-aril, -(C1-C6)-alquila-O-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -0-aril,-aril substituído com -O-heteroaril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6) -alquila-aril-O-aril, - (C1-C6) -alquilasubstituído com -O-aril, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -O-heteroaril, ou -(C1-C6)-alquila-aril-O- (C1-C6) -alquila-NR6R7; whereineach -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independentemente opcionalmentesubstituído com um ou mais R10;

R10 é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -0-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(C1-C6)-alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -O-(C1-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NR11R12, -CF3, -OCF3, - (C1-C6)-alquila substituído com aril,aril substituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com -NR11R12, - (C1-C6) -alquila substituído com -0H, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -S02NR11R12, -SO2NHR11, -CO2H, -C(O)NR10R11, -O-aril, -O-heteroaril, -S-aril,-S(O)-aril, S(O) 2-aril, - (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6) -alquila-NR11R12, - (C1-C6) -alquila-aril-0-(C1-C6) alquila-NR11R12, - (Ci-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -(C3-

C7) -cicloalquila, -0- (Ci-C6) -alquila-0- (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila substituído com -NRiiR12, -S-heteroaril, -S (0) -heteroaril, -S (O) 2-heteroaril;

Rn e R12 são cada um, independentemente, hidrogê-nio, - (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-

C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila;ou Rn, Ri2 e o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir de NR1, 0, S, S(O), ou S(O)2;

R3 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -aril, ou -heteroaril; em quecada um de -aril ou -heteroaril é independen-temente opcionalmente substituído com R10;

R4 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -0H, -O-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um de alquila é inde-pendentemente opcionalmente substituído comRi0; a partir do momento em dois R4 ligados aomesmo átomo de carbono não sejam simultanea-mente -0H; ou dois R4 ligados ao mesmo átomode carbono são tomados em conjunto para for-marem =0; ou dois R4 e o átomo de carbono aoqual eles estão vinculados são tomados emconjunto para formarem um sistema espiro decinco- a oito-elementos tendo opcionalmenteaté três heteroátomos selecionados a partirde NRi, O, S, S(O), ou S(O)2;Re e R7 são cada um, independentemente, hidrogê-nio, - (Ci-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com aril, - (Ci-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila,em que cada um de -alquila, -aril, ou -heteroaril é opcionalmente substituído com umou mais Ri0; ou R6, R7 e o nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir de NRi, 0, S, S(O), ou S(O)2;que compreende

a) fazer reagir um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 47</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é

<formula>formula see original document page 47</formula>sob condições efetivas para ocasionarem cicliza-ção, proporcionando desta maneira um aldeido dafórmula (II):

<formula>formula see original document page 48</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é A ou B, desde que qualquer um de A ouB não seja hidrogênio;

b) condensação do aldeido da fórmula (II) com umβ-bromo-penem da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 48</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;

sob condições efetivas para proporcionar um aldolda fórmula (V):

<formula>formula see original document page 48</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionar um composto da

fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 49</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que R9 é -X1 ou -OR8;

Xi é -Br, -I, ou -Cl; e

R8 é -S02-alquila, -S02-aril, -C(0)-alquila, ou -C(0)-aril; e

d) submeter o composto da fórmula (VI) a condiçõesefetivas para ocasionarem eliminação redutora,formando desse modo um composto da fórmula (I).

<formula>formula see original document page 49</formula>

em que X é um grupo retirante e R13 é um grupo dealquila ou de alquila substituído, tal como (Ci-C6)-alquila, ou C7-Ci5 aralquila. Grupos retirantes exem-plificativos incluem, sem limitação, halogênio ou umgrupo de sulfoniloxila orgânico, tal como um grupo dearil- ou alquila-sulfoniloxila, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs), metanossulfonil (-OMs) ou tri-fluorometanossulfonil (-OTr). Em uma concretização, Xé halogênio tal como cloro, bromo ou iodo. Em uma con-cretização, X é Br. Em uma concretização R13 é metil.Em uma concretização, X é Br e R13 é metil.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (III) está presente como sua base livre.

Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deum solvene selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonitrila, dimetilformamida, etil acetato,dicloroethano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.

Em uma concretização, o composto of fórmula (I) é

<formula>formula see original document page 51</formula>

Em uma concretização, o composto da fórmula (II) é

<formula>formula see original document page 51</formula>

Em uma concretização, Zlr Z2, Z3, e Z6 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Yi, Y2, e Y3são cada um Ci

Em uma concretização, Z1, Z2, e Z3 são cadaum, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Yi eY2 são cada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NRi;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NRi;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NRi;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NRi;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRi;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRx;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Zi é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NRi;Z1, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é O, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, cada R2 é independentemente hi-drogênio ou - (C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, cada R1 é, indepen-dentemente, hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila .

Em outra concretização, o composto da fóimula (II) éEm uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Y1, Y2, eY3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;Y1 e Y2 são cada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;e Y1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Y1 e Y2 sãocada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2 ou N; Z5 é S; e Y1,Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, cada R2 é, indepen-dentemente, hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (II) éEm uma concretização, t é 1; W1, W2, e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2le Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, íW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; e Yi,Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2 ou N; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, SO, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; e Y1, Y2, e Ysão cada um deles C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W1, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; e Y1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; W1, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; Yi e Y2 sãocada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1 to 3; Wi, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1.

Em uma concretização, cada um de R2 é in-dependentemente hidrogênio ou - (Ci-C6) -alquila .

Em uma concretização, o grupo de proteçãoé p-nitrobenzil, benzil, para-metóxi benzil, benzili-drol, ou tritil.

Condições exemplificativas para a obtençãodas etapas b), c), e d) são tais como expostas na Pu-blicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No.2004/0132708 Al, que fica incorporado por referêncianeste contexto na sua totalidade.

Em outra concretização, a invenção propor-ciona um composto da fórmula (!) :<formula>formula see original document page 57</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que

um de A e B é hidrogênio e o outro de A e B éem que

R5 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, ou -CH(R3)-O-C(O)-(Ci-C6)-alquila;

Zi-Z6 são cada um, independentemente, CR2, N, O, S,ou NRi ;

Yi-Y3 são cada um, independentemente, C, N;W1-W3 são cada um, independentemente, CR4R4, S,

S(O), S(O)2, 0, NR1;t é 1, 2, 3, ou 4;R1 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -arila, -heteroarila, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila, - (C2-C6) -alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (Ci-C6) -perf luoroalquila, -SO2-(CiC6)-alquila, -SO2-(C1-C6)-arila, -C(O)-heteroaril, -C(O)-arila, -C(O)-(C1-C6)-alquila, -C(0)- (C3-C7)-cicloalquila, -C(O)-heterociclil, -arila substituído com (C1-C6)-alquila, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com a-ril, - (Ci-C6)-alquila substituído com heteroa-ril, -heterociclil substituído com (C1-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituído comaril, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (C1-C6)-alquila-0(C1-C6)-alquila-aril, -aril substituído com(C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila, -heteroarilsubstituído com (C1-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-aril, - (C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -O-heteroaril, -(C1-C6) -alquila-aril-O-aril, - (C1-C6) -alquila-aril-O-heteroaril, - (C1-C6)-alquila-aril-O-(C1C6)-alquila-NR6R7, -C (0) 0-(C1-C6)-alquila, -C (0) 0-(C1-C6)-aril, ou -C(O)O-(C1-C6)-heteroaril; em que cada um de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril,heterociclil, ou -heteroaril é independente-mente opcionalmente substituído com um ou maisRio;

é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6) -alquinila, -halo, -CN, -NR6R7, -0-(Ci-C6)-alquila, -0H, -aril, -heteroaril, -CO2R6, - (Ci-C6) -alquila-aril-O-(Ci-C6)-alquila-NR6R7, -0-aril, -O-heteroaril,-0- (C3-C6) -alquinila, - (Ci-C6) -O- (Ci-C6) -aIquiIa-NR6R7, -O-(CH2)2-O-, -aril-0-(Ci-C6)-aIquiIa-NR6R7, - (Ci-C6) -perfluoroalquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -S (0) - (Ci-C6)-alquila, -S(O)2-(Ci-C6)-alquila, -S-aril, -S(O)-aril, -S(O)2-aril, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidino cícli-co, -aril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com aril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila,- (C2-C8)-alquenila substituído com aril, -SO2NR6R7, - (Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -aril, -(Ci-C6) -alquila-O-aril, - (Ci-C6) -alquila-0-heteroaril, -aril substituído com -0-aril, -heteroaril substituído com -0-aril,-aril subs-tituído com -O-heteroaril, -heteroaril substi-tuído com -O-heteroaril, - (Ci-C6)-alquila-aril-O-aril, - (Ci-C6)-alquila substituído com-0-aril, - (Ci-C6) -alquila substituído com -0-heteroaril, ou - (Ci-C6) -alquila-aril-O- (Ci-C6) -alquila-NR6R7; em que cada um de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -aril, -heterociclil, ou -heteroaril é independente-mente opcionalmente substituído com um ou maisRio;

é -NO2, -aril, -heteroaril, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -0- (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6)-alquilasubstituído com -O- (C1-C6) -alquila, -O-(C2-C4)-alquila substituído com -0-(Ci-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -NR11R12, -CF3, -OCF3, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, aril substituídocom (C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquila substitu-ído com -NR11R12, - (C1-C6)-alquila substituídocom -0H, - (C1-C6) -alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -SO2NR11R12,-SO2NHR11, -CO2H, -C(O)NR10R11, -0-aril, -0-heteroaril, -S-aril, -S(0)-aril, S(0)2-aril, -(C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila-NRnR12, - (C1-C6) -alquila-aril-O- (C1-C6) -alquila-NRnR12, -(C1-C6)-alquila, - (C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, - (C3-C7)-cicloalquila, -O-(C1-C6)-alquila-0- (C1-C6) -alquila, (C1-C6) -alquilasubstituído com -NR11R12, -S-heteroaril, -S(O)-heteroaril, -S(O)2- heteroaril;

e Ri2 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (C1-C6)-alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril> -(C1-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (Ci-C6)-alquila;ou R11, R12 e o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir de NR1, 0, S, S(O), ou S(O)2;

R3 é hidrogênio, - (C1-C6) -alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -aril, ou -heteroaril; em quecada um de -aril ou -heteroaril é independen-temente opcionalmente substituído com R10;

R4 é hidrogênio, - (C1-C6)-alquila, -0H, -O-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um de alquila é inde-pendentemente opcionalmente substituído comR10; a partir do momento em que dois R4 liga-dos ao mesmo átomo de carbono não sejam si-multaneamente -0H; ou dois R4 ligados ao mes-mo átomo de carbono são tomados em conjuntopara formarem =0; ou dois R4 e o átomo decarbono ao qual eles estão vinculados são to-mados em conjunto para formarem um sistemasespiro de cinco- a oito-elementos tendo op-cionalmente até três heteroátomos seleciona-dos a partir de NR1, 0, S, S(O), ou S(O)2;

R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (C1-C6)-alquila, -aril, -heteroaril, -arilsubstituído com (Ci-C6) -alquila, -(C1-C6)-alquila substituído com aril, -(C1-C6)-alquila substituído com heteroaril, -heteroaril substituído com (C1-C6)-alquila,em que cada -alquila, -aril, ou -heteroaril éopcionalmente substituído com um ou mais R10;ou R6, R7 e the nitrogênio ao qual eles estãovinculados são tomados em conjunto para for-marem um anel heterocíclico saturado de três-a sete-elementos tendo opcionalmente um oudois heteroátomos adicionais selecionados apartir de NR1, O, S, S(O), ou S(O)2;Preparados por meio do método que compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 62</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é

<formula>formula see original document page 62</formula>

sob condições efetivas para ocasionarem cicliza-ção, proporcionando desta maneira an aldeído dafórmula (II):<formula>formula see original document page 63</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é A ou B, desde que qualquer um de A oude B não seja hidrogênio;

<formula>formula see original document page 63</formula>

sob condições efetivas para proporcionarem um al-dol da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 63</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionarem um composto dafórmula (VI):

<formula>formula see original document page 64</formula>

em que R9 é -X1 ou -OR8;

X1 é -Br, -I, ou -Cl; e

R8 é -S02-alquila, -S02-aril, -C(0)-alquila, ou -C(0)-aril;

d) submeter o composto of fórmula (VI) a condiçõesefetivas para ocasionarem eliminação redutora,formando desta maneira um composto da fórmula (I).

De acordo com uma concretização, o métodocompreende fazer reagir o composto da fórmula (III) coma composto da fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 64</formula>

em que X é um grupo retirante e R13 é um grupo dealquila ou alquila substituído, tal como (C1-C6)-alquila, ou C7-C15 aralquila. Grupos retirantes exem-plificativos incluem, sem limitação, halogênio ou umgrupo de sulfoniloxila orgânico, tal como um grupo dearil- ou alquila-sulfoniloxila, por exemplo, p-toluenossulfonil (-OTs), metanossulfonil (-OMs) ou tri-fluorometanossulfonil (-OTr) . Em uma concretização, Xé halogênio, tal como cloro, bromo ou iodo. Em umaconcretização, X é Br. Em uma concretização R13 é me-til. Em uma concretização, X é Br e R13 é metil.

Em uma concretização, o método compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) na presença deuma solvente selecionado a partir do grupo que consistede etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, cloreto de me-tileno, acetonitrilo, dimetilformamida, etil acetato,dicloroetano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,acetona, ou uma combinação dos mesmos.

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (I) é

<formula>formula see original document page 66</formula>

Em uma concretização, o composto da fórmu-la (II) é

<formula>formula see original document page 66</formula>

Em uma concretização, Zlr Z2, Z3, e Z6 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Yi, Y2, e Y3são cada um C.

Em uma concretização, Zi, Z2, e Z3 são cadaum, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; Yi eY2 são cada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Zi é O, S, ou NRi;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NR1;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y2 é N; Yi e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Zi, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou" N;Z5 é S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z2 é 0, S, ou NR1;Z1, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRi;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentement, CR2 ou Ν; Zé S; Y1 é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z3 é 0, S, ou NRi;Zi, Z2, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1 é O, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2 ou N;Z5 é S; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Zi é 0, S, ou NR1;Z2, Z3, e Z6 são cada um, independentemente, CR2; Z5 éS; Yi é N; Y2 e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, each R2 é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .

Em uma concretização, cada Ri é indepen-dentemente hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila .

Em outra concretização, o composto of fórmula (II)

<formula>formula see original document page 68</formula>

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2; Z5 é S; e Yi, Y2,Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Zi, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é C ou N.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, e Z4 sãocada um, independentemente, CR2; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N;e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, Z1, Z2, Z3, Z4, e Z6são cada um, independentemente, CR2 ou N; Z5 é S; e Y1,Y2, e Y3 são cada um C.Bis Em uma concretização, cada R2é, independentemente, hidrogênio ou - (C1-C6)-alquila.

Em uma concretização, o composto of fórmu-la (II) é

<formula>formula see original document page 69</formula>

Em uma concretização, t é 1; W1, W2, e W3são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 é CR2;e Y1, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 to 3; W1, W2,e W3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0,SO2, ou NR1, a partir do momento em que não possa ocor-rer qualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0para formar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2 ou N; eYi, Υ2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z5 é CR2; e Yi, Y2, e Y3são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 éCR2; e Yi, Y2, e Y3 são cada um C.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4, 0, S, S0, SO2,ou NRi, a partir do momento em que não possa ocorrerqualquer formação de ligação de S-S, S-0, ou 0-0 paraformar um anel saturado; Z5 é S; Z6 é CR2; Yi e Y2 sãocada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1 a 3; Wi, W2, eW3 são cada um, independentemente, CR4R4; Z5 é S; Z6 eCR2; Yi e Y2 são cada um C; e Y3 é N.

Em uma concretização, t é 1.

Em uma concretização, cada Ri é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.

Em uma concretização, cada R2 é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila .

Em uma concretização, cada R4 é indepen-dentemente hidrogênio ou - (Ci-C6)-alquila.

Em uma concretização, o composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I)é isolado e purificado.

Exemplos

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 71</formula>

6,7-Diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carbaldeído (1): Uma solução de 5,6-diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina (2) (200 g base livre,1,43 mol) em 2-propanol (1 1) foi adicionada durante 30minutos a uma suspensão refrigerada (0-5°C) submetida aay.Li.oyaw, uc αιιιιο-ϋαυυίαι uc jjiuiuu(JiiuvaiU6iUU O (üOUg, 2,75 mol), bicarbonato de sódio (55 g, 0,66 mol), e2-propanol (0,30 1). A mistura foi deixada sob agita-ção durante 16 h. A mistura foi aquecida para 40°C du-rante 8 h, e foi concentrada sob pressão reduzida paraproporcionar um resíduo vermelho. 0 resíduo vermelhofoi adicionado a metil t-butil éter (2,0 1). A misturafoi submetida a agitação durante um mínimo de 1 h. Osólido foi coletado por filtragem e lavado com Et2O. 0sólido seco (550 g) foi dissolvido em cloreto de meti-Ieno (2,75 1). A mistura de cloreto de metileno foilevada a passar através de um chumaço de sílica gel(1,65 kg). O chumaço foi lavado com cloreto de metile-no e 10% EtOAc/cloreto de metileno. 0 filtrado foiconcentrado para um sólido amarelo, o qual foi tritura-do com Et2O e coletado por filtragem para proporcionar81 g (30%) do composto do título. 1H NMR (CDCl3) δ9,93 (1H, s), 7,91 (1H, s), 2, 99-2,89 (4H, m) , 2,62-2,57 (2H, m).

Exemplo 2

<formula>formula see original document page 72</formula>

3-Bromo-l,l-dimetoxi-propan-2-ona (3):Dimetilacetal de piruvaldeído (1,l-dimetoxi-propan-2-ona) (400 g, 3,39 mol) e 5% (v/v) metanol/acetonitrila(2,0 1) foram combinados e refrigerados para <5°C comagitação. Uma solução de bromo (54 2 g, 3,39 mol) e a-cetonitrila (300 ml) foi preparada. Uma parte de 10 mlda solução de bromo/acetonitrila foi adicionada à solu-ção de dimetilacetal de piruvaldeido e a mistura foisubmetida a agitação até a solução ser descolorida(cerca de 30 minutos). O restante da solução de bro-mo/acetonitrila was adicionada à mistura de reação du-rante 6-8 h enquanto se mantida uma temperatura internade <10°C. A mistura foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante a noite. Bicarbonato de só-dio (300 g, 3,6 mol) foi adicionado e a mistura foisubmetida a agitação durante um mínimo de 1 h. A mis-tura foi clarificada por filtragem e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida utilizando-se uma tem-peratura de banho de <35°C. Metil t-butil éter (300ml) e heptano (150 ml) foram adicionados ao resíduo. Amistura foi lavada com uma solução de bicarbonato desódio (60 g, 0,71 mol) e água (600 ml). A camada orgâ-nica foi secada ( sulfato de sódio) e levada a passaratravés de Magnesol (200 g) e o chumaço foi lavado commetil t-butil éter (350 ml). A solução foi concentradapara proporcionar o composto do título (475 g, 71%) .1H NMR (CDCl3) δ 4,73 (1H, s), 4,21 (2H, s), 3,45 (6H,s) .

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 73</formula>

5,6-Diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina(2), sal HBr: Uma solução de bromo (256 g, 1,6 mol) eacetonitrila (144 ml) foi adicionada a uma velocidadede 11 ml/min a uma solução de ciclopentatona refrigera-da (banho de água/gelo), submetida a agitação (150 g,1,78 mol), metanol (75 ml), e acetonitrila (1,425 1).a mistura de reação foi deixada sob agitação sob tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reaçãofoi clarificada por meio de filtragem e concentrada sobpressão reduzida para 542 g. O resíduo foi diluído com2-propanol (750 ml) e adicionou-se tiouréia (102 g,1,34 mol). A mistura foi aquecida para refluxo (72°C)durante 2 h. A mistura foi deixada sob agitação duran-te 16 h sob temperature ambiente para completer a pre-cipitação do produto, que foi então coletado por fil-tragem e secado in vácuo para proporcionar o compostodo título na forma de um sal de bromidrato (90,1 g,31%). 1H NMR (CD3OD) δ 4,88 (2H, s) , 2, 75-2, 70 (2H,m), 2, 60-2, 55 (2H, m), 2, 39-2, 33 (2H, m).

Exemplo 4

<formula>formula see original document page 74</formula>

5,6-Diidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilamina(2), base livre: O sal de cloridrato de 2 (16,5 g, 93mmol) (para a síntese de sal de HCl, vide, por exemplo,Erlenmeyer e Scheonauer, Helv. Chim. Actar vol. 24, p.172Ε e 175 (1941) e Huenig et al., Chem. Ber., vol. 93,p. 1518-1525 (1960)) foi adicionado a uma mistura debicarbonato de sódio aquoso (16,5 g, 250 ml) e 25%THF/EtOAc (160 ml, v/v). A mistura foi submetida a a-gitação sob temperatura ambiente durante 15 min. Amistura foi clarificada por meio de filtragem atravésde um chumaço de celite. A camada orgânica foi separa-da, secada (MgSO4), e concentrada in vácuo para 47 g.Adicionou-se tolueno (100 ml) e a mistura foi concen-trada in vácuo para 45 g. A mistura foi diluída comheptano (40 ml), refrigerada, e o produto foi coletadopor filtragem e secado para proporcionar o composto dotítulo na forma da base livre (10,75 g, 85%). 1H NMR(CD3OD) δ 4,88 (2H, s), 2, 75-2, 70 (2H, m) , 2,60-2,55(2H, m), 2, 39-2, 33 (2H, m) .

Muito embora concretizações particularesda presente invenção fossem ilustradas e descritas, se-rá óbvio para aqueles versados na técnica que váriasoutras alterações e modificações podem ser realizadassem escapar do espírito e escopo da invenção. Preten-de-se, portanto, abranger nas reivindicações em anexotodas essas alterações e modificações que se encontra-rem dentro do escopo desta invenção.

Claims

1. Método para sintetizar um composto daformula (II)<formula>formula see original document page 76</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A' é<formula>formula see original document page 76</formula>ou W3 Z5em queZi-Z6 são cada um independentemente CR2, N, 0, S,ou NRi ;Y1-Y3 são cada um independentemente C, ou N;Wi-W3 são cada um independentemente CR4R4, S, S(O),S(O)2, 0, ou NRi;t é 1, 2, 3, ou 4;Ri é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -arila, -heteroarila, -heterociclil, -(C3-C7)-cicloalquila,- (C2-C6) -alquenila, - (C2-C6) -alquinilaquinila-(Ci-C6) -perfluoroalquila, -SO2- (Ci-C6) -alquila,-SO2-(Ci-C6)-arila, -C(0)-heteroarila, -C(O)-arila, -C (0) - (Ci-C6) -alquila,-C (0) - (C3-C7)-cicloalquila, -C(O)-heterociclil, -arila substituído com(Ci-C6)-alquila, -heteroarila substituído com(Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6) -alquila substituídocom arila, - (Ci-C6)-alquila substituído comheteroarila, -heterociclil substituído com(Ci-C6)-alquila, - (C2-C8) -alquenila substituí-do com arila,-C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, - (Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6)-alquila-arila, -arila substituído com(Ci-C6)-alquila-0-(C1-C6)-alquila, -heteroarila substituído com(Ci-C6) -alquila-0- (Ci-C6) -alquila, - (Ci-C6) -alquila substituído com -0-arila,- (Ci-C6)-alquila substituído com -0-heteroarila, -arila substituído com -0-arila,-heteroarila substituído com -0-heteroarila,- (Ci-C6)-alquila-arila-0-arila,- (Ci-C6)-alquila-arila-O-heteroarila, -(Ci-C6) -aIquila-arila-0- (Ci-C6) -alquila-NR6R7,-C (0) 0-(Ci-C6)-alquila, -C (O) 0-(Ci-C6)-arila,or -C(0)0-(Ci-C6)-heteroarila; em que cada um-alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -arila, -heterociclil, ou-heteroarila é opcionalmente substituído in-dependentemente com um ou mais Rio;R2 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, - (C2-C6)-alquinila, -halo, -CN,-NR6R7, -0-(Ci-C6)-alquila, -0H, -arila, -heteroarila, -CO2R6, - (Ci-C6)-alquila-arila-O-(C1-C6)-alquila-NR6R7, -0-arila, -0-heteroarila, -0-(C3-C6)-alquinila,-(C1-C6) -0- (Ci-C6) -alquiIa-NR6R7, -O- (CH2) 2-0-,-arila-0- (Ci-C6) -alquila-NR6R7,-(C1-C6)-perf luoroalquila , -S-(C1-C6)-alquila, -S (O) - (Ci-C6)-alquila, '-S (0)2~(Ci-C6)-alquila, -S-arila, -S(O)-arila, -S(O)2-arila, -C(O)NR6R7, guanidino, guanidino cí-clico, -arila substituído com (Ci-C6)-alquila, - (Ci-C6)-alquila substituído com a-rila,-heteroarila substituído com (Ci-C6)-alquila,-(C1-C6)-alquila substituído com heteroarila,- heterociclil substituído com (Ci-C6)-alquila, - (C2-C8)-alquenila substituído comarila, -SO2NR6R7, - (Ci-C6)-alquila-0-(Ci-C6)-arila, - (Ci-C6) -alquila-O-arila, - (Ci-C6)-alquila-O-heteroarila, -arila substituído com-0-arila, -heteroarila substituído com -0-arila,-arila substituído com -O-heteroarila,-heteroarila substituído com -O-heteroarila,-(C1-C6) -alquila-arila-O-arila, - (C1-C6) -alquila substituído com -O-arila, -(C1-C6)-alquila substituído com -0-heteroarila, ou- (C1-C6) -alquila-arila-O- (C1-C6) -alquila-NR6R7;em que cada um -alquila, -alquenila,- alquinila, -cicloalquila, -arila, -heterociclil, ou -heteroarila é opcionalmentesubstituído independentemente com um ou maisR10;R10 é -NO2, -arila, -heteroarila, -C(O)O-(C1-C6)-alquila, -0-(C1-C6)-alquila, - (C1-C6)-alquilasubstituído com -0-(1-C6)-alquila, -0-(C2-C4)-alquila substituído com-0-(1-C6)-alquila, -CN, -halo, -0H, -N11R12,-CF3, -OCF3, - (C1-C6) -alquila substituído comarila, arila substituído com (C1-C6)-alquila,- (C1-C6) -alquila substituído com -NR11R12, -(C1-C6) -alquila substituído com -0H, - (C1-C6) -alquila substituído com -0-(C1-C6)-alquila, -S-(C1-C6)-alquila, -SO2NR11R12, -SO2NHR11,-CO2H, -C(O)NR10R11, -0-arila, -0-heteroarila,-S-arila, -S(O)-arila, S(0)2-arila,- (C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila -NR11R12, -(C1-C6) -alquila-arila-0- (C1-C6) -alquila-NR11R12, - (C1-C6)-alquila, - (C2-C6) -alquenila,- (C2-C6)-alquinila, - (C3-C7)-cicloalquila,-0- (C1-C6) -alquila-0- (C1-C6) -alquila, (C1-C6) -alquila substituído com -NR11R12,-S-heteroarila, -S(O)-heteroarila, -S(O)2-heteroarila;Rii e R12 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -arila, -heteroarila, -arila substituído com (Ci-C6)-alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com arila, - (Ci-C6)-alquila substituído com heteroarila, -heteroarila substituído com (Ci-C6)-alquila;ou Rn, R12 e o átomo de nitrogênio ao qualeles estão vinculados são tomados em conjuntopara formarem um anel heterocíclico saturadode três- a sete-elementos tendo opcionalmenteum ou dois heteroátomos adicionais a partirde NRi, O, S, S(O), ou S(O)2;R4 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -0H, -O-(Ci-C6)-alquila, -S-(Ci-C6)-alquila, -CO2R6,-NR6R7, -C(O)NR6R7; em que cada um alquila éopcionalmente substituído independentementecom Ri0; a partir do momento em que dois R4ligados ao mesmo átomo de carbono não sejamsimultaneamente -0H; ou dois R4 ligados aomesmo átomo de carbono sejam tomados em con-junto para formarem =0; ou dois R4 e o átomode carbono ao qual eles estão vinculados sãotomados em conjunto para formarem um sistemaespiro dotado de cinco- a oito-elementos ten-do opcionalmente até três heteroátomos sele-cionados a partir de NRi, 0, S, S(0), ouS(O)2;R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio,- (Ci-C6)-alquila, -arila, -heteroarila, -arila substituído com (Ci-C6) -alquila, -(Ci-C6)-alquila substituído com arila, -(C1-C6)-alquila substituído com heteroarila, -heteroarila substituído com (Ci-C6)-alquila,em que cada um -alquila, -arila, ou -heteroarila é opcionalmente substituído comum ou mais Rio; ou R6, R7 e o nitrogênio aoqual eles estão vinculados são tomados emconjunto para formarem um anel heterocíclicosaturado de três- a sete-elementos tendo op-cionalmente um ou dois heteroátomos adicio-nais selecionados a partir de NRi, O, S,S (O) , ou S (O)2;caracterizado pelo fato de que compreendea) fazer reagir um composto da fórmula (III)D-NH2(III)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é<formula>formula see original document page 81</formula>Sob condições efetivas para proporcionarem cicli-zação, proporcionando assim um aldeido da fórmula (II).

2. - Método de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a etapa a) compreendefazer reagir o composto da fórmula (III) com um compos-to da fórmula (VII) <formula>formula see original document page 82</formula> em queX é um grupo retirante eR13 é alquila opcionalmente substituído ou aral-quila opcionalmente substituído,Proporcionando dessa forma um aldeido da fórmula(II).

3. - Método de acordo com a reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que X é bromo, e Ri3 émetil.

4. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (III) está presente como sua baselivre.

5. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (III) está presente como um salfarmaceuticamente aceitável.

6. Método de acordo com a reivindicação-5, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceutica-mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, sal de hidroiodeto, ou um sal de bromi-drato.

7. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que aetapa a) compreende fazer reagir o composto da fórmula(III) na presença de uma base.

8. Método de acordo com a reivindicação-7, caracterizado pelo fato de que a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina lutidina,trietilamina, diisopropilamina, ou uma combinação dosmesmos.

9. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que aetapa a) compreende fazer reagir o composto da fórmula(III) na presença de um solvente selecionado a partirdo grupo que consiste de etanol, 2-propanol, tetraidro-furano, cloreto de metileno, acetonitrilo, dimetilfor-mamida, etil acetato, dicloroetano, dimetilacetamida,N-metilpirrolidinona, acetona, ou uma combinação dosmesmos.

10. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (II) é<formula>formula see original document page 84</formula>

11. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (II) é<formula>formula see original document page 84</formula>

12. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ocomposto da fórmula (II) é<formula>formula see original document page 84</formula>

13. Método de sintetização de um compostoda formula (II)<formula>formula see original document page 84</formula>(II) ;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em queZ6, Yi-Y3/ W2-W3, t, Ri, R2, Rio, Rn, R12, R4, R6 e R7são tais como definidos anteriormente para a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de compreen-der :a) fazer reagir um composto da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 85</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,sob condições efetivas para proporcionarem cicli-zação, proporcionando desta forma uma amina dafórmula (III)<formula>formula see original document page 85</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,b) fazer reagir um composto da fórmula (III) sobcondições efetivas para proporcionarem ciclização,proporcionando deste modo um aldeido da fórmula(II) ·

14. Método de acordo com a reivindicação-13, caracterizado pelo fato de que a etapa b) compreen-de fazer reagir o composto da fórmula (III) com um com-posto da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 86</formula>(VII)em que X e Ri3 são tais como definidos anterior-mente para a reivindicação 2, proporcionando destemodo um aldeido da fórmula (II).

15. Método de acordo com a reivindicação-14, caracterizado pelo fato de que X é Br e R13 é me-til.

16. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (III) está presente como a suabase livre.

17. Metodo de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (III) está presente como um salfarmaceuticamente aceitável.

18. Método de acordo com a reivindicação-17, caracterizado pelo fato de que o sal farmacêutica —mente aceitável do composto da fórmula (III) é um salde cloridrato, sal de hidroiodeto, ou um sal de bromi-drato.

19. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 18, caracterizado pelo fato de quea etapa b) compreende fazer reagir o composto da fórmu-Ia (III) na presença de uma base.

20. - Método de acordo com a reivindicação-19, caracterizado pelo fato de que a base é bicarbonatode sódio, bicarbonato de potássio, piridina, lutidina,trietilamina, diisopropilamina, ou uma combinação dosmesmos.

21. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 20, caracterizado pelo fato de quea etapa b) compreende fazer reagir o composto da fórmu-Ia (III) na presença de um solvente selecionado a par-tir do grupo que consiste de etanol, 2-propanol, te-traidrofurano, cloreto de metileno, acetonitrilo, dime-tilformamida, etil acetato, dicloroetano, dimetilaceta-mida, N-metilpirrolidinona, acetona, ou uma combinaçãodos mesmos.

22. - Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de queo composto da fórmula (II) é <formula>formula see original document page 87</formula>

23. - Método de sintetização de um compostoda fórmula (VII)<formula>formula see original document page 88</formula>em que Z é halogênio e Ri3 é um grupo de alquilaou aralquila opcionalmente substituído, caracteri-zado pelo fato de que compreende fazer reagir umcomposto da fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 88</formula>Na presença de um agente de halogenação e entrecerca de 1% até cerca de 100% (v/v) de metanol emacetonitrila, proporcionando assim um composto dafórmula (VII).

24. Método de acordo com a reivindicação-23, caracterizado pelo fato de que Z é Br e Ri3 é me-til, e um composto da fórmula (VIII) é levado a reagirna presença de um agente de bromação, proporcionandoassim um composto da fórmula (VII).

25. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 24, caracterizado pelo fato de com-preender entre cerca de 1% até cerca de 20% (v/v() demetanol em acetonitrilo.

26. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de com-preender entre cerca de 2% até cerca de 10% (v/v() demetanol em acetonitrilo.

27. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de com-preender entre cerca de 3% até cerca de 8% (v/v() demetanol em acetonitrilo.

28. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de com-preender cerca 5% (v/v) de metanol em acetonitrilo.

29. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 24 a 27, caracterizado pelo fato de que-o agente de bromação é Br2 ou N-bromosuccinimida.

30. Método de sintetização de um compostoda formula (I)<formula>formula see original document page 89</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em queum de A e B é hidrogênio e o outro de A e B é<formula>formula see original document page 90</formula> R5 é hidrogênio, - (Ci-C6) -alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -CH (R3) -O-C (O) - (Ci-C6) -alquila,benziidril, ou p-nitrobenzoil;Zi-Z6, Yi-Y3, Wi-W3, t, Ri, R2, Ri0, Rn, Ri2, R^ Re,e R7 são tais como definidos para a reivindi-cação 1; eR3 é hidrogênio, - (Ci-C6)-alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, -aril, ou -heteroaril; em quecada um-aril ou -heteroaril é independentementesubstituído opcionalmente com R10;caracterizado pelo fato de compreender:a) preparar um composto da fórmula (II) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo comum processo tal como reivindicado em qualquer umadas reivindicações 1 a 29;b) condensar o aldeído da fórmula (II) com um 6-bromo-penem da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 91</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;sob condições efetivas para proporcionarem um al-dol da fórmula (V):<formula>formula see original document page 91</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionarem um composto dafórmula (VI):<formula>formula see original document page 91</formula>em que R9 é -X1 ou -OR8;X1 é -Br, -I, ou -Cl; eR8 é -S02-alquila, -S02-arila, -C(O)-alquila, ou -C(0)-arila;d) submeter o composto da fórmula (VI) a condiçõesefetivas para proporcionarem eliminação redutora,formando assim um composto da formula (I).

31. - Método de acordo com a reivindicação-30, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteçãoé p-nitrobenzil, benzil, para-metóxi benzil, benzili-drol, ou tritil.

32. - Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 92</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em queum de A e B é hidrogênio e o outro de A e B é<formula>formula see original document page 92</formula>em queR5 is hidrogênio, - (C1-C6) -alquila, -(C5-C6)-cicloalquila, ou -CH(R3)-O-C(O)-(C1-C6)-alquila;Z1-Z6, Y1-Y3, W1-W3, t, R1, R2, R10, R11, R12, R4, R6e R7 são tais como definidos anteriormentepara a reivindicação 1; eR3 é tal como definido anteriormente para a rei-vindicação 30;caracterizado pelo fato de ser preparado pelo método que compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 93</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que D é tal como definido anteriormente parareivindicação 27;sob condições efetivas para proporcionarem ciclização, proporcionando desta forma um aldeido dafórmula (II):<formula>formula see original document page 93</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fem que A' é A ou B, seja qual for de A ou B quenão seja hidrogênio;b) condensar o aldeido da fórmula (II) com um 6-bromo-penem da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 94</formula> ou u sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde R é um grupo de proteção;sob condições efetivas para proporcionarem um al-dol da fórmula (V):<formula>formula see original document page 94</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,c) fazer reagir o aldol da fórmula (V) sob condi-ções efetivas para proporcionarem um composto dafórmula (VI):<formula>formula see original document page 94</formula>ou um sal farraaceuticamente aceitável do mesmo,em que Rg, Xi, e Rs são tais como definidos anteriormente para a reivindicação 27;d) submeter o composto da fórmula (VI) a condiçõeefetivas para proporcionarem eliminação redutora,formando assim um composto da fórmula (!).