BRPI0612848A2 - composição de nanopartìculas de isoflavona, processo para a produção da mesma e seu uso, composição farmacêutica, composição cosmética, e produto nutricional - Google Patents

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Philippe Emmanuel Maillan
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Chyi-Cheng Chen
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Abstract

COMPOSIçãO DE NANOPARTICULAS DE ISOFLAVONA, PROCESSO PARA A PRODUçãO DA MESMA E SEU USO, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, COMPOSIçãO COSMéTICA, E PRODUTO NUTRICIONAL. A presente invenção refere-se às composições de nanopartículas de isoflavona que compreendem isoflavona na forma de nanopartículas e, de preferência, um veículo. As composições de nanopartículas de isoflavona são particularmente úteis para a preparação de composições cosméticas, composições farmacêuticas, gêneros alimentícios, alimentos e aditivos alimentícios. Nas composições que compreendem as composições de nanopartículas de isoflavona, a recristalização da isoflavona em partículas maiores é retardada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO DE NANOPARTÍCULAS DE ISOFLAVONA, PROCESSO PARA APRODUÇÃO DA MESMA E SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, E PRODUTO NUTRICIONAL".
A presente invenção refere-se às composições de nanopartícu-las de isoflavona que compreendem uma isoflavona na forma de nanopartí-culas e, de preferência, um veículo. As composições de nanopartículas deisoflavona são particularmente úteis para a preparação de composiçõescosméticas, composições farmacêuticas, gêneros alimentícios, aditivos ali-mentícios, rações animais e aditivos para rações animais. Nas composiçõesque compreendem as composições de nanopartículas de isoflavona, a re-cristalização da isoflavona em partículas maiores é retardada. A isoflavonaé, de preferência, genisteína.
Isoflavonas constituem um grupo de corantes vegetais que per-tencem aos flavonóides e são derivadas de isoflavonas. As seguintes isofla-vonas são particularmente importantes:
<table>table see original document page 2</column></row><table>
Uma das isoflavonas mais importantes é genisteína.
Genisteína é um ingrediente ativo farmacêutica e cosmeticamen-te bem conhecido que possui atividade antibacteriana. Genisteína é um an-tagonista da calmodulina e é especialmente importante a atividade inibidoraenzimática de genisteína, por exemplo, contra tirosina quinases, dopa-carboxilases etc. Genisteína também pode ser usada em inseticidas. O no-me químico de genisteína é 4',5,7-triidroxiisoflavona, e o composto pode serobtido por purificação a partir de produtos naturais, tais como produtos desoja (por exemplo, Biochem. Biophys. fíes. Commun. 179: 661-667, 1991),mas também pode ser sintetizado quimicamente por métodos conhecidos natécnica. Genisteína é disponível comercialmente por muitos fornecedores e
em uma pureza elevada. A estrutura química de genisteína é a seguinte:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Um número significativo de publicações é dirigido à genisteína eao seu uso e, por exemplo, podemos citar US-A 5.824.702, WO 03/068218ou US-A 5.948.814, para mencionar apenas os três mais recentes das váriaspatentes e pedidos de patente nesse campo.
Genisteína é normalmente produzida em forma de pó cristalino,por exemplo, de acordo com um processo como apresentado em WO2004/009576. Tal forma de pó tem uma fluxibilidade muito baixa. A baixafluxibilidade do pó faz com que o pó cristalino seja de difícil utilização na fa-bricação de comprimidos e em outras formas de aplicação que exijam que opó flua livremente. O mesmo problema ocorre caso se tente fazer formula-ções com outras isoflavonas.
Além disso, é difícil incluir isoflavonas, em particular genisteína,por exemplo, em suplementos alimentícios em uma concentração razoavel-mente elevada e em uma que forneça uma alta biodisponibilidade da isofla-vona (ou de genisteína).
Esses problemas são particularmente abordados em WO99/38509, que sugere a solução desses problemas por acoplamento, porexemplo, da genisteína com um veículo anfifílico para formar uma micelaque possui um diâmetro médio de menos de cerca de 100 nm. Os veículosanfifílicos descritos neste documento são essencialmente glicerídeos de áci-do graxo polietileno-glicolisados, tais como aqueles obtidos a partir de váriosóleos vegetais completa ou parcialmente hidrogenados.
No entanto, tais micelas são de difícil obtenção e seu campo deaplicação é bem limitado e apenas suplementos nutricionais são descritosem WO 99/38509.
Em relação às formas de aplicação tópica, apesar dos váriosdocumentos que descrevem genisteína e suas aplicações, as composiçõestópicas com genisteína comercializadas atualmente ou contêm somenteconcentrações muito reduzidas de genisteína, por exemplo, 0,01% em pesoou menos, ou contêm um solubilizante ou solvente orgânico para genisteína,por exemplo, etanol. A presença de solventes orgânicos como etanol emcomposições tópicas deve, no entanto, ser evitada, se possível, uma vezque alguns solventes orgânicos como o etanol podem causar irritações dapele.
Caso se prepare uma composição tópica que se baseie exclusi-vamente em água como solvente e contenha concentrações maiores de ge-nisteína disponível comercialmente como, por exemplo, mais de 0,1% empeso, em particular mais de 0,2% em peso ou 0,5% em peso ou mais de ge-nisteína, essa composição tópica torna-se arenosa durante a estocagem. Aaplicação de uma composição tópica arenosa desse tipo à pele pode produ-zir irritações, e a aceitação do consumidor é baixa, em particular se a com-posição for uma composição cosmética. Além disso, além de se tornar are-nosa, a atividade da genisteína na formulação tópica aquosa pode diminuircom a estocagem.
Nanossuspensões de compostos farmaceuticamente ativos inso-lúveis em água e métodos de preparação dessas nanossuspensões são co-nhecidos na técnica, e podemos citar, por exemplo, US-A 5.858.410 e US-A5.145.684. Esses documentos apresentam muitos ingredientes ativos possí-veis que podem ser fornecidos na forma de nanossuspensões, mas não sepronunciam sobre a genisteína. Ambos os documentos estão preocupadosprincipalmente com um método para aumentar a biodisponibilidade de umfármaco, e não abordam composições tópicas e os problemas que ocorremem composições tópicas.
Além disso, existem vários artigos de revisão sobre nanopartícu-las de fármacos ou partículas micronizadas de fármacos, por exemplo, "Ad-vanced Drug Delivery Reviews" 47 (2001) 3-19. Esse documento descreveque o fornecimento de um fármaco na forma de nanopartículas pode aumen-tar a solubilidade de saturação e a velocidade de dissolução do fármaco. Odocumento aborda principalmente a biodisponibilidade de fármacos não so-lúveis em água destinados à administração oral ou parenteral. Formulaçõestópicas e problemas que possam ocorrer em formulações tópicas são discu-tidos. Genisteína não é descrita.
Outro artigo de revisão, "Pharmaceutical Development and Te-chnology", Vol. 9, N5 1, páginas 1-13, 2004, compara os diferentes proces-sos para a produção de partículas micronizadas de fármaco e suas vanta-gens e desvantagens. De acordo com o documento, a produção de peque-nas partículas secas ainda é um desafio, e são discutidos alguns problemasque ocorrem, em particular, se as partículas pequenas são preparadas portrituração de partículas secas maiores, e não por associação de fármacodisperso molecularmente. Embora o documento mencione de forma geralque fármacos micronizados possam ser usados para composições intrave-nosas, tópicas, orais ou oftálmicas, o foco principal é na administração pul-monar seca e na melhora da biodisponibilidade de fármacos-pouco hidrosso-lúveis. Exceto a informação geral acima, composições tópicas não são men-cionadas e genisteína também não é mencionada.
Considerando a ampla aplicação de isoflavonas e, em particular,de genisteína, em composições tópicas e orais, em composições tópicassólidas e líquidas, na indústria farmacêutica, cosmética e nutricional, há ne-cessidade do fornecimento de isoflavonas e, em particular, de genisteína,em uma forma que possa ser facilmente manipulada e formulada em todosos tipos de formas de aplicação, não somente em uma alta concentração emcomposições orais, mas também em composições tópicas.
É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer isoflavo-nas e, em particular, genisteína, em uma forma que satisfaça a necessidadeacima.
Em particular, as isoflavonas como, por exemplo, genisteína,devem ser fornecidas em uma forma que torne possível preparar composi-ções tópicas aquosas, em particular composições tópicas aquosas cosméti-cas, que sejam, de preferência, livres de etanol e, de preferência, tambémlivres de outros solventes orgânicos, e que contenham a isoflavona (particu-larmente a genisteína) em uma concentração elevada de mais de 0,01% empeso, mas, de preferência, em concentrações bem maiores, por exemplo,0,3% em peso ou mais. As composições devem ser estáveis durante a esto-cagem por pelo menos três meses, de preferência, por pelo menos seis me-ses, mais preferivelmente, por pelo menos um ano, e não desenvolver are-nosidade durante esse tempo.
As isoflavonas como, por exemplo, genisteína, também devemser fornecidas em uma forma que seja particularmente adequada para ali-mentos e aditivos alimentícios ou bebidas ou alimento natural, tais como to-fu, iogurte, suco de laranja etc., em que devem ser fornecidas biodisponibili-dade, rnisturabilidade, uniformidade de conteúdo, estabilidade física etc. ele-vadas.
A presente invenção se baseia nos achados inesperados de quecomposições de isoflavonas, em particular de genisteína, em que a isoflavo-na não está nâ forma de micelas, são estáveis e, caso a isoflavona, opcio-nalmente juntamente com um veículo e água, seja micronizada por certosprocessos para se obter uma composição de nanopartículas na qual as par-tículas têm um tamanho médio de partícula de D[4.3] de 3 μιτι ou menos. Aquelas composições são aqui designadas como composições de nanopar-tículas de isoflavona ou genisteína.
Dessa forma, a presente invenção fornece as composições denanopartículas de isoflavona e processos adequados para a produção dascomposições de nanopartículas de isoflavona.
As composições de nanopartículas de isoflavona contêm as na-no partículas de isoflavona e, opcionalmente, um veículo e, imediatamenteapós sua preparação, normalmente água. No entanto, é possível remover aágua. De preferência, as composições consistem essencialmente em:
i) nanopartículas cie isofiavona ou
(ii) nanopartículas de isofiavona e água ou
(iii) nanopartículas de isofiavona e um veículo ou
(iv) nanopartículas de isofiavona e água e um veículo.
"Consiste essencialmente em" significa no máximo 10%, de pre-ferência, no máximo 5%, mais preferivelmente no máximo 2%, de outroscomponentes diferentes dos componentes especificados presentes nascomposições.
As isoflavonas não estão na forma de micelas, como descrito emWO 99/38509, e tais micelas não são formadas pelos processos da presenteinvenção, e o veículo usado de acordo com a invenção não é, de preferên-cia, um veículo anfifílico do tipo descrito em WO 99/38509, ou seja, um glice-rídeo de ácido graxo saturado ou insaturado polietileno-glicolisado.
Inesperadamente, as composições de nanopartículas de umaisofiavona e, opcionalmente, um veículo e, opcionalmente, água, de acordocom a invenção, podem ser incorporadas em composições tópicas aquosas,tais como composições cosméticas em concentrações elevadas de 0,3% empeso ou mais, e essas composições tópicas não se tornam arenosas com aestocagem. A atividade da isofiavona nessas composições tópicas não dimi-nui nem durante estocagem.
As composições de nanopartículas de isofiavona são prepara-das, de preferência, por um processo de homogeneização de alta pressão,no qual uma mistura de uma isofiavona, que seja, de preferência, cristalina,opcionalmente o veículo e a água, é submetida a um homogeneizador deaita pressão. E ainda mais particularmente preferido um processo no qualuma mistura de uma isofiavona, que seja, de preferência, cristalina, opcio-nalmente o veículo e a água, é submetida a um moinho de glóbulos agita-dos. Opcionalmente, a suspensão resultante é submetida a um processo desecagem.
As composições de nanopartículas de genisteína, opcionalmenteum veículo e, opcionalmente, água, que são fornecidas pela presente inven-ção, nunca foram descritas na técnica estabelecida. A fim de evitar a confu-são dessas composições com as composições farmacêuticas, composiçõescosméticas, composições nutricionais e outras composições que tambémsão englobadas pela presente invenção, as composições de nanopartículasde isoflavonas, opcionalmente um veículo e, opcionalmente, água, definidasacima, serão denominadas composições de nanopartículas de isoflavona (ougenisteína).
A presente invenção também fornece composições cosméticas,composições farmacêuticas, gêneros alimentícios, bebidas, rações animais,aditivos alimentícios, inseticidas e outras composições contendo isoflavonaprincipalmente conhecidas. Exemplos de produtos nutricionais são tofu, io-gurte, suco de laranja etc. São incluídas não somente composições tópicas,mas também composições orais ou parenterais que contêm as composiçõesde nanopartículas de isoflavona da invenção. São preferidas as composi-ções farmacêuticas e composições cosméticas, em particular composiçõestópicas aquosas, que sejam, de preferência, livres de etanol, que contêm ascomposições de nanopartículas ae isoflavona.
Além disso, a invenção fornece processos para a produção dascomposições de nanopartículas de isoflavona definidas acima. Em um pro-cesso preferido, uma mistura de isoflavona, que seja, de preferência, crista-lina, opcionalmente o veículo e a água, é submetida a um homogeneizadorde alta pressão e, opcionalmente, a suspensão resultante é submetida a umprocesso de secagem. Em um processo ainda mais preferido, a isoflavona,opcionalmente o veículo e a água, é submetida a um moinho de glóbulosagitados, e a suspensão resultante é opcionalmente submetida a um pro-cesso de secagem.
A invenção será ainda descrita para genisteína, que é a isofla-vona da presente invenção mais preferida. No entanto, a descrição adicionaltambém é válida para as outras isoflavonas cobertas pela presente inven-ção. Evidentemente, também é possível usar uma mistura de mais de umaisoflavona, por exemplo, de genisteína e uma ou mais isoflavonas adicionais.O termo "isoflavona", como aqui usado, visa a englobar todas essas possibi-lidades.
As composições de nanopartículas de genisteína da presenteinvenção contêm genisteína e, de preferência, um veículo. O veículo não éespecificamente restrito, e geralmente é adicionado para facilitar a formaçãode um pó atomizado que pode ser manipulado mais facilmente. Sem o veí-culo, o pó atomizado seria muito fino, resultando em baixo rendimento e altapulverização. Em uma modalidade preferida, o veículo também funciona co-mo um estabilizante para minimizar a floculacao de nanoparticulas em sus-pensões aquosas, em particular, se estabilizante for, por exempio, amidomodificado, derivados de celulose, goma acácia e proteína do leite. Geral-mente, o veículo é selecionado de um ou mais carboidratos, uma ou maisproteínas ou uma mistura de carboidratos e proteínas. Carboidratos preferi-dos são amido modificado, sorbitol, maltose, maltodextrina, goma acácia,pectina, alginato, goma guar, xantana, derivados de celulose, tais como car-boximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose e misturas destes. Os maispreferidos são amido modificado e misturas que compreendem amido modi-ficado, e o amido modificado é, de preferência, um amido que é modificadohidrofobicamente, ou seja, ele pode atuar como um tensoativo. Um exemplode um amido modificado hidrofobicamente como esse é amido octenil succi-nato de sódio,^que é, por exemplo, disponível sob a designação "Capsul" daNational Starch e Co., New Jersey, EUA.
Caso o veículo compreenda uma proteína, a proteína é selecio-nada, de preferência, de gelatina, proteína do leite, proteína de soja e mistu-ras destas. Além disso, podem ser utilizadas misturas de um ou mais carboi-dratos como definidos acima com uma ou mais proteínas como definidasacima, caso seja apropriado.
Veículos preferidos que estão contidos nas composições de na-nopartículas de genisteína da presente invenção são veículos que tambémpossuem a capacidade de estabilizar uma suspensão aquosa da genisteína.
Tais veículos geralmente contêm uma parte hidrofóbica e uma parte hidrofíli-ca como, por exemplo, amido modificado hidrofobicamente, derivados decelulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, goma acácia e proteínas doleite. Esses veículos/estabilizantes são componentes preferidos das compo-sições de nanopartículas de genisteína da presente invenção.
No entanto, deve-se entender que não é essencial para a inven-ção que o veículo também tenha uma função estabilizante sobre as suspen-sões da genisteína. As composições de nanopartículas de genisteína da in-venção são usadas, de preferência, em composições tópicas, farmacêuticasou cosméticas que possam já conter estabilizantes da suspensão (ou que oprocesso da formulação isoladamente seja adequado para ressuspender asnanopartículas de genisteína) e, portanto, a presença de uma estabilizanteda suspensão nas composições de nanopartículas de genisteína da inven-ção não é absolutamente necessária. No entanto, se as composições denanopartículas de genisteína da invenção já contiverem um veículo quetambém tenha atividade estabilizante sobre a suspensão, pode ser possívelreduzir a quantidade de estabilizante da suspensão na composição tópicacosmética ou farmacêutica que é preparada com as composições de nano-partículas de genisteína da invenção. As composições de nanopartículas degenisteína da invenção são normalmente preparadas como suspensões a-quosas que contêm genisteína, um veículo e água. Em uma modalidade pre-ferida, as suspensões aquosas são então submetidas a um método de se-cagem adequado, por exemplo, atomização oü liofilização para eliminar amaior parte ou toda a água e para obter um produto granulado ou pulveru-lento. De acordo com a presente invenção, ambas as composições são pre;feridas, as suspensões aquosas que contêm genisteína, água e, opcional-mente, um veículo, e as composições secas que contêm genisteína e, op-cionalmente, um veículo. Dessa forma, em uma modalidade preferida, ascomposições da invenção consistem em genisteína, um veículo e, opcional-mente, água. Deve-se entender que o termo "veículo", como aqui usado,inclui uma mistura de vários veículos diferentes, como definidos acima.
Caso as composições de nanopartículas de genisteína da pre-sente invenção sejam composições em pó ou composições granuladas, elascompreendem, de preferência, pelo menos 1% em peso de genisteína, depreferência, 20% em peso ou, mais preferivelmente, 50% em peso de genis-teína ou mais com 90% em peso de genisteína ou mais também sendo pre-feridas. O resto das composições de nanopartículas de genisteína é o veícu-lo opcional e, dependendo do processo de secagem, água residual que nãoé removida da composição de nanopartículas de genisteína. Dessa forma,de preferência, a composição de nanopartículas de genisteína contém 99%em peso ou menos de veículo e, se aplicável, água residual, de preferência80% em peso ou menos, mais preferivelmente 50% em peso ou menos deveículo e, se aplicável, água residual, e 10% em peso ou menos de veículoe, se aplicável, água residual também é preferida. De preferência, as com-posições de nanopartículas de genisteína da presente invenção contêm pelomenos 1% em peso de veículo e, se aplicável, água residual; de preferência,as composições de nanopartículas de genisteína da presente invenção con-têm 5% em peso ou mais de veículo e, se aplicável, água residual. Compo-sições de nanopartículas granuladas ou em pó de genisteína preferidas con-têm genisteína em uma quantidade de 1 a 99% em peso, de 30 a 95% empeso, de 50 a 95% em peso, de 70 a 95% em peso, de 70 a 90% em peso,de 90 a 99% em peso, de 90 a 95% em peso, o resto sendo veícuio e, seaplicável, água residual. Evidentemente, composições que não contêm umveículo, mas somente genisteína e, se aplicável, água residual, tambémsão preferidas. As composições de nanopartículas de genisteína na formade um pó podem ser preparadas a partir das suspensões aquosas descri-tas abaixo por um processo convencional de atomização ou um processode liofilização.
Caso a composição de nanopartículas de genisteína da presenteinvenção esteja na forma de uma suspensão aquosa que contenha genisteí-na, opcionalmente um veículo e água, a quantidade de água não é particu-larmente restrita, mas geralmente essas composições aquosas conterão0,5% ou mais, de preferência 3% ou mais, de preferência 5% ou mais degenisteína e, opcionalmente, um veículo, mais preferivelmente 10% ou, maispreferivelmente, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais ou 50% ou maisde genisteína e, opcionalmente, veículo, o resto sendo água, em que asquantidades relativas de genisteína e veículo são como definidas acima. Aquantidade mínima de água que está presente nas suspensões aquosas é aquantidade necessária para formar uma suspensão. As suspensões aquosasda invenção podem ser obtidas diretamente pelo processo de produção e,nesse caso, a quantidade de partículas sólidas na suspensão e, dessa for-ma, também a quantidade de água na suspensão depende do equipamentousado para a preparação da suspensão. Caso deva ser fornecido um teormais elevado de sólidos, é possível remover água da suspensão aquosa,como necessário, por exemplo, por evaporação, de preferência em tempera-tura constante. São preferidas as suspensões aquosas que são obtidas dire-tamente por homogeneização de alta pressão ou por moinho de bolas agita-das (trituração úmida) de genisteína e, opcionalmente, um veículo, e taissuspensões normalmente contêm 40% ou mais de água. Suspensões aquo-sas que contêm 50% ou mais de água, o resto sendo genisteína e, opcio-nalmente, um veículo, em quantidades relativas, como definidas acima, tam-bém são preferidas.
Composições preferidas também são composições que contêmgenisteina em uma quantidade na faixa de 10 a 50% em peso, e veiculo emuma quantidade de uma proporção de genisteína para veículo na faixa de10:1 a 1:10, de preferência 10:1 a 1:1 ou 1:1 a 1:5, por exemplo, cerca de1:2, o resto da composição sendo água, por exemplo, composições que con-têm 25% de genisteína, 5% de veículo e 70% de água. Também são preferi-das composições que contêm 10 a 30% de genisteína (de preferência 15 a25% de genisteína, particularmente cerca de 20% de genisteína), 15 a 40%de veículo (de preferência 20 a 30% de veículo, particularmente cerca de25% de veículo) e o resto sendo água.
Uma característica importante das composições de nanopartícu-las de genisteína da invenção é o tamanho de partícula da genisteína, que éde 3 μm ou menos, de preferência, 1 μm ou menos, por exemplo, cerca de0,5 μm. Faixas preferidas do tamanho médio de partícula da genisteína nascomposições de nanopartículas de genisteína da invenção são 0,05 a 3 μm,mais preferivelmente 0,05 a 1 μm, ainda mais preferivelmente 0,05 a 0,5 μm.Além disso, um tamanho de partícula de 0,3 a1,0^é preferido. Tambémsão preferidas as faixas acima com 0,1 em vez de 0,05 como limite inferiorpara o tamanho médio de partícula. Todos os tamanhos de partícula acimasão tamanhos médios de partícula D[4.3], ou seja, diâmetros médios do vo-lume ou diâmetros médios de De Brouckere. De preferência, o tamanho departícula das partículas de genisteína de acordo com D[3.2] está dentro dasfaixas de 0,05 a 0,5, de preferência, de 0,1 a 0,2, em que D[3.2] é o diâmetromédio de superfície ou o diâmetro médio de Sauter. Todas as medidas detamanho de partícula citadas nesta especificação são feitas por técnica dedifração de laser usando um "Matersizer 2000" de Malvern Instruments Ltd.,GB, e informações adicionais sobre os tamanhos de partícula D[4.3] e D[3.2]acima podem ser encontradas, por exemplo, em "Basic principies of particlesize analytics", Dr. Alan Rawle, Malvern Instruments Limited, Engima Busi-ness Part, Grovewood Road, Malvem, Worcéstereshire, WR14 1XZ, UK e no"Manual of Malvem particle size analyzer".
As requerentes não querem se prender a uma teoria, e não sesabe se as partículas na composição de nanopartículas de genisteína quecontêm veículo da presente invenção contêm uma mistura de genisteína eveículo, o que significa que a genisteína e o veículo estão presentes namesma partícula, ou se as partículas de genisteína e as partículas de veículoestão presentes independentemente nas composições de nanopartículas degenisteína. Também é possível que a composição de nanopartículas de ge-nisteína contenha partículas que consistem unicamente em genisteína, par-tículas que compreendam tanto genisteína quanto veículo, e partículas queconsistem unicamente em veículo. Todas essas possibilidades estão incluí-das dentro da presente invenção e, se as composições de nanopartículas degenisteína da presente invenção compreenderem partículas que contêm tan-to genisteína quanto veículo, o tamanho de partícula acima irá se referir àpartícula como essa que compreende tanto genisteína quanto veículo.
Neste pedido, caso não seja especificado de forma diferente,partes e percentagens são por peso e se baseiam no peso da composição.
As composições de nanopartículas de genisteína da invençãopodem ser usadas para todas as finalidades para as quais genisteína foi u-sada na técnica estabelecida, mas, em particular, as composições de nano-partículas de genisteína da presente invenção são para uso em composi-ções farmacêuticas, composições cosméticas, gêneros alimentícios, raçõesanimais ou aditivos alimentícios, com aditivos alimentícios e composiçõescosméticas sendo os mais preferidos.
As composições da invenção que contêm as composições denanopartículas de genisteína da invenção em seu sentido mais amplo sãodenominadas "composições gerais" a seguir.
De preferência, as composições gerais da presente invençãosão composições tópicas, tais como emulsões óleo-em-água líquidas ou só-lidas, emulsões água-em-óleo, emulsões múltiplas, microemulsões, emul-sões PET, emulsões "bickering", hidrogéis, géis alcoólicos, lipogéis, uma ousoluções multifases, espumas, pomadas, emplastros, suspensões, pós,cremes, purificador, sabões e outras composições normais, que tambémpodem ser aplicadas por canetas, como máscaras ou como sprays.
As composições gerais da invenção também podem conter adju-vantes e aditivos cosméticos normais, tais como conservantes/antioxidantes,substâncias gordurosas/óleos, água, solventes orgânicos, silicones, espes-santes, amaciantes, emulsificantes, protetores solares, agentes antiespumacosméticos ativos, hidratantes, fragrâncias, tensoativos, enchimentos, agen-tes seqüestrantes, polímeros aniônicos, catiônicos, não tônicos ou anfotéri-cos ou misturas destes, propelentes, agentes acidificantes ou alcalinizantes,tintas, corantes, pigmentos ou nanopigmentos, por exemplo, aqueles ade-quados para o fornecimento de um efeito fotoprotetor ao bloquear fisicamen-te radiação ultravioleta, ou quaisquer outros ingredientes normalmente for-mulados em cosméticos.
A composição geral da presente invenção também pode conterum ou mais ingredientes ativos farmacêutica ou cosmeticamente adicionais,em particular bisabolol, alquildióis, tais como 1,2-pentanodiol, hexanodiol ou1,2-octanodiol, vitaminas, pantenol, fitol, fitantriol, ceramidas e pseudocera-midas, aminoácidos e peptídeos bioativos, hidrolisados protéicos, ácidosAHA, ácidos graxos poliinsaturados, extratos de plantas, DNA ou RNA eseus produtos de fragmentação ou carboidratos.
Adicionalmente, a composição gera! da presente invenção podeconter filtros UV-A e UV-B. Exemplos de agentes de proteção UV-B ou deamplo espectro, ou seja, substâncias que possuem máximos de absorçãoentre cerca de 290 e 340 nm, que são preferidas para combinação com oscompostos da presente invenção, são os seguintes compostos orgânicos einorgânicos:
- acrilatos, tais como 2-etilb.exil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (octo-cryiene, PARSOL® 340), etií 2-ciano-3,3-difeniÍacrilato e similares;
- derivados de cânfora, tais como as 4-metil benzilideno cânfora(PARSOL® 5000), 3- benzilideno cânfora, cânfora benzalcônio metossulfato,poliacrilamidometil benzilideno cânfora, sulfo benzilideno cânfora, sulfometilbenzilideno cânfora, ácido tereftalideno dicanforsulfônico e similares;
- derivados de cinamato, tais como octil metoxicinamato (PAR-SOL® MCX), etoxietil metoxicinamato, dietanolamina metoxicinamato (PAR-SOL® Hydro), isoamil metoxicinamato e outros mais, além de derivados doácido cinâmico ligados aos siloxanos;
- derivados do ácido p-aminobenzóico, tais como ácido p-aminobenzóico, 2-etilhexil p-dimetilaminobenzoato, etil p-aminobenzoato N-oxipropilenado, gliceril p-aminobenzoato,
- benzofenonas, tais como benzofenona-3, benzofenona-4,2,2',4,4'-tetrahidróxi-benzofenona, 2,2'-diidróxi-4,4'-dimetoxibenzofenona esimilares;
- ésteres de ácido benzalmalônico, tais como di-(2-etilhexil) 4-metoxibenzalmalonato;
- ésteres de ácido 2-(4-etóxi-ani!!nometi!eno)propanodióico; taiscomo éster dietílico de ácido 2-(4-etóxi-anilinometileno)propanodióico, comodescritos na Publicação de Patente Européia EP 0895 776;
- compostos de organossiloxano que contêm grupos benzmalo-nato, como descritos nas Publicações de Patente Européia EP 0358584 B1,EP 0538431 B1 e EP 0709080 A1, em particular Parsol SLX;
- drometrizol trissiloxano (Mexoryl XL);- pigmentos, tais como Ti02 microparticulado, e similares mais.O termo "microparticulado" refere-se a um tamanho de partícula a partir decerca de 5 nm a cerca de 200 nm, particularmente a partir de cerca de 15nm a cerca de 100 nm. As partículas de Ti02 também podem ser revestidaspor óxidos metálicos, tais como, por exemplo, óxidos de alumínio ou zircônioou por revestimentos orgânicos, tais como, por exemplo, polióis, meticona,estearato de alumínio, alquil silano. Tais revestimentos são bem conhecidosna técnica;
- derivados de imidazol, tais como, por exemplo, ácido 2-fenilbenzimidazol sulfônico e seus sais (PARSOL®HS). Sais de ácido 2-fenilbenzimidazol sulfônico são, por exemplo, sais alcalinos, como sais de sódioou potássio, sais de amônio, sais de morfolino, sais de aminas primárias,secundárias e terciárias, como sais de monoetanolamina, sais de dietanola-mina e similares;
- derivados de salicilato, tais como salicilato de isopropilbenzila,salicilato de benzila, salicilato de butila, salicilato de octila (ΝΕΟ HELIOPANOS), salicilato de isooctila ou salicilato de homomentila (homosalato, HELI-OPAN) e similares;
- derivados de triazina, tais como octil triazona (UVINUL T-150),dioctil butamido triazona (UVASORB HEB), bis etoxifenol metoxifenil triazina(Tinosorb S) e" similares.
Exemplos de agentes de proteção de amplo espectro ou UV-A,ou seja, substâncias que possuem máximos de absorção entre cerca de 320e 400 nm, que são preferidos para combinação com os compostos da pre-sente invenção são os seguintes compostos orgânicos e inorgânicos:
- derivados de dibenzoilmetano, tais como 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoil-metano (PARSOL® 1789), dimetoxidibenzoilmetano, isopro-pildibenzoilmetano e similares;
- derivados de benzotriazol, tais como 2,2'-metileno-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil))-fenol (TINOSORB M) e similares;
- ácidos fenileno-1,4-bis-benzimidazolsulfônicos ou sais, taiscomo ácido 2,2-(1,4-fenileno)bis-(1H-benzimidazol-4,6-dissulfônico) (Neohe-liopan AP);
- hidroxibenzofenonas amirio-substituídas como, por exemplo,hexiléster de ácido 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)-benzóico, como descri-to na Publicação de Patente Européia EP 1046391.
Como os derivados de dibenzoilmetano possuem fotoestabilida-de limitada, pode ser desejável fotoestabilizar esses agentes de proteçãoUV-A. Dessa forma, o termo "agente de proteção UV-A convencional" tam-bém se refere aos derivados de dibenzoilmetano, tais como, por exemplo,PARSOL® 1789 estabilizado, por exemplo, por derivados de 3,3-difenilacrilato, como descrito nas Publicações de Patente Européia EP-A0514491 e EP-A0780119;
- derivados de benzilideno cânfora, como descrito na PatenteU.S. Ne 5.605.680;
- organossiloxanos que contêm grupos benzmalonato, comodescrito nas Publicações de Patente Européia EP-A 0358584, EP-A0538431 e EP-A 0709080, em particular Parsol SLX.
Uma boa visão geral de filtros UV-A e UV-B que podem ser adi-cionados às composições da presente invenção também podem ser encon-trados em DE-A 103 27 432. Todos os compostos de filtro UV descritos nes-te documento também são úteis como componentes para as composiçõesda presente invenção^ e são aqui incluídos por referência.
As composições gerais da presente invenção contêm de prefe-rência um ou mais antioxidantes/conservantes. Com base na invenção, po-dem ser usados todos os antioxidantes conhecidos normalmente formuladosem cosméticos. São especialmente preferidos os antioxidantes escolhidosdo grupo que consiste em aminoácidos (por exemplo, glicina, histidina, tiro-sina, triptofano) e seus derivados, imidazol (por exemplo, ácido urocânico) ederivados, peptídeos, tais como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina ederivados (por exemplo, anserina), carotenóides, carotenos (por exemplo, a-caroteno, β-caroteno, licopeno) e derivados, ácido clorogênico e derivados,ácido lipóico e derivados (por exemplo, ácido diidrolipóico), aurotioglicose,propiltiouracil e outros tióis (por exemplo, tioredoxina, glutationa, cisteína,cistina, cistamina e seus glicosil-, N-acetil-, metil-, etil-, propil-, amil-, butil- elauril-, palmitoil-; oleil-, γ-linoleil-, colesteril- e gliceriléster) e os sais destes,dilauriltiodipropionato, disteariltiodipropionato, ácido tiodipropiônico e seusderivados (éster, éter, peptídeos, lipídeos, nucleotídeos, nucleosídeos esais), além de compostos de sulfoximina (tais como butioninsulfoximina, ho-mocisteinsulfoximina, butioninsulfona, penta-, hexa-, heptationinsulfoximina)em doses compatíveis muito baixas (por exemplo, pmol a pmol/kg), adicio-nalmente (metal)-quelantes (tais como ácidos α-hidroxigraxos, ácido pálmi-co, fitínico, Iactoferrina), β-hidroxiácidos (tais como ácido cítrico, ácido lácti-co, ácido málico), ácido humínico, ácido gálico, extratos gálicos, bilirrubina,biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados, ácidos graxos insaturados e seusderivados (tais como ácido γ-linoléico, ácido linólico, ácido oléico), ácido fóli-co e seus derivados, ubiqüinona e ubiqüinol e seus derivados, vitamina C ederivados (tais como ascorbiIpaImitato e ascorbiltetra-isopalmitato, Mg-ascorbilfosfato, Na-ascorbilfosfato, ascorbilacetato), tocoferol e derivados(como, por exemplo, vitamina-E-acetato), misturas de vitamina E, vitamina Anat. e derivados (vitamina-A-palmitato e -acetato), além de coniferilbenzoato,ácido rutínico e derivados, α-glicosilrutin, ácido ferúlico, furfurilidenglucitol,carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, triidroxibutirofenona, uréia eseus derivados, manose e derivados, zinco e derivados (por exemplo, ZnO,ZnS04), selênio e derivados (por exemplo, selenometionina), estilbenos ederivados (tais como, estilbenóxido, trans-estilbenóxido) e derivados ade-quados (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotídeos, nucleosídeos, peptí-deos e lipídeos) dos ingredientes ativos especificados. Um ou mais conser-vantes/antioxidantes podem estar presentes em uma quantidade de cerca de0,01% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição dapresente invenção. De preferência, um ou mais conservantes/antioxidantesestão presentes em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de1 % em peso.
Tipicamente, as formulações tópicas também contêm ingredien-tes tensoativos, como emulsificantes, solubilizantes e similares. Um emulsifi-cante permite que dois ou mais componentes não miscíveis sejam combina-dos homogeneamente. Além disso, o emulsificante atua estabilizando acomposição. Emulsificarites que podem ser usados na presente invenção afim de formar emulsões/microemulsões O/A, A/O, O/A/O ou A/O/A incluemoleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, isoestearato de sorbitano,trioleato de sorbitano, poligliceril-3-diisoestearato, poliglicerol ésteres de áci-do oléico/isoesteárico, poligliceril-6 hexaricinolato, poligliceril-4-oleato, coco-ato de poligliceril-4 oleato/PEG-8 propileno glicol, oleamida DEA, miristato deTEA1 estearato de TEA, estearato de magnésio, estearato de sódio, Iauratode potássio, ricinoieaxo de potássio, cocoato de sódio, "sodiurn taüowaie",castorato de potássio, oleato de sódio, e misturas destes. Emulsificantesadequados adicionais são ésteres de fosfato e os sais destes, tais como cetilfosfato (Amphisol® A), dietanolamina cetil fosfato (Amphisol®), cetil fosfatode potássio (Amphisol® K), gliceril oleato fosfato de sódio, fosfoglicerídeoshidrogenados vegetais, e misturas destes. Além disso, um ou mais políme-ros sintéticos podem ser usados como emulsificantes. Por exemplo, copolí-mero de PVP eicoseno, polímero entrecruzado de acrilatos/C 10-30 acrilatode alquila, copolímero de acr\\aXos/steareth-20 metacrilato, copolímero dePEG-22/dodecil glicol, copolímero de PEG-45/dodecil glicol, e misturas des-tes. Os emulsificantes preferidos são cetil fosfato (Amphisol® A), dietanola-mina cetil fosfato (Amphisol®), cetil fosfato de potássio (Amphisol® K), copo-límero de PVP Eicoseno, polímero entrecruzado de acrilatos/C10-30-acrilatode alquila, isoestearato de PEG-20 sorbitano, isoestearato de sorbitano, emisturas destes. Aqueles um ou mais emulsificantes estão presentes emuma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca em 20% do pesodo peso total da composição da presente invenção. De preferência, são u-sados cerca de 0,1% do peso a cerca de 10% do peso de emulsificantes.
A fase lipídica das composições tópicas pode ser vantajosamen-te escolhida de:
- óleos minerais e ceras minerais;
- óleos, tais como triglicerídeos de ácido caprínico ou ácido ca-prílico, de preferência, óleo de rícino;
- óleos ou ceras e outros óleos naturais ou sintéticos, em umamodalidade preferida, ésteres de ácidos graxos com alcoóis, por exemplo,isopropanol, propileno glicol, glicerina ou ésteres de alcoóis graxos com áci-dos carboxílicos ou ácidos graxos;
- alquilbenzoatos; e/ou
- óleos de silicone, tais como dimetilpolissiloxano, dietilpolissilo-xano, difenilpolissiloxano, ciclometiconas e misturas destes.
Substâncias gordurosas exemplares que podem ser incorpora-das na fase oleosa da emulsão, microemulsão, gel oleoso, hidrodispersão oulipodispersão da presente invenção são escolhidas vantajosamente de éste-res de ácidos alquil carboxílicos saturados e/ou insaturados, lineares ou ra-mificados, com 3 a 30 átomos de carbono, e alcoóis saturados e/ou insatu-rados, lineares e/ou ramificados, com 3 a 30 átomos de carbono, além deésteres de ácidos carboxílicos aromáticos e de alcoóis saturados e/ou insa-turados, lineares ou ramificados, de 3-30 átomos de carbono. Tais ésterespodem ser vantajosamente selecionados de octilpalmitato, octilcocoato, octi-lisoestearató, octildodecilmiristato, cete-arilisononanoato, isopropil-miristato, isopropilpalmitato, isopropileste-arato, isopropiloleato, n-butilestearato, n-hexillaureato, n-deciloleato, isoocti-lestearato, isononilestearato, isononilisononanoato, 2-etilhexilpalmitato, 2-etilhexillaurato, 2-hexildecilestearato, 2-octildodecilpal-mitato, estearílheptanoato, oleiloleato, oleilerucato, eruciloleato, erucileruca-to, tridecilestearato, trideciltrimelitato, além de misturas sintéticas, semí-sintéticas ou naturais, tais como ésteres, por exemplo, óleo de jojoba.
Outros componentes gordurosos adequados para uso nas com-posições tópicas da presente invenção incluem óleos polares, tais como Ieci-tina e triglicerídeos de ácido graxo, especificamente triglicerol ésteres deácido carboxílico saturado e/ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada,com 8 a 24 átomos de carbono, de preferência, de 12 a 18 átomos de car-bono, enquanto os triglicerídeos de ácido graxo são, de preferência, escolhi-dos de óleos sintéticos, semi-sintéticos ou naturais (por exemplo, cocoglice-rídeo, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de amendoim, óleode canola, óleo de amêndoas doces, azeite de dendê, óleo de coco, óleo derícino, óleo de rícino hidrogenado, óleo de trigo, óleo de semente de uva,óleo de noz de macadâmia e outros); óleos apolares, tais como hidrocarbo-netos e ceras lineares e/ou ramificados, por exemplo, óleos minerais, vaseli-na (petrolato); parafinas, esqualano e esqualeno, poliolefinas, poliisobutenose isohexadecanos hidrogenados, poliolefinas preferidas são polidecenos;éteres de dialquila, tais como dicaprililéter; óleos de silicone lineares ou cícli-cos, tais como, de preferência, ciclometicona (octametilciclotetrassiloxano;cetildimeticQna, hexarn.etilciclotri-s.iloxano, polidimetilsiloxano., po-li(metiifeniissiloxano) e misturas destes.
Outros componentes gordurosos que pode ser vantajosamenteincorporados em composições tópicas da presente invenção são isoeicosa-no; neopentilglicoldiheptanoato; propilenglicol-dicaprilato/dicaprato; capríli-co/cáprico/diglicerilsuccinato; butileneglicol caprilato/caprato; C12-13-alquillactato; di-C12-13 alquiltartarato; triisoestearina; dipentaeritritil hexaca-prilato/hexacaprato; propilenoglicolmonoisoestearato; tricaprilina; dimetiliso-sorbid. É especialmente benéfico o uso de misturas de C12-15-alquilbenzoato e 2-etilhexilisoestearato, misturas de C12-15-alquilbenzoato eisotridecilisononanoato, além de misturas de C12-15-alquilbenzoato, 2-etilhexilisoestearato e isotridecilisononanoato.
A fase oleosa das composições da presente invenção tambémpode conter ceras naturais vegetais ou animais, tais como cera de_abelha,cera de China, cera de zangão e outras ceras de insetos, além de manteigade karité e manteiga de cacau.
Um agente hidratante pode ser incorporado em uma composiçãotópica da presente invenção para manter a hidratação ou reidratar a pele.Hidratantes que evitam a evaporação da água pela pele por geração de umrevestimento protetor são chamados emolientes. Adicionalmente, um emoli-ente fornece um efeito amaciante ou suavizante sobre a superfície da pele eé geralmente considerado seguro para uso tópico. Emolientes preferidosincluem óleos minerais, lanolina, petrolato, trigliceraldeídos cáprico/caprílico,colesterol, silicones, tais como dimeticona, ciclometicona, óleo de amên-doas, óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleode girassol, óleo de coco e óleo de semente de uva, manteiga de cacau, a-zeite de oliva, extratos de aloe, ácidos graxos, tais como oléico e esteárico,alcoóis graxos, tais como cetila e hexadecila (ENJAY)1 diisopropil adipato,ésteres de hidroxibenzoato, ésteres de ácido benzóico de C9-15-alcoóis,isononil iso-nonanoato, éteres, tais como éteres de polioxipropileno butil ecetil éteres de polioxipropileno e C12-15-alquil benzoatos, e misturas destes.Os emolientes mais preferidos são ésteres de hidroxibenzoato, aloe vera,C12-15-alquil benzoatos, e misturas destes. Um emoliente está presente emuma quantidade de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do pesototal da composição. A quantidade preferida de emoliente é de cerca de 2%em peso a cerca de 15% em peso e, principalmente, cerca de 4% em peso acerca de 10% em peso.
Hidratantes que se ligam à água e, dessa forma, a retêm na su-perfície da pele são denominados umectantes. Umectantes adequados po-dem ser incorporados em uma composição tópica da presente invenção, talcomo glicerina, polipropileno glicol, 1,2-pentandiol, polietileno glicol, ácidolatico, acido pirrolidona carboxilico, ureia, fosfolipideos, colageno, elastina,ceramidas, Iecitina sorbitol, PEG-4, e misturas destes. Hidratantes adequa-dos adicionais são hidratantes poliméricos da família de polissacarídeos geli-ficantes hidrossolúveis e/ou comestíveis e/ou com água, tais como ácidohialurônico, quitosana e/ou um polissacarídeo rico em fucose, por exemplo,disponível como Fucogel®1000 (CAS-Ne 178463-23-5) por SOLABIA S. Umou mais umectantes estão opcionalmente presentes a cerca de 0,5% empeso a cerca de 8% em peso em uma composição da presente invenção, depreferência, cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso.
A fase aquosa das composições tópicas preferidas da presenteinvenção pode conter os aditivos cosméticos ou farmacêuticos normais, taiscomo alcoóis, especialmente alcoóis inferiores, de preferência etanol e/ouisopropanol, dióis ou polióis inferiores e seus éteres, de preferência propile-noglicol, glicerina, etilenoglicol, monoetil- ou monobutil éter de etilenoglicol,monometil- ou -monoetil- ou -monobutil éter de propilenoglicol, monometil-ou -monoetiléter dietilenoglicol e produtos análogos, polímeros, estabilizan-tes de espuma; eletrólitos e especialmente um ou mais espessantes. Espes-santes que podem ser usados nas formulações da presente invenção paraajudar na produção da consistência de um produto adequado incluem car-bômero, dióxido de silício, silicatos de magnésio e/ou alumínio, cera de abe-lha, ácido esteárico, polissacarídeos de álcool estearílico e seus derivados,tais como goma xantana, hidroxipropil celulose, poliacrilamidas, polímerosentrecruzados de acrilato, de preferência um carbômero, por exemplo, Car=bopole® do tipo 980, 981, 1382, 2984, 5984, isoladamente ou misturas des-tes. Agentes neutralizantes adequados que podem ser incluídos na compo-sição da presente invenção para neutralizar componentes como, por exem-plo, um emulsificante ou um formador/estabilizante de espuma incluem, semlimitação, hidróxidos alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio e potássio;bases orgânicas, tais como dietanolamina (DEA), trietanolamina (TEA), ami-nometil propanol, e misturas destes; aminoácidos, tais como, arginina e Iisi-na e qualquer combinação dos citados anteriormente. O agente neutralizantepode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso a cer-ca de 8% em peso na composição da presente invenção, de preferência, 1%em peso a cerca de 5% em peso.
Além de eletrólitos, pode ser necessário na composição da pre-sente invenção alterar o comportamento de um emulsificante hidrofóbico.
Dessa forma, as emulsões/microemulsões desta invenção podem conter depreferência eletrólitos de um ou vários sais, incluindo ânions como cloreto,sulfatos, carbonato, borato e aluminato, sem se limitar a esses. Outros ele-trólitos adequados podem ter como base ânions orgânicos, tais como, semlimitação, lactato, acetato, benzoato, propionato, tartarato e citrato. Comocátions, de preferência amônio, alquilamônio, metais alcalinos ou alcalinosterrosos, íons magnésio, ferro ou zinco são selecionados. Sais especialmen-te preferidos são cloreto de potássio e sódio, sulfato de magnésio, sulfato dezinco e misturas destes. Os eletrólitos podem estar presentes em uma quan-tidade de cerca de 0,01% em peso a cerca de 8% em peso na composiçãoda presente invenção.
As composições tópicas da invenção podem ser fornecidas, depreferência, na forma de uma loção, uma loção espessada, um gel, um cre-me, um leite, uma pomada, um pó ou um bastonete sólido, e podem ser op-cionalmente embaladas como um aerossol e podem ser fornecidas na formade uma musse, espuma ou um spray. As composições de acordo com a in-venção também podem estar na forma de uma suspensão ou dispersão emsolventes ou substâncias gordurosas ou, alternativamente, na forma de umaemulsão ou microemulsão (em particular do tipo O/A ou A/O, O/A/O ouA/O/A), por exemplo, um creme ou um leite, uma dispersão vesicular, naforma de uma pomada, um gel, um bastonete sólido ou uma musse em ae-rossol. As emulsões também podem conter tensoativos aniônicos, aniônicos,catiônicos ou anfotéricos.
São particularmente preferidas composições cosméticas e far-macêuticas, e ainda mais preferidas são composições cosméticas.
O termo "preparação cosmética" ou "composição cosmética",como usado no presente pedido, refere-se às composições cosméticas defi-nidas sob o título "Kosmetika" em "Rõmpp Lexikon Chemie", 10â edição1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova York=
As composições cosméticas ou farmacêuticas da presente in-venção contêm as composições de nanopartículas de genisteína da presen-te invenção, junto com excipientes ou diluentes cosmética ou farmaceutica-mente aceitáveis. Caso não seja especificado de forma diferente, os excipi-entes, aditivos, diluentes _etc. mencionados a seguir são adequados paracomposições tanto farmacêuticas quanto cosméticas.
As composições tópicas cosméticas e farmacêuticas da presenteinvenção compreendem, de preferência, mais de 0,01%, de preferência0,1% ou, mais preferivelmente, 0,2% ou mais das nanopartículas de geniste-ína e, opcionalmente, um veículo. No entanto, o efeito obtido pela incorpora-ção das composições de nanopartículas de genisteína nas composições tó-picas cosméticas e farmacêuticas é mais impressionante em composiçõesfarmacêuticas e cosméticas que contêm 0,3% ou mais de genisteína, pois,nessas concentrações elevadas, as composições tópicas farmacêuticas ecosméticas da presente invenção possuem um aumento particularmentebaixo no tamanho de partícula das nanopartículas de genisteína durante es-tocagem (e, algumas vezes, há até mesmo uma diminuição). O efeito emconcentrações como essas é bem mais pronunciado do que em concentra-ções mais baixas de menos de 0,3%, o que é particularmente surpreendentee vantajoso, pois permite a geração de composições cosméticas e farmacêu-ticas que possuem concentrações muito elevadas de genisteína, que nãopoderiam ser obtidas com a utilização das composições de genisteína datécnica anterior. Portanto., as composições cosméticas e farmacêuticas dainvenção conterão as nanopartículas que contêm genisteína e, opclonalmen-te, um veículo, de preferência em uma concentração de 0,3% ou, mais prefe-rivelmente, 0,5% ou mais. As faixas seguintes de nanopartículas de geniste-ína e, opcionalmente, veículo, também são preferidas: 0,3% a 3%, 0,3% a2%, 0,3% a 1% e as faixas acima, em que o limite inferior é de 0,4 ou 0,5%,em vez de 0,3%.
Em relação ao tipo de composição tópica cosmética e farmacêu-tica e à preparação das preparações tópicas cosméticas e farmacêuticas,bem como aditivos adequados adicionais, deve-se consultar a literatura per-tinente, por exemplo, Novak G.A., "Die kosmetischen Prãparate - Band 2,Die kosmetischen Prãparate - Rezeptur, Rohstoffe, wissenschaftliche Grun-dlagen" (Verlag für Chem. Industrie H. Ziolkowski KG, Augsburg).
É ainda possível incluir as composições de nanopartículas degenisteína da presente invenção em uma composição oral cosmética e far-macêutica, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, cápsulas quepodem conter grânulos ou péletes, como um líquido, formulação oral ou co-mo um aditivo para gêneros alimentícios, como é geralmente conhecido poraqueles versados na técnica. Procedimentos e aditivos úteis para a prepara-ção de composições orais são, por exemplo, descritos na literatura-padrão"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincot, Williams &Wilking (Editors) 2000, que é aqui incluída por referência. Prefere-se incor-porar as composições da presente invenção em gêneros alimentícios e, emparticular, em rações animais, mais particularmente em rações para animaisde estimação. A preparação desses gêneros alimentícios é conhecida natécnica.
Como aditivos comuns para composições orais, em particularpara comprimidos, excipientes comuns, como celulose microcristalina, citratode sódio, carbonato de cálcio, fosfato dissódico ou dipotássico, fosfato desódio ou potássio, glicina, agentes de desintegração, por exemplo, amido ouácido algínico, ligantes, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina egoma arábica, lubrificantes, como estearato de magnésio, Iauril sulfato desódio ou talco, podem ser usados. Caso as composições sejam preenchidasem cápsulas de gelatina, aditivos comuns para a preparação de grânulossão Iactose ou lactato, além de polietileno glicóis com um peso molecularelevado. Aditivos e excipientes adicionais, além de aditivos e excipientespara outras formulações orais e para aditivos alimentícios, são conhecidospor aqueles versados na técnica, e podem ser consultados na literatura per-tinente, por exemplo, "Grundzüge der Lebensmitteltechnik", Horst Dieter Ts-cheuschner (Editor), 2- Edição, Hamburg, Beers 1996.
A composição também pode conter um ou mais ingredientesativos farmacêutica ou cosmeticamente adicionais, em particular para a pre-venção ou redução de acne, rugas, linhas, atrofia, inflamação, além de anes-tésicos tópicos, agentes e aceleradores de bronzeamento artificial, agentesantimicrobianos, e agentes antifúngicos e aditivos de protetor solar.
Exemplos são peptídeos (por exemplo, Matrixyl® [derivado pen-tapeptídico]), glicerol, uréia, guanidina (por exemplo, amino guanidina); vita-minas e derivados destas, tais como ácido ascórbico, vitamina A (por exem-plo, derivados de retinóide, tais como palmitato de retinila ou propionato deretinila), vitamina E (por exemplo, acetato de tocoferol), vitamina B3 (por e-xemplo, niacinamida) e vitamina B5 (por exemplo, pantenol) e outros mais emisturas destes, peptídeos sintéticos baseados em ceras (por exemplo, pal-mitato de octila e tribehenina e isoestearato de sorbitano e palmitoil-oligopeptídeo), medicamentos antiacne (resorcinol, ácido salicílico, e outrosmais); antioxidantes (por exemplo, fitosteróis, ácido lipóico); flavonóides (porexemplo, isoflavonas, fitoestrogênios); suavizantes da pele e agentes de ci-catrização, por exemplo, extrato de aloe vera, alantoína e outros mais; que-Iantes e seqüestrantes; e agentes adequados para fins estéticos, por exem-plo, óleos essenciais, fragrâncias, sensibilizadores da pele, opacificantes,compostos aromáticos (por exemplo, óleo de cravo, mentol, cânfora, óleo deeucalipto, e eugenol), ativos descamatórios, ativos antiacne, compostos devitamina B3, antioxidantes, peptídeos, ácidos hidróxi, seqüestrantes de radi-cais, quelantes, farnesol, agentes antiinflamatórios, anestésicos tópicos, ati-vos em bronzeamento, agentes de branaueamento da pele, agentes antice-itiíite, flavonóides, ativos antimiGrobianos,-e ativos antifúngicos., em particularbisabolol, alquildióis, tais como 1,2-pentanodiol, hexanodiol ou 1,2-octanodiol, vitaminas, pantenol, fitol, fitanotriol, ceramidas e pseudocerami-das, aminoácidos e peptídeos bioativos, hidrolisados protéicos, ácidos AHA,ácidos graxos poliinsaturados, extratos de plantas, DNA ou RNA e seus pro-dutos de fragmentação ou carboidratos, biotina, ácidos graxos conjugados,carnitina, vitamina E, A, C, B3, B6, B12, oligopeptídeos, carnosina, biochino-nen, fitoflueno, fitoeno, ácido fólico, e seus derivados correspondentes.
O teor da genisteína nas composições cosméticas e farmacêuti-cas orais da presente invenção é normalmente de cerca de 0,1% a 90%, depreferência cerca de 1% a 80%. Tipicamente, em composições farmacêuti-cas, por exemplo, um comprimido, a genisteína pode atingir até 50%, mas,de preferência, está na faixa de 1%-10%. A aplicação é feita de forma queocorra o efeito desejado, e depende do paciente e do efeito desejado. Umadosagem diária comum pode ser em uma faixa a partir de cerca de 1 mg/diaa 1 g/dia, por exemplo, cerca de 5 mg/dia a 100 mg/dia.
As composições cosméticas e farmacêuticas da presente inven-ção também podem estar na forma de composições injetáveis, em particularse as composições se destinarem ao crescimento capilar. A preparação decomposições cosméticas e farmacêuticas injetáveis é conhecida por aquelesversados na técnica, e ela pode ser consultada na literatura pertinente, emparticular Remington, já citado acima.
De acordo com a invenção, produtos nutricionais que contêm ascomposições de nanopartículas de genisteína da invenção também são pre-feridos, tais como iogurte, tofu, sucos de frutas como, por exemplo, suco delaranja etc. O teor das nanopartículas de genisteína não é particularmenterestrito, mas normalmente o teor de genisteína nesses produtos é de 0,01%ou mais, de preferência 0,1% ou mais, mas geralmente não é maior do que10% ou 5%. Os produtos orais farmacêuticos e nutricionais da presente in-venção têm uma vantagem específica de que a genisteína tem uma biodis-ponibilidade elevada combinada com uma inesperada alta estabilidade física(as partículas de genisteína não crescem até um tamanho inaceitável).
As composições de nanopartículas de genisteína da presenteinvenção são obtidas, de preferência, por fragmentação de cristais de genis-teína e, opcionalmente, do veículo, em um homogeneizador de alta pressão.As composições de nanopartículas de genisteína da presente invenção sãoobtidas mais preferivelmente por moagem da genisteína (em particular, doscristais de genisteína) e, opcionalmente, do veículo, em um moinho de gló-bulos agitados. A fragmentação e a moagem são normalmente realizadascom uma suspensão aquosa.
Homogeneizadores adequados são conhecidos na técnica esta-belecida e disponíveis comercialmente e, por exemplo, podemos citar o ho-mogeneizador de alta pressão DeBEE 2000 de B.E.E. International Ltd.,Migdal Haemek, Israel. O homogeneizador é operado, de preferência, emuma pressão de 50 MPa a 400 MPa (500 bar a 4.000 bar), mais preferivel-mente, em uma pressão de 50 MPa a 300 MPa (500 bar a 3000 bar) e, prin-cipalmente, em uma pressão de 50 MPa a 200 MPa (500 bar a 2.000 bar).
De preferência, o homogeneizador é equipado com um sistema de bocalcomo descrito em EP-A 1 008 380.
De preferência, a genisteína e o veículo são ciclados através dohomogeneizador de alta pressão 1 a 200 vezes, mais preferivelmente, 5 a100 vezes, por exemplo, 5 a 30 vezes. O número de ciclos necessários podeser facilmente encontrado através de alguns experimentos de rotina.
Em uma modalidade particularmente preferida, inicialmente agenisteína sem o veículo é submetida a uma homogeneização em um ho-mogeneizador de alta pressão, por exemplo, por 5 a 100 vezes como, porexemplo, 5 a 30 vezes, e depois uma solução do veículo é adicionada e ahomogeneização prossegue, por exemplo, por mais 1 a 50, por exemplo, 1 a10 ciclos. Se necessário, o número de ciclos pode ser aumentado.
Acredita-se que, durante a homogeneização, os cristais de ge-nisteína sejam fragmentados principalmente por cavitação e cisalhamentocriados pelo processo de alta pressão, e a nanossuspensão aquosa que éprocessada pode ter um teor de sólidos de até 50% ou até mais. A nanos-suspensão aquosa pode ser assim usada para a preparação das composi-ções farmaeêütieas ©u cosméticas da presente intenção., ou ela pode serprimeiro submetida a uma etapa de secagem a fim de se obter uma cornpo=sição em pó ou granulada que consiste essencialmente em genisteína, op-cionalmente com o veículo e eventualmente água residual que não foi remo-vida pelo processo de secagem. A secagem pode ser feita por processoscomuns, por exemplo, atomização ou liofilização.
As composições de nanopartículas de genisteína da presenteinvenção são obtidas, principalmente, por fragmentação em um moinho deglóbulos agitados por um processo de trituração úmida. Moinhos de tritura-ção úmida adequados são conhecidos na técnica anterior e disponíveis co-mercialmente e, por exemplo, podemos citar o moinho de trituração úmidaNetzsch LMZ 4 de NETZSCH-FeinmahItechnik GmbH, Sedanstrape 70,95100 Selb, Alemanha. De preferência, a genisteína e, opcionalmente, oveículo, são ciclados através do moinho de glóbulos agitados 1-50 vezes,mais preferivelmente 3-40 vezes, mais preferivelmente 5-30 vezes e, princi-palmente, 8-25 vezes.
O meio de trituração pode consistir, por exemplo, essencialmen-te em AI2O3, SÍ3N4, TiO2, WC (carboneto de tungstênio) ou em ZrO2 ou umacombinação desses compostos. São usados, principalmente, meios de tritu-ração do tipo ZrO2, ZrO2 estabilizado com Y2O3.
A nanossuspensão aquosa que é processada pode ter um teorde sólidos de até 25% ou até mais.
Em uma modalidade preferida da invenção, a água é removida omáximo possível pela escolha de condições de secagem adequadas, e oteor de água é menor do que, por exemplo, 10%.Todas as medidas do tamanho de partícula citadas nesta especi-ficação são feitas por técnica de difração de laser usando um "Mastersizer2000" da Malvern Instruments Ltd., GB.
Os exemplos seguintes são apenas ilustrativos, mas não visama limitar o escopo da invenção.
Exemplo 1
Uma solução de amido octenil succinato de sódio (46%) foi pre-parada dissolvendo-se amido octenil succinato de sódio (490 g) disponívelna "National Starch and Chemical Company", New Jersey, EUA, sob o nomecomercial Capsul, que tinha um teor de umidade de 8%, em água deionizadaa 80°C (490 g).
O pó de genisteína (20 g) foi misturado com a solução de amidooctenil succinato de sódio (391,4 g) e água deionizada (390 g), e passadoatravés de um homogeneizador de alta pressão equipado com um bocal de130 mícrons; DeBEE 2000, B.E.E. International Ltd., Israel, que tinha cercade 200 g de água na tubulação, em uma pressão de homogeneização de150 MPa (1.500 bar). A pressão retrógrada foi ajustada em 12 MPa (120 bar)durante a homogeneização. A suspensão de genisteína após o bocal foi res-friada até cerca de 20 a 30°C com um permutador de calor. A suspensão,com um teor de sólidos de cerca de 20%, foi ciclada através de homogenei-zador 42 vezes, até que o tamanho de partícula desejado fosse alcançado.O tamanho da partícula de genisteína foi determinado por técnica de difra-ção de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB), e os resulta-dos, calculados com base no índice de refração de 1,469, são mostradosabaixo na Tabela I.
Tabela I: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
A suspensão homogeneizada de genisteína foi seca com umsecador de spray Niro (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão no bo-cal de-G, 4 MPa (4 bar-). -A temperatura da entrada foi de cerca de 200°C, e atemperatura da saída foi de cerca de 80°C. O pó atomizado continha apro-ximadamente 9,4% de genisteína, com um teor de umidade de 5,87%. Otamanho da partícula de genisteína foi determinado por redispersão do póatomizado em água, e medido pela técnica de difração de laser, e os resul-tados são mostrados na Tabela II.
Tabela II: Medidas do tamanho de partícula da forma atomizada de genisteína
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 2
O pó de genisteína (30 g) foi misturado com água deionizada(370 g) e passado através de um homogeneizador de alta pressão (equipadocom um bocal de 130 mícrons; DeBEE 2000, BEE International, Israel) quetinha cerca de 200 g de água na tubulação, em uma pressão de homogenei-zação de 150 MPa (1.500 bar). A pressão retrógrada foi ajustada em 12 MPa(120 bar) durante a homogeneização. A suspensão de genisteína após obocal foi resfriada até cerca de 20 a 30°C com um permutador de calor. Asuspensão, com um teor de sólidos de cerca de 5%, foi ciclada através dohomogeneizador 40 vezes, até que o tamanho de partícula desejado fossealcançado. O tamanho da partícula de genisteína foi determinado por técnicade difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB), e osresultados, calculados com base no índice de refração de 1,469, são mos-trados abaixo na Tabela III.
Tabela III: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Uma solução de amido octenil succinato de sódio (46%) foi pre-parada dissolvendo-se amido octenil succinato de sódio (490 g), que tinhaum teor de umidade de 8%, em água deionizada a 80°C (490 g). Uma por-ção da solução de amido octenil succinato de sódio (65 g) foi adicionada àsuspensão homogeneizada de genisteína em um funil de alimentação aofinal da 40- passagem, sem interromper o processo de homogeneização, e amistura (aproximadamente 9% de sólidos) foi passada através do homoge-neizador de alta pressão duas vezes. O tamanho da partícula de genisteínafoi determinado por técnica de difração de laser (Mastersizer 2000, MalvernInstruments Ltd., GB), e os resultados são mostrados abaixo na Tabela IV.Tabela IV: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 33</column></row><table>
A suspensão homogeneizada de genisteína foi seca com umsecador de spray Niro (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão no bo-cal de 0,4 MPa (4 bar). A temperatura da entrada foi de cerca de 200°C, e atemperatura da saúda foi de cerca de 80°C. O pó atomizado continha apro-ximadamente 48,5% de genisteína, com um teor de umidade de 3,24%. Otamanho da partícula de genisteína foi determinado por redispersão do póatomizado em água, e medido pela técnica de difração de laser. Os resulta-dos são mostrados na Tabela V.
Tabela V: Medidas do tamanho de partícula da forma atomizada de qenisteína
<table>table see original document page 33</column></row><table>Exemplo 3
O pó de genisteína (36 g) foi misturado com água deionizada(364 g) e passado através de um homogeneizador de alta pressão (equipadocom um bocal de 130 mícrons; DeBEE 2000, BEE International, Israel) quetinha cerca de 200 g de água na tubulação, em uma pressão de homogenei-zação de 1.500 bar. A pressão retrógrada foi ajustada em 120 bar durante ahomogeneização. A suspensão de genisteína após o bocal foi resfriada atécerca de 20 a 30°C com um permutador de calor. A suspensão, com um teorde sólidos de cerca de 6%, foi ciclada através do homogeneizador 40 vezes,até que o tamanho de partícula desejado fosse alcançado. O tamanho dapartícula de genisteína foi determinado por técnica de difração de laser(Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB), e os resultados, calcula-dos com base no índice de refração de 1,469, são mostrados abaixo na Tabela VI.
Tabela VI: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
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Uma solução de amido octenil succinato de sódio (46%) foi pre-parada dissolvendo-se amido octenil succinato de sódio (490 g), que tinhaum teor de umidade de 8%, em água deionizada a 80°C (490 g). Uma por-ção da solução de amido octenil succinato de sódio (19,5 g) foi adicionada àsuspensão homogeneizada de genisteína em um funil de alimentação aofinal da 40§ passagem, sem interromper o processo de homogeneização, e amistura (aproximadamente 7,3% de sólidos) foi passada através do homo-geneizador de aita pressão duas vezes. O tamanho da partícula de genisteí-na foi determinado por técnica de difração de laser (Mastersizer 2000, Mal-vern Instruments Ltd., GB), e os resultados são mostrados abaixo na Tabela VII.
Tabela VII: Medidas do tamanho de partícula de qenisteína
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A suspensão homogeneizada de genisteína foi seca com umsecador de spray Niro (GEA Niro A/S, Dinamarca) com uma pressão no bo-cal de 0,4 MPa (4 bar). A temperatura da entrada foi de cerca de 200°C, e atemperatura da saída foi de cerca de 80°C. O pó atomizado continha apro-ximadamente 78,2% de genisteína, com um teor de umidade de 2,31%. Otamanho da partícula de genisteína foi determinado por redispersão do póatomizado em água, e medido pela técnica de difração de laser. Os resulta-dos são mostrados abaixo na Tabela VIII.
Tabela VIII: Medidas do tamanho de partícula da forma atomizada de genisteína
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplo 4
O pó de genisteína (120 g) foi misturado com água deionizada(280 g) e passado através de um homogeneizador de alta pressão (equipadocom um bocal de 180 mícrons; DeBEE 2000, BEE International, Israel) quetinha cerca de 200 g de água na tubulação, em uma pressão de homogenei-zação de 70 MPa (700 bar). A pressão retrógrada foi ajustada em 12 MPa(120 bar) durante a homogeneização. Á suspensão de genisteína após obocal foi resfriada até cerca de 20 a 30°C com um permutador de calor. Asuspensão, com um teor de sólidos de cerca de 20%, foi ciclada através dohomogeneizador 20 vezes, até que o tamanho de partícula desejado fossealcançado. O tamanho da partícula de genisteína foi determinado por técnicade difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB), e osresultados, calculados com base no índice de refração de 1,469, são mos-trados abaixo na Tabela IX.
Tabela IX: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 36</column></row><table>Exemplo 5
O pó de genisteína (36 g) foi misturado com água deionizada(364 g) e passado através de um homogeneizador de alta pressão (equipadocom um bocal de 130 mícrons; DeBEE 2000, BEE International, Israel) quetinha cerca de 200 g de água na tubulação, em uma pressão de homogenei-zação de 150 MPa (1.500 bar). A pressão retrógrada foi ajustada em 12 MPa(120 bar) durante a homogeneização. A suspensão de genisteína após obocal foi Tesfriada até eerea-de 2-0 a 30°C com um_pe.rmu.tador de calor. Asuspensão, com um teor de sólidos de cerca de 6%, foi ciclada através dohomogeneizador 40 vezes, até que o tamanho de partícula desejado fossealcançado. O tamanho da partícula de genisteína foi determinado por técnicade difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB), e osresultados, calculados com base no índice de refração de 1,469, são mos-trados abaixo na Tabela X.
Tabela X: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Uma solução de maltodextrina (45%; 52 g) foi preparada dissol-vendo-se maltodextrina (25 g), que tinha um teor de umidade de 6,18%, emágua deionizada (27 g). Uma porção da solução de maltodextrina (19,5 g) foiadicionada à suspensão homogeneizada de genisteína em um funil de ali-mentação ao final da 40ê passagem, sem interromper o processo de homo-geneização, e a mistura (aproximadamente 7,3% de sólidos) foi passadaatravés do homogeneizador de alta pressão mais duas vezes. O tamanho dapartícula de genisteína foi determinado por técnica de difração de laser(Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB), e os resultados são mos-trados abaixo na Tabela XI.
Tabela XI: Medidas do tamanho de partícula da forma atomizada de qenisteína
<table>table see original document page 38</column></row><table>
A suspensão homogeneizada de genisteína foi seca com umsecador de spray Niro (GEA Niro AIS, Dinamarca) com uma pressão no bo-cal de 0,4 MPa (4 bar). A temperatura da entrada foi de cerca de 200°C, e atemperatura da saída foi de cerca de 80°C. O pó atomizado continha apro-ximadamente 78,2% de genisteína. O tamanho da partícula de genisteína foideterminado por redispersão do pó atomizado em água, e medido pela téc-nica de difração de laser. Os resultados são mostrados abaixo na Tabela XII.
Tabela XII: Medidas do tamanho de partícula da forma atomizada de genisteína
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 6
Uma solução de amido octenil succinato de sódio (30%) foi pre-parada dissolvendo-se Capsul (2,8 kg; "National Starch and Chemical Com-pany", New Jersey, EUA), que tinha um teor de umidade de 8%, em águadeionizada a 70°C (5,7 kg).
O pó de genisteína (3,0 kg) foi misturado com a solução de ami-do octenil succinato de sódio (8,5 kg) e água deionizada (9,0 kg), e passadoatravés de um moinho de glóbulos agitados (do tipo Netzsch LMZ 4; NetzschGmbH & Co, Holding KG, Seib, Alemanha) girando com 1.150 Upm, usandomeie de trituração do tipo Zr-02 de 0,4 mm que c.onsiste em ZrO2 estabilizadocom Y2O3. A suspensão de genisteína após o moinho de glóbulos agitadosfoi resfriada até 40-45°C com um permutador de calor. A suspensão com umteor de sólidos de cerca de 27% foi ciclada através do moinho de glóbulosagitados por 2 horas (11 ciclos no moinho), até que o tamanho de partículadesejado fosse alcançado.
O tamanho da partícula de genisteína foi determinado por técni-ca de difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB) eos resultados, calculados com base no índice de refração de 1,469, sãomostrados abaixo na Tabela XIII.
Tabela XIII: Medidas do tamanho de partícula de genisteína <table>table see original document page 39</column></row><table>
A suspensão homogeneizada de genisteína pode ser aplicadapor spray para o campo de aplicação-alvo ou pode ser atomizada usando oprocedimento descrito no exemplo 2.
Exemplo 7
O pó de genisteína (6 kg) é moído em um moinho Jet por umprocesso de trituração a seco. Moinho adequado: Alpine 100 AFG da em-presa Hosokawa Alpine, usando uma pressão de jato de 0,5 MPa (5,0 bar) evelocidade da roda da peneira de 20.000 Upm. Essa genisteína é usada noteste "swinçf mostrado na figura 7 para fins comparativos.
Uma solução de amido octenil succinato de sódio (48%) foi pre-parada dissolvendo-se amido octenil succinato de sódio (6,0 kg; "NationalStarch and Chemical Company", New Jersey, EUA), que tinha um teor deumidade de 8%, em água deionizada a 70°C (6,1 kg).
O pó triturado de genisteína (6,0 kg) foi misturado com a soluçãode amido octenil succinato de sódio (12,1 kg) e água deionizada (24 kg), epassado através de um homogeneizador de alta pressão equipado com umdispositivo de mistura, como descrito em EP 1 008 380 A2, em uma pressãode homogeneização de 70 MPa (700 bar). A suspensão de genisteína apóso bocal foi resfriada até cerca de 20 a 30°C com um permutador de calor. Asuspensão, com um teor de sólidos de cerca de 20%, foi ciclada através dohomogeneizador 12 vezes, até que o tamanho de partícula desejado fossealcançado (genisteína final), como ilustrado pela figura 8. O tamanho da par-tícula de genisteína foi determinado por técnica de difração de laser (Master-sizer 2000, Malvern Instruments Ltd., GB) e os resultados, calculados combase no índice de refração de 1,469, são mostrados abaixo na Tabela XIV.
Tabela XIV: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
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A genisteína após homogeneização também foi usada no teste"swing", e o resultado é mostrado na figura 8.
A dispersão homogeneizada foi atomizada com um secador Mul-ti Stage Spray, com uma pressão no bocal de cerca de 4MPa (40 bar). Atemperatura da entrada foi de cerca de 160° C1 e a temperatura da saída foide cerca de 80°C, e a temperatura de saída do ar do leito interno de fluidofoi de cerca de 50°C. O tamanho da partícula de genisteína foi determinadopor técnica de difração de laser (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd.,GB) e os resultados, calculados com base no índice de refração de 1,469,são mostrados abaixo na Tabela XV.
Tabela XV: Medidas do tamanho de partícula de genisteína
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Exemplo 8
Emulsões O/A com diferentes formas de genisteína
<table>table see original document page 41</column></row><table>Continuação...
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A vantagem de utilizar a forma de genisteína que consiste emnanopartículas versus a forma cristalina convencional em formulações cos-méticas típicas é ilustrada pela figura 1 e figura 2. Formulações cosméticasque contêm ingredientes ativos devem ser estáveis com a estocagem emdiferentes temperaturas por pelo menos um ano em temperatura ambiente.Um parâmetro importante monitorado em uma observação de estabilidade éa aparência da formulação cosmética sob um microscópio. Formulaçõescosméticas que contêm ingredientes ativos de difícil solubilização desenvol-vem freqüentemente cristais com a estocagem, algumas vezes em poucosdias. Esse fenômeno é ainda mais pronunciado observando-se formulaçõesque foram estocadas a 5°C. Há muitas desvantagens em formulações quedesenvolveram cristais grandes como esses, como ilustrado na figura 2, quemostra um exame microscópico da formulação n92 com genisteína cristalinaconvencional após 6 meses de estocagem em temperatura ambiente, espe-cificamente a biodisponibilidade reduzida do ingrediente ativo para a pele e orisco de que o consumidor do cosmético perceba sua presença após aplica-ção à pele. Como ilustrado na figura 1, que mostra um exame microscópicoda formulação ne1 com nanopartículas estabilizadas de genisteína após 6meses de estocagem em temperatura ambiente, a mesma preparação cos-mética com nanopartículas estabilizadas de genisteína está perfeitamenteestável, até mesmo após estocagem de 6 meses em temperatura ambiente.Exemplo 9
Emulsões O/A com diferentes formas de genisteína
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Para ilustrar ainda mais os benefícios obtidos com nanopartícu-las de genisteína versus genisteína cristalina convencional, as formulaçõescosméticas descritas acima (n93 e n94) foram submetidas a um teste de es-tabilidade desafiador: as formulações foram estocadas em uma temperaturaque varia de 5°C a 43°C a cada 24 horas, durante 3 semanas. A aparênciadas formulações foi observada sob um microscópio e é ilustrada pela figura3, que mostra um exame microscópico da formulação ne3 com nanopartícu-Ias estabilizadas de genisteína após 19 dias de estocagem a 5°C/43°C (ci-clos de 24 horas em cada temperatura), e na figura 4, que mostra um examemicroscópico da formulação ne4 com genisteína cristalina convencional após19 dias de estocagem a 5°C/43°C (ciclos de 24 horas em cada temperatura).
Como ilustrado pela figura 3, as nanopartículas de genisteínaainda estão finamente dispersas na preparação cosmética, ao contrário dafigura 4, que ilustra que a genisteína cristalina convencional na mesma pre-paração formou grandes cristais.
Exemplo 10
Para forçar a cristalização em um sistema disperso, foi usadoum teste no qual a temperatura é alterada ao longo de um intervalo de tem-po autodefinido e em seqüências autodefinidas. O teste é denominado teste"swinçf' (teste de mudança de temperatura). A finalidade desse teste é dis-solver partículas pequenas na temperatura mais alta e forçar a recristaliza-ção em temperatura mais baixa. Mas ele também é um método de teste deestresse que mostra se uma formulação é estável. As formulações seguintesforam usadas para o teste "swinçf':
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Especificações de fabricação:
As fases óleo-e-água (o + a) foram aquecidas separadamenteaté 70°C (± 5°C) e foram adicionadas juntas. O agente espessante (t) foi a-d.ic.LQoado sob agitação moderada A mistura foi homogeneizada por 30 se-gundos a 24.000 RPM através de um homogeneizador Uitra-Turrax T25. Aemulsão foi resfriada lentamente até 45°C ± 5°C sob agitação moderada(misturador em ferradura, 120 RPM). Nessa temperatura, o valor do pH foiajustado até o pH 6,5-7,0 por adição de base (b). Genisteína (g) foi adicio-nada à emulsão ainda fluida e foi incorporada por homogeneização nova-mente por 30 segundos a 24.000 RPM por meio de um homogeneizador Ul-tra-Turrax T25. A formulação foi resfriada até 25°C ± 5°C sob agitação mo-derada (misturador em ferradura, 120 RPM).
Avaliação da estabilidade-padrão:
Como teste da estabilidade-padrão, foram utilizadas as seguin-tes condições: as amostras cosméticas formuladas foram estocadas: 5°C ±2°C, temperatura ambiente (por exemplo, 20-25°C) e 43°C ± 2°C com verifi-cações após 2 semanas, 6 semanas, 3 meses, 6 meses e 12 meses. Poucasamostras mostram o crescimento de cristais em, no mínimo, 3 meses, o quesignifica que se passa um período longo antes que se possa fazer algumaafirmativa sobre a estabilidade morfológica futura.
Avaliação da estabilidade pelo teste "swinçf':
Para forçar a cristalização, o teste "swinçf' foi usado, e comotemperaturas mínima e máxima, foram escolhidas 5°C e 43°C. Cada tempe-ratura foi mantida por um período de 24 horas. A duração desse teste primei-ro foi definida como 20 dias, o que significa que as amostras são processa-das através de uma seqüência de resfriamento/aquecimento (= 1 seqüência)10 vezes.
As figuras 5 a 7 mostram os resultados do teste "swinçf'. Forampreparadas emulsões contendo genisteína da forma descrita acima, usandoas composições de nanopartículas de genisteína descritas abaixo. As se-guintes amostras e concentrações de genisteína foram empregadas, e asemulsões foram medidas imediatamente após a preparação e após subme-ter as amostras a dez seqüências do teste "swinçf':
Figura 5(a): composição do exemplo 3 em uma concentração de
Figura 5(b): composição do exemplo 3 em uma concentração de
Figura 5(c): composição do exemplo 3 em uma concentração de
Figura 6(a): composição do exemplo 6 em uma concentração de
Figura 6(b): composição do exemplo 6 em uma concentração de
Figura 6(c): composição do exemplo 6 em uma concentração de
Figura 7(a): composição do exemplo 7, após trituração a secoem um moinho Jet em uma concentração de 0,3%
Figura 7(b): composição do exemplo 7, após trituração a secoem um moinho Jet em uma concentração de 0,5%
Figura 7(c): composição do exemplo 7, após trituração a secoem um moinho Jet em uma concentração de 0,1%
Figura 8(a): composição do produto final do exemplo 7 comodescrita no exemplo 7 em uma concentração de 0,3%
Figura 8(b): composição do produto final do exemplo 7 comodescrita no exemplo 7 em uma concentração de 0,5%
Figura 8(c): composição do produto final do exemplo 7 comodescrita no exemplo 7 em uma concentração de 1,0%.
A ampliação foi a mesma em todas as figuras, e uma distânciade 500 μηι é indicada na figura 5(a).
Pode-se observar que, mesmo sob as condições severas do tes-te "swinçf', as composições tópicas cosméticas da presente invenção nãomostram nenhum aumento no tamanho de partícula, até mesmo em concen-trações muito elevadas de 0,3 a 1,0%. O teste "swinçf', na verdade, não tevenenhum efeito sobre o tamanho de partícula ou a distribuição de partículas.
Ao contrário, na figura 7, em que genisteína foi usada antes damoagem ou homogeneização, o tamanho de partícula se alterou significati-vamente durante o teste "swinçf'. São formados cristais enormes e agrupa-mentos dè cristais podem ser observados após dez seqüências.

Claims (30)

1. Composição de nanopartículas de isoflavona que compreendeuma isoflavona, opcionalmente um veículo e, opcionalmente, água, caracte-rizada pelo fato de que a isoflavona tem um tamanho médio de partículaD[4.3], como determinado por técnica de difração de laser, de menos de 3μιτι, e que o veículo, se presente, é selecionado de carboidratos, proteínas emisturas dos mesmos.
2. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a isoflavona é genisteína.
3. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a isoflavona tem um ta-manho médio de partícula D[4.3], como determinado por técnica de difraçãode laser, de 1 mícron ou menos.
4. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a isoflavona tem um tamanhomédio de partícula D[4.3], como determinado por técnica de difração de la-ser, de 0,5 mícron ou menos.
5. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a iso-flavona tem um tamanho médio de partícula D[4.3], como determinado portécnica de difração de laser, de 0,05 mícron ou mais.
6. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que acomposição de nanopartículas de isoflavona compreende um veículo.
7. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo com areivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o veículo é selecionado decarboidratos, proteínas e misturas dos mesmos.
8. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo com areivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o carboidrato é selecionadode amido modificado, sorbitol, maltose, maltodextrina, goma acácia, pectina,alginato, goma guar, xantana, derivados de celulose e misturas dos mes-mos.
9. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo com areivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a proteína é selecionada degelatina, proteína do leite, proteína de soja e misturas das mesmas.
10. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que acomposição é uma composição em pó ou granulada.
11. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo coma reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreen-de pelo menos 1% em peso de isoflavona.
12. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo coma reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição compreen-de pelo menos 20% em peso de isoflavona.
13. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo coma reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição compreen-de pelo menos 70% em peso de isoflavona.
14. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que acomposição é uma suspensão aquosa.
15. Composição de nanopartículas de isoflavona de acordo coma reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que consiste em 10 a 30% deisoflavona, 15 a 40% de veículo e o resto sendo água.
16. Processo para a produção de uma composição de nanopar-tículas de isoflavona que compreende uma isoflavona, opcionalmente umveículo e, opcionalmente, água, em que a isoflavona tem um tamanho médiode partícula D[4.3], como determinado por técnica de difração de laser, demenos de 3 μm, caracterizado pelo fato de que a mistura que compreendeisoflavona cristalina e água e, opcionalmente, um veículo, é submetida a umhomogeneizador de alta pressão até que o tamanho de partícula necessárioseja alcançado e, opcionalmente, a suspensão resultante é submetida a umprocesso de secagem.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que o processo é para a produção da composição de nanopartí-cuias de isoflavona como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
18. Processo de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracteri-zado pelo fato de que o processo de secagem é atomização ou liofilização.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-16 a 18, caracterizado pelo fato de que a isoflavona é pré-homogeneizadaem água, antes de misturá-la e homogeneizá-la com o veículo.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-16 a 19, caracterizado pelo fato de que a isoflavona é submetida à homoge-neização de alta pressão na presença do veículo em uma pressão de 50MPa a 400 MPa (500 bar a 4.000 bar).
21. Processo para a produção de uma composição de nanopar-tículas de isoflavona que compreende uma isoflavona, opcionalmente umveículo e, opcionalmente, água, em que a isoflavona tem um tamanho médiode partícula D[4.3], como determinado por técnica de difração de laser, demenos de 3 μΐη, caracterizado pelo fato de que a mistura que compreendeisoflavona, água e, opcionalmente, um veículo, é submetida a um processode trituração úmida em um moinho de glóbulos agitados, até que o tamanhode partícula necessário seja alcançado e, opcionalmente, a suspensão resul-tante é submetida a um processo de secagem.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que o processo é para a produção da composição de nanopartí-culas de isoflavona como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
23. Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracteri-zado pelo fato de que a isoflavona e, opcionalmente, o veículo, são ciclados-1 a 50 vezes através do moinho de glóbulos agitados.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-21 a 23, caracterizado pelo fato de que são usados meios de trituração dotipo ZrC>2 no processo de trituração úmida.
25. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende uma composição de nanopartículas de isoflavona como defini-da em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
26. Composição cosmética caracterizada pelo fato de que com-preende uma composição de nanopartículas de isoflavona como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 15.
27. Composição farmacêutica ou cosmética de acordo com areivindicação 25 ou 26, caracterizada pelo fato de que contém a isoflavonaem uma concentração de 0,05 a 50% em peso.
28. Produto nutricional caracterizado pelo fato de que compre-ende uma composição de nanopartículas de isoflavona como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 15.
29. Produto nutricional de acordo com a reivindicação 28 carac-terizado pelo fato de que é selecionado de tofu, iogurte e sucos de frutas.
30. Uso de uma composição de nanopartículas de isoflavonacomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadopelo fato de que ser para a preparação de composições cosméticas, compo-sições farmacêuticas, gêneros alimentícios, alimentos ou aditivos alimentícios.
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