BRPI1101820A2 - composiÇÕes farmacÊuticas e seus usos para tratamento e/ou prevenÇço de doenÇas decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMCÊUTICAS E SEUS USOS PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇçO DE DOENÇAS DECORRENITES DO HIPOESTROGENISMO N0 TRATO GENITAL INFERIOR FEMININO A presente invenç&o refere-se à obtenção de composições farmacêuticas, compreendendo urna substância de origem vegetal selecionada do grupo de substâncias chamadas de disruptores endócrinos, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, referida substância ativa é um fitoestrogênio selecionado a partir de compostos orgânicos naturais de origem vegetal. As composições farmacêuticas - objetos da presente concretização - podem ser utilizadas no tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino e ainda, na preparação de edicamentos para administração vaginal.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS DECORRENTES DO HIPOESTROGENISMO NO TRATO GENITAL INFERIOR FEMININO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um fitoestrogênio selecionado a partir de um composto orgânico natural de origem vegetal. As referidas composições farmacêuticas podem ser utilizadas no tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino, como produto para higiene pessoal feminina, como cosmético para firmeza e rejuvenescimento da pele e, ainda, na preparação de medicamentos para administração vaginal.

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FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os sintomas decorrentes do hipoestrogenismo diminuição do nível de estrogênio - podem ser decorrentes de diversas situações que ocorrem com o organismo feminino, acometendo as mulheres no período após o parto; aquelas com diagnóstico de menopausa prematura ou no período do climatério.

As alterações hormonais a que o organismo feminino está propenso podem levar a alterações sistêmicas, sendo que o período mais marcante dessas alterações ocorre com o início do período do climatério e continua após a menopausa

Nesta fase da vida, as mulheres podem apresentar alterações físicas e neurovegetativas com sintomas de fogachos, alterações de humor, irritação, labilidade emocional, dentre outros. No período do climatério, há maior risco de perda de massa óssea, diminuição da qualidade do colágeno, acelerando o envelhecimento dos tecidos e atrofia de estruturas como as mamas, sendo notória a atrofia urogenital.

As principais queixas genitais associadas a esta fase de vida relacionam-se à secura vaginal, que associada à diminuição da espessura do epitélio podem freqüentemente levar à irritação vaginal, dor e sangramento por ocasião do coito - dispareunia, prurido, ardor ou queimação vulvar e vaginal (vaginite atrófica), secreção vaginal amarelada e purulenta (leucorréia).

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Com a progressão do hipoestrogenismo advêm outras alterações importantes como a diminuição do fluxo vascular, palidez da mucosa e adelgaçamento do epitélio (atrofia da mucosa uretral). No entanto, em situações de hipoestrogenismo prolongado, podem ocorrer alterações mais complexas, tais como estreitamento do diâmetro vaginal e redução da rugosidade, levando a disfunção sexual, além de eritemas e petéquias locais.

No organismo feminino, a atrofia do epitélio vaginal

induz a diminuição da produção de glicogênio produzido por estas células. Em conseqüência há elevação do pH vaginal e diminuição dos bacilos de Dõrdelein. Além dessas questões sabe-se, ainda, que a deficiência de estrogênios propicia a protusão da mucosa uretral, que assume o aspecto de uma lesão avermelhada, denominada de carúncula uretral que, em situações de hipoestrogenismo prolongado, pode ter aparência tumoral.

0 trato urinário inferior e a vagina têm a mesma origem embriológica e, portanto, apresentam propriedades histoquímicas semelhantes. 0 epitélio vaginal, uretral e do trígono vesical são ricos em receptores estrogênicos.

O hipoestrogenismo está associado também ao agravamento das distopias genitais (queda dos órgãos genitais internos) e incontinência urinária nas mulheres após a menopausa.

Com o aumento da expectativa de vida e, ao mesmo tempo, com o crescimento dos fatores que agravam as doenças crônicas - fumo, estresse, vida sedentária, hábito alimentar rico em gordura, entre outros - a terapia de reposição hormonal (TRH) tem sido a indicação mais efetiva para tratar e/ou prevenir os sintomas moderados e severos do hipoestrogenismo, em especial a atrofia vulvar e vaginal.

Os estrogênios podem ser administrados por via oral,

vaginal, implantes subcutâneos, injetável, intramuscular, sublingual, intranasal e dispositivos transdérmicos e percutâneos e em doses capazes de manter as concentrações séricas suficientes para aliviar os sintomas vasomotores e reverter à atrofia urogenital, dentre outros. Entretanto, muitas mulheres apresentam algum tipo de resistência à Terapia de Reposição Hormonal (TRH), seja por apresentarem contra-indicações e efeitos colaterais, por medo a esse tipo de tratamento ou, ainda, por não perceberem melhora após o uso, mantendo os sintomas vulvo- vaginais e infecções urinárias recidivantes.

Além disso, o tratamento de reposição de estrogênio por via oral, por exemplo, pode causar lesões hepáticas e biliares, e no caso de administração vaginal, podem modificar o epitélio vaginal e acarretar efeitos proliferativos endometriais.

Uma alternativa à Terapia de Reposição Hormonal (TRH) tem sido a utilização de estrogênios conjugados eqüinos. Essa terapia tem mostrado melhora significativa na qualidade de vida e na sexualidade em relação à estrogenioterapia isolada. Entretanto, esse tipo de terapia, apresenta, a desvantagem dos estrogênios serem absorvidos e causarem manifestações sistêmicas, destacando-se entre elas as ações nas mamas e no útero (endométrio - mucosa que reveste o útero) podendo levar a quadros de hiperplasias e até mesmo ao adenocarcinoma do endométrio.

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As opções para o tratamento dos sintomas do climatério têm constituído tema de grande preocupação entre as mulheres e profissionais de saúde. Embora o tratamento convencional, com o uso de hormônios sintéticos, permaneça ainda como o mais apropriado, o interesse por outros produtos continua crescendo.

A despeito dos efeitos clínicos atribuídos ao uso da terapia hormonal (TH) após a menopausa, a taxa de aderência ao tratamento varia de 10 a 50%, e a grande maioria das mulheres após a menopausa (80% ou mais) não faz uso da TH por tempo suficiente para obter impacto na prevenção das doenças crônicas. Assim, o estudo de terapias alternativas torna-se interessante para mulheres que se recusam ou não aderem ao tratamento, ou ainda, apresentem contraindicações a ele.

Nesse intuito, o reino vegetal, rico em substâncias que possuem atividade farmacológica, entre as quais se destacam os fitohormônios, tem sido um amplo campo de pesquisa na busca de alternativas ao uso dos hormônios sintéticos.

Mais especificamente, os fitoestrogênios são compostos

com propriedades estrogênicas encontrados em plantas com atividade e estrutura química semelhante aos estrogênios naturais. Apresentam como característica a propriedade de se unir a receptores de estrogênio, levando à indução de produtos gênicos específicos.

De uma maneira geral, os fitoestrogênios classificam-se em fenólicos, esteróides, saponinas e terpenóides. Entre os derivados fenólicos encontram-se as isoflavonas, lignanas, coumestanas, flavonóides, flavonona, calconas e flavonas. 0 poder estrogênico destas substâncias é variável.

0 grupo das isoflavonas é o que possui maior atividade estrogênica e maior afinidade pelos receptores. Dentre as isoflavonas destacam-se a daidzeína, genisteína, gliciteína, daidizina, glicitina, formonetina e biochanina A. Entre os derivados terpenóides destaca-se a espécie Cimicifuga racemosa, rica em terpenóides, que apresenta propriedades estrogênicas e dopaminérgicas.

As isoflavonas são encontradas em grande quantidade na soja (Glycine max) e seus derivados, e em plantas como a Trifolium pratense.

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A maior limitação nos estudos do metabolismo dos fitoestrogênios é a complexidade destas substâncias, com pelo menos 15 diferentes formas químicas de isoflavonas encontradas nos alimentos, no feijão da soja, e em plantas, mesmo em baixas concentrações plasmáticas.

Os principais fitoestrogênios presentes na soja são: genisteína, daidzeína e seus glicosídeos - genistina e daidzina respectivamente. Os fitoestrogênios derivados do Trifolium pratense são a daidzeína a genisteína e suas formas metiladas: a formononetina e biochanina.

Aqueles com conhecimento na técnica reconhecem que os flavonóides apresentam atividade antiviral,

anticarcinogênica, bactericida, antifúngica, antioxidante, anti-mutagênica, anti-hipertensiva, anti-inflamatória e anti-proliferativa.

Sabe-se, ainda, que as substâncias derivadas dos flavonoides, quando administradas a pacientes na pós- menopausa, são capazes de reduzir os sintomas e poderiam prevenir algumas doenças crônicas que ocorrem no climatério.

É possível encontrar, no estado da técnica, diversas discussões sobre o assunto. A título ilustrativo, encontra-se a matéria discorrida no documento EP1348439.

O documento EP 1348439 revela uma composição para uso vaginal à base de fitoterápicos. Mais especificamente, trata-se de um produto que utiliza o extrato da espécie Mimosa tenuiflora associado com a isoflavona de soja. É mencionado no referido documento o efeito surpreendente obtido quando a composição compreendendo Mimosa tenuiflora e isoflavonas é comparada com composições contendo apenas uma única das substâncias. A concentração de isoflavona utilizada na referida composição varia entre 0,01 a 3% e ainda mais preferencialmente seria de 0,1%. Um técnico no assunto, ao analisar o referido documento, facilmente perceberá que o efeito da referida composição sob as desordens a que ela se propõe a tratar, não deve ser atribuído à presença da isoflavona, uma vez que a sua concentração é muito menor que a concentração de Mimosa tenuiflora. Atualmente, tem-se uma preocupação significativa com a saúde e a qualidade de vida futura das mulheres. Os aspectos diagnósticos, preventivos e terapêuticos são úteis como referências para os profissionais da área da saúde, as pacientes e seus familiares.

Embora o uso de isoflavona como fitoterápico seja amplamente discutido na técnica, aqueles com conhecimento no assunto, ainda notam uma carência de trabalhos relacionados com o uso de um fitoterápico simples, sem associações, tal como a isoflavona, utilizado como terapia de reposição hormonal alternativa, principalmente quando se refere ao tratamento de desordens do epitélio vaginal decorrentes do hipoestrogenismo, ou ainda, trabalhos que tenham analisado os efeitos dos fitoestrogênios no endométrio e na citologia vaginal.

Frente ao exposto acima, a presente invenção mostra-se como uma alternativa promissora para melhorar a qualidade de vida das mulheres.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

É objetivo da presente concretização, prover a técnica com composições farmacêuticas, compreendendo uma quantidade farmacologicamente ativa de uma substância de origem vegetal selecionada do grupo de substâncias chamadas de disruptores endócrinos e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, referida substância ativa é um fitoestrogênio selecionado a partir de compostos orgânicos naturais de origem vegetal. As composições farmacêuticas - objetos da presente concretização - podem ser utilizadas no tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino, como produto para higiene pessoal feminina, como cosmético para firmeza e rejuvenescimento da pele e, ainda, na preparação de medicamentos para administração tópica vaginal. Portanto, é um dos objetivos da presente invenção o uso das composições farmacêuticas para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino, bem como, para a higiene pessoal da mulher.

A presente invenção ainda refere-se à análise da ação da composição farmacêutica, exclusivamente local, evitando assim a absorção do produto com ação indesejável em outros tecidos, podendo ser utilizado por período prolongado, sem levar a alterações sistêmicas no organismo feminino.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS:

A Figura 1 mostra a distribuição de índice de Meisels no grupo Isoflavona nos tempos 0, 30 e 90 dias.

A Figura 2 mostra a distribuição de índice de Meisels no grupo placebo nos tempos 0, 30 e 90 dias.

A Figura 3 mostra a distribuição de índice de Meisels nos tempos 0, 30 e 90 dias no grupo EEC. A Figura 4 mostra a distribuição do índice Meisels nos tempos 0, 3 0 e 90 dias, nos 3 grupos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:

É objetivo da presente concretização, prover a técnica

com composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmacologicamente ativa de uma substância de origem vegetal, selecionada do grupo de substâncias chamadas de disruptores endócrinos, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

A referida substância ativa de origem vegetal é capaz de ligar-se aos receptores hormonais e interferir na cadeia endócrina. Mais especificamente, referida substância ativa é um fitoestrogênio.

O fitoestrogênio referido na presente invenção é selecionado a partir de compostos orgânicos naturais de origem vegetal. Especificamente, este fitoestrôgenio é extraído de espécies do grupo das leguminosas (Fabaceae). Mais especificamente, do grupo do gênero Glycine.

Mais particularmente, as espécies vegetais do grupo do gênero Glycine, que podem ser selecionadas como fitoestrogênio são: Glycine albicans, Glyeine aphyonota, Glyeine arenaria, Glyeine argyrea, Glyeine eaneseens, Glyeine clandestina, Glyeine eurvata, Glyeine eyrtoloba, Glyeine faleata, Glycine graeei, Glyeine hirtieaulis, Glyeine hirtieaulis subsp. Ieptosa, Glyeine laetovirens, Glyeine lati folia, Glyeine latrobeana, Glyeine mierophylla, Glycine montis-douglas, Glycine peratosa, Glycine pescadrensis, Glycine pindanica, Glyeine pullenii, Glycine rubiginosa, Glyeine stenophita, Glyeine syndetika, Glyeine tabaeina, Glyeine tomentella e Glyeine max.

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Os fitoestrogênios são encontrados em grande quantidade na soja e seus derivados, em outros grãos tais como, ervilha verde, lentilha, feijão e seus derivados, em legumes, trevo vermelho, brotos de alfafa, além de outras plantas, entre as quais se destaca o Trifolium pratense. Nos exemplos da presente invenção que serão demonstrados a seguir, a espécie vegetal selecionada pertence ao gênero glycine. Em especial, foi extraído da espécie Glyeine max Merr.

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A substância ativa das composições farmacêuticas da presente invenção foi obtida a partir do extrato vegetal seco dos grãos de soja pertencentes à classe dos flavonóides e ricos em genisteína e daidzeína. As etapas do processo de extração da isoflavona dos grãos de soja são usuais àqueles com conhecimento da técnica, conforme revelado por Vigo,C.L.S; Marques, L.C. Preparação e padronização de extratos vegetais. Fitoterapia Bases Científicas e Tecnológicas. Capítulo 7, Pg. 167-205, São Paulo: Ed. Atheneu, 2 009; Polkowski, K. & Mazurek, A. P. (2000) Biological properties of genistein. A review of in vitro and in vivo data. Acta Pol. Pharm. 57: 135-155.; Setchell, K.D.R., Brown, N. M., Desaj, P., Zimmer-Nechemias, L., Wolf, B. E., Brahear, w. T., Kirschner, A. S., Cassidy, A. & Heubi, J. E. (2001); Bioavailability of pure isoflavones in healthy humans and analysis of commercial soy isoflavone supplements. J. Nutr. 131: 1362S-1375S e; Shelnutt, S. R., Cimino, C. O., Wiggins, Ρ. A., Ronis, M.J.J. & Badger, Τ. M. (2002) Pharmacokinetics of the glucuronide and sulfate conjugates of genistein and daidzein in men and women after consumption of a soy beverage.Am. J. Clin. Nutr. 75: 588-594 e, portanto, não serão descritas em detalhes pela presente concretização.

A forma química em que a isoflavona se apresenta tem

importância capital em sua atividade biológica, em sua biodisponibilidade e, ainda, sobre seus efeitos fisiológicos.

Para uma primeira concretização da presente invenção,

a isoflavona selecionada deve ser solúvel ou parcialmente solúvel em água, de maneira a ser absorvida pelo epitélio vaginal e, ainda, compreender tanto a forma glicosada quanto a forma aglicona.

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0 referido extrato vegetal deve compreender entre 0,5% a 80% de isoflavonas totais, ou seja, compreendendo genisteína, dadzeína e gliciteína. Mais especificamente, o referido extrato vegetal compreende entre 30 % a 50% de

isoflavonas totais. Mais especificamente, o referido extrato vegetal compreende cerca de 40% de isoflavonas totais. Entretanto, mais particularmente, para a composição farmacêutica de uma primeira concretização preferencial da presente invenção, o referido extrato vegetal compreende

cerca de 10% de isoflavonas totais. Particularmente, na referida concretização

preferencial, o extrato de isoflavona utilizado possui uma solubilidade parcial em água.

Mais especificamente, a atividade biológica e

estrutural semelhante aos estrogênios naturais do presente fitoestrogênio se deve devido à presença da genisteína no extrato bruto dos grãos de isoflavonas. A genisteína apresenta grande atividade pelo receptor β, o que a aproxima do estrogênio natural.

Um segundo objetivo da presente invenção, consiste em uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmacologicamente ativa de uma substância de origem vegetal e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, a referida composição vegetal compreende como princípio ativo a genisteína total isolada do extrato bruto de isoflavona e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

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A genisteína total (glicona e aglicona) da presente concretização foi isolada do extrato bruto comercial de isoflavona obtida dos grãos de soja. O procedimento de isolamento da substância compreende etapas usuais para aqueles com conhecimento na técnica e por esse motivo não será detalhado na presente invenção. Entretanto, para melhor referência, a descrição de tal procedimento pode ser encontrada em Porter, P.M.; Banwart, W.L.; Hassett, J.J.HPLC isolation and GC-MS identification of genistein, daidzein, and coumestrol from unhydrolyzed soybean root extracts; Environmental and Experimental Botany, Volume 25, Issue 3, August 1985, Pages 229-232; e GÓES-FAVONI, S.P.; BELÉIA,A.D.P.; CARRÃO-PANIZZI, M.C.; MANDARINO, J.M.G. ISOFLAVONAS EM PRODUTOS COMERCIAIS DE SOJA. Ciênc. Tecnol.

Aliment., Campinas, 24(4): Pg.582-586,2004.

A concentração de genisteína total (aglicona e glicona) no extrato pode variar entre 0,1 e 100%. Entretanto, mas especificamente, para o presente extrato, a concentração de genisteína total varia entre 5 e 95%. Os efeitos colaterais que podem ocorrer quando da aplicação do produto, tais como, irritação, prurido etc, são reduzidos, mais especificamente, ausentes, quando a genisteína total está presente nessa faixa de concentração. Mais preferencialmente, a concentração de genisteína total (aglicona e glicona) no referido extrato é em torno de 60% - 70%.

Para a composição farmacêutica ora objeto da presente concretização baseada em genisteína total, a concentração de genisteína na forma de glicona varia entre 40 e 80%, preferencialmente entre 55 e 65%. Preferencialmente, a concentração de genisteína na forma de glicona varia entre 58 a 62%. Mais preferencialmente, a concentração de genisteína na forma de glicona no referido extrato é em torno de 60%. Já a concentração de genisteína na forma de aglicona varia entre 0,1 e 10%, preferencialmente, varia entre 0,5 e 1,5%, mais preferencialmente entre 0,8 e 1,2%. Ainda, mais preferencialmente, a concentração de genisteína na forma de aglicona é em torno de 1,0%. Um terceiro objetivo da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmacologicamente ativa de uma substância de origem vegetal e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Mais especificamente, a referida composição vegetal compreende, como princípio ativo, a genisteína aglicona isolada do extrato de genisteína total e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

A forma aglicona do extrato de genisteína total da

presente concretização foi obtida por meio de procedimentos de isolamento da substância, compreendendo etapas usuais para aqueles com conhecimento na técnica e por esse motivo não será detalhado na presente invenção. Entretanto, para melhor referência, a descrição de tal procedimento pode ser encontrada em (FERRARI, R.A.; DEMIATE, I.M. Isoflavonas de soja. Biological and Health Sciences.7(1): 39-46, 2001.)

No extrato da presente concretização baseado apenas na forma aglicona da genisteína, a concentração de genisteína aglicona varia entre 0,1 a 10%, preferencialmente entre 0,5 a 1,5%. Mais preferencialmente, a concentração de genisteína aglicona no referido extrato é em torno de 0,8 a 1,2%. Mais preferencialmente, é em torno de 1,0%.

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Para ambas as composições farmacêuticas, objeto da presente concretização, os veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso são os mesmos. Mais especificamente, para a presente concretização, são selecionados, dentre os veículos farmaceuticamente aceitáveis, as substâncias excipientes não tóxicas e inativas, tais como substâncias estabilizadoras, emolientes, diluentes, solubilizantes, espessantes, conservantes, corantes e substâncias antiácidas.

Mais especificamente, os excipientes do grupo dos estabilizadores que podem ser utilizados, são selecionados dentre o grupo dos polímeros hidrossolúveis, para que estabilizem as soluções e melhorem a sua viscosidade. Dentre os polímeros hidrossolúveis possíveis de uso, tem-se o carbopol, ou ainda, qualquer outra substância com características semelhantes às substâncias acima descritas, tais como cellosize, cloreto de sódio, trietolamina, propilenoglicol.

Mais especificamente, os excipientes do grupo dos conservantes que podem ser utilizados, são selecionados dentre as substâncias metilparabeno e/ou propilparabeno, ou ainda, qualquer outra substância com características semelhantes às substâncias acima descritas. Mais especificamente, como substâncias conservantes para a presente concretização, foram utilizados nipagin e nipazol.

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Mais especificamente, a substância antiácida selecionada para uso, é o hidróxido de sódio, ou ainda, qualquer outra substância com características semelhantes tais como hidróxido de amônio.

30 Mais especificamente, como emolientes, as substâncias selecionadas para o uso podem ser o proprilenoglicol, sorbitol, glicerina, ou quaisquer outras substâncias com características semelhantes a essas citadas.

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Mais especificamente, como corantes, as substâncias selecionadas para o uso podem ser de origem natural e/ou artificial, preferencialmente da mesma cor da mucosa e que não influenciem no pH e na estabilidade do produto.

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Adicionalmente, mais especificamente, como diluentes, as substâncias selecionadas para o uso podem ser água, álcool, glicerina, entre outros com função polar e apoiar para diluir os compostos da formulação.

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Cabe salientar que a presente invenção não está limitada às substâncias acima descritas. Uma pessoa com conhecimento na técnica é capaz de substituir qualquer uma das substâncias acima descritas, por outra equivalente, desde que essa substância apresente características funcionais semelhantes àquela que vai substituir.

As composições farmacêuticas - objetos da presente concretização - podem ser utilizadas no tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino, como produto para higiene pessoal feminina e, ainda, como cosmético para firmeza e rejuvenescimento da pele. Adicionalmente, é ainda objetivo da presente invenção, o uso das referidas composições farmacêuticas, a saber: composição farmacêutica à base de isoflavona total, composição farmacêutica à base de genisteína total e composição farmacêutica à base de genisteína aglicona ou glicona, na preparação de medicamentos eficazes no tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino.

Referido medicamento é ainda utilizado como um produto

para a higiene pessoal da mulher, equilibrando a flora local, uma vez que apresenta um pH semelhante ao pH vaginal da mulher (pH entre 3,5 a 4,5), principalmente o pH vaginal no período reprodutivo.

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As formas farmacêuticas preferenciais do referido medicamento podem ser a pastosa e a líquida. Entretanto, preferencialmente, o referido medicamento está sob a forma pastosa, mais especificamente, sob a forma de pomada, creme,

pasta, gel, loção ou unguentos, proporcionando a aplicação local do mesmo. Entretanto, formas farmacêuticas como supositórios, emulsões, adesivos, comprimidos ou anel vaginal também podem ser previstas na presente concretização.

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Para a presente concretização, o medicamento encontra-se sob a forma farmacêutica preferencial de um gel. Referida forma proporciona um efeito emoliente, refrescante, secagem rápida quando em contato com o ar e

boa penetração cutânea. A opção da forma farmacêutica, gel vaginal, foi escolhida por apresentar inúmeras vantagens sobre as outras formas farmacêuticas, dentre as quais, citamos: é a forma farmacêutica menos incômoda para aplicação local, é de fácil aplicação, possibilita a lubrificação local auxiliando na proteção do tecido, boa penetração facilitando a ação local do princípio ativo, é uma das opções mais higiênicas, uma vez que menos suja as vestes, é de fácil limpeza e permite que o produto tenha indicação de uso contínuo.

O medicamento ora desenvolvido pela presente invenção, foi analisado físico-quimicamente e os resultados obtidos quanto as suas características físico-químicas e microbiológicas, são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1 - Especificações de análise físico-química e

microbiológica do produto.

Análises físico-químicas Descrição Gel de cor bege escuro isento de partículas estranhas Peso Médio Entre 54,00 - 66,OOg (60,OOg ±10,00%) PH Entre 3,50 - 4,50 Separação de fase Não deverá apresentar separação de fase Viscosidade Informativo Perda de Peso 0 valor não deve ser inferior ao limite mínimo do volume médio Isoflavonas totais 3,60 - 4,40mg/g de gel (Teórico 4mg/g de gel ±10%) Análises microbiológicas Fungos e Leveduras < 1000 UFC/g Coliformes totais < 10000 UFC/g Salmonella sp. Ausente E. coli Ausente P. auruginosa Ausente S. aureus Ausente

Adicionalmente, o produto obtido, apresenta excelentes índices reológicos, tais como boa viscosidade e boa dispersão do princípio ativo, o que significa ótimas características para o fitoterápico ora desenvolvido. Tais características proporcionam uma sensação agradável no momento de sua aplicação sobre o tecido e uma menor quantidade do produto para uso, garantindo a eficiência terapêutica. O produto final, apresenta um pH aceitável e boa estabilidade a temperatura ambiente (cerca de 25 aC).

De acordo com os ensaios de estabilidade acelerada e longa duração, o produto apresenta segurança e eficácia por 2 anos na formulação proposta.

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A via de administração do referido medicamento sob a forma de gel vaginal é tópica, aplicado diretamente na vagina, de modo a se objetivar a melhora de vários aspectos relacionados aos sintomas locais de hipoestrogenismo, tais como a dispareunia, a secura vaginal, o prurido, a dor/ardor, a queimação e a secreção vaginal.

Entretanto, referida via de administração deve ser alterada conforme a forma de apresentação do medicamento.

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Como forma de garantia da ação terapêutica do fármaco, outro ponto importante a observar é o modo como este medicamento será aplicado. A forma de aplicação interfere direta e proporcionalmente no sucesso da terapia. A fim de facilitar a aplicação local do gel na vagina e garantir a ação local terapêutica do medicamento, referido gel deve ser preferencialmente aplicado com o auxílio de um dispositivo mecânico adequado, tal como um aplicador de cerca de 5,0 mL.

O fármaco na forma de gel deve ser aplicado à mulher preferencialmente 1 (uma) vez ao dia. Cada aplicação do referido gel deve ser de cerca de 5,OmL.

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Mais especificamente, a dose diária da composição farmacêutica, compreendendo isoflavonas totais, da presente invenção, deve ser de cerca de 40,0mg.

Mais especificamente, para as concretizações

preferidas da presente invenção, cerca de cada l,0mL do gel de isoflavona para tratamento/prevenção de sintomas locais de hipoestrogenismo compreende cerca de 8,Omg de isoflavonas totais. A dose diária da composição

farmacêutica, à base de genisteína total, da presente invenção, deve ser de cerca de 24, Omg e a dose diária da composição farmacêutica, à base de genisteína aglicona, da presente invenção, deve ser de cerca de 0,40mg.

As vantagens do uso tópico para o tratamento das

doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino consistem no fato de ser -uma via alternativa ao trato gastrointestinal, evitando o efeito de primeira passagem hepática, permitindo o controle da

absorção de determinada quantidade de fármaco. Ainda, possibilita a aplicação em diferentes locais do corpo, alimenta a adesão do paciente ao tratamento, devido à facilidade de administração e diminuição da toxicidade sistêmica.

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A presente invenção ainda se refere à análise da ação da composição farmacêutica, exclusivamente local, evitando assim a absorção do produto com ação indesejável em outros tecidos, podendo ser utilizado por período prolongado, sem levar a alterações sistêmicas.

Para que a matéria da presente invenção possa ser melhor visualizada, serão apresentados exemplos. Entretanto, os exemplos aqui descritos possuem caráter puramente ilustrativo, não se tornando formas limitativas da invenção.

Exemplo 1: Formulação da presente invenção

Particularmente, cerca de 6 Og da composição farmacêutica, objeto da presente concretização, compreende:

Isoflavona 10%............................. 3, OOg

Carbopol.....................................0,6g

Nipagin.....................................0,09g

Nipazol....................................0,048g

Hidróxido de sódio...........................0,3g

Água osmose..........................Q.S.P.60,00g Exemplo 2: Seleção das mulheres a serem submetidas ao estudo:

Realizou-se ensaio clínico, placebo-controlado, randomizado, por período de três meses, em um grupo de mulheres após a menopausa.

As mulheres, que foram selecionadas para fazer parte do estudo clínico, apresentavam queixa de pelo menos um dos sintomas a seguir: secura vaginal e/ou presença de prurido, dor/ardor ou queimação vulvar e vaginal, dispareunia, útero intacto, sem o uso de terapia hormonal atual, ou por pelo menos 6 meses, e sem indicação para terapia hormonal.

Na primeira visita das mulheres ao ambulatório, estas foram submetidas à anamnese geral e, a seguir, encaminhadas para o exame físico geral e ginecológico de rotina e subsequente solicitação de exames complementares.

O diagnóstico de menopausa foi baseado nos dados clínicos fornecidos por mulheres com autonomia plena, com pelo menos 12 meses de amenorréia e confirmado pela elevação da gonadotrofina folículo estimulante (FSH) aferida através do sangue colhido por punção venosa de vaso do antebraço. Considerou-se como critério de inclusão aquelas que apresentaram FSH >30 mUI/mL.

Para atender às formalidades exigidas, as mulheres foram informadas do protocolo a ser adotado e assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

30 Durante o exame citológico, foi realizada a aferição do pH vaginal por meio do uso de indicadores ácido-base, tal como a fita de tornassol e colhido material local para leitura da citologia oncológica e hormonal.

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A citologia vaginal hormonal foi avaliada por esfregaços e para a coleta do material as mulheres foram orientadas a evitar relação sexual, cremes, duchas, talcos e lavagens vaginais pelo menos cerca de 48 horas antes das coletas. Foi utilizado um espéculo vaginal sem lubrificantes, e o material vaginal foi colhido com espátula de madeira de Ayre do fórnice vaginal posterior e retirado por escovinha com soro fisiológico das paredes vaginais laterais. 0 material colhido foi acomodado em lâmina de vidro e fixado em álcool absoluto, corados pelo método de Papanicolaou e encaminhado para estudo sob microscópio ótico, visando observar a intensidade de maturação do epitélio.

Em seguida, as mulheres foram submetidas aos exames

complementares, que compreenderam: hemograma, glicemia, perfil lipoproteico, provas de funções renais e hepáticas, pesquisa de sangue oculto nas fezes, dosagens sérica de FHS e estradiol, TSH e T4L basais, ultrassonografia por via transvaginal e mamografia.

Nos exames ultrassonográficos foram realizados três movimentos primários do transdutor: movimento de lado a lado para imagens no plano sagital, movimentos ântero- posteriores para imagens em plano coronal e variação de profundidade para imagens do útero e anexos em vários graus de planos semicoronais.

0 exame consistiu inicialmente da avaliação morfológica do útero e da cavidade uterina e do volume uterino, através das medidas no sentido dos seus eixos longitudinais, ântero-posterior e transverso.

A mensuração do eco endometrial foi realizada, com a imagem congelada, no sentido ântero-posterior, em secções longitudinais do útero, incluindo as duas camadas endometriais, a partir da interface ecogênica da junção miométrio-endométrio, de um lado ao outro. Foi realizada medida, na maior espessura possível, desde a interface miométrio-endométrio da parede anterior do útero até a interface miométrio-endométrio da parede posterior.

0 exame ainda avaliou morfologicamente os ovários e o volume ovariano através das medidas no eixo longitudinal, ântero-posterior e transverso (Kepple, 2000) .

Exemplo 3 - Análise dos exames laboratoriais e distribuição das mulheres em dois grupos

Os exames solicitados na primeira visita das mulheres ao ambulatório foram avaliados e aquelas que preencheram os critérios de inclusão, exames laboratoriais de imagens e citológicos normais, foram distribuídas aleatoriamente em dois grupos para início do tratamento. Os grupos formados foram homogêneos quanto à idade das pacientes submetidas ao tratamento, tempo transcorrido após a menopausa e índice de massa corpórea.

0 Grupo 1 compreendeu as mulheres selecionadas para

uso e aplicação do gel vaginal de isoflavona, compreendendo genisteína (5%). A aplicação foi local no epitélio vaginal, por meio de aplicadores vaginais de plástico, com marcador impresso de Ig. A recomendação foi que a aplicação fosse realizada diariamente e preferencialmente na parte da noite.

Adicionalmente, esse Grupo também serviu para avaliar a aceitação do produto e consequentemente a coloração final do mesmo.

15

O Grupo 2 compreendeu as mulheres selecionadas para uso e aplicação do placebo, ou seja, o Grupo 2 serviu como grupo controle para a análise e acompanhamento dos resultados e efeitos obtidos com o tratamento. As mulheres do grupo controle fizeram uso e aplicação de um gel vaginal, o qual era isento do princípio ativo. A aplicação foi local no epitélio vaginal, por meio de aplicadores vaginais de plástico, com marcador impresso de Ig. A recomendação foi que a aplicação fosse realizada diariamente e preferencialmente na parte da noite.

As mulheres procederam com a aplicação diária do gel vaginal por um período de 3 0 (trinta) dias, período após o qual, retornaram ao ambulatório para avaliação do uso do medicamento. Exemplo 4 - Avaliação do uso do gel vaginal após (trinta) dias de uso

Na terceira visita das mulheres ao ambulatório, estas foram novamente submetidas a exames citológicos e a aferição do pH vaginal, seguindo o mesmo protocolo utilizado na primeira visita, dessas, ao ambulatório.

Os resultados obtidos nos exames, juntamente com a análise dos sintomas clínicos apresentados pelas mulheres e os efeitos adversos, foram indicativos para avaliação do efeito do medicamento fitoterápico à base de genisteína.

Exemplo 5 - Avaliação do uso do gel vaginal após 90 (noventa) dias de uso

A quarta visita ao ambulatório ocorreu 90 (noventa) dias após o início do uso do gel vaginal. Nessa visita, nova avaliação dos sintomas clínicos e efeitos adversos foi realizada além das mulheres serem novamente submetidas aos exames de citologia hormonal e avaliação do pH, seguindo o mesmo protocolo utilizado na primeira visita, dessas, ao ambulatório.

Nessa visita, as mulheres foram encaminhadas para a realização de exame de imagem, ultrassonografia via transvaginal, para avaliação endometrial e dosagens séricas de estradiol e FSH. Exemplo 6 - Avaliação do uso do gel vaginal após 120 (cento e vinte) dias de uso

Após 120 (cento e vinte) dias do início do tratamento, as mulheres fizeram nova visita ao ambulatório para entrega dos resultados dos exames realizados nas visitas anteriores e orientação.

Os dados obtidos, como resultados durante todo o período de tratamento, foram tabulados em planilhas do Microsoft Excel® para arquivamento de informações e contagem de campos. Os dados foram submetidos a análises estatísticas realizadas por meio de um programa de computador usual àqueles com conhecimento na técnica. Para a presente invenção, o programa selecionado para uso foi o pacote estatístico SPSS para Windows.

Por meio da análise dos resultados obtidos, nota-se que não houve alteração significativa nas concentrações séricas de FSH (mUI/mL), estradiol (mg/dL) e do eco endometrial (mm) quando da comparação dos resultados obtidos do início ao final do tratamento, conforme mostra a Tabela 2.

Tabela 2. Valores de FSH (mUI/mL), Estradiol (mg/dL) e Eco endometrial (mm) nos tempos 0 e 90 dias nos 2 grupos._

Grupo Variável Tempo Mediana V. V. Mann- (dias) máximo mínimo Whitney - p* Isoflavona FSH 0 60,5 80,0 48, 0 Placebo FSH 0 57, 0 70,0 48,0 0,138 Isoflavona FSH 90 52,5 75, 0 42,0 Placebo FSH 90 52,0 66, 0 40,0 0,347 Isoflavona Estradiol 0 30 48 20 Placebo Estradiol 0 30 49 20 0, 689 Isoflavona Estradiol 90 31 48 24 Placebo Estradiol 90 30 52 24 0,287 Isoflavona Eco endometrial 0 3 5 1 Placebo Eco endometrial 0 2 4 1 0, 625 Isoflavona ECO endometrial 90 2 3 1 Placebo Eco endometrial 90 2 3 1 0,269 * as diferenças entre as medianas mostram resultado não

estatisticamente signif icantes para o FSH, Estradiol e para o Eco endometrial (Mann-Whitney).

Os dados apresentados na Tabela 2 demonstram que não

houve absorção do medicamento, assim como o eco endometrial não sofreu alteração, isto é, não houve ação no endométrio. Esse fato é de extrema relevância para análise da ação e efeito do medicamento, uma vez que não há interesse que o referido medicamento tenha outra ação exceto a ação vaginal local.

A Tabela 3 mostra os dados obtidos na avaliação da ação vaginal do produto, por meio dos valores de índice de maturação do epitélio vaginal (índice de Meisels), nos dois Grupos de mulheres submetidos ao tratamento em 3(três)

tempos distintos, a saber: Tempo 0 (T0) - início do tratamento; Tempo 1 (Ti) - após 30 dias e Tempo 2 (T2) - após 90 dias. Tabela 3. Valores de índice de Meisels nos grupos isoflavona e placebo nos 3 tempos. Grupo Tempo Mediana V. V. Mann- (dias) máximo mínimo Whitney Isoflavona 0 3,7 20,0 0,0 (n=30) Placebo 0 0,0 15,0 0,0 0,302 (n=25) Isoflavona 30 27, 5 65, 0 0,0 (n=30) Placebo 30 10, 0 85,0 0,0 0, 008 (n=25) Isoflavona 90 46,2 85, 0 2,5 (n=30) Placebo 90 20,0 55, 0 0,0 <0,001 (n=25)

Em uma comparação dos resultados mostrados na Tabela 3 para os Grupos Isoflavona e Grupo Placebo, nota-se que houve diferenças significativas já constatadas no Ti e T2 no grupo que utilizou isoflavonas por via vaginal, o mesmo não ocorrendo quando o produto utilizado foi o placebo.

Mais especificamente, é possível notar que os resultados obtidos relativos à ação vaginal do produto confirmam o fato da ação local do medicamento. Logo no início do tratamento, isto é, com 30 dias de uso do gel vaginal, observa-se a ação do produto no epitélio vaginal. Esse dado é importante, quando nos referimos às mulheres que apresentam alguma contraindicação ao uso de terapia hormonal e que não podem utilizar qualquer produto que apresente absorção.

Em relação à freqüência dos sintomas vaginais, foi observado que houve melhora nos itens secura, prurido, dor/ardor e dispareunia, conforme demonstrado na Tabela 4.

Tabela 4 . Freqüência de sintomas vaginais nos tempos 0 e 90 dias nos 2 grupos. Dias Sintomas η (%) η (%) tratamento vaginais Grupo Grupo Isoflavona Placebo Secura 0 Ausente 0 (0) 0 (0) 90 Ausente 12 (40) 5 (20) Prurido 0 90 Ausente Ausente 8 29 (26,7) (96,7) 0 5 (0) (20) Dor/ardor 0 Ausente 25 (83,3) 8 (32) 90 Ausente 30 (100) 21 (84) Dispareunia 0 Ausente 0 (0) 0 (0) 90 Ausente 12 (40) 1 (4)

Entre as mulheres, que inicialmente apresentavam queixa de secura vaginal ao final do tratamento, 40% não mais referiam esse sintoma no Grupo I, ou seja, o grupo de mulheres em que foi usado e aplicado o gel vaginal de isoflavona compreendendo genisteina (5%), e 20% no Grupo II. O prurido não estava mais presente em 96,7% das mulheres no Grupo I e somente 2 0% das mulheres no Grupo II não se apresentavam com este sintoma. Quanto à queixa de dor/ardor,

100% referiram melhora no Grupo I e 84% no Grupo II. Quanto à dispareunia, 40% das mulheres do Grupo I relataram ter se beneficiado com o tratamento com gel vaginal e apenas 4% no Grupo II - placebo.

Exemplo 7: Seleção das mulheres a serem submetidas ao uso de isoflavona, placebo e estrogênio conjugado de eqüino:

Realizou-se ensaio clínico, placebo-controlado, randomizado, por período de três meses, em um grupo de mulheres após a menopausa.

20

A seleção das mulheres para fazer parte do estudo clínico seguiu os mesmos critérios que os descritos nos exemplos acima. Exemplo 8 - Análise dos exames laboratoriais e distribuição das mulheres em dois grupos

Os exames solicitados na primeira visita das mulheres ao ambulatório foram avaliados e aquelas que preencheram os critérios de inclusão, exames laboratoriais de imagens e citológicos normais, foram distribuídas aleatoriamente em três grupos para início do tratamento.

Os grupos formados foram homogêneos quanto à idade das pacientes submetidas ao tratamento, tempo transcorrido após a menopausa e índice de massa corpórea.

0 Grupo 1 compreendeu as mulheres selecionadas para uso e aplicação do gel vaginal de isoflavona compreendendo genisteína (5%). A aplicação foi local no epitélio vaginal, por meio de aplicadores vaginais de plástico, com marcador impresso de Ig. A recomendação foi que a aplicação fosse realizada diariamente e preferencialmente na parte da noite.

0 Grupo 2 compreendeu as mulheres selecionadas para

uso e aplicação do placebo, ou seja, o Grupo 2 serviu como grupo controle para a análise e acompanhamento dos resultados e efeitos obtidos com o tratamento. As mulheres do grupo controle fizeram uso e aplicação de um gel vaginal, o qual era isento do princípio ativo. A aplicação foi local no epitélio vaginal, por meio de aplicadores vaginais de plástico, com marcador impresso de Ig. A recomendação foi que a aplicação fosse realizada diariamente e preferencialmente na parte da noite.

30 O Grupo 3 compreendeu as mulheres selecionadas para uso e aplicação de estrogênios conjugados ou controle positivo. A aplicação de cerca de 0,3mg de creme vaginal de estrogênios conjugados foi local, no epitélio vaginal, por meio de aplicadores vaginais de plástico, com marcador impresso de Ig. A recomendação foi que a aplicação fosse realizada diariamente e preferencialmente na parte da noite

As mulheres procederam com a aplicação diária do gel vaginal por períodos de 30 (trinta) dias, 90 (noventa) dias e 120 (cento e vinte) dias, conforme protocolo anterior descrito. Ao término de cada período as mulheres retornaram ao ambulatório para avaliação do uso do medicamento.

Os dados obtidos, como resultados durante todo o

período de tratamento, foram tabulados em planilhas do Microsoft Excel® para arquivamento de informações e contagem de campos. Os dados foram submetidos a análises estatísticas realizadas por meio de um programa de computador usual àqueles com conhecimento na técnica. Para a presente invenção, o programa selecionado para uso foi o pacote estatístico SPSS para Windows.

Os resultados foram obtidos por meio do estudo isolado dos três Grupos e são mostrados nas Tabelas 5, 6, 7 e 8 e Figuras 1, 2 e 3. Em seguida foi ainda realizado iam estudo comparativo entre os diferentes Grupos, conforme Tabelas 9, e 11 e figura 4. Um estudo comparativo dos resultados de FSH é mostrado na Tabela 11 e o estudo eco endometrial é mostrado na tabela 13. Tabela 5. Distribuição de Idade (anos) nos 3 grupos. GrupoXidade Mediana V. máximo V. mínimo Kruskal- Wallis (p) Isoflavona 57 69 52 (n=30) Placebo 57 69 51 (n=25) EEC (n=20) 56 65 48 0,467

Pelos resultados mostrados na Tabela 5, observa-se que não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre as medianas de idade nos 3 grupos (Kruskal-Wallis, p=0,467). O que demonstra que os Grupos foram pareados em relação à idade.

Os resultados de índice Meisels, que avaliam a

maturação do epitélio vaginal, ou seja, quanto maior o índice, melhor as condições tróficas do epitélio vaginal obtidos para o Grupo I, são mostrados na Tabela 6 e mostraram que houve diferenças estatisticamente significantes entre os três tempos (Friedman, p<0,001). 0 teste POST HOC de Dunn mostrou serem estatisticamente significantes as diferenças entre as medianas em todos os pares (0-30, 0-90 e 30-90).

20 Tabela 6. Valores de índice de Meisels nos tempos 0, 30 e 90 dias no grupo isoflavona (n=30)_

Tempo Mediana Valor Valor Friedman Dunn Dunn Dunn (dias) máximo mínimo (P) (P) (P) (P) 0-30 0-90 30-90 0 3,7 20,0 0,0 27,5 65, 0 0,0 90 46,2 85, 0 2,5 <0,001 <0,001 <0,001 <0,05

Os resultados de índice de Meisels obtidos para o Grupo II são mostrados na Tabela 7 e mostraram diferença estatisticamente significante entre as medianas de índice Meisels no grupo placebo, nos 3 tempos (Friedman, p<0,001). 0 teste POST HOC de Dunn mostra que as diferenças entre os pares 0-30 e 0-90 são estatisticamente significantes. Cabe salientar que este resultado só tem valor quando comparado a outros Grupos estudados.

Tabela 7. Valores de índice de Meisels nos tempos 0, 30 e 90 dias no grupo placebo (n=25)_

Tempo Mediana Valor Valor Friedman Dunn Dunn Dunn (dias) máximo mínimo (P) (P) (P) (P) 0-30 0-90 30-90 0 0,0 15, 0 0,0 10,0 85, 0 0,0 90 20,0 55, 0 0,0 <0,001 <0,010 <0,001 >0, 05

Os resultados de índice de Meisels obtidos para o Grupo III são mostrados na Tabela 8 e também mostraram diferença estatisticamente significante entre as medianas de índice de Meisels, no grupo EEC, entre os tempos 3 tempos (Friedman, p<,001). 0 teste POST HOC de Dunn mostra serem estatisticamente significantes apenas as diferenças entre as medianas dos pares 0-30 e 0-90. Tabela 8. Valores de índice de Meisels nos tempos 0, 30 e

90 dias no grupo EEC (n=20)

Tempo Mediana Valor Valor Friedman Dunn Dunn Dunn (dias) máximo mínimo (P) (P) (P) (P) 0-30 0-90 30-90 0 0,0 10,0 0,0 30,0 60,0 2,5 90 50, 0 65, 0 15, 0 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05

Foi encontrada diferença estatisticamente significante entre as medianas de índice de Meisels no grupo EEC, entre os tempos 3 tempos (Friedman, p<,001). O teste POST HOC de Dunn mostra serem estatisticamente significantes apenas as diferenças entre as medianas dos pares 0-30 e 0-90.

Estudos comparativos dos resultados para o índice

Meisels também foram realizados.

Tabela 9 . Comparação dos valores de índice de Meisels no tempo 0, nos 3 grupos. Grupo\Meisels Mediana V. máximo V. mínimo Kruskal- (0 dias) Wallis (p) Isoflavona 3,7 20,0 0,0 Placebo 0,0 15, 0 0,0 EEC 0,0 10, 0 0,0 0,176

15

Tabela 10. Comparação dos valores de índice de Meisels no

tempo 30 dias, nos 3 grupos.

Grupo\Meisels Mediana V. V. Kruskal- Dunn Dunn Dunn (30 d) máximo mínimo Wallis Iso- Iso- Pla- pla EEC EEC Isoflavona 27, 5 65,0 0,0 Placebo 10, 0 85,0 0,0 EEC 30,0 60,0 2,5 0,003 <0,0 5 >0, 05 <0, 01 Tabela 11. Comparação dos valores de índice de Meisels no tempo 90 dias, nos 3 grupos._

GrupoXMeisels 90 d Mediana V. máximo V. mínimo Kruskal- Wallis Dunn Iso- pla Dunn Iso- EEC Dunn Pla- EEC Isoflavona 46,2 85,0 2,5 Placebo 20,0 55, 0 0,0 EEC 50, 0 65, 0 15,0 0, 000 <0,0 01 >0,05 <0, 00 1

Pelos resultados mostrados na Tabela 9, nota-se que não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre as medianas de índice Meisels no tempo 0, entre os 3 grupos terapêuticos (Kruskal-Wallis, p=0,176) Entretanto, o mesmo não ocorreu ao analisar os resultados da Tabela 10. Na análise comparativa da Tabela 10, identificou-se diferença estatisticamente significante entre as medianas de índice de Meisels aos 3 0 dias, entre os 3 grupos terapêuticos (Kruskal-Wallis, p=0,003). O teste POST HOC de Dunn mostra serem estatisticamente significantes as diferenças entre as medianas dos grupos placebo e isoflavona e placebo-EEC. Não houve diferença significante entre os Grupos EEC e Isoflavona. O mesmo pode ser concluído pelos resultados da Tabela 11, onde houve diferença estatisticamente significante entre as medianas dos índices Meissels aos 90 dias, entre os 3 grupos terapêuticos (Kruskal-Wallis, p=0,000). O teste POST HOC de Dunn mostra que as diferenças estatisticamente significantes ocorrem entre as medianas dos grupos Isoflavona-placebo e placebo-EEC. Não houve diferença significante entre os Grupos EEC e Isoflavona.

25 O estudo comparativo para os resultados de FSH mostra que não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre as medianas de concentração de FSH inicial e aos 90 dias entre os 3 grupos terapêuticos (Kruskal-Wallis, p=0,176 e 0,188 respectivamente), conforme mostra a Tabela 12.

Tabela 12. Comparação das concentrações de FSH (mUI/mL) nos

tempos 0 e 90 dias, nos 3 grupos

Grupo\FSH Tempo Mediana V. máximo V. mínimo Kruskal- (dias) Wallis (p) Isoflavona 0 60, 5 80,0 48,0 Placebo 0 57, 0 70,0 48,0 EEC 0 59, 0 70,0 48, 0 0,176 Isoflavona 90 52,5 75,0 42, 0 Placebo 90 52,0 66, 0 40,0 EEC 90 55, 0 68, 0 47, 0 0,188

10

Comparativamente, também não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre as medianas de Eco endometrial nos tempos 0 e 90 dias, entre os 3 grupos terapêuticos (Kruskal-Wallis, p=0,652 e 0,497 respectivamente), conforme mostra a Tabela 13.

Tabela 13. Comparação dos resultados de ECO endometrial (mm) nos tempos 0 e 90 entre os 3 grupos. GrupoXEco Tempo Mediana V. máximo V. mínimo Kruskal- (dias) Wallis (p) Isoflavona 0 3 5 1 Plaeebo 0 2 4 1 EEC 0 3 4 1 0, 652 Isoflavona 90 2 3 1 Plaeebo 90 2 3 1 EEC 90 2 3 1 0, 497

Uma vez mostrados e analisados os resultados

comparativos do uso do gel de isoflavona com o uso de estrogênio conjugado de eqüino (ECC) , que é considerado o padrão ouro de tratamento, pode-se notar que o gel de isoflavona comporta-se de forma semelhante ao ECC, o que comprova a eficácia do gel de isoflavonas.

As manifestações atróficas vulvo-vaginais decorrentes

do hipoestrogenismo de diferentes causas, especialmente após a menopausa, são prevalentes e constituem freqüente motivo de consulta ginecológica. Os estrogênios utilizados por via vaginal são eficazes no tratamento, porém apresentam o inconveniente de absorção sistêmica com efeitos muitas vezes indesejáveis.

O contingente de mulheres que rejeitam, por algum motivo, a terapia hormonal e optam por uma terapia alternativa atinge cada vez um maior número de pacientes, tendo em vista o aumento da expectativa de vida e, também, em virtude das novas estratégias utilizadas para o diagnóstico e tratamento de afecções, em que a terapia hormonal é contra-indicada, destacando-se mulheres Il 20 portadoras de câncer hormônio-dependente.

As concretizações da presente invenção mostram-se uma alternativa eficaz e segura ao uso dos estrogênios no tratamento das afecções atróficas genitais.

25

Os medicamentos ora propostos possuem uma ação exclusivamente local, evitando que haja absorção do produto pelo epitélio vaginal e causando uma ação indesejável em outros tecidos, podendo ser utilizado por período prolongado, sem levar a alterações sistêmicas.

Claims (32)

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: uma quantidade farmacologicamente ativa de uma substância disruptora endócrina e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida substância ativa ser um fitoestrogênio selecionado a partir de compostos orgânicos naturais de origem vegetal.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por referido fitoestrôgenio ser extraído de espécies do grupo das leguminosas (Fabaceae).

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por referido fitoestrôgenio ser do gênero Glycine.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por as espécies vegetais do grupo do gênero Glycine serem selecionadas dentre Glycine albieans, Glycine aphyonota, Glyeine arenaria, Glyeine argyrea, Glyeine eaneseens, Glyeine clandestina, Glyeine curvata, Glycine cyrtoloba, Glycine falcata, Glycine gracei, Glycine hirticaulis, Glyeine hirticaulis subsp. Ieptosa, Glycine lactovirens, Glycine lati folia, Glycine latrobeana, Glycine microphylla, Glycine montis-douglas, Glycine peratosa, Glycine pescadrensis, Glycine pindanica, Glycine pullenii, Glycine rubiginosa, Glyeine stenophita, Glyeine syndetika, Glyeine tabaeina, Glyeine tomentella e Glyeine max.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a espécie vegetal selecionada ser a espécie Glyeine max Merr (isoflavona).

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por a isoflavona selecionada ser solúvel ou parcialmente solúvel em água e ainda, compreender tanto a forma glicosada quanto a forma aglicona.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por o extrato vegetal compreender entre 0,5% a 80% de isoflavonas totais (genisteina, dadzeína e gliciteína).

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o referido extrato vegetal compreender cerca de 40% de isoflavonas totais.

10. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizada por o referido extrato vegetal compreender cerca de 10% de isoflavonas totais.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o extrato de isoflavona possuir uma solubilidade parcial em água.

12. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender: uma quantidade farmacologicamente ativa de genisteina total isolada do extrato bruto de isoflavona e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a concentração de genisteina total (aglicona e glicona) variar entre 0,1 e 100%.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a concentração de genisteina total (aglicona e glicona) no referido extrato ser em torno de 60% a 70%.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 14, caracterizada por a concentração de genisteina na forma de glicona variar entre 40 a 80%.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a concentração de genisteina na forma de glicona variar entre 55 e 65%.

17. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracterizada por a concentração de genisteína na forma de glicona ser em torno de 60%.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a concentração de genisteína na forma de aglicona variar entre 0,1 e 10,0%.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por a concentração de genisteína na forma de aglicona ser em torno de 1,0%.

20. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender: uma quantidade farmacologicamente ativa de genisteína aglicona e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por a concentração de genisteína aglicona variar entre 0,1 e 10,0%, mas preferencialmente entre 05, e 1,5%.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por a concentração de genisteína na forma aglicona ser em torno de 1,0%.

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizada por serem utilizadas no tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino, como produto para higiene pessoal feminina e como cosmético para firmeza e rejuvenescimento da pele.

24. Uso das composições farmacêuticas, conforme reivindicada de 1 a 22, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das doenças decorrentes do hipoestrogenismo no trato genital inferior feminino.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por referido medicamento ser utilizado como um produto para a higiene pessoal da mulher.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por as formas farmacêuticas preferenciais do referido medicamento serem a pastosa e a líquida.

27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 24 a 26, caracterizado por o referido medicamento estar sob a forma pastosa.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por referido medicamento estar na forma de pomada, creme, pasta, gel, loção, uguentos, supositórios, emulsões, adesivos, comprimidos ou anel vaginal.

29. Uso, de acordo com as reivindicações 27 e 28, caracterizado por referido medicamento estar na forma de um gel.

30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 24 a 29, caracterizado por a via de administração do medicamento ser tópica.

31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 24 a 30, caracterizado por cerca de 5,OmL do fármaco na forma de gel ser aplicado à mulher, preferencialmente 1 (uma) vez ao dia.

32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 24 a 31, caracterizado pela dose diária da composição farmacêutica à base de isoflavonas totais ser de cerca de 40,Omg.