BRPI0610024A2 - processo para preparação de poliésteres reabsorvìveis por polimerização em massa - Google Patents

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BRPI0610024A2
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Purac Biochem Bv
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçãO DE POLIéSTERES REABSORVìVEIS POR POLIMERIZAçãO EM MASSA. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de poliésteres reabsorvíveis por polimerização em massa, em que os componentes reacionais são fundidos e homogeneizados em um reator sob agitação, a mistura reacional é então transferida para um reator de polimerização que apresenta um lúmen definido por uma parede de reação, em que essa parede do reator compreende pelo menos dois componentes que são fixados um no outro de forma passível de liberação e em que a distância mais curta de qualquer ponto nesse lúmen à parede de reação é menor que 8 cm, a mistura reacional é polimerizada e o polímero resultante é removido do reator de polimerização mediante liberação dos componentes da parede do reator, expondo longitudinalmente o polímero resultante. A invenção refere-se adicionalmente a um reator de polimerização que apresenta um lúmen definido por uma parede de reação para realizar esse processo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE POLIÉSTERES REABSORVÍVEIS POR POLIMERIZAÇÃO EM MASSA".
A invenção refere-se a um processo para preparação de poliés-teres reabsorvíveis por polimerização em massa, em que os componentesreacionais são fundidos e homogeneizados em um reator sob agitação e amistura reacional é então transferida para um reator de polimerização paraser polimerizada e subseqüentemente removida do reator de polimerização.
Poliésteres reabsorvíveis para os fins do presente processo sãopoliésteres alifáticos baseados em lactida (L-lactida, D-lactida, DL-lactida,meso-lactida) ou glicolida, bem como copolímeros com duas ou mais unida-des comonoméricas diferentes dos monômeros acima mencionados com umoutro e copolímeros dos monômeros com carbonato de trimetileno (TMC)e/ou épsilon-caprolactona. Esse grupo de poliésteres é preferencialmenteusado para preparar implantes reabsorvíveis para uso em corpos humanosou animais, tal como, por exemplo, para elementos de fixação, filmes, mem-branas, fios de sutura ou também para sistemas de transporte de fármaco.
Processos de polimerização para preparação de poliésteres re-absorvíveis são conhecidos do estado da técnica. Além de processos depolicondensação que podem somente ser usados para produzir poliésteresde pesos moleculares relativamente baixos, eles são preferencialmente pre-parados por polimerização por abertura de anel dos monômeros cíclicos cor-respondentes, a saber L-lactida, D-lactida, DL-lactida, meso-lactida, glicolida,carbonato de trimetileno, épsilon-caprolactona, com a adição de catalisado-res metálicos. Uma pluralidade de catalisadores é conhecida do estado datécnica. Preferencialmente, compostos de estanho ou zinco são utilizados.De acordo com o estado da técnica, aditivos que tornam possível controlar opeso molecular do polímero (moderadores de comprimento de cadeia) pode-rão ser adicionados à mistura reacional. Álcoois alifáticos tais como etanol,dodecanol, ácidos hidroxicarboxílicos, tal como ácido glicólico ou láctico, outambém ácidos lácticos oligoméricos ou água têm provado ser adequados.
Várias técnicas para a polimerização por abertura de anel delactidas e lactonas afins são também conhecidas do estado da técnica. Po-limerização por fusão ou em massa fundida, polimerização em massa, poli-merização em solução e polimerização em suspensão são descritas, porexemplo (por exemplo, J. Nieuwenhuis, Clinicai Materials, 10, 59-67, 1992).Dessas, polimerização por fusão e polimerização em massa são da maiorimportância técnica. A diferença entre as duas técnicas é a temperatura dereação. Considerando que todos os componentes reacionais estão em umestado fundido na polimerização por fusão, a polimerização em massa é rea-lizada a uma temperatura em que os monômeros estão no estado fundido eo polímero resultante encontra-se em um estado sólido. Dependendo do tipode monômero/polímero, a temperatura durante polimerização em massa po-derá situar-se entre cerca de 50°C e 190°C, considerando que para polime-rização por fusão temperaturas na faixa de cerca de 190°C a 230°C geral-mente têm de ser selecionadas.
A vantagem de polimerização em massa sobre polimerizaçãopor fusão está na temperatura de reação mais baixa: devido à temperaturamais moderada, reações secundárias ocorrem em um grau consideravel-mente menor. Reações secundárias durante polimerização são prejudiciaispor um lado, na medida em que elas causam terminação de cadeia na rea-ção em desenvolvimento e, desse modo, limitam o peso molecular do polí-mero. Também, a distribuição de pesos moleculares é ampliada, bem comoo teor de monômeros residuais. Poliésteres reabsorvíveis com um peso mo-lecular muito alto podem, portanto, somente ser produzidos por polimeriza-ção em massa e não por uma polimerização por fusão. As altas temperatu-ras de reação da polimerização por fusão também apresentam a desvanta-gem de que os polímeros resultantes poderão apresentar alguma descolora-ção. Essas impurezas produzidas a altas temperaturas são freqüentementeligadas ao polímero e, portanto, não podem ser removidas do produto emuma etapa de purificação subseqüente. Com respeito ao uso preferido dospoliésteres no corpo humano, esse uso é vantajoso para evitar contamina-ção de cada espécie.
Uma outra vantagem e uma temperatura de reação baixa é ocontrole de transesterificações durante a polimerização. Por um lado, rea-ções de transesterificação são mais lentas; desse modo, é possível impedirrandomização intensa das seqüências de monômeros durante copolimeriza-ção. Por outro lado, aumentando o tempo de reação, distribuição homogê-nea de monômeros no polímero pode ser também aumentada. Também de-vido às diferentes reatividades dos monômeros individuais, copolímeros comuma seqüência semelhante a blocos podem ser produzidos a baixa tempera-tura.
Sabe-se, particularmente com relação a poli(L-lactida), por e-xemplo das Patentes U.S. Nos. 4.539.981 e 4.550.449, bem como de J. Le-enslag, A. Pennings, Makromol. Chem., 188, 1809-1814, 1987, que por meiode uma escolha adequada das condições de reação tais como tempo de re-ação e temperatura, bem como a concentração do catalisador e o modera-dor de comprimento de cadeia, a polimerização em massa pode ser contro-lada conseqüentemente em termos do peso molecular do produto reacionale da velocidade da reação.
Considerando que polimerização por fusão pode prontamenteser realizada contínua ou descontinuamente em grande escala em um apa-relho de polimerização adequado, polimerização em massa apresenta impor-tantes problemas quando realizada em grande escala. Como a massa rea-cional solidifica durante a polimerização, não é possível realizar a reação emreatores agitados. O produto de reação toma a forma da parede interna doreator e tem de ser removido do reator como um bloco compacto. Assim, àmedida que as misturas reacionais aumentam gradualmente, blocos de ma-terial cada vez maiores são produzidos. A manipulação e também subse-qüente moagem em grânulos processáveis, portanto, tornam-se impossíveisno sentido de uma certa ordem de magnitude. Uma dificuldade adicional é aremoção do calor da reação. Na medida em que essas reações de polimeri-zação são intensamente exotermicas, e, além disso, a massa polimericaformada apresenta condutividade térmica muito pobre, em reatores maiorespoderão se formar gradientes de temperatura que dão origem a sérias e ina-ceitáveis inomogeneidades no produto. Essas inomogeneidades poderãotomar a forma de diferentes pesos moleculares e, no caso de copolímeros,em diferentes composições molares também. De acordo com a referência(1), a elevação de temperatura interna poderá ser de até 80°C.
Considerando que a literatura contém informação suficiente so-bre a escolha de parâmetros de reação adequados para polimerização emmassa em uma reação em pequena escala, particularmente para poli(L-lactidas), o estado da técnica não contém ensinamento quanto a como a re-ação pode ser realizada em uma escala industrial. Os Exemplos na literaturasão realizados em uma pequena escala até um máximo de algumas cente-nas de gramas e são, além disso, realizados em tubos de ensaio em labora-tório.
WO 03/057756 tenta resolver esse problema transferindo a mis-tura de monômeros para várias garrafas plásticas menores e polimerizandoa mistura reacional nessas garrafas. Após polimerização e resfriamento (aoar), os gargalos das garrafas são cortados e o polímero é removido.
Subtende-se que o uso dessas garrafas plásticas, às vezes até90, e a subseqüente remoção do polímero dessas garrafas são minuciosos,caros e de modo algum adequados para produção em escala industrial.
WO 03/006526 descreve um processo para a preparação de po-liésteres reabsorvíveis por polimerização em massa. Nessa publicação depatente, o problema refere-se à remoção do poliéster resultante do reator.Os poliésteres são obtidos polimerizando a mistura reacional em um reatortubular. A forma do reator é cônica de modo que durante contração do polí-mero resultante o polímero seja liberado e possa ser removido do reator.
Adicionalmente, no texto descreve-se que o diâmetro do reator tubular deveser de 3 cm ou menos a fim de impedir descoloração do polímero. O uso dereatores cônicos somente funciona quando polímeros cristalinos são prepa-rados: a contração de polímeros amorfos (isto é, copolímeros com mais de50% de monômeros diferentes de glicolida, D,L-polilactida, L,D,L-polilactida,etc.) é pequena demais para ser eficaz. Além disso, polímeros amorfos ten-dem a ser mais viscosos do polímeros cristalinos e, assim, remoção do rea-tor mostra-se ser mais difícil. Adicionalmente, como é indicado à página 6,linhas 23-27, esse processo apenas proporciona uma solução para produçãoem pequenos volumes. Nos exemplos, são dados volumes de 100 g, 400 g eum de 2 kg.
O problema é, portanto, proporcionar um processo que possaser usado em uma escala industrial para preparar poliésteres reabsorvíveispor polimerização em massa a temperaturas moderadas por meio do qualpoliésteres reabsorvíveis de alta qualidade possam ser produzidos em gran-de escala.
Descrição Detalhada da Invenção
Quando do desenvolvimento do processo, verificou-se que osproblemas descritos acima podem ser superados adaptando a forma e cons-trução do reator de polimerização. Assegurando-se de que a espessura damistura reacional que está presente nesse reator de polimerização seja man-tida pequena, o calor gerado durante a polimerização pode ser transferidopara as paredes do reator e nenhuma degradação do polímero ocorre. Alémdisso, a parede do reator deve compreender dois ou mais componentes quepodem ser liberados para remover o polímero resultante.
Nesse processo, os monômeros cíclicos são reagidos, de manei-ra conhecida de per si, com a adição de catalisadores metálicos e opcional-mente moderadores de comprimento de cadeia para formar os respectivospolímeros a temperaturas em que o monômero está presente sob forma fun-dida, mas o produto de reação é sólido ou virtualmente sólido.
A presente invenção, assim, refere-se a um processo para pre-paração de poliésteres reabsorvíveis por polimerização em massa, enquantoos componentes reacionais são fundidos e homogeneizados em um reatorsob agitação, em seguida a mistura reacional é convertida em um reator depolimerização que apresenta um lúmen definido por uma parede do reator,parede esta do reator que compreende pelo menos dois componentes quesão fixados um no outro de forma passível de liberação e em que a distânciamais curta de qualquer ponto nesse lúmen à parede do reator é menor que 8cm, a mistura reacional é polimerizada e o polímero resultante é removido doreator de polimerização mediante liberação dos componentes da parede doreator, expondo longitudinalmente o perfil do polímero resultante.
Como indicado acima, devido ao fato de que o lúmen em que areação ocorre apresenta uma forma específica, a espessura da mistura rea-cional permanece pequena e todo o calor gerado durante o processo de po-limerização pode ser suficientemente transferido para as paredes do reator esem degradação, e, portanto, sem que possa ocorrer inomogeneidade. Pre-ferencialmente, a distância mais curta de qualquer ponto nesse lúmen à pa-rede de reação é menor que 4 cm, mais preferencialmente a distância maiscurta é menor que 3 cm.
Embora a espessura da mistura reacional tenha de ser mantidapequena, será todavia possível criar reatores de polimerização com grandesvolumes e, desse modo, o processo de acordo com a invenção é muito ade-quado para uso em escala industrial. Isso se deve ao fato de que a parededo reator compreende pelo menos dois componentes que são fixados deforma passível de liberação juntamente durante polimerização e após resfri-amento os componentes são liberados um do outro para permitir remoção dopolímero. É essencial que os componentes sejam configurados de modo queapós liberação a forma do polímero resultante seja exposta longitudinalmente.Se esse não é o caso, ainda não está assegurado que a forma do polímeropode imediatamente ser removida. No estado da técnica, por exemplo, sãodescritos reatores tubulares dos quais a vareta de polímero resultante é des-locada removendo o tampão de borracha de silicone e mantendo o reator decabeça para baixo. Subtende-se que esse tipo de reatores pode somente serusado com produções de volumes relativamente pequenos. Essas conexõespassíveis de liberação poderão compreender sistemas parafuso/cavilha, do-bradiças, flanges, tampas ou combinações destes. Esses componentes esuas conexões passíveis de liberação apresentam a vantagem adicional deque a parede do reator pode facilmente ser inspecionada. Adicionalmente,como o perfil do polímero resultante não tem de ser removido via entrada damistura reacional, diversos aperfeiçoamentos na entrada da mistura reacio-nal tornam-se também possíveis, tais como diminuição do tamanho da en-trada e redução da quantidade de entradas necessárias. Em contraste comreatores em que polímeros são preparados de forma cônica, podem ser pre-parados perfis de polímeros que podem imediatamente ser processados empartículas menores tais como lascas ou grânulos e opcionalmente de modosubseqüente eliminando quaisquer monômeros não-reagidos por extraçãoou por métodos de dissolução/precipitação.
Várias formas do reator de polimerizaçao podem ser escolhidaspara criar um lúmen com a forma desejada e ainda um grande volume totalno reator. Em uma modalidade, o reator de polimerizaçao apresenta um lú-men em forma de vareta. Expandindo o comprimento do lúmen em forma devareta, o volume total de reação pode ser expandido sem afetar prejudicial-mente a transferência de calor do sistema total. Porque os componentes daparede do reator podem ser liberados após polimerizaçao e resfriamento e,desse modo, expondo a vareta de polímero longitudinalmente, a vareta depolímero resultante pode facilmente ser removida mesmo que o comprimen-to da vareta seja relativamente longa.
Em uma modalidade preferida, o reator de polimerizaçao possuipelo menos um lúmen de forma anular. Isso pode ser obtido com um reatorde polimerizaçao que é composto de duas ou mais formas cilíndricas fixadasumas nas outras, de modo que um lúmen de forma anular se forme entre asformas cilíndricas. Subtende-se que as formas cilíndricas não têm de serperfeitamente cilíndricas, mas que suas seções transversais podem ser pla-nas, cônicas ou poligonais, etc, e combinações das mesmas. Com o uso dediversas formas cilíndricas fixadas umas nas outras, outros volumes enor-mes de reator podem ser obtidos sem afetar prejudicialmente a transferênciade calor do sistema. Os lúmens de forma anular formados quando se utili-zam diversas formas cilíndricas fixadas umas nas outras são ligados de mo-do que a mistura reacional possa ser facilmente transportada para o reatorde polimerizaçao por uma entrada, o que simplifica a manipulação porqueapenas uma entrada tem de ser mantida inerte e pelo fato de que um grandereator de polimerizaçao é criado. Porque os componentes da parede do rea-tor podem ser liberados após polimerizaçao e resfriamento e, desse modo,expondo as formas do polímero longitudinalmente, as formas do polímeroresultante podem facilmente ser removidas mesmo que o reator seja com-posto de diversas formas cilíndricas.
Em uma outra modalidade preferida de acordo com a invenção,o reator de polimerização possui um lúmen em forma de placa. Isso pode serobtido com um reator de polimerização que é composto de duas ou maisperfis em forma de placa fixadas juntamente, opcionalmente com placas la-terais, para um lúmen em forma de placa. Subtende-se que as formas seme-lhantes a placas podem apresentar qualquer forma tais como circulares, re-tangulares, triangulares, multiangulares, etc. Com o uso de diversas formassemelhantes a placas fixadas juntamente, enormes volumes de reator po-dem ser obtidos sem afetar prejudicialmente a transferência de calor do sis-tema. Os lúmens em forma de placa formados quando se utilizam diversasformas semelhantes a placas são ligados de modo que a mistura reacionalpossa ser facilmente transportada para o reator de polimerização por umaentrada, o que simplifica a manipulação porque apenas uma entrada tem deser mantida inerte e pelo fato de que um grande reator de polimerização écriado.
No caso de diversas formas semelhantes a placas fixadas jun-tamente, os componentes que são fixados de modo passível de liberaçãopreferencialmente são as formas semelhantes a placas que durante libera-ção expõem placas de polímero longitudinalmente (isto é, em seu maiorcomprimento). Para formas semelhantes a placas retangulares, isso significana superfície definida pelo comprimento e largura da placa e não por suaespessura. Para formas semelhantes a placas circulares, isso significa a su-perfície definida pelo perímetro da forma circular e não a espessura do discode polímero. Assim, enormes volumes de reator podem ser obtidos sem afe-tar prejudicialmente a remoção das formas do polímero resultante. As placasde polímero resultantes podem facilmente ser processadas em partículasmenores.
A fim de facilitar remoção da forma polimérica resultante poderáser oportuno proporcionar os lúmens com divisores de compartimento, espe-cialmente quando reatores de polimerização são usados, nos quais diversasformas são ajustadas umas com as outras. Esses divisores de compartimen-to são, por exemplo, placas defletoras (baffles) que são colocadas no lúmendo reator.
Uma outra medida que pode ser tomada para assegurar que opolímero resultante pode ser removido facilmente do reator de polimerizaçãoé revestir as paredes internas do reator de polimerização. Preferencialmente,as paredes internas do reator de polimerização são revestidas com materialque é química e termicamente estável sob as temperaturas de reação, esco-lhido poderá ser usado para o processo. Revestimentos produzidos de plás-ticos selecionados dentre as poliolefinas, policarbonatos ou plásticos fluora-dos e parcialmente fluorados são preferidos. Polipropileno e politetrafluore-tano (Teflon®) são preferidos.
Porque o processo de polimerização é conduzido sob temperatu-ra elevada e a temperatura deve ser controlada precisamente, as paredes doreator de polimerização são preferencialmente ajustadas com um dispositivode aquecimento/resfriamento. Dispositivos de aquecimento/resfriamento a-dequados são aqueles que compreendem óleo como meio de aquecimen-to/resfriamento e sistemas de vapor/água/glicol. No estado da técnica men-ciona-se que dispositivos de aquecimento são colocados na parte externa doreator tais como banhos de óleo e camisas montadas na parte externa doreator. Logo que operações da escala industrial são desejadas não se faráessas sugestões no estado da técnica.
Um processo preferido compreende as seguintes etapas:
(a) fundir o(s) monômero(s) em um reator agitado;
(a1) adicionar o catalisador;
(a2) opcionalmente adicionar um moderador e/ou co-iniciadorde comprimento de cadeia;
(a3) homogeneizar a mistura reacional usando um agitador;
(b) transferir a mistura reacional para o reator de polimerização.
(c) realizar a reação de polimerização no reator de polimeri-zação até que o grau desejado de reação da polimerização seja obtido;(d) remover o polímero sólido formado a partir do reator depolimerização.
Processamento adicional pode ser realizado usando métodosconhecidos intrinsecamente, tais como, por exemplo, métodos de trituraçãopara grânulos e subseqüentemente extração e/ou por dissolução/precipita-ção eliminam quaisquer monômeros não-reagidos ou por meio de métodosde precipitação. Conforme mencionado acima, a forma em que o polímeroresultante é preparado é como tal que processamento adicional para partícu-las menores tais como cavacos, grânulos, etc, torna-se fácil.
Monômeros preferidos são aqueles que podem ser polimeriza-dos por meio de polimerização por abertura de anéis dos monômeros cícli-cos correspondentes, por exemplo, L-lactida, D-lactida, DL-lactida, meso-lactida, glicolida, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, oxalato de etileno,lactonas tais como beta-propionolactona, beta-butirolactona, pivalolactona,gama-butirolactona, delta-valerolactona, beta-metil-delta-valerolactona e ep-sílon-caprolactona, 1,3-dioxano.
Homopoliésteres selecionados dentre as polilactidas e poliglico-lidas, particularmente poli(L-lactida), poli(DL-lactida), poli-D-lactida e poli-TMC são preferidas.
Também preferidos são copoliésteres (incluindo dois ou maistipos de monômeros) selecionados dos seguintes grupos:
polilactidas que poderão ser obtidas de várias lactidas estereoi-soméricas, particularmente copoliésteres de L-lactida e DL-lactida, copoliés-teres de glicolida ou lactida e carbonato de trimetileno, copoliésteres de lac-tida, particularmente DL-lactida ou L-lactida e glicolida, copoliésteres de lac-tida e epsílon-caprolactona.
A ordem das etapas (a1) e (a2) poderá ser invertida. Dependen-do da natureza do catalisador e moderador e/ou co-iniciador de comprimentode cadeia, o catalisador poderá também ser dissolvido no moderador decomprimento de cadeia.
Em toda a reação, o espaço aéreo acima da mistura reacionaltorna-se inerte por meio de um gás anidro inerte. Argônio, hélio e nitrogêniosão preferidos, dos quais nitrogênio é particularmente preferido. Isso é por-que, prefere-se o uso de um reator de polimerização com lúmens múltiplosconectados.
A mistura reacional poderá ser transferida do recipiente de fusãopara o reator de polimerização usando bombas convencionais, por meio degravidade ou aplicando pressão ao reator de fusão usando um gás inerte,particularmente nitrogênio. Para eliminar quaisquer contaminadores particu-lados da fusão, um filtro de fusão produzido de plásticos ou aço inoxidávelpoderá ser interposto.
A capacidade do reator de polimerização poderá situar-se nafaixa entre 1 litro e 1.000 litros, preferencialmente na faixa entre 5 e 500 li-tros, mais preferencialmente na faixa entre 10 e 300 litros.
O reator para fusão e homogeneização da mistura reacional po-derá ser um reator convencional cuja parede interna consiste de um materialque é quimicamente inerte à mistura reacional, por exemplo, aço inoxidável,aço carbono, alumínio, cobre, prata, ouro, platina, cromo, níquel e zinco, ousuas ligas, vidro, esmalte ou Hastelloy. O tamanho preferido do reator de-pende do tamanho de batelada desejado e poderá situar-se na faixa entre 1e 1.000 litros. Para homogeneização, o reator poderá ser proporcionado comum agitador tal como um agitador mecânico, mas também extrusoras, amas-sadores, misturadores podem adequadamente ser usados no processo deacordo com a invenção.
As reações são geralmente realizadas sob uma temperatura en-tre 50°C e 230°C, preferencialmente entre 70°C e 170°C, particularmenteentre 100°C e 150°C. Algumas vezes usam-se mais favoravelmente progra-mas de temperatura durante a reação. As temperaturas de reação preferidas(e particularmente preferidas) dependem do monômero particular ou misturade monômeros e são, por exemplo, de:
L-lactida: 105 a 150°C (110 a 130°C)
D-lactida: 105 a 150°C (110 a 130°C)
DL-lactida: 125 a 170°C (125 a 160°C)
meso-lactida: 60 a 150°C (90 a 140°C)UDL-lactida: 110 a 150°C (110 a 140°C)
L-lactida/TMC: 105 a 150°C (105 a 120°C)
Mactida/
Epsílon-caprolactona: 105 a 150°C (105 a 140°C)
DMactida/TMC: 110 a 150°C (110 a 130°C)
L-lactida/glicolida: 105a170°C (105a150°C)
DL-lactida/glicolida: 110 a 170°C (110 a 150°C)
Glicolida: 130 a 190°C (140 a 180°C)
Glicolida/TMC: 110a190°C (120a160°C)
As reações são preferencialmente realizadas isotermicamente.
Em alguns casos, contudo, é vantajoso iniciar sob temperaturas mais baixasa fim de impedir reações fortemente exotérmicas, e elevar a temperatura àmedida que a reação prossegue a fim de aumentar a velocidade de reaçãodos monômeros. Isso se aplica particularmente à polimerização que envolvemonômeros de reatividade comparativamente baixa tal como carbonato detrimetileno ou epsílon-caprolactona. Diminuição da temperatura durante areação é naturalmente, também possível.
Catalisadores preferidos são compostos de estanho ou zinco,embora haletos de estanho (II) tais como cloreto de estanho (II) e alcóxidosde estanho (II) tal como octanoato de estanho (II) ou etilexanoato de estanho(II) sejam mais particularmente preferidos. Os aditivos usados para regular ocomprimento de cadeia e/ou co-iniciar a reação são compostos tais comoálcoois (alifáticos), ácidos polióis alifáticos, ácidos hidroxicarboxílicos e osésteres dos mesmos, água, ou lactidas oligoméricas. Água, ácido láctico,ácido láctico oligomérico, lactato de etila, lactato de butila, lactato de etil he-xila ou dodecanol são preferidos.
No processo os catalisadores são preferencialmente usados embaixas concentrações a fim de, por um lado, minimizar o desenvolvimento decalor durante a polimerização mantendo a velocidade de reação baixa e, poroutro lado, impedir que a massa da reação se polimerize a qualquer grauapreciável enquanto ela está ainda no reator de fusão, o que tornaria atransferência para o reator de polimerização mais difícil devido a aumento naviscosidade. Contudo, deve-se observar que alguma polimerização usual-mente tenha ocorrido no reator de monômero antes de transporte para o rea-tor de polimerização. Além disso, o uso de pequenas quantidades de catali-sador é vantajoso com relação ao uso dos poliésteres no corpo humano. Nocaso de compostos de estanho, as concentrações preferidas são de 1 a 100ppm, mais preferencialmente de 5 a 50 ppm (calculadas em cada caso comoestanho, com base na massa total de reação.
A concentração preferida do moderador de comprimento de ca-deia depende da estrutura do moderador e do peso molecular do polímerodesejado e situa-se entre 0 e 100.000 ppm, mais preferencialmente entre 0 e10.000 ppm, particularmente 50 a 9.000 ppm, com base na massa total dereação.
Os tempos de reação exigidos dependem da reatividade do mo-nômero ou monômeros, da temperatura selecionada e da concentração decatalisador e do grau de conversão exigido. Tempos de reação de entre 0,5e 25 dias, mais preferencialmente entre 1 e 10 dias, particularmente 2 a 9dias, são preferidos.
Como uma regra o grau de polimerização desejado é atingidoquando, dos monômeros usados, menos de 10%, preferencialmente de 0 a9%, mais preferencialmente de 0,1 a 7%, particularmente de 0,2 a 5%, estãopresentes no polímero obtido pelo processo de acordo com a invenção.
Os poliésteres preparados pelo processo de acordo com a in-venção geralmente apresentam uma viscosidade inerente (viscosímetro Ub-belohde, clorofórmio, 0,1%, 25° C) de entre 0,2 e 12 dl/g, preferencialmenteentre 0,5 e 10 dl/g, mais preferencialmente entre 1,0 e 9,0 dl/g.
Reatores de polimerização adequados são adicionalmente des-critos com o auxílio das Figuras 1 A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4 e 5.
A Figura 1A é uma vista da seção transversal de um reator depolimerização com um lúmen em forma de placas.
A Figura 1B é uma vista da seção transversal de um reator depolimerização que é montado de três formas semelhantes à placa ajustadasjuntamente com uma placa final.A Figura 2A é uma vista esquemática de um reator de polimeri-zação com um lúmen em forma de vareta.
A Figura 2B é uma vista da seção transversal do reator de poli-merização da Figura 2A.
A Figura 3A é uma vista esquemática de um reator de polimeri-zação com um lúmen em forma anular.
A Figura 3B é uma vista da seção transversal do reator de poli-merização da Figura 3A.
A Figura 4 é uma vista da seção transversal de um reator de po-limerização com dois lúmens em forma anular obtido por meio de ajuste deuma pequena forma cilíndrica para uma grande forma cilíndrica.
A Figura 5 é uma vista da seção transversal de um reator de po-limerização com dois lúmens em forma anular obtido por meio de ajuste deuma pequena forma anular para uma grande forma anular.
A Figura 1A é uma vista da seção transversal de um reator depolimerização que compreende uma forma semelhante à placa (1), e a Figu-ra 1B é uma vista da seção transversal desse reator de polimerização quecompreende três formas semelhantes à placa (1,1' e 1") e placa final (3) a-justado juntamente para formar lúmens em forma de placas (2,2' e 2"). Aforma semelhante à placa (1), é proporcionada com uma entrada (4), para amistura de reação, e um excesso (overflow) (5) que produz a conexão entreos lúmens em forma de placas (2, 2') do reator de polimerização. As formassemelhantes à placa (1, 1' e 1") e placa final (3) são liberalmente ajustadasjuntamente com acessórios (6). As formas semelhantes à placa (1, 1', 1")são proporcionadas com dispositivos de aquecimento/resfriamento (7).
Na Figura 2A é representada uma vista esquemática de um rea-tor de polimerização com uma forma anular (1) originando um lúmen emforma de vareta (2). Na Figura 2B é proporcionada uma vista da seçãotransversal do reator de polimerização da Figura 2A, o qual é proporcionadocom acessórios (6). Essa forma anular (1) compreende 2 componentes, asquais são liberalmente ajustadas juntamente.
Na Figura 3A é representada uma vista esquemática de um rea-tor de polimerizaçao com duas formas anulares (1, 1') ajustadas reciproca-mente originando um lúmen em forma anular (2). Na Figura 3B é proporcio-nada uma vista da seção transversal do reator de polimerizaçao da Figura3A, o qual é proporcionado com acessórios (6). Essa forma anular (1) com-preende 2 componentes que são liberalmente ajustados juntamente.
Nas Figuras 4 e 5 são proporcionadas vistas da seção transver-sal de reatores de polimerizaçao que compreendem três formas anulares(1,1 \1") ajustadas reciprocamente para originar lúmens (2,2'). As formasanulares são montadas a partir de dois componentes que são liberalmenteajustados juntamente com acessórios (6).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar alguns processosrealizados à guisa de exemplo para preparação dos poliésteres passíveis dereabsorver. Eles são pretendidos unicamente como métodos possíveis des-critos à guisa de exemplo sem limitar a invenção com seu conteúdo.
Exemplo 1
Encheu-se um reator de tubo que apresenta um lúmen em formade vareta (55,5 cm de comprimento, 16 cm de largura) com 12,5 kg de mo-nômero L-lactida. A mistura reacional foi polimerizada sob uma temperaturade 99°C por 96 horas (PLA 1), respectivamente a 105°C e 72 horas (PLA 2).Após resfriamento, e remoção do polímero, as propriedades (viscosidadeinerente V.l. e peso molecular Pm) do polímero resultante em forma de vare-ta foram medidas em diversos pontos da vareta, isto é,
sob 4 cm do topo: A
sob 28 cm do topo: B
sob 50 cm do topo: C
pontos A1, B1 e C1 estavam a 20 mm do lado,
pontos A2, B2 e C2 estavam a 30 mm do lado,
pontos A3, B3 e C3 estavam a 50 mm do lado.Os resultados são compilados na TABELA I
<table>table see original document page 17</column></row><table>
n.m.: não é medido
A partir desses dados é evidente que dentro da vareta de polí-mero, o polímero preparado é homogêneo.
Exemplo 2
Monômeros foram misturados e homogeneizados em um reatorde monômero e transportados para um reator de polimerização proporciona-do com um dispositivo de aquecimento/resfriamento em óleo compreenden-do 7 formas em placas e uma placa final ajustada juntamente produzindo 7lúmens em forma de placas. A mistura reacional foi polimerizada e após res-friamento, as formas em placas foram liberadas umas as outras e as placasde polímero resultantes foram removidas do reator. Em seguida, foram me-didas as propriedades (viscosidade inerente V.l. e teor de monômero residu-al % de MR) dos vários polímeros em forma de placa resultantes.Os resultados são compilados na TABELA II e TABELA III
Tabela II
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Tabela III
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Esses resultados mostram que os polímeros obtidos nos várioslúmens em forma de placa do reator, todos apresentam as mesmas proprie-dades.
Exemplo 3
Em um reator em forma de placa proporcionado com um disposi-tivo de aquecimento/resfriamento em óleo preparou-se ácido poli-L,L-láctico(PLA) e copolímero L-lactida/glicolida (m:m 85/15, PLG: 85:15) com umatemperatura de reação de 150°C e tempo de reação de 36 horas, e 150°C e48 horas, respectivamente.
Após resfriamento, foram medidas as propriedades (viscosidadeinerente V.I.. e peso molecular Pm) do polímero em forma de placa resultan-te sob diversos pontos da placa (50 x 70 x 5 cm), isto é,
- sob 5 cm do topo e 5 cm do lado: A
- sob 35 cm do topo e 25 cm do lado: B
- sob 65 cm do topo e 5 cm do lado: C
pontos A1, B1 e C1 estavam na superfície da placa,
pontos A2, B2 e C2 estavam a 1 cm de profundidade,
pontos A3, B3 e C3 estavam a 2,5 cm de profundidade,
Os resultados são compilados na TABELA IV
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Esses dados mostram que em ambas as placas de polímero, opolímero é homogêneo em toda a placa.

Claims (21)

1. Processo para preparação de poliésteres reabsorvíveis porpolimerizaçao em massa, no qual os componentes reacionais são fundidos ehomogeneizados em um reator, a mistura reacional é então transferida paraum reator de polimerizaçao que apresenta um lúmen definido por uma pare-de de reação, parede esta do reator que compreende pelo menos dois com-ponentes que são fixados um no outro de-forma passível de liberação e emque a distância mais curta de qualquer ponto nesse lúmen à parede de rea-ção é menor que 8 cm, a mistura reacional é polimerizada e o polímero re-sultante é removido do reator de polimerizaçao mediante liberação dos com-ponentes da parede do reator, expondo longitudinalmente o polímero resul-tante.
2. Processo, de acordo coma reivindicação 1, no qual a distân-cia mais curta de qualquer ponto nesse lúmen à parede de reação é menorque 4 cm.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, no qual a distân-cia mais curta de qualquer ponto nesse lúmen à parede de reação é menorque 3 cm.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o reator de polimerizaçao apresenta um lúmen em for-ma de vareta.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o reator de polimerizaçao apresenta pelo menos umlúmen de forma anular.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes 1-3, no qual o reator de polimerizaçao apresenta pelo menosum lúmen em forma de placa.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual as paredes internas do reator de polimerizaçao sãorevestidas com poliolefina.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual as paredes do reator de polimerizaçao são dotadas deum dispositivo de aquecimento/resfriamento.
9. Processo, de acordo com qualquer a reivindicação 8, no qualo dispositivo de aquecimento/resfriamento compreende óleo.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o polímero apresenta uma viscosidade inerente entre 0,2 e 12.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é uma poli-lactida ou poliglico-lida.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é poli(L-lactida).
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de várias lac-tidas estereoisoméricas.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de L-lactida eD,L-lactida.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é poli(D,L-lactida).
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de glicolida ecarbonato de trimetileno.
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de lactida eglicolida.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de DL-lactidaou L-lactida e glicolida.
19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de lactida ecarbonato de trimetileno.
20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o poliéster reabsorvível é um copolímero de lactida eépsilon-caprolactona.
21. Reator de polimerização que apresenta um lúmen definidopela parede do reator, parede esta do reator que compreende pelo menosdois componentes que são fixados um no outro de forma passível de libera-ção e que são configurados de modo que após liberação o lúmen é expostolongitudinalmente e em que a distância mais curta de qualquer ponto nesselúmen à parede de reação é menor que 8 cm, mediante liberação dos com-ponentes da parede do reator, expondo longitudinalmente o polímero resul-tante.
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