BRPI0600799B1

BRPI0600799B1 - Composição Farmacêutica contendo em associação ubidecarenona, dexpantenol e cloro-hexidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável para aplicação cutânea, seu processo de preparação e usos

Info

Publication number: BRPI0600799B1
Application number: BRPI0600799-6A
Authority: BR
Inventors: Alexandre Miguel Veiga Abreu Rocha; Augusto Eugénio Pardal Filipe; Isabel Maria Castro de Abreu
Original assignee: Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A.
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2019-07-23
Also published as: PT1700597E; EP1700597A1; DE602005019533D1; MA28210A1; BRPI0600799A; BRPI0600799B8; ATE458477T1; ES2341784T3; PL1700597T3; EP1700597B1

Abstract

composição farmacêutica contendo em associação ubidecarenona, dexpantenol e cloro e cloro-hexidina ou seu sal farmaceuticamente e aceitável para aplicação cutânea a presente invenção é relativa a uma composição farmacêutica que combina uma substância com atividade anti-oxidante, a ubidecarenona, com uma substância indutora da cicatrização, o dexpantenol, e com uma substância com atividade anti-séptica e desinfetante, a cloro-hexidina ou um seu sal, bem como ao método de preparação da composição farmacêutica que inclui a referida associação e, ao respectivo uso no tratamento das doenças anais, de que são exemplo as fissuras anais (aguda, crônica e secundária a outras condições clínicas).

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO EM ASSOCIAÇÃO UBIDECARENONA, DEXPANTENOL E CLORO-HEXIDINA OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL PARA APLICAÇÃO CUTÂNEA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USOS

Âmbito da invenção

A presente invenção é relativa a uma composição farmacêutica que combina uma substância com atividade antioxidante, a ubidecarenona, com uma substância indutora da cicatrização, o dexpantenol, e com uma substância com atividade anti-séptica e desinfetante, a cloro-hexidina ou um seu sal, bem como ao método de preparação da composição farmacêutica que inclui a referida associação e, ao respectivo uso no tratamento das doenças anais, de que são exemplo as fissuras anais (aguda, crônica e secundária a outras condições clínicas).

Descrição do estado da técnica

O canal anal é, funcionalmente, uma zona que se estende desde o anel anorretal até ao bordo do orifício anal. A porção superior é revestida sobretudo, por epitélio cilíndrico, enquanto a zona distai à linha dentada é revestida por um epitélio pavimentoso estratifiçado, sem glândulas sebáceas ou sudoríparas (anoderme).

Nas sociedades desenvolvidas, as doenças que atingem o ânus e/ou o reto apresentam taxas de prevalência e de incidência crescentes. Entre as doenças que afetam o ânus e o reto destacam-se pela sua relevância em termos de saúde pública, as hemorróidas (internas e externas) e as fissuras anais (a fissura anal aguda, a fissura anal crônica e a fissura anal secundária à doença inflamatória intestinal, a neoplasias e a processos infecciosos) .

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A fissura anal é uma úlcera da anoderme, com orientação longitudinal, estendendo-se desde a margem do ânus até à junção muco-cutâneo localizando-se preferencialmente na linha média posterior (90-98%). A maioria destas fissuras cura espontaneamente.

Contudo, uma pequena proporção destas lesões não cura e evolui para a cronicidade (tradicionalmente definida como a presença de sintomas com mais de 6 semanas de evolução ou, quando existe dor com uma duração inferior, na história pregressa estão referidos outros episódios semelhantes). A terapêutica da fissura anal aguda é conservadora, baseando se na recomendação de hábitos de higiene local e de vida (exemplo: dieta com fibra e atividade física regular), bem como na aplicação de preparações tópicas contendo combinações diversas cinchoina ou anti-inflamatórios (hidrocortisona, prednisolona, fluocortona), anti-sépticos p-aminobenzoato de descongestionantes administração de preparações tópicas contendo antiinflamatórios não esteróides (ΑΙΝΕ) , corticosteróides ou imunossupressores induzem a inibição da síntese de prostaglandinas, da síntese de

ADN e da replicação celular, da migração celular (ex.: ceratinócitos) que podem conduzir ao atraso regeneração e cicatrização), bem como à atrofia da anoderme adj acente.

Desta forma, um método de tratamento da fissura anal aguda deverá incluir a aplicação de substâncias cujos mecanismos de ação contrariem condições fisiopatológicas

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3/36 subjacentes, nomeadamente uma substância ativa com atividade anti-oxidante potente como é o caso da ubidecarenona, associada a uma substância com efeito indutor do processo de reparação da mucosa, designadamente do epitélio (reepitelização), como é o caso do dexpantenol, e uma substância com atividade anti-séptica e desinfetante.

A ubidecarenona, também denominada coenzima Qio (por apresentar uma cadeia lateral formada por 10 unidades isoprénicas), é uma quinolona lipossolúvel, que participa na transferência de elétrons na cadeia respiratória mitocondrial. A ubidecarenona reduzida apresenta grupos indol por aceitar hidrogênio, mas é capaz de oxidar-se e criar um ambiente redutor ao ceder esses mesmos hidrogênios. A ubidecarenona apresenta efeito citoprotector das células epiteliais pavimentosas e dos fibroblastos da anoderme. Esta ação citoprotectora decorre da inibição da peroxidação lipidica (estabilização das membranas celulares) e da prevenção da ocorrência de lesões do ácido desoxirribonucléico (ADN) celular. Desta forma, a ubidecarenona representa um fator muito importante de controlo da morte celular por necrose e por apoptose. (Martindale The Complete Drug Reference, 33^rd edition, The Pharmaceutical Press). A aplicação tópica de ubidecarenona possui um forte efeito antieritematógeneo (Ciência Cosmética).

A cloro-hexidina é um anti-séptico e um desinfetante de largo espectro, enquanto o dexpantenol (ácido pantatênico) apresenta um efeito fundamentalmente de regeneração da mucosa lesada.

O dexpantenol é um precursor alcoólico estável do

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4/36 ácido pantatênico, o qual representa a substância biologicamente ativa. Nos tecidos, incluindo a pele, o dexpantenol é rápida e completamente metabolizado em ácido pantatênico. O ácido pantatênico encontra-se envolvido na síntese da coenzima A, apresentando um papel importante no metabolismo dos hidratos de carbono, ácidos graxos e proteínas, na gliconeogénese, na síntese dos hormônios esteróides e porfirinas (Effect of Topically Applied Dexpanthenol on Epidermal Barrier Function and Stratum Corneum Hydration. Arzneim.-Forsch./Drug Res 50 (II), 659663 [2000]; Topical use of dexpanthenol in skin disorders. Am. J. Clin. Dermatol. 3 (6) : 427-433 [2002] ) . O dexpantenol atua como um umectante, melhorando a hidratação do stratum corneum, reduzindo a perda de água transepidérmica e promovendo a elasticidade cutânea. Por outro lado, a sua atividade de regeneração cutânea resulta da ativação da proliferação dos fibroblastos, fato que é relevante na cicatrização das feridas. O dexpantenol contribui ainda para a reepitelização acelerada da ferida tal como é monitorizada pela diminuição da perda de água por via transdérmica e diminui a sensação de prurido. Apresenta um risco reduzido de irritação ou sensibilização cutânea (Martindale The Complete Drug Reference, 33^rdedition, The Pharmaceutical Press).

A cloro-hexidina é uma bis-biguanida catiônica, bactericida ou bacteriostática contra um largo espectro de bactérias (Gram-negativas e Gram-positivas), fungicida e virucida. Apresenta uma toxicidade baixa para os mamíferos. O seu mecanismo de ação principal é a disrupção da membrana celular, causando a inibição do crescimento dependente da

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5/36 concentração, e a morte celular. Tem sido utilizada em inúmeras condições e situações clinicas tais como na desinfecção pré-operatório da superfície da pele, de feridas e de queimaduras, na lavagem das mãos e da cavidade bucal, na redução da acumulação da placa dentária, e na prevenção da ocorrência de complicações infecciosas após a realização de procedimentos estomatológicos, ou em úlceras aftosas orais, bem como na recidiva destas lesões (The Pharmaceutical Codex, ll^th edition; The Complete Drug Reference. Martindale. 33^rd edition. Pharmaceutical Press). A sua utilização não está associada ao aumento da incidência da resistência aos antibióticos. A sua aplicação em feridas abertas não atrasa o processo de cicatrização, como acontece por exemplo com a polivinilpirrolidona.

A fissura anal crônica caracteriza-se pela presença de uma úlcera de margens duras e fibrosas, pela possibilidade de observação das fibras do esfíncter anal interno no fundo da úlcera e pela ocorrência de uma prega cutânea no extremo distai ou de uma papila hipertrófica na margem proximal.

Na patogenia da fissura anal crônica admite-se que o processo patológico é iniciado por um traumatismo local de que resulta uma ferida, um espasmo do esfíncter anal interno e uma redução do fluxo sanguíneo da mucosa anal. Estes dois últimos fatores contribuem para o aparecimento de uma úlcera que persiste. A teoria isquêmica suporta a utilização de novos tratamentos que visam reduzir a pressão do esfíncter anal interno em repouso e melhorar assim o débito sanguíneo na comissura anal posterior.

Na fissura anal crônica são três as opções

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6/36 terapêuticas: a cirúrgica, a tópica e a aplicação de toxina botulinica, apresentando cada uma delas vantagens e desvantagens (McCallion K, Progress in the understanding and treatment of chronic anal fissure. Postgraduate Medicai Journal 2001; 77: 753-758). As terapêuticas cirúrgicas da fissura anal crônica são a esfincterectomia lateral interna e a dilatação anal. Ambas as técnicas podem causar uma significativa morbilidade, designadamente sob a forma de incontinência esfincteriana (30%). Assim, é preferível um método não cirúrgico. A disfunção da contractilidade do esfíncter anal interno pode ainda ser modulada pela administração tópica ou oral de compostos com atividade miorelaxante ou com a aplicação de toxina botulinica.

Como mencionado anteriormente, o traumatismo anal (eventualmente provocado pela passagem continuada de fezes duras), sobretudo se associado a condições locais de défice de irrigação arterial da mucosa e da camada muscular é um dos mecanismos subjacentes à instalação da fissura anal. Por outro lado, o processo inflamatório em torno da fissura instala-se de forma rápida e pode evoluir para a cronicidade. Finalmente, o ânus e o reto apresentam uma flora bacteriana rica que contribui para a persistência do processo inflamatório.

Desta forma, a terapêutica da fissura anal crônica, deverá beneficiar da administração de ubidecarenona como anti-oxidante potente, de dexpantenol como indutor do processo de cicatrização da mucosa anal e, finalmente, da cloro-hexidina como anti-séptico e desinfetante local, potente e de largo espectro. Para além do aumento do benefício terapêutico, espera-se um aumento da complacência

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7/36 do doente à terapêutica instituída.

No entanto, faz parte do conhecimento farmacêutico que, em relação aos requisitos de qualidade, existe uma grande dificuldade em preparar uma fórmula farmacêutica contendo três substâncias ativas diferentes, não só pelas incompatibilidades físico-químicas entre as diferentes substâncias ativas, como entre cada substância ativa e os diversos excipientes com diferentes propriedades, como ainda entre os próprios excipientes. Como é do conhecimento daqueles que conhecem a arte, a estabilidade de substâncias é menor quando veiculadas no estado líquido do que quando em estado sólido.

Quando as substâncias são formuladas, dissolvidas num veículo apropriado, estão sujeitas a fenômenos de hidrólise e de oxidação que provocam a degradação dessas substâncias (Carstensem, J.T. & Musa, M.N. (1972) J. Pharm.Sci 61 1112.; Higuchi, T., Marcus, A. D. & Bias, C. D. (1954) J. Am Pharm. Assoe. Sei. 60 1145); Chemical stability of pharmaceuticals (1979) Connors, K. A., Amidon, G. L. & Kennon, L. Wiley, New York; Kinetics and Mechanisms in stability of drugs (1967) Garrett, E. R. In: H.S.Bean, A.H.Beckett & J.E.Carless, Advances in Pharmaceutical Sciences, vol.2, Academic Press, New York).

A formulação de formas farmacêuticas semi-sólidas torna-se bastante complicada devido aos diversos componentes utilizados e às interações químicas possíveis, que podem ser de natureza ativo-excipiente, excipienteexcipiente e ativo-ativo.

No estado da técnica encontram-se descritas algumas associações que envolvem a ubidecarenona, o dexpantenol ou

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8/36 a cloro-hexidina, sendo, contudo, nova a associação destas três substâncias farmacologicamente ativas, nomeadamente:

- a patente DE20215776 relativa a um preparado cosmético para uso em piercing, contendo dexpantenol, gluconato de cloro-hexidina e glicerol;

- a patente DE3720048 relativa a um gel cicatrizante contendo sulfonamida e dexpantenol para utilização em úlceras de decúbito;

a patente EP787005	relativa	à	associação	de
dexpantenol com peróxido de	benzoila	no	tratamento	de
lesões da pele;
a patente US5985291	relativa	ao	tratamento	das

infecções	bacterianas	tópicas	pela cloro-hexidina e	de
mupirocin;
- a	patente W001/19330 Al	relativa	a composições	que
contêm dexpantenol e	glicina,	úteis	no tratamento	de
desordens	dermatológicas que envolvem a	desgranulação	dos

mastócitos.

São também conhecidas composições que contêm ubidecarenona, dexpantenol ou cloro-hexidina, nomeadamente: a patente US4654373 descreve a utilização da coenzima Qio para a aplicação tópica e tratamento cutâneo das doenças da pele;

- a patente EP146742 relativa a composições contendo Ubidecarenona úteis no tratamento de úlceras causadas pela radioterapia;

a patente EP0261362 refere-se a uma formulação contendo ubidecarenona para a aplicação em feridas;

a patente EP0208833 refere-se ao tratamento das úlceras de decúbito através da aplicação de um creme, loção

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9/36 ou ungüento que contém ubidecarenona;

a patente US2003/0105168 Al que descreve composições contendo ubiquinona;

- a patente EP610655 relativa a formulações estéreis com dexpantenol;

a patente GB1599159 reivindica composições farmacêuticas que contêm cloro-hexidina;

a patente US2004/0191274 Al relativa a um gel hidro-alcoólico contendo cloro-hexidina, útil na desinfecção das mãos sem provocar a destruição da barreira protetora natural da pele.

A preparação de uma forma farmacêutica, para administração tópica, de vários componentes ativos com características de solubilidade tão diferentes coloca diversos obstáculos, nomeadamente a sua solubilização para que possam apresentar alguma capacidade de penetração na derme onde irão apresentar atividade farmacológica. A atividade farmacológica das substâncias está dependente da sua capacidade de se solubilizar em nos meios fisiológicos, penetrando através das complexas estruturas da pele e atingindo os locais de ação.

A modulação da penetração percutânea é feita através da seleção criteriosa dos excipientes e da forma farmacêutica. A presente invenção trata de uma emulsão óleo em água (O/A) na qual a substância com atividade anti radicalar (Coenzima Qio) é solubilizada na fase oleosa da formulação e dispersa na fase aquosa onde se encontra o percursor do ácido pantatênico (dexpantenol) com propriedades umectantes. A substância com atividade antiséptica, cloro-hexidina, é suspensa num agente surfactante

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10/36 não iônico o que permite a sua distribuição homogênea pelas duas fases da emulsão, permitindo uma atividade eficaz contra os microrganismos que povoam as zonas afetadas.

Surpreendentemente, verificamos que a associação da ubidecarenona, com o dexpantenol, e a cloro-hexidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável e excipientes específicos permitiu o desenvolvimento de uma composição farmacêutica estável e adequada para aplicação cutânea em doenças anais, tais como a fissura anal aguda e a fissura anal crônica.

Descrição detalhada da invenção

É objeto da presente invenção a combinação da ubidecarenona com o dexpantenol e com a cloro-hexidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

É objeto da presente invenção uma composição farmacêutica que combina a ubidecarenona com o dexpantenol e com a cloro-hexidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e que seja em simultaneamente estável e adequada para aplicação cutânea.

É também objeto da presente invenção a preparação de uma composição farmacêutica, relativa à nova associação tripla constituída pela ubidecarenona, o dexpantenol e a cloro-hexidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente estável e adequada para aplicação cutânea.

Um quarto objeto da presente invenção é o uso da referida composição farmacêutica, compreendendo combinação da ubidecarenona com o dexpantenol e com cloro-hexidina, no tratamento das doenças anais, designadamente da fissura anal aguda e fissura anal crônica.

Um quinto objeto da presente invenção é o uso nas

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11/36 doenças anais da composição farmacêutica, compreendendo a combinação da ubidecarenona com o dexpantenol e com a cloro-hexidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um modulador dos canais iônicos.

A composição objeto da presente invenção compreende a associação da ubidecarenona, o dexpantenol e a clorohexidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável com excipientes geralmente utilizados em formulações destinadas a aplicação cutânea.

A composição contém um agente emoliente que consiste numa mistura de ésteres de álcoois saturados, entre C12 e Ci8, com ácidos gordos, nomeadamente o ácido caprílico (octanóico) e ácido cáprico (decanóico). A sua concentração varia entre 2,0% e 20,0% da massa total da composição, preferencialmente entre 5,0% e 10,0% da massa total da composição.

Os emolientes são substâncias que, quando incorporadas na superfície da pele, lhe transmitem uma sensação de suavidade e flexibilidade muito satisfatórias, elevando a adesão à terapêutica. A maioria dos estados patológicos da pele, em que ocorre a perturbação do equilíbrio do manto lipídico do estrato córneo, apresenta um processo descamativo intenso com sensação desagradável. A incorporação de um agente emoliente diminui a sensação de ardor, para além de ajudar na solubilização de fármacos pouco solúveis, como é o caso da ubidecarenona.

Devido à sua capacidade para se fundir entre as células do estrato córneo, os emolientes como sejam os ésteres de ácidos gordos, podem, teoricamente, auxiliar na melhoria da penetração, através da pele, de moléculas com

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12/36 baixa mobilidade nos processos de difusão.

Existem, na literatura, inúmeros exemplos de agentes com propriedades emolientes da pele. A seleção do agente emoliente deve ser feita tendo em atenção as características dos componentes ativos e do local de aplicação. Os ésteres de menor peso molecular e com elevada ramificação transmitem menos a sensação de gordura do que os ésteres de maior peso molecular e menos ramificados.

A composição contém também um veículo oleoso que consiste numa mistura de hidrocarbonetos cíclicos e hidrocarbonetos alifáticos, entre C14 e Cis. A ubidecarenona é uma molécula de elevada lipofilia, com solubilidade elevada em solventes apoiares como sejam o clorofórmio e o diclorometano. A sua concentração ótima varia entre 1,0% e 10,0% da massa total da composição, preferencialmente entre 2,0 e 5,0% da massa total da composição.

Preferencialmente, a solubilização da ubidecarenona, usando um veículo compatível com a pele, é conseguida com a seleção de uma mistura de hidrocarbonetos apoiares como seja a parafina líquida.

Devido às suas propriedades oclusivas, as misturas de hidrocarbonetos ou óleos minerais ou parafinas, são depositadas nos espaços intercelulares da pele, formando uma camada protetora e isolante. Esta propriedade oclusiva é aproveitada para facilitar a penetração cutânea de substâncias ativas pela diminuição da perda transcelular da água.

Um outro constituinte da composição é um agente espessante que compreende uma mistura de álcoois alifáticos, principalmente de álcool estearílico e álcool

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13/36 cetilico. Preferencialmente, as proporções deverão ser entre 50% a 70% de álcool estearilico e entre 20% a 35% de álcool cetilico. Preferencialmente ainda, a percentagem total destes dois álcoois deverá ser de, pelo menos, 90% da percentagem total em álcoois gordos.

A sua concentração ópima na composição varia entre 1,0% e 10,0% da massa total da composição, preferencialmente entre 3,0 e 8,0% da massa total da composição.

Este excipiente, vulgarmente designado por álcool cetoestearilico, é usado na presente invenção como estabilizador da emulsão, física por diminuição dos interna. Em combinação conferindo elevada estabilidade efeitos de coalescência da fase com surfactantes, o álcool cetoestearilico forma emulsões com microestruturas complexas e, dependendo da proporção utilizada, podem-se obter estruturas lamelares, cristais líquidos e geles.

Por outro lado, a presença desta mistura de álcoois gordos confere à composição uma capacidade de absorção de água que pode ser útil quando usada em feridas com produção de exsudado intersticial, mantendo as feridas secas e facilitando a cicatrização.

É ainda constituinte desta composição um surfactante não iônico que compreende ésteres de ácidos graxos com sorbitano polietoxilado e seus anidridos. Preferencialmente o surfactante deverá conter 20 moles de grupo etileno por cada mole de sorbitol. Preferencialmente ainda, o surfactante deverá ser um monoéster do ácido palmítico. A sua concentração ótima na composição varia entre 1,0% e 10,0% da massa total da composição, preferencialmente entre

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2,0 e 5,0% da massa total da composição.

A presença deste excipiente permite a homogeneização adequada da cloro-hexidina na presente invenção.

A cloro-hexidina, especialmente o seu cloridrato, é uma substância com solubilidade muito baixa nos diversos solventes, tornando-se difícil a sua completa homogeneização na emulsão. Por outro lado, a cloro-hexidina é também incompatível com os tensoativos iônicos, especialmente aniônicos.

Em relação às substâncias com atividade farmacológica que se associam, a ubidecarenona é incluída na composição em concentrações que variam entre 0,1% e 15% da massa total da composição, mais preferencialmente entre 0,5% a 7,5%, da massa total da composição. O dexpantenol é incluído na composição em concentrações que variam entre 1% e 15% da massa total da composição, mais preferencialmente entre 5% a 7,5%, da massa total da composição. A cloro-hexidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável é incluído na composição em concentrações que variem entre 0,1% e 5% da massa total da composição, mais preferencialmente entre 0,1% a 1%, da massa total da composição.

Os excipientes oleosos são selecionados, de entre os veículos oleosos habitualmente utilizados nas formas farmacêuticas semi-sólidas e atrás mencionados, os que a sua associação com as três substâncias ativas não revele incompatibilidades e em simultâneo permita a obtenção de uma formulação de características adequadas à aplicação cutânea.

De acordo com a presente invenção, o pH da composição deve variar entre 5 a 7,5, mais preferencialmente entre 5,5

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15/36 a 6,5 e, a viscosidade final da composição deverá estar compreendida entre 100 mPas e 20000 mPas, mais preferencialmente entre 350 mPas e 5000 mPas, quando determinada a uma temperatura entre 20°C e 25°C.

De seguida descreve-se sumariamente um modo de preparação:

Preparação da fase oleosa

Em recipiente de dimensões adequadas funde-se entre 65°C a 85°C, mais preferencialmente entre 70°C a 75°C o álcool cetoestearilico, a parafina liquida e o cococaprilato/caprato. Após obtenção de uma fase homogênea desce-se a temperatura para 50°C a 60°C, mais preferencialmente para 50°C e adiciona-se a ubidecarenona.

Preparação da fase aquosa

Em recipiente de dimensões adequadas aquece-se parte da água entre 70°C a 80°C e se solubilizam os conservantes. Após obtenção de uma solução deixa-se arrefecer a 50°C. Num outro recipiente, solubiliza-se o dexpantenol numa parte da água. Num outro recipiente, dispersa-se a cloro-hexidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no polissorbato 40. Após obtenção de uma dispersão homogênea, adicionam-se os conteúdos dos diferentes recipientes, agitando a 50°C.

Emulsão

Adiciona-se a fase aquosa à fase oleosa sob agitação, a 50°C. Deixa-se arrefecer muito lentamente até atingir a temperatura ambiente.

A ubidecarenona é uma molécula sensível à temperatura, degradando-se significativamente com o aumento desta. O recipiente deverá ser aquecido, inicialmente a uma temperatura compreendida entre 65°C e 85°C, de modo a

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16/36 liquefazer os excipientes oleosos. Após liquefação, a ubidecarenona deverá ser solubilizada nestes excipientes oleosos apenas, após o abaixamento da temperatura para valores compreendidos entre 50°C e 60°C, mais preferencialmente para 50°C.

A cloro-hexidina é uma substância sensível à temperatura. Soluções aquosas de cloro-hexidina, quando aquecidas sofrem degradação com aparecimento de um composto relacionado, a 4-cloroanilina. Nos ensaios efetuados com a presente composição, a cloro-hexidina suporta, sem degradação apreciável, pequenas passagens por temperaturas elevadas, pelo menos a 50°C.

A preparação da emulsão é feita preferencialmente usando o método de inversão de fases. A fase aquosa é adicionada à fase oleosa, lentamente e mantendo a temperatura da solução a 50°C.

A fase de adição da fase aquosa à oleosa mostrou-se muito crítica para a obtenção de uma emulsão homogênea. Quando a emulsão era arrefecida rapidamente, mesmo mantendo uma velocidade de agitação elevada, verificava-se uma solidificação rápida da ubidecarenona, formando-se uma massa sólida alaranjada suspensa numa emulsão de cor amarela, evidenciando uma estrutura heterogênea. Verificouse que o modo para a obtenção de uma emulsão estável e homogênea era efetuar a adição de fases a 50°C, arrefecer lentamente até aos 30°C e manter a agitação vigorosa da emulsão. Posteriormente, a solução deverá ser arrefecida até temperatura ambiente, diminuindo a velocidade de agitação.

A presente invenção é ilustrada pelos exemplos a

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17/36 seguir apresentados. No entanto, estes não devem ser limitativos da invenção.

Exemplo 1: Emulsão de ubidecarenona (7,5%) + dexpantenol (5,0%) + cloro-hexidina (dicloridrato de) (0,5%), m/m

- Composição

Tabela 1: composição qualitativa e quantitativa da emulsão (lote UCDP21-020172A)

Composição	g	Q, o
⁽¹⁾ Ubidecarenona ⁽²⁾ Dexpantenol ⁽³⁾ Cloro-hexidina (dicloridrato de)	2,25 1,50 0, 150	7,50 5, 00 0,500
Cetiol LC®(coco-caprilato/caprato)	3, 00	10, 00
Parafina líquida	1,20	4, 00
Lanette 0® (álcool cetoestearílico)	1, 80	6, 00
Tween 40® (polissorbato 40)	0, 900	3, 00
Metilparabeno (parahidroxibenzoato de metila)	0, 108	0,360
Propilparabeno (parahidroxibenzoato de propila)	0, 012	0, 040
(D, (2), (3>4g_Ua purificada	19, 08	63, 60
Massa de 1 bisnaga	30 g

⁽¹⁾' ⁽²⁾' ⁽³⁾A soma (ubidecarenona + dexpantenol + dicloridrato de cloro-hexidina) + água deverá ser igual a 22,979 g.

- Modo de preparação

- Preparação da fase oleosa

Em recipiente de dimensões adequadas fundiu-se a 70°C álcool cetoestearílico, a parafina líquida e o cocoPetição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 25/49

18/36 caprilato/caprato. Após obtenção de uma fase homogênea diminuiu-se a temperatura para 50°C e adicionou-se a ubidecarenona.

- Preparação da fase aquosa

Em recipiente de dimensões adequadas aqueceu-se parte da água a 80°C e solubilizaram-se os conservantes. Após obtenção de uma solução deixou-se arrefecer a 50°C. Num outro recipiente, solubilizou-se o dexpantenol numa parte da água. Num outro recipiente, dispersou-se o dicloridrato de cloro-hexidina no polissorbato 40. Após obtenção de uma dispersão homogênea, adicionaram-se os conteúdos dos diferentes recipientes, agitando a 50°C.

- Emulsão

Adicionou-se a fase aquosa à fase oleosa sob agitação, a 50°C. Desceu-se gradualmente a temperatura até atingir a temperatura ambiente.

A emulsão foi acondicionada em bisnagas de alumínio com revestimento fenólico.

- Avaliação da estabilidade da emulsão

As bisnagas contendo a emulsão foram armazenadas a 25°C/60%HR e 60°C. As amostras foram analisadas aos 0 dias, 7 dias e 21 dias de estabilidade. Em cada tempo de análise a formulação foi avaliada quanto ao aspecto, valor de pH, dosagem e compostos relacionados. A viscosidade da emulsão foi determinada (UCDP21-020172A) no tempo 0 dias e após 21 dias a 25°C/60% HR e 60°C. Para determinar este parâmetro utilizou-se um viscosímetro rotativo (Haake VT550, com rotor SV1) . Foram efetuadas 50 determinações (T= 25°C ±

1°C), à velocidade de 200 s^_1, durante 300 s.

As Tabelas 2 a 12 apresentam os resultados obtidos

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 26/49

19/36 durante o estudo de estabilidade acelerada.

• Aspecto

Tabela 2 : Aspecto da emulsão de ubidecarenona, dexpantenol e

DICLORIDRATO DE CLORO-HEXIDINA

Tempo (dias)	Condições de armazenamento
	25°C/60%HR	60°C
0	Creme brilhante de cor amarela alaranjada
7	Creme brilhante de cor amarela alaranjada
21	Creme brilhante de cor amarela alaranjada	Creme brilhante de cor amarela alaranjada com um ligeiro escurecimento

Na Tabela 2 pode observar-se a descrição do aspecto emulsão armazenada a 25°C/60%HR e 60°C.

• pH

Tabela 3 : Variação do pH da emulsão de ubidecarenona, dexpantenol

E DICLORIDRATO DE CLORO-HEXIDINA

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	6, 05	--
7	6, 08	6, 02
21	6, 04	6, 01

O pH da emulsão de ubidecarenona, dexpantenol e dicloridrato de cloro-hexidina doseada a 7,5%+5,0%+0,5% (m/m) manteve-se inalterado durante o estudo de estabilidade acelerada, mesmo após 21 dias a 60°C.

• Dosagem das substâncias ativas

Tabela 4 : Dosagem (%) da ubidecarenona durante o estudo de

ESTABILIDADE ACELERADA

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 27/49

20/36

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	102,49 ± 0,89	--
7	100,01± 0,14	96,44 ± 0,15
21	99,53± 0,17	91,00± 0,09

Tabela 5: Dosagem (%) do dexpantenol durante o estudo de

ESTABILIDADE ACELERADA

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	99,60 ± 0,17	--
7	101,34 ± 0,03	99,77 ± 0,23
21	102,05 ± 0,87	96,98 ± 0,19

Tabela 6: Dosagem (%) do dicloridrato de cloro-hexidina durante o

ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA

Tempo (dias)	Condições de armazenamento
25°C/60%HR	60°C
0	102,44 ± 0,37	--
7	102,40 ± 0,24	91,75 ± 1,86
21	102,92 ± 0,84	68,53 ± 0,98

• Dosagem dos conservantes

Tabela 7 : Dosagem (%) do conservante metilparabeno durante o

ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	103,07 ± 0,08	--
7	99,85 ± 0,04	98,91 ± 0, 65
21	99,11 ± 0,75	96, 86 ± 0,30

Tabela 8 : Dosagem (%) do conservante propilparabeno durante o

ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 28/49

21/36

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	104,57 ± 0,62	--
7	104,21 ± 0,38	102,47 ± 0,17
21	97,94 ± 0,86	94,26 ± 0,07

• Dosagem dos compostos relacionados

Tabela 9: Dosagem (%) dos compostos relacionados da ubidecarenona

DURANTE O ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA

Tempo (dias)	Condições de armazenamento
	25°C/60%HR	60°C
0	trr 0,71 (C0Q9) = 0,329 Total = 0,329	--
7	trr 0,71 (C0Q9) = 0,326 trr 1,44 = 0,021 Total = 0,347	trr 0,58 = 0,243 trr 0,71 (C0Q9) = 0,315 trr 0,76 = 0,357 trr 1,44 = 0,042 Total = 0,957
21	trr 0,71 (C0Q9) = 0,319 Total = 0,319	trr 0,57 = 0,446 trr 0,71 (C0Q9) = 0,237 trr 0,76 = 1,823 trr 0,83 = 0,019 Total = 2,525

L.Q. (limite de quantificação) = 0,24%

Tabela 10 : Dosagem (%) dos compostos relacionados do dexpantenol

DURANTE O ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	--	--

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 29/49

22/36

7	trr 2,07 = 0,599 Total = 0,599	trr 1,34 = 0, 619 trr 2,08 = 0,376 Total = 0,996
21	trr 1,33= 0,117 trr 2,04 = 0,514 Total = 0,632	trr 1,32 = 1,740 trr 2,04 = 0,571 Total = 2,310

L.Q. = 0,28%

Tabela 11: Dosagem (%) dos compostos relacionados do dicloridrato

DE CLORO-HEXIDINA DURANTE O ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA

Tempo (dias)	Condições de armazenamento
	25°C/60%HR	60°C
0	trr 0,82 (Imp B) = 0,032 trr 1,62 =0,118 trr 1,94 = 0,125 Total = 0,276	--
7	trr 0,82 (Imp B) = 0,026 trr 1,62 = 0,164 trr 1,93 = 0,100 Total = 0,289	trr 0,76 (Imp B) = 0, 157 trr 1,63 = 0,228 trr 1,93 = 0,268 Total = 0,654
21	trr 0,81 (Imp B) = 0,045 trr 1,57 = 0,205 trr 1,95 = 0,114 Total = 0,364	trr 0,74 (Imp B) = 0,481 trr 1,21 = 0,047 trr 1,46 = 0,047 trr 1,58 = 0,271 trr 1,95 = 0,452 Total = 1,298

L.Q. = 0,473% · Viscosidade

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 30/49

23/36

Tabela 12 : Viscosidade da emulsão (mPAs)

Tempo	Condições de	armazenamento
(dias)	25°C/60%HR	60°C
0	623, 12⁽¹⁾	--
21	621,38⁽¹⁾	453,38⁽¹⁾

(1) - Média de 38 determinações

O estudo de estabilidade preliminar das substâncias ativas e conservantes na formulação desenvolvida, efetuado em condições de stress, deu indicações de que a formulação desenvolvida seria estável.

Verificou-se uma diminuição acentuada do teor de dicloridrato de cloro-hexidina, a 60°C, após 21 dias. Este fato deve-se à sensibilidade desta substância ativa a temperaturas elevadas (Martindale The Complete Drug Reference, 32^rd edition, The Pharmaceutical Press).

A indicação de estabilidade foi confirmada com um estudo de estabilidade a tempo real (Exemplo 2) .

Exemplo 2: Avaliação da estabilidade de uma emulsão de ubidecarenona (7,5%) + dexpantenol (5,0%) + cloro-hexidina (dicloridrato de) (0,5%), m/m

A composição e modo de preparação são idênticos aos apresentados no exemplo 1. Este exemplo corresponde aos números de lote UCD6-01007-2B, UCD6-01007-2C e UCD6-010072D.

- Avaliação da estabilidade do creme

As bisnagas contendo o creme foram armazenadas a

25°C/60% HR, 30°C/60% HR e 40°C/75% HR. O creme foi analisado no tempo 0 dias, 3 meses e 6 meses nas três condições de armazenagem e, adicionalmente, aos 12 e 24 meses para a condição 25°C/60% HR. Os ensaios efetuados

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 31/49

24/36 consistiram na avaliação do aspecto, determinação do pH, avaliação da dosagem e compostos relacionados.

As Figuras 1 a 18 apresentam os resultados (pH, dosagem e compostos relacionados) do estudo de estabilidade efetuado para o creme de ubidecarenona + dexpantenol + cloro-hexidina (dicloridrato de), de acordo com o exemplo 2.

As Tabelas 13 a 21 apresentam de forma resumida os resultados obtidos para o dosagem dos compostos relacionados das substâncias ativas em estudo.

Figura 1: Variação do pH durante a estabilidade (24 meses, 25°C/60%HR);

Figura 2: Variação da dosagem da ubidecarenona durante a estabilidade (24 meses, 25°C/60%HR);

Figura 3: Variação da dosagem do dexpantenol durante a estabilidade (24 meses, 25°C/60%HR);

Figura 4: Variação da dosagem do dicloridrato de cloro-hexidina durante a estabilidade (24 meses, 25°C/60%HR);

Figura 5: Variação da dosagem do p-hidroxibenzoato de metila (24 meses, 25°C/60%HR);

Figura 6: Variação da dosagem do p-hidroxibenzoato de propila (24 meses, 25°C/60%HR);

Figura 7: Variação do pH durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);

Figura 8: Variação da dosagem da ubidecarenona durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);

Figura 9: Variação da dosagem do dexpantenol durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);

Figura 10: Variação da dosagem do dicloridrato de cloro-hexidina durante a estabilidade (6 meses,

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 32/49

25/36

30°C/60%HR);

Figura 11: Variação da dosagem do p-hidroxibenzoato de metila (6 meses, 30°C/60%HR);

Figura 12: Variação da dosagem do p-hidroxibenzoato de propila (6 meses, 30°C/60%HR);

Figura 13: Variação do pH durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);

Figura 14: Variação da dosagem da ubidecarenona durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);

Figura 15: Variação da dosagem do dexpantenol durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);

Figura 16: Variação da dosagem do dicloridrato de cloro-hexidina durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);

Figura 17: Variação da dosagem do p-hidroxibenzoato de metila (6 meses, 40°C/75%HR;

Figura 18: Variação da dosagem do p-hidroxibenzoato de propila (6 meses, 40°C/75%HR).

O aspecto do creme manteve-se inalterado durante o período de armazenamento.

O lote UCD6-01007-2B foi caracterizado quanto à distribuição granulométrica (Coulter LS 130, modelo óptico Fraunhofer, solvente água). Os valores obtidos em termos de tamanho de partícula foram 10% < 0,566 pm; 25% < 1,479 pm; 50% < 4,311 pm, 75%< 8,833 pm; 90% < 12,920 pm.

Como se pode verificar (Figura 1 à Figura 18), a composição farmacêutica para aplicação cutânea desenvolvida, apresenta uma elevada estabilidade, apesar de apresentar na sua composição três substâncias ativas de características físico-químicas distintas.

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 33/49

26/36 valor da dosagem para as três substâncias ativas que fazem parte da composição da formulação desenvolvida diminuiu ligeiramente, mas nunca desceu abaixo dos 95%, para qualquer uma das substâncias ativas nos 3 lotes 5 estudados (UCD6-01007-2B, UCD6-01007-2C e UCD6-01007-2D).

Simultaneamente com o decréscimo do valor de dosagem verificou-se um ligeiro aumento do teor de compostos relacionados (Tabela 13 à Tabela 21) . No entanto, este aumento foi sempre muito baixo.

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 34/49

Tabela 13: Estabilidade a longo termo lote UCD6-01007-2B (25 °C ± 2 °C / 60% ± 5% H.

o

II

O

		LO		l>	CN
		l>			O
	CN	τ—1		CO	CN
ra	K.	K.		K.	K.
Φ ra Φ	o II o	o II l>		o II τ—1	O II CN			CO LO	tr i
g	l>	l>	LO	CO			• 1
	o	o	o	O	O			O
CM	Cl	c		c	c
	tá	c		c	c
	-tá	-tá		-tá	-tá
					00
	CN	O		τ—1	CO
meses		K.		K.	K.
70=0	o II	LO CO	O II CN CO	o II CN CO			1^	tr i • 1
CM	O	t—1	o	O	t—1			o
τ—1	c	c		c	c
	c	c		c	c
	-tá	-tá		-tá	-tá
	II			II
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Φ Ê	o	CN	CN	CN	LO			LO
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	-tá			-tá
	II			II		II
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Φ	O	CO	CO		CO		CO
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cn	c	o	o	c	o	c	o	O
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	-tá			-tá		-tá

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Ό

P

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Ό

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P

Φ

1—1

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Ό

1—1

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 35/49 ,473%; n.q. = não quantificável

28/36

Tabela 14 : Estabilidade intermédia lote UCD6-01007-2B (30 °C ± 2 °C / 60% ± 5% H.R. )

Ensaios	Inicio	3 meses	6 meses
Compostos relacionados (%): Ubidecarenona Individuais (%) Total (%) Dexpantenol Individuais (%) Total (%) ¹Cloro-hexidina (dicloridrato de) Individuais (%) Total (%)	trr 0,68 = 0,340 0,340 trr 0,58 = 0, 885 0, 885 n.q.	trr 0,68 = 0,314 0,314 trr 1,20 = 0,779 trr 1,28 = 0,395 1, 174 n.q.	trr 0,69 = 0,234 0,234 trr 2,04 = 0,575 0,575 n.q.

¹L.Q. = 0,473%; n.q. = não quantificável

Tabela 15: Estabilidade acelerada lote UCD6-01007-2B (40 °C ± 2 °C / 75% ± 5% H.R.)

Ensaios	Inicio	3 meses	6 meses
Compostos relacionados (%): Ubidecarenona Individuais (%) Total (%)	trr 0,68 = 0,340 0,340	trr 0,68 = 0,333 trr 0,75 = 0,379 0,712	trr 0,69 = 0, 148 trr 0,76 = 0, 948 1, 096

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 36/49

29/36

Dexpantenol Individuais (%) Total (%) ¹Cloro-hexidina (dicloridrato de) Individuais (%) Total (%)

trr 0,58 = 0, 885 0, 885 n.q.

trr 1,19 = 0,481 trr 1,28 = 0,727 1,208 n.q.

trr 2,04 = 0, 611 0, 611 n.q.

¹L.Q. = 0,473%.

n.q. = não quantificável

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 37/49

30/36

Tabela 16: Estabilidade a longo termo lote UCD6-01007-2C (25 °C ± 2 °C / 60% ± 5% H.

O

o

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o

CM

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LO

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o

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O

,473%; n.q. = não quantificável

	ω
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0	4->
H	ω
Φ	o
CO	d
C
H	Co

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 38/49

31/36

Tabela 17 : Estabilidade intermédia lote UCD6-01007-2C (30 °C ± 2 °C / 60% ± 5% H.R. )

Ensaios	Inicio	3 meses	6 meses
Compostos relacionados (%): Ubidecarenona Individuais (%) Total (%) Dexpantenol Individuais (%) Total (%) ¹Cloro-hexidina (dicloridrato de) Individuais (%) Total (%)	trr 0,68 = 0,340 0,340 trr 0,57 = 0,420 0,420 n.q.	trr 0,68 = 0,350 0,350 trr 1,28 = 1, 109 1, 109 n.q.	trr 0,69 = 0, 175 trr 0,76 = 0, 104 0,279 trr 2,04 = 0,568 0,568 n.q.

íL.Q. = 0,473%; n.q. = não quantificável

Tabela 18 : Estabilidade acelerada lote UCD6-01007-2C (40 °C ±

2 °C / 75% ± 5% H.R.)

Ensaios	Inicio	3 meses	6 meses
Compostos relacionados (%): Ubidecarenona Individuais (%)	trr 0,68 = 0,340	trr 0,68 = 0,340	trr 0,69 = 0, 121 trr 0,76 = 0, 855

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 39/49

32/36

Total (%)	0,340	0,340	0, 976
Dexpantenol
Individuais (%)	trr 0,57 = 0,420	trr 0,57 = 0,420	trr 2,04 = 0, 634
Total (%)	0,420	0,420	0, 634
¹Cloro-hexidina
(dicloridrato de)
Individuais (%)	n. q.	n. q.	trr 0,65 =0,696
Total (%)	--	--	0,696
¹L.Q. =	0,473%; n.q.	= não quantificável

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 40/49

33/36

Φ CO Φ

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LO LO t—I o II

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Tabela 19: Estabilidade a longo termo lote UCD6-01007-2D (25 °C ± 2 °C / 60% ± 5% H.

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Φ CO Φ

Ê

CO Φ CO Φ

Ê <£>

CO Φ CO Φ

Ê cn o H

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CO C H ω o -p ω

U o\o ω o Ό tá tá o I—I υ cd I—i

CD tá tá tá O tá CD tá tá υ CD Ό I—I p

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 41/49

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O		o
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CN	tá	CO
t—1	tá	CO
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o		O
II		II
CN		CN
CO		CO

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° CN	LO CO	° O	CN
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II		II

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O H i—I O tá CD -P tá tá d X CD Q

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1—1	cd	tá	1—1	cd
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1—1	o	tá	Ό	1—1	o
	H	o	1—1	Ό	H
£		1-------------1	P	P
1—1		u	o	1—1
		I--------1	1-------------1
			υ
			1—1

¹L.Q. = 0,473%; n.q. = não quantificável

34/36

Tabela 2Ο : Estabilidade intermédia lote UCD6-01007-2D (30 °C ± 2 °C / 60% ± 5% H.R. )

Ensaios	Inicio	3 meses	6 meses
Compostos relacionados (%) : Ubidecarenona Individuais	trr 0,68 =	trr 0,68 =	trr 0,69 =
(%)	0,33	0,352	0,254
Total (%)	0,33	0,352	0,254
Dexpantenol Individuais	trr 0,84 =	trr 1,29 =	trr 2,04 =
(%)	0, 180	0, 926	0, 617
Total (%)	0, 180	0, 926	0, 617
^lorohexidina (dicloridrato de) Individuais (%)	n.q.	n.q.	n.q.
Total (%)	--	--	--

^.Q. = 0,473%; n.q. = não quantificável

Tabela 21: Estabilidade acelerada lote UCD6-01007-2D (40 °C ± °C / 75% ± 5% H.R. )

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 42/49

35/36

Ensaios	Inicio	3 meses	6 meses
Compostos relacionados (%) :
Ubidecarenona
Individuais	trr 0,68 =	trr 0,68 =	trr 0,69 =
(%)	0,33	0,339	0, 132
		trr 0,75 =	trr 0,76 =
		0,393	0,715
Total (%)	0,33	0,732	0, 847
Dexpantenol
Individuais	trr 0,84 =	trr 1,28 =	trr 2,04 =
(%)	0, 180	0,781	0, 656
Total (%)	0, 180	0,781	0, 656
^loro-
hexidina
(dicloridrato
de)
Individuais (%)	n.q.	n.q.	trr 0,65 = 0,703
Total (%)	--	--	0,703

¹L.Q. = 0,473%; n.q. = não quantificável

Exemplo 3: Estudo clinico

Num ensaio clinico efetuado em doentes portadores de fissura anal aguda, foi avaliada a eficácia e a 5 tolerabilidade de uma emulsão de ubidecarenona, dexpantenol e cloro-hexidina como método de tratamento associado às medidas higiênicas e dietéticas gerais. As avaliações da eficácia foram efetuadas após 4, 14, e 30 dias de tratamento. Foram considerados como parâmetros de avaliação

Petição 870180160467, de 10/12/2018, pág. 43/49

36/36 o encerramento da solução de continuidade da anoderme, bem como a evolução da dor, hemorragia e prurido através de uma escala visual analógica.

Exemplo 4: Estudo clinico

Num ensaio clinico comparativo e com distribuição aleatória, a emulsão constituída pela combinação de ubidecarenona, dexpantenol e dicloridrato de cloro-hexidina foi associada, em um dos dois grupos de tratamento, com um modulador dos canais iônicos.

Foram incluídos doentes portadores de fissura anal. A avaliação da eficácia foi efetuada às 2, 4 e 8 semanas de terapêutica. Foram considerados como parâmetros de avaliação o encerramento da solução de continuidade da anoderme, bem como a evolução da dor, hemorragia e prurido através de uma escala visual analógica. Por último foi considerado importante avaliar a taxa de recidiva da solução da anoderme após 24 semanas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica estável e adequada para a aplicação cutânea caracterizada por compreender uma combinação de ubidecarenona com dexpantenol e com a clorohexidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a ubidecarenona se encontra presente numa concentração compreendida entre 0,1% e 15% da massa da composição, mais preferencialmente entre 0,5% a 7,5% da massa da composição;

em que o dexpantenol se encontra presente numa concentração compreendida entre 1% e 15% da massa da composição, mais preferencialmente entre 5% a 7,5% da massa da composição;

em que a cloro-hexidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável se encontra presente numa concentração compreendida entre 0,1% e 5% da massa da composição, mais preferencialmente entre 0,1% a 1% da massa da composição; e em que se encontra enquanto uma emulsão óleo-em-água (O/A) para uso tópico anal compreendendo ainda excipientes e/ou adjuvantes tópicos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis serem selecionados dentre um ou mais emolientes, um ou mais veículos oleosos, um ou mais espessantes, um ou mais agentes tensoativos e um ou mais conservantes.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por se utilizar como emoliente, uma mistura de ésteres de álcoois saturados, entre C12 e C18, com ácidos gordos, nomeadamente o ácido caprílico

Petição 870190043663, de 09/05/2019, pág. 8/11

2/4 e cáprico.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo emoliente se encontrar presente numa concentração compreendida entre 2,0% e 20,0% da massa da composição, mais preferencialmente entre 5,0% e 10,0% da massa da composição.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por se utilizar como veículo oleoso, uma mistura de hidrocarbonetos cíclicos e hidrocarbonetos alifáticos, entre C14 e C18.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo veículo oleoso se encontrar presente numa concentração compreendida entre 1,0% e 10,0% da massa da composição, mais preferencialmente entre 2,0% e 5,0% da massa da composição.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por se utilizar como espessante, uma mistura de álcoois alifáticos, principalmente de álcool estearilico e álcool cetílico.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo espessante se encontrar presente numa concentração compreendida entre 1,0% e 10,0% da massa da composição, mais preferencialmente entre 3,0% e 8,0% da massa da composição.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por se utilizar como agentes modificadores da tensão superficial, surfactantes não iônicos compreendidos entre os ésteres de ácidos graxos com sorbitano polietoxilado e/ou seus anidridos.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a

Petição 870190043663, de 09/05/2019, pág. 9/11

3/4 reivindicação 9, caracterizada pelo agente modificador da tensão superficial se encontrar presente numa concentração compreendida entre 1,0% e 10,0% da massa da composição, mais preferencialmente entre 2,0% e 5,0% da massa da composição.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por conter como conservantes o parahidroxibenzoato de metila e/ou o parahidroxibenzoato de propila ou o propilenoglicol.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por apresentar um pH que varia entre 5 e 7,5, mais preferencialmente entre 5,5 a 7,5.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por apresentar um valor de viscosidade que varia entre os 100 mPas e os 20000 mPas, mais preferencialmente entre 350 mPas a 5000 mPas, a 25°C.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por apresentar estabilidade físico-química por um período mínimo de 2 anos.
15. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado por compreender as etapas de:

a) preparação de uma fase oleosa à qual se adiciona a ubidecarenona a uma temperatura compreendida entre 50°C e 60°C;

b) preparação de uma fase aquosa em que a clorohexidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é dispersa no agente tensoativo e o dexpantenol é dissolvido em água;

Petição 870190043663, de 09/05/2019, pág. 10/11

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c) emulsão a um temperatura compreendida entre 50°C e 60°C.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para uso como um medicamento.
17. Uso da composição como definida na reivindicação 1 caracterizado por ser para a preparação de um medicamento estável para o tratamento da fissura anal crônica.
18. Uso da composição, como definida na reivindicação 1 associada ao modulador dos canais iônicos Diltiazem, caracterizado por ser destinada ao tratamento da fissura anal crônica.