BRPI0518756B1 - Process for preparing a hydrogel sensitive to the pressure - Google Patents

Abstract

processo para preparar um hidrogel adesivo sensível à pressão. é fornecido um processo para preparar um hidrogel adesivo sensível à pressão, compreendendo: (a) fornecer um precursor oligomérico, o precursor oligomérico compreendendo uma porção oligomérica coberta na extremidade com insaturação etilênica, o precursor oligomérico sendo associado com ácido metacrílico; (b) fornecer um agente de reticulação etilenicamente insaturado, selecionado do grupo consistindo de monômero etilenicamente insaturado difuncional, monômero etilenicamente insaturado trifuncional e combinações dos precedentes; (c) curar por radical livre o precursor oligomérico e o agente de reticulação etilenicamente insaturado em água em um ph entre cerca de 3,5 e cerca de 9, para fornecer o hidrogel adesivo sensível à pressão.

Description

“PROCESSO PARA PREPARAR UM HIDROGEL ADESIVO SENSÍVEL À PRESSÃO” Esta invenção refere-se a um processo para a manufatura de materiais de hidrogel adesivo sensível à pressão e a métodos para a manufatura de artigos médicos com tais hidrogéis adesivos sensíveis à pressão.

FUNDAMENTOS

Os adesivos sensíveis à pressão dilatáveis, baseados em óxido de polietileno (PEO) são conhecidos e são geralmente úteis em qualquer um de uma variedade de artigos, incluindo artigos médicos. O uso de tais materiais em artigos médicos inclui curativos de ferimento, compressas de ferimento, lentes de contato, lentes intra-oculares, adesivos para tecidos biológicos, materiais de prevenção de adesão, adsorventes para purificação de sangue, materiais básicos para liberar agentes farmacológicos, eletrodos biomédicos e similares. O uso de materiais em odontologia pode também incorporar tais adesivos sensíveis à pressão para moldagens ou impressões dentais, adesivos dentais, restaurativos, revestimentos, compósitos, selantes e similares. Como aqui usado, aplicações “médicas” são destinadas a abranger aplicações dentais, incluindo adesivos dentais, restaurativos, revestimentos, compósitos, selantes etc. Em razão de os géis poliméricos dilatáveis em água terem composições e propriedades mecânicas similares àquelas dos tecidos biológicos, tais géis podem ser aplicados em uma larga variedade de campos no futuro.

Um método comum para dar um desejado equilíbrio (pegaj osidade) entre coesividade e adesão nos materiais adesivos sensíveis à pressão tem sido pelo uso de radiação de alta energia (p. ex., ultravioleta) para auxiliar na reticulação aleatória do PEO a um predeterminada densidade de retículos. Um método alternativo envolve a cura por radical livre de uma terminação de precursor baseada em PEO coberta com insaturação etilênica.

Este método alternativo utiliza um procedimento para construir o peso molecular do precursor a um desejado nível de polietileno glicol díaminas e diisocianatos de baixo peso molecular, através de múltiplas reações de condensação e cobertura na extremidade com porções etilenicamente insaturadas. Embora eficaz, este método alternativo requer controle preciso das reações de extensão de cadeia, que pode ser muito trabalhoso e demorado. Na preparação dos precursores precedentes, o material PEO de um peso molecular desejado é primeiro coberto na extremidade com insaturação etilênica reativa. Grupos finais adequados poderíam incluir qualquer um de uma variedade de materiais. Os grupos finais metacrilato podem ser desejados onde o material adesivo final é para ser usado em aplicações médicas. Os metacrilatos são geralmente de fácil produção e têm um baixo potencial para provocar irritação da pele. É desejável proverem-se materiais adesivos, tais como hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, de precursores oligoméricos cobertos na extremidade com insaturação etilênica. É também desejável proverem-se os materiais adesivos precedentes em uma maneira mais eficiente e de custo eficaz do que foi anteriormente fornecido na técnica. É desejável prover-se o precursor oligomérico precedente como uma porção de poliéter coberto na extremidade com insaturação etilênica e prover ainda os hidrogéis adesivos precedentes para uso em aplicações médicas, se desejado.

SUMÁRIO A presente invenção fornece um processo para preparar um hidrogel adesivo sensível à pressão, compreendendo: (A) prover um precursor oligomérico, o precursor oligomérico compreendendo uma porção de poliéter coberto na extremidade com insaturação etilênica, o precursor oligomérico sendo associado com o ácido metacrílico; (B) prover um agente de reticulação etilenicamente insaturado, selecionado do grupo consistindo de monômero etilenicamente insaturado difuncional, monômero etilenicamente insaturado trifuncional e combinações dos precedentes; (C) curar por radical livre o precursor oligomérico e o agente de reticulação etilenicamente insaturado em água em um pH entre cerca de 3,5 e cerca de 9, para prover o hidrogel adesivo sensível à pressão. “Gel” ou “hidrogel” significa um material gel, compreendendo um colóide, dispersão, suspensão ou similares, em que as partículas (p. ex., partículas poliméricas) estão na fase externa ou de dispersão e a água é a fase dispersa. Os géis ou hidrogéis podem existir em estados variáveis de hidratação e são tipicamente capazes de dilatar, sem dissolver, quando contatados com água ou fluidos baseados em água (p. ex., fluidos corporais incluindo sangue, plasma e fluido ou fluidos intracelulares similares a fluidos corporais, tais como solução salina fisiológica). A frase “associado com ácido metacrílico” refere-se à presença de ácido metacrílico. No contexto das formas de realização descritas, o ácido metacrílico é tipicamente associado com o precursor oligomérico como um sub-produto da reação, para fornecer o precursor como uma porção de poliéter coberto na extremidade com insaturação etilênica. Em algumas formas de realização, por exemplo, polietileno glicol é reagido com anidrido metacrílico. Embora o anidrido metacrílico reaja para fornecer grupos terminais etilenicamente insaturadas no poliéter, qualquer anidrido não reagido pode ser hidrolisado para fornecer uma concentração residual do ácido metacrílico, que permanece associada com o precursor oligomérico. Entretanto, a frase precedente também abrange ácido metacrílico que foi adicionado ao precursor oligomérico, por exemplo.

Aqueles hábeis na técnica entenderão ainda os detalhes da presente invenção, quando da recapitulação do resto da revelação, incluindo a descrição das formas de realização não limitativas da invenção, em seguida a uma breve descrição do desenho.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Ao descrever as formas de realização da invenção, é feita referência aos vários desenhos, em que numerais de referência iguais indicam estruturas, em que: A Figura 1 é uma vista em planta de topo de um eletrodo biomédico, contendo o adesivo sensível à pressão hidrofílico da presente invenção; A Figura 2 é uma vista seccional explodida do eletrodo biomédico da Figura 1; A Figura 3 é uma vista seccional de uma cobertura de pele de mamífero médica, contendo o adesivo sensível à pressão hidrofílico da presente invenção; A Figura 4 é uma vista seccional de um dispositivo de suprimento farmacêutico, contendo o adesivo sensível à pressão hidrofílico da presente invenção; e A Figura 5 é uma vista explodida de um eletrodo biomédico empregando o adesivo sensível à pressão hidrofílico da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção fornece um processo para produzir hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, derivados de uma solução aquosa de um precursor oligomérico, compreendendo o produto de reação da porção de poliéter e uma porção etilenicamente insaturada. O anidrido metacrílico é usado no processo inventivo para fornecer insaturação etilênica em um precursor oligomérico. Qualquer anidrido não reagido tipicamente resulta na produção de ácido metacrílico como um subproduto que pode ser associado com o precursor oligomérico em níveis de até alguns milhares de ppm. O ácido metacrílico pode ser um irritante significativo, se incluído em uma formulação adesiva para uso com artigos médicos e similares. Além disso, a presença de ácido metacrílico pode impedir a polimerização do radical livre do hidrogel adesivo. A remoção do ácido do produto de reação requereu no passado o uso de um vácuo ultra-elevado (p. ex., 10 mícrons Hg), assim adicionando significativa despesa ao processo, porém ainda deixando pelo menos parte do ácido metacrílico associado com o precursor oligomérico. O processo inventivo reconhece o efeito potencialmente nocivo do ácido metacrílico sobre a polimerização do precursor oligomérico, para prover um hidrogel adesivo sensível à pressão. A invenção fornece um processo que inclui uma etapa de cura para curar o precursor oligomérico na presença do ácido metacrílico na água, pelo controle do pH da solução durante a cura. A invenção fornece também processos para a manufatura de artigos médicos. O processo da invenção facilita a cura do precursor oligomérico com um reticulador na presença de água e ácido metacrílico residual, por polimerização de radical livre. Em algumas formas de realização, a polimerização de radical livre é realizada usando-se luz ultravioleta para iniciar a reação de polimerização. O hidrogel obtido pelo processo inventivo é útil como um adesivo biomédico sensível à pressão, que pode ser formulado para transmitir/receber sinais elétricos quando usados como um componente de um eletrodo biomédico. O hidrogel adesivo pode também ser usado como um dispositivo de suprimento médico, para suprir farmacêuticos ou outros ingredientes ativos à ou através da pele de mamífero. O hidrogel adesivo pode também ser útil como um componente em uma cobertura de pele para proteger pele de mamífero ou aberturas de pele de mamífero com agentes antimicrobianos. A invenção fornece um processo para a manufatura de um hidrogel adesivo sensível à pressão hídrofílico, produzido de uma rede derivada de poliéter solúvel em água, plastificada com um plastificante essencialmente não volátil, presente em uma quantidade suficiente para formar um hidrogel adesivo sensível à pressão coesivo. O processo da invenção exibe uma surpreendente dependência do pH durante a polimerização (ou cura). O material de hidrogel da presente invenção pode ser usado em artigos médicos. Em algumas formas de realização, o material de gel é absorvente e pode ser vantajosamente transparente onde a inspeção de um material subjacente ou condição médica pode ser desejada. Para artigos médicos, tais como curativos de ferimento, a transparência permite a inspeção visual do ferimento, sem necessidade de primeiro remover o curativo de ferimento. Em algumas formas de realização, o material de gel será tanto absorvente como transparente.

Os artigos médicos, particularmente curativos de ferimento, produzidos de acordo com o processo da invenção são tipicamente capazes de remover exsudato em excesso do ferimento, mantendo um ambiente de ferimento úmido; permitindo troca de gás, de modo que oxigênio, vapor de água e bióxido de carbono possam passar através do artigo; são termicamente isolantes para manter o ferimento na temperatura do corpo; podem ser impermeáveis a líquidos e microorganismos, para minimizar contaminação e infecção; e podem ser não-aderentes ao ferimento, de modo que não seja feita avaria ao tecido granulante.

Um hidrogel feito de acordo com o processo da presente invenção pode ser absorvente pelo fato de ser capaz de absorver fluidos tais como quantidades moderadas a grandes quantidades de vários fluidos (p. ex., fluidos corporais), enquanto retendo a integridade estrutural e tipicamente a transparência do hidrogel. O hidrogel feito de acordo com a presente invenção é “absorvente” pelo fato de tipicamente absorver pelo menos seu próprio peso de uma solução salina isotônica (0,9 % em peso de cloreto de sódio em água deionizada) após 24 horas em temperatura ambiente. Isto é, o material tem uma absorvência de pelo menos 100 % em peso. Mais preferivelmente, o material gel pode absorver pelo menos duas vezes seu peso (200 % em peso de absorvência), mesmo mais preferivelmente pelo menos quatro vezes (500 % em peso de absorvência)de uma solução salina isotônica, após 24 horas em temperatura ambiente. Tipicamente, o material de gel da presente invenção pode absorver até oito vezes seu peso de uma solução salina isotônica.

Em algumas formas de realização, os materiais de hidrogel, produzidos de acordo com o processo da invenção, são relativamente flexíveis. A flexibilidade permite que um artigo médico, incorporando o materiais de hidrogel, seja facilmente aplicado a uma parte dobrável de um corpo, tal como uma junta etc. Materiais não-flexíveis podem também ser produzidos de acordo com a presente invenção e podem ser usados como materiais de vedação de ferimento, por exemplo. O materiais de hidrogel feito de acordo com o processo da presente invenção é tipicamente biocompatível, pelo fato de que o hidrogel ter a capacidade de contatar os tecidos corporais e/ou fluidos corporais sem significativas reações adversas.

Como mencionado, os materiais de hidrogel feitos de acordo com a presente invenção possuem propriedades adesivas sensíveis à pressão e os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão feitos de acordo com a presente invenção tipicamente compreendem polímeros reticulados, resultantes da polimerização do precursor oligomérico e agente de reticulação, em que o precursor oligomérico é um poliéter coberto na extremidade com insaturação etilênica. Em algumas formas de realização, o precursor oligomérico é um metacrilato de poliéter que, quando regido com um agente reticulante adequado, fornece um polímero de hidrogel adesivo sensível à pressão, exibindo uma temperatura de transição vítrea menor do que -15°C.

Em algumas formas de realização, os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, feitos de acordo com a presente invenção, são bacteriostáticos e possuem báxo odor. As propriedades bacteriostáticas e/ou de baixo odor podem ser inerentes, Em algumas formas de realização, os agentes bacteriostáticos e agentes de remoção de odor podem ser adicionados para aumentar estas propriedades do material de hidrogel. Tais materiais são descritos com maiores detalhes abaixo.

O material de hidrogel feito de acordo com a presente invenção compreende um polímero de um oligômero polimerizável, radicalmente livre, de poli(alquileno óxido) multifuncional (p. ex., um precursor oligomérico). Em algumas formas de realização, o oligômero de poli(alquileno óxido) tem um peso molecular médio ponderai de pelo menos cerca de 6000. Os oligômeros com pesos moleculares menores do que isto podem ser indesejavelmente quebradiços. Em algumas formas de realização, o oligômero multifuncional pode ter um peso molecular médio ponderai de pelo menos cerca de 8000 e, com ffeqüência, pelo menos cerca de 12000. Os materiais feitos de acordo com a presente invenção podem ter pesos moleculares significativamente mais elevados também. Em geral, o oligômero multifuncional terá um peso molecular que fornece um oligômero em um estado escoável e processável em temperatura ambiente (p.ex., em um estado líquido). Entretanto, os oligômeros multifuncionais de elevado peso molecular, que são escoáveis em temperatura ambiente, podem ser usados se puderem ser processados empregando-se diluentes ou outros aditivos e/ou temperaturas elevadas (p. ex., temperaturas de extmsão). A multifuncionalidade do oligômero resulta em reticulação na polimerização. Tipicamente, quando mais elevado o peso molecular do oligômero de poli(alquileno óxido) multifuncional maior a distância resultante entre os retículos do material gel final (isto é, mais baixa a densidade de retículos). Em algumas formas de realização, uma menor densidade de retículos também fornecerá desejáveis propriedades mecânicas, com um desejável equilíbrio de deformação (isto é, elasticidade) e resistência à tração, bem como força coesiva na forma dilatada.

Em algumas formas de realização, os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, feitos de acordo com o processo da presente invenção, são primeiro preparados expondo-se a uma fonte de radicais livres um porção de poliéter difuncional com extremidade coberta com insaturação etilênica. Porções de poliéter adequadas podem ser derivadas de poli(etileno glicol), por exemplo, enquanto a insaturação etilênica pode ser provida com grupos terminais compreendendo metacrilato, para fornecer, pelo menos em parte, um precursor oligomérico compreendendo dimetacrilato de polietileno glicol, Outras porções de poliéter adequadas incluem copolímero aleatório de poli[etileno glicol co-propilenoglicol], por exemplo, Em formas de realização em que o dimetacrilato de polietileno glicol é o oligômero multifuncional do processo da invenção, o precursor oligomérico pode ser preparado de acordo com o processo descrito, por exemplo, no Pedido de Patente US, No. 2003/0203011, cuja inteira descrição é incorporada aqui por referência. Resumidamente, um precursor oligomérico adequado pode ser obtido via a ração de polietileno glicol e anidrido metacrílico, na presença de antioxidante, tal como 2,6-diterc-butil-4-metilfenol (“BHT”) e na ausência de água ou outro solvente. A reação resulta em um precursor oligomérico solúvel em água, que também compreende um ácido metacrílico residual como um subproduto. Pelo menos uma parte do ácido pode opcionalmente ser removida do produto de reação do precursor oligomérico por extração a vácuo. O oligômero multifuncional solúvel em água ou subproduto de precursor oligomérico e ácido metacrílico é em seguida dissolvido em água ou um solvente baseado em água, para fornecer uma solução de precursor oligomérico a que reagentes adicionais e outros componentes podem ser adicionados. Os níveis de ácido metacrílico residual na solução de precursor oligomérico podem variar de algumas ppm a mais do que cerca de 100 ppm e até diversas centenas ou diversos milhares de ppm.

Um agente de reticulação pode ser adicionado à solução precursora polimérica para prover uma solução reativa. O agente de reticulação facilita a reticulação durante a propagação de cadeia do polímero quando da exposição às condições apropriadas para cura. O agente de reticulação é solúvel em água e, em algumas formas de realização, é um agente de reticulação bifimcional. Em algumas formas de realização, o agente de reticulação é um agente de reticulação trifuncional. Misturas de agentes de reticulação difuncionais e trifuncionais podem ser usadas. Os agentes de reticulação bifuncionais adequados podem incluir um ou mais do seguinte: di(met)acrilato de polietileno glicol, metileno bis (met)acrilamida, di(met)acrilato de bisfenol etoxilado A e di(met)acrilato de alcanodiol. Os agentes de reticulação trifuncionais adequados podem incluir um ou mais do seguinte: tri(met)acrilato de trimetilpropano etoxilado, tri(met)acrilato de trimetilol propano, gliceril tri(met)acrilato etoxilado e gliceril tri(met)acrilato propoxilado. Aqueles hábeis na técnica reconhecerão que outros agentes de reticulação podem ser usados com sucesso no processo da invenção.

Em algumas formas de realização, o agente de reticulação usado no processo da invenção pode primeiro ser dissolvido em água para fornecer uma solução do agente de reticulação não-reagido. Em seguida, a solução do agente de reticulação pode ser combinada com a solução de precursor oligomérico, para fornecer uma solução reativa compreendendo o oligômero multifuncional, agente de reticulação e componentes adicionais, como aqui descrito. Em algumas formas de realização da invenção, o agente de reticulação pode ser dissolvido em água por sua adição diretamente à solução precursora oligomérica, sem primeiro formar uma solução do agente de reticulação, para desse modo prover uma solução reativa. O processo da invenção não é destinada a ser limitada pela maneira pela qual o agente de reticulação e o precursor oligomérico são misturados entre si, para prover uma solução reativa aquosa. A quantidade de precursor oligomérico na solução reativa tipicamente variará de cerca de 4 a cerca de 60 % em peso da solução reativa. Em algumas formas de realização, a quantidade de precursor oligomérico na solução reativa variará de cerca de 15 a 25 % em peso da solução reativa. O agente de reticulação está tipicamente presente em uma concentração variando de cerca de 0,5% a cerca de 20%.

Um plastificante polar não-volátil está tipicamente presente na solução reativa em uma quantidade variando de cerca de 96 a 20 % em peso antes da polimerização. Em algumas formas de realização, um plastificante polar não-volátil está presente na solução reativa em uma quantidade variando de cerca de 50 a 40 % em peso antes da polimerização. O plastificante serve para minimizar a cristalização da porção poliéter da rede polimérica em temperaturas ambientes e de corpo de mamífero, aumentar a deformação da rede polimérica para fornecer propriedades adesivas sensíveis à pressão e conformabilidade aos corpos mamíferos e outras superfícies curvas e modificar a pegajosidade ou atração de polegar do adesivo sensível à pressão. O plastificante pode também servir como um solvente para dissolver outros aditivos, incluindo iniciadores, eletrólitos e componentes farmacologicamente ativos. O plastificante é essencialmente não-volátil, porque a utilização de água somente como plastificante para o oligômero multifuncional com frequência produzirá materiais com fraca a moderada pegajosidade, que são tendentes a rápida perda de umidade. Em algumas formas de realização, os plastificantes não-voláteis, polares, compreendem plastificantes contendo hidróxi, miscíveis com tanto água como o precursor oligomérico, tais plastificantes incluindo aqueles selecionados de álcoois, misturas de álcoois e misturas de água e álcoois, de modo que a mistura de álcool, água e precursor oligomérico é líquida no estado não curado e exibe pegajosidade sensível à pressão uma vez polimenzada. Tipicamente, o álcool deve ter baixa volatilidade e não deve interferir grandemente com a subsequente polimerização do precursor oligomérico.

Exemplos não limitativos de álcoois adequados incluem glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, sorbitol, 1,3-butanodíol, 1,4- butanodiol e trimetilol propano, por exemplo. Em algumas formas de realização, álcoois adequados incluem etileno glicol e derivados dados pela fórmula I: em que M é hidrogênio ou Cj a C6 alquila; e m é um inteiro variando dose diária 1 a cerca de 25.

Materiais adequados par uso como plastificantes polares incluem, por exemplo, polietileno glicol tendo um peso molecular (média ponderai) de 300, tal como é comercialmente disponível sob a designação comercial “Carbowax PEG 300” da Dow Chemicals, Midland Michigan. Em algumas formas de realização, o plastificante polar não volátil é uma mistura de polietileno glicol de peso molecular (média ponderai) de 300 ou 400.

Em aplicações em que o hidrogel final é para ser usado como um adesivo condutivo em um eletrodo biomédico, por exemplo, a solução reativa também compreenderá um eletrólito ionicamente condutivo. Exemplos não-limitativos do eletrólito incluem sais iônicos dissolvidos no adesivo para fornecer condutividade iônica e podem incluir acetato de magnésio, sulfato de magnésio, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, perclorato de lítio, citrato de sódio, cloreto de potássio e combinações dos precedentes, para aumentar a condutividade iônica do hidrogel adesivo sensível à pressão. Altemativamente, um par redox, tal como uma mistura de sais férricos e ferrosos, tais como sulfatos e gliconatos, pode ser adicionado. As quantidades destes sais iônicos presentes nos hidrogéis feitos de acordo com a presente invenção são relativamente pequenas, de cerca de 0,5 a 10 % em peso do hidrogel e, preferivelmente, cerca de 2 a 5 % em peso. Quando um par redox é usado, o eletrodo biomédico pode recuperar-se de um potencial de sobrecarga. A Patente U.S. 4.846.185 (Carim) descreve um par redox totalizando não mais do que cerca de 20 % em peso do adesivo.

Polimerização ou cura in situ, sem solvente, do precursor oligomérico, na presença do plastificante, é realizada se expondo-se a uma fonte de radicais livres. Como uma pessoa hábil na técnica reconhecerá, os radicais livres podem ser regenerados por meios térmicos, redox ou fotoquímicos ou por exposição do material a uma fonte de radiação actínica. A cura da solução reativa compreende propagação de cadeia do oligômero multifuncional, juntamente com ou seguido por reação da cadeia polimérica com o agente de reticulação, para fornecer um hidrogel reticulado.

Em algumas formas de realização, a cura é realizada por exposição da solução reativa a condições adequadas para a geração de radicais livres, para iniciar a propagação de cadeia do polímero desejado. Quando luz ultravioleta visível é usada para iniciar a cura, fontes de luz adequadas para efetuar esta cura incluem lâmpadas de mercúrio de média pressão e lâmpadas fluorescentes de “luz negra” de baixa intensidade. Equipamento adequado para cura ultravioleta inclui equipamento tal como é descrito nos exemplos aqui. Na ausência de um iniciador na solução reativa, exposição a radiação actínica, tal como irradiação de feixe eletrônico ou uma fonte gama de cobalto 60 também gerará radicais livres. A multifuncionalidade do precursor oligomérico resulta em reticulação na polimerização de porções etilenicamente insaturadas. Tipicamente, quanto mais elevado o peso molecular do precursor oligomérico, maior a distância entre os retículos (isto é, mais baixa a densidade de retículos) no polímero curado. Tal densidade de retículos mais baixa tipicamente fornece hidrogéis com propriedades mecânicas mais desejáveis. Isto é, os hidrogéis adesivos, feitos de acordo com a presente invenção, possuem um equilíbrio de deformação (isto é, elasticidade) e resistência à tração, bem como resistência coesiva na forma dilatada.

Para polimerização de radical livre, um material iniciador adequado é tipicamente adicionado à solução reativa aquosa para iniciar a reação de polimerização, para formar um hidrogel reticulado de acordo com a presente invenção. Tipicamente, o iniciador usado no processo da invenção é um que gera um radical livre na exposição à radiação, tal como radiação ultravioleta. Iniciadores adequados incluem qualquer um dos seguintes: éteres de benzoína, benzofenonas (p. ex., 4-(2-hidroxietóxi) benzofenona e seus derivados), óxidos de acil fosfina, derivados de acetofenona, canforquinona, potoiniciadores disponíveis sob as designações comerciais IRGACURE e DAROCUR (Ciba Specialty Chemical Corp., Tarrytown, N.Y.), tal como 1-hidróxi cicloexil fenil cetona (IRGACURE 184), 2,2-dimetóxi-l,2-difeniletan-l-ona (IRGACURE 651), bis(2,4,6- trimetilbenzoil)fenilfosfmóxido (IRGACURE 819), l-[4-(2- hidroxietóxi)feml]-2-hidróxi-2-metil-1 -propano-1 -ona (IRGACURE 2959), 2-benzil-2-dimetilamino-l-(4-morfolinofenil)butanona (IRGACURE 369), 2-mctil-1 - [4-(metiltio)fenil]-2-morfolinopropan-1 -ona (IRGACURE 907) e 2-hidróxi-2-metil-l-fenil propan-l-ona (DAROCUR 1173), bem como qualquer fotoiniciador com um grupo nucleofílico reativo. Combinações de dois ou mais dos iniciadores precedentes podem também ser usadas. O iniciador está geralmente presente em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 5 % em peso da solução reativa.

Nas formas de realização utilizando iniciação térmica, iniciadores térmicos adequados podem incluir compostos azo, peróxidos e persulfatos e, quando os últimos dois grupos são usados em combinação com um agente de redução, tal como ácido ascórbico ou um composto de bissulfito e, opcionalmente, uma quantidade catalítica de um sal de metal de transição tal como ferro ou cobre, pode ocorrer geração redox de radicais, mesmo em temperaturas sub-ambientes. Vários outros materiais e aditivos podem também ser incorporados na solução reativa para alterar as propriedades do hidrogel adesivo sensível à pressão resultante. Exemplos não limitativos incluem baixos níveis de monômeros de vinila copolimerizáveis e polímeros compatíveis nâo-funcionalizados. Baixos níveis de monômeros de vinila copolimerizáveis, particularmente aqueles miscíveis na mistura de precursor oligomérico/plastificante, podem ser vir para acelerar a taxa de polimerização. Monômeros copolimerizáveis preferidos incluem ácido acrílico e ácido metacrílico e seus sais de metal alcalino, N-vinil pirrolidona, acrilamida, ácido 2-acrilamido-2-metil propano sulfônico e seus sais de amônio e metal alcalino, hidroxietil acrilato, hidroxietil metacrilato, 2-etoxietil acrilato, 2-etoxietil metacrilato e 2-(2-etoxietóxi)etil acrilato. Quando utilizada, a quantidade de monômero de vinila copolimerizável preferivelmente compreende de cerca de 2 a cerca de 15 % em peso do peso total do hidrogel adesivo sensível à pressão resultante. A adição de polímeros compatíveis não-funcionalizados pode aumentar a viscosidade do precursor oligomérico antes da polimerização, para dar melhor revestibilidade para, por exemplo, revestimento padrão do hidrogel adesivo sensível à pressão hidrofílico resultante. Polímeros adequados incluem aqueles que são hidrofílicos e compatíveis na solução reativa incluindo, de peso molecular moderado e elevado, poli(etileno óxido), poli(acrílico ácido), pol(N-vinil pirrolidona), poli(vinil álcool) e poli(acrilamida). Opcionalmente, o material de hidrogel feito de acordo com a presente invenção pode incluir hidrocolóides, tipicamente na forma de partículas, embora eles não sejam necessariamente preferidos, uma vez que eles podem diminuir a transparência do material de gel. Exemplos de hidrocolóides incluem mas não são limitados a gomas naturais, tais como exsudatos vegetais (goma arábica, ghatti, caraia e tragacanto), gomas de sementes de plantas (guar, alfarroba e goma arábica), extratos de alga marinha (agar, algin, sais de alginato e carragenano), gomas de cereais (amidos e amidos modificados), gomas de fermentação ou microbianas (goma de dextrano e xantana), celuloses modificadas (hidroximetilcelulose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose), pectina, gelatina, caseína e gomas sintéticas (polivinilpirrolidona, pecitina de baixa metoxila, alginatos de propileno glicol, goma de alfarroba e carboximetila e goma guar e carboximetila), como hidrocolóides dilatáveis ou hidratáveis com água. O termo hidrocolóide é usado independente do estado de hidratação. O material de hidrogel feito de acordo com a presente invenção pode incluir uma quantidade do hidrocolóide, de modo que o material seja transparente (preferivelmente, a transmitância total de luz é maior do que 84% conforme ASTM D1003-00), Tipicamente, a quantidade de hidrocolóide, quando presente, é menor do que cerca de 5 % em peso, com base no peso total do material de hidrogel.

Um removedor de peróxido adequado pode ser adicionado à solução reativa para remover os peróxidos formados pela oxidação do polietileno glicol. Removedores adequados incluem ácido tiodipropiônico e seus ésteres de ácido graxo, por exemplo.

Verificou-se, surpreendentemente, que controlando-se o pH da solução reativa durante a polimerização facilita a criação de um hidrogel adesivo sensível à pressão adequado, mesmo na presença do sub-produto ácido metacrílico supracitado. Ao contrário, uma falha na manutenção do pH da solução reativa, na presença de ácido metacrílico, tipicamente resultará em uma falha na reação de polimerização. Embora a técnica tenha geralmente recomendado que as soluções de metacrilato sejam armazenadas em um pH acídico menor do que 5, para evitar a hidrólise das ligações éster, verificou-se que a cura do precursor oligomérico e agente de reticulação, na presença de impureza de ácido metacrílico, é facilitada mantendo-se o pH da solução reagente dentro de certas faixas. Ajustes do pH da solução reativa podem ser realizados usando-se um ácido, base ou tampão adequado. Antes de iniciar a polimerização ou cura, o pH da solução reativa pode ser ajustado, se necessário. A presente invenção compreende manter a solução reativa dentro de uma faixa de pH desejada durante a polimerização. Tipicamente, o pH da solução reativa é mantido em um pH acima ou igual a cerca de 3,5 e abaixo ou igual a cerca de 9. Em algumas formas de realização, o pH da solução reativa é mantido acima ou igual a cerca de 6 e abaixo de ou igual a 8.

Os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, produzidos de acordo com a presente invenção, são úteis em uma variedade de aplicações, incluindo o uso como curativos de ferimento ou queima transmissivos de vapor de alta umidade, como adesivos usados em suprimento de medicamento transdérmico, como hidrogéis adesivos repolpáveis em, por exemplo, aplicações de união na indústria de papel, e como géis adesivos condutivos em aplicações de eletrodo biomédico. Nesta última aplicação, um alto grau de pegajosidade de adesivo sensível à pressão pode não ser necessário quando, por exemplo, um adesivo sensível à pressão não-condutivo, hipoalergênico limita o adesivo condutivo na construção do eletrodo.

Os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, preparados de acordo com a presente invenção, possuem suficiente força coesiva para obter geralmente mais coesão do que adesividade em uso, permitindo remoção limpa da pele. Entretanto, os hidrogéis adesivos podem requerer integridade ou suporte interno adicional em algumas aplicações, tais como em lentes ou membranas de contato hidrofílicas, necessário para suportar grandes diferenciais de pressão. Quando usados como folhas adesivas, pode ser desejável curá-los com um suporte embutido, para permitir facilidade de manuseio e estabilidade dimensional.

Os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, produzidos de acordo com a presente invenção, podem também ser usados no suprimento de farmacêuticos a ou através da pele de mamífero, tal como na forma de sistemas de suprimento de medicamento tópico ou transdérmico. O farmacêutico ou outro ingrediente ativo pode ser composto com o adesivo de hidrogel após polimerização.

Os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, feitos de acordo com a presente invenção, podem também ser usados em coberturas de pele de mamífero terapêuticas, tais como curativos, materiais de fechamento de ferimento, fitas e similares. Para coberturas de pele de mamífero, podem ser adicionados materiais biologicamente ativos à solução reativa antes da polimerização, sem nocivamente afetar o material biologicamente ativo. Exemplos não-limitativos de tais materiais biologicamente ativos incluem agentes antimicrobianos de largo espectro para a redução dos níveis de bactérias, para minimizar o risco de infecção ou para tratar os efeitos de infecções na pele ou aberturas de pele de um paciente mamífero. Agentes antimicrobianos de largo espectro são descritos na Patente U.S. 4.310.509, cuja inteira descrição é incorporada aqui por referência a ela. Exemplos não limitativos de outros agentes antimicrobianos incluem paraclorometaxelenol; triclosano; clorexidina e seus sais, tais como acetato de clorexidina e gliconato de clorexidina; iodo; iodóforos; poli-N-vinil pirrolidona-iodóforos; óxido de prata, prata e seus sais, antibióticos (p. ex., neomicina, bacitracina e polimixina B). Agentes antimicrobianos podem ser incluídos no hidrogel adesivo em concentrações variando de cerca de 0,01 por cento a cerca de 10 % em peso do hidrogel adesivo total.

Outros materiais biocompatíveis e/ou terapêuticos podem ser adicionados para fornecer hidrogéis adesivos sensíveis à pressão adequados, tais como compostos para tamponaT o pH do adesivo de hidrogel final, para prover um produto tendo um pH não-irritativo, adequado para uso com tecido de pele de mamífero sensível ou para de outro modo maximizar a atividade antimicrobiana. Também podem ser adicionados ao adesivo de hidrogel agentes ou excipientes de intensificação de penetração, quando o farmacêutico ou outro agente ativo para suprimento tópico ou transdérmico assim exigir.

Os eletrodos biomédicos, empregando hidrogel adesivo sensível à pressão, feitos de acordo com o processo da presente invenção, tendo eletrólito contido dentro deles, são úteis para fins diagnósticos ou terapêuticos. Nesta forma mais básica, um eletrodo biomédico compreende um meio condutivo contatando a pele de mamífero e um meio para comunicação elétrica interagindo entre o meio condutivo e o equipamento elétrico diagnóstico, terapêutico ou eletrocirúrgico.

Os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, produzidos de acordo com o processo da presente invenção, podem ser incluídos nos vários artigos mencionados aqui, incorporando-se o hidrogel dentro do artigo de uma maneira adequada. Em algumas formas de realização, por exemplo, o hidrogel polimerizado pode ser laminado em um suporte adequado, forro de liberação ou outra superfície e, a seguir, se necessário, o hidrogel laminado pode ser cortado (p. ex., cortado em matriz) a uma apropriada dimensão. Em algumas formas de realização, a solução reativa (antes da polimerização) pode ser colocada dentro do artigo ou uma parte dele e, em seguida, ser polimerizada in sítu, a fim de que a etapa de polimerização na criação do hidrogel seja também uma etapa da manufatura do artigo. Outros métodos para a incorporação dos hidrogéis adesivos sensíveis à pressão dentro dos artigos, tais como aqueles aqui descritos, serão observados por àqueles hábeis na técnica. Conseqüentemente, as formas de realização da presente invenção incluem a etapa de incorporar o hidrogel adesivo sensível à pressão dentro de um artigo, A etapa supracitada pode compreender adicionar o hidrogel adesivo sensível à pressão ao artigo ou a uma parte do artigo, por exemplo, por laminação e opcionalmente cortando-se em matriz o hidrogel em seguida. A etapa supracitada pode compreender adicionar a solução reativa ao artigo ou a uma parte do artigo e, a seguir, polimerizar a solução reativa in situ, para gerar o hidrogel. Adicionalmente, a etapa supracitada pode compreender realizar o inteiro processo de manufaturar o hidrogel adesivo sensível à pressão sobre ou dentro do artigo ou uma parte dele, incluindo polimerizar a solução reativa in situ, para prover um artigo que compreenda o hidrogel assim manufaturado.

Com referência agora às várias Figuras, as Figs. 1 e 2 mostram um eletrodo biomédico 10 que pode ser um eletrodo de eletrocardiograma (ECG) de diagnóstico descartável ou um eletrodo de estimulação de nervo elétrico transcutâneo (TENS). O eletrodo 10 está em um forro de liberação 12 e inclui ainda um campo 14 de um hidrogel adesivo sensível à pressão biocompatível e condutivo. Em seguida à polimerização, como aqui descrito, o hidrogel adesivo sensível à pressão é laminado sobre o revestimento de liberação 12 e então cortado (p. ex., corte por matriz) como necessário. O campo 14 de hidrogel adesivo sensível à pressão é adequado para contatar pele de mamífero de um paciente quando da remoção do forro de liberação protetor 12. O eletrodo 10 inclui meios para comunicação elétrica 16, compreendendo um membro condutor tendo uma parte de interface condutiva 18 contatando o campo 14 de hidrogel adesivo sensível à pressão e uma parte de lingüeta 20 estendendo-se além do campo 14, para contato mecânico e elétrico com instrumentação elétrica (não mostrada). Meios 16 para manutenção elétrica incluem uma camada condutiva 26, revestida em pelo menos o lado 22 contatando o campo 14 do hidrogel adesivo sensível à pressão.

Em algumas formas de realização, o membro condutor de ECG 16 compreenderá uma tira de material tal como película de poliéster, tendo uma espessura de cerca de 0,05 - 0,2 milímetros e terá um revestimento 26 no lado 22 de prata/cloreto de prata de cerca de 2,5 - 12 micrômetros e tipicamente cerca de 5 micrômetros de espessura. Película de poliéster adequada inclui aquela que é comercialmente disponível sob a designação comercial película “Mellinex” 505-300, 329 ou 339 da ICI Américas of Hopewell, Va., revestida com uma tinta de prata/cloreto de prata comercialmente disponível sob a designação comercial tinta “R-300” da Ercon, Inc. of Waltham, Ma. Em algumas formas de realização, um membro condutor TENS 16 pode ser produzido de uma folha contínua não-tecida, 20. Materiais adequados para a folha contínua 20 incluem fibras de poliéster/celulose, tais como aquelas comercialmente disponíveis sob a designação comercial folha contínua “Manniweb” da Lydall, Inc. of Troy, N.Y., com uma camada de tinta de carbono 26 comercialmente disponível sob a designação comercial tinta “SS24363” da Acheson Colloids Company of Port Huron, Mich., em seu lado 22.

Exemplos não limitativos de eletrodos biomédicos que podem utilizar hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, feitos de acordo com a presente invenção, como campos adesivos condutivos, incluem eletrodos como são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.527.087; 4.539.996; 4.554.924; 4.848.353 (todas Engel); 4.846.185 (Carim); 4.771.713 (Roberts); 4.715.382 (Strand); 5.012.810 (Strand et al.); 5.133.356 (Bryan et al.) e 5.215.087 (Anderson et al.), cujas inteiras descrições são incorporadas aqui por referência.

Em razão de os hidrogéis adesivos sensíveis à pressão, produzidos de acordo com a presente invenção, poderem também ser caracterizados como géis tendo propriedades adesivas sensíveis à pressão, os adesivos podem também ser usados como o contato gelado de um eletrodo biomédico de eletrólito de gel convencional, tendo um dispositivo de ilhós de pressão de comunicação elétrica. Uma descrição de tais eletrodos biomédicos pode ser encontrada nas Patentes U.S. Nos. 3.805.769 (Sessões); 3.845.757 (Weyer); e 4.640.289 (Craighead), cujas inteiras descrições são incorporadas aqui por referência. Exemplos não limitativos de tais eletrodos biomédicos são aqueles comercializados por numerosas companhias (incluindo 3M Company sob a marca registrada “Red Dot”), incluindo aqueles eletrodos de monitoração do tipo de pressão, tipificados peã vista explodida de um eletrodo 50, mostrado na Figura 5.

Com referência à Figura 5, um botão metálico 51 (tal como ilhós de aço inoxidável No. 304, comercialmente disponível pelas companhias, tais como Eyelets for Industry of Thomaston, Conn.) une-se com um ilhós plástico, revestido de metal 52 (tal como um ilhós plástico ABS revestido de prata e cloretado, comercialmente disponível na Micron Products of Fitchburg, Mass.) através de uma abertura em um suporte polimérico 53 (tal como matéria prima de etiqueta dianteira de polietileno branco impresso, comercialmente disponível na Prime Graphics of West Chicago, III). A superfície interna do suporte polimérico é revestida com um adesivo (tal como um adesivo baseado em borracha natural crepe de fumaça curada-fenólica). Contatando o ilhós 52 na superfície revestida há um tecido leve de polpa de madeira 54 (tal como um tecido leve “Airtex 399” comercialmente disponível na James River Corporation of Green Bay, Wis.), carregado com uma quantidade 55 de hidrogel adesivo sensível à pressão, produzido de acordo com a presente invenção. O tecido leve 54 e o hidrogel adesivo 55 reside em uma cavidade de uma espuma de polietileno revestida com 0,16 cm de espessura 56. Um dispositivo adequado para colocar o hidrogel 55 dentro da cavidade inclui colocar uma quantidade da solução reativa dentro da cavidade e polimerizar a solução in situ. A espuma de polietileno 56 pode ser revestida com 12 grãos de um adesivo sensível à pressão de copolímero de 91:9 de isooctil acrilato:N-vinil-2-pirrolidona ou 18 grãos de um copolímero de 94:6 de isooctil acrilato:ácido acrílico, tomado pegajoso com uma resina de ácido de colofônia da marca registrada “Foral”, tal como resinas “Foral AX” ou “Foral 85”, comercialmente disponíveis na Hercules Corporation, presentes em uma quantidade de cerca de 35 - 40 % em peso dos sólidos copoliméricos. O adesivo sensível à pressão é coberto por um revestimento antifungico provido de lingüeta 57 (tal como papel de liberação alvejado de 37,7 kg, sob a marca registrada “Polyslik S-8004”, tratado com fungicida marca “Calgon TK-100”, tanto o revestimento como o tratamento comerciaimente disponíveis na Η. P. Smith Company of Chicago, 111.). O tecido leve 54 e o adesivo 55 são protegidos por uma cobertura 58 (tal como uma película de poliéster “PETG” de 0,25 mm, comercialmente disponível na Weiss Company of Chicago, I1L), presa em posição por duas tiras 59 de fita adesiva (tal como fita marca “3M”, “Tipo 2185”). Os eletrodos biomédicos comercializados por numerosas companhias e os componentes usados em tais eletrodos provêem combinações de materiais alternativos, úteis como eletrodos biomédicos de monitoramento tipo de pressão, para incorporar hidrogéis adesivos sensíveis à pressão hidrofílicos, produzidos de acordo com a presente invenção. Altemativamente, tais eletrodos podem ser manufaturados utilizando-se o equipamento descrito na Patente U.S. 4.640.289 (Craighead).

Em alguns exemplos, o meio para comunicação elétrica pode ser uma lingüeta eletricamente condutiva, estendendo-se da periferia dos eletrodos biomédicos, tais como aqueles vistos na Patente U.S. 4.848.353, ou podem ser um membro condutor estendendo-se através de uma fenda ou costura de um membro de suporte isolante, tal como aquele visto na Patente U.S. 5.012.810. Por outro lado, o meio para comunicação elétrica pode ser um ilhós ou outro conector tipo de pressão, tal como aquele descrito nas Patentes U.S. Nos. 4.640.289 e 4.846.185. Além disso, o meio para comunicação elétrica pode ser um fio de chumbo, tal como aquele visto na Patente U.S. 4.771.783. Independente do tipo de dispositivo para comunicação elétrica empregado, o hidrogel adesivo sensível à pressão, feito de acordo com a presente invenção, contendo um eletrodo, pode residir como um campo de adesivo condutivo em um eletrodo biomédico para fms diagnósticos, terapêuticos ou eletrocirúrgicos.

As coberturas de pele médica, empregando hidrogel adesivo sensível à pressão, feito de acordo com a presente invenção, opcionalmente tendo agentes antimicrobianos e outros biologicamente ativos contidos ali, são úteis para o tratamento de pele de mamífero ou aberturas em pele de mamífero, preferivelmente contra a possibilidade de infecção.

Com referência à Figura 3, uma vista seccional de uma cobertura de pele médica 30 é mostrada, tendo material de suporte 32, uma camada 34 de hidrogel adesivo sensível à pressão, feita de acordo com a presente invenção e posicionada sobre o material de suporte 32. A camada 34 do hidrogel adesivo sensível à pressão é protegida até uso por um forro de liberação 36. Preferivelmente, antimicrobiano 38 é contido na camada 34 pela adição do agente 38 à solução reativa, antes da polimerização do material em um hidrogel. A camada 34 de hidrogel adesivo sensível à pressão pode ser posicionada sobre o material de suporte 32 laminando-se o hidrogel no suporte e, opcionalmente, cortando-se por matriz o hidrogel e/ou o suporte, como necessário. Em outras formas de realização, o hidrogel pode ser primeiro laminado sobre o forro de liberação 36 antes de o hidrogel ser posicionado no material de suporte 32.

Para uso, o forro de liberação 36 é removido e a camada 34 do hidrogel adesivo sensível à pressão pode ser aplicada na pele do paciente como parte de uma fita médica, um curativo de ferimento, uma bandagem de utilidade medicinal geral ou outro dispositivo médico, tendo propriedades absorvedoras de umidade de água. A camada de hidrogel adesivo 34 pode ser revestida sobre uma camada de material de suporte 32, selecionada de qualquer de diversos materiais de suporte tendo uma taxa de transmissão de vapor de alta umidade, para uso como fitas médicas, curativos, bandagens e similares. Os materiais de suporte adequados incluem aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.645.835 e 4.595.001, cujas descrições são incorporadas por referência. Outros exemplos de uma variedade de películas comercialmente disponíveis como polímeros extrusáveis incluem elastômeros de poliéster marca “Hytrel 4056” e “Hytrel 3548”, disponíveis na E. I. DuPont de Nemours and Company of Wilmington, Del., poliuretanos da marca “Estane”, disponíveis na B. F. Goodrich of Cleveland, Ohio ou poliuretanos da marca “Q-thane”, disponível na K. J. Quinn & Co. of Malden, Mass. A camada 34 de hidrogel adesivo, combinada com uma camada 32 de material de suporte adequado, pode ser usada como um curativo.

Hidrogel adesivo sensível à pressão hidrofílico, produzido de acordo com a presente invenção, pode ser usado como distintas partículas de gel dispersas em uma matriz contínua de adesivo sensível à pressão, para formar um compósito de duas fases, útil em aplicações médicas, como descrito no Pedido de Patente US. No. de Série 07/905.490 copendente, co-cedido, cuja descrição é incorporada aqui por referência. Métodos de laminação e laminação a quente geralmente envolvem a aplicação de pressão, ou calor e pressão, respectivamente, sobre a camada 34 do hidrogel adesivo sobre a camada de material de suporte 32. A temperatura para a laminação a quente varia de cerca de 50°C a cerca de 250°C e as pressões aplicadas tanto na laminação como na laminação a quente vanam de 0,1 kg/cm a cerca de 50 kg/cm .

Os dispositivos de suprimento farmacêutico, empregando os adesivos sensíveis à pressão hidrofílicos da presente invenção, opcionalmente tendo um agente tópico, transdérmico ou iontoforético terapêutico, e excipientes, solventes ou agentes de intensificação de penetração contidos neles, são úteis para suprimento de farmacêuticos ou outros agentes ativos à ou através da pele de mamífero. A Figura 4 mostra uma vista seccional de um dispositivo de suprimento de medicamento transdérmico ou tópico 40, tendo uma camada de suporte 42, uma camada 44 contendo hidrogel adesivo sensível à pressão feito de acordo com a presente invenção, laminada sobre ele e protegida por um forro de liberação 46. Outras camadas podem estar presentes entre a camada 42 e a camada 44 para alojar farmacêuticos ou outros agentes terapêuticos. Por outro lado, como mostrado na Figura 4, agentes farmacêuticos e outros 48 são dispersos na camada de hidrogel adesivo 44. A camada de suporte 42 pode ser qualquer material adequado, útil para dispositivos de suprimento de medicamento. Exemplos não-limitativos de tais materiais de suporte são polietileno, copolímero de etileno-acetato de vinila, compósitos de polietileno-alumínio-polietileno e suportes da marca “ScotchPak”, comercialmente disponíveis na 3M Company de St. Paul, Minn. (3M). O forro de liberação 46 pode ser qualquer material adequado conhecido daqueles hábeis na técnica. Exemplos não limitativos de revestimentos de liberação adequados comercialmente disponíveis incluem películas de tereftalato de polietileno siliconizadas, comercialmente disponíveis na Η. P. Smith Co. e películas de poliéster revestidas com fluoropolímero, comercialmente disponíveis na 3M Company como revestimentos de liberação da marca “ScotchPak”. O agente terapêutico 48 pode ser qualquer material terapeuticamente ativo, aprovado para suprimento tópico, transdérmico ou iontoforético através da pele de um paciente. Exemplos não-limitativos de agentes terapêuticos, úteis em dispositivos de suprimento transdérmico, são qualquer medicamento ativo ou sais desses medicamentos, usados em aplicações tópicas ou transdérmicas, ou fatores de crescimento para uso em aumentar a cura de ferimento. Outros agentes terapêuticos, identificados como medicamentos ou agentes farmacologicamente ativos, são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.849.224 e 4.855.294 e Publicação de Patente PCI WO 89/07951.

Excipientes ou agentes de intensificação de penetração são também conhecidos daqueles hábeis na técnica. Exemplos não-limitativos de agentes de penetração adequados incluem etanol, metil laurato, ácido oléico, isopropil miristato e glicerol monolaurato. Outros agentes de intensificação de penetração conhecidos daqueles hábeis na técnica são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.849.224 e 4.855.294 e Publicação de Patente PCT WO 89/07951. O dispositivo de suprimento de medicamento 40, mostrado na Figura 4, pode ser preparado usando-se o seguinte método geral. Uma solução é preparada dissolvendo-se o agente terapêutico 48 e tais excipientes opcionais que são desejados em um solvente adequado e misturada dentro do plastificante antes da formação do adesivo, durante a formação do adesivo, ou diretamente dentro da solução reativa aqui descrita. Em seguida à polimerização, o hidrogel adesivo carregado resultante é laminado sobre a camada de suporte 42. Um revestimento de liberação 46 é aplicado para cobrir a camada adesiva carregada 44. Corte por matriz é realizado como necessário.

EXEMPLOS A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos, em que todas as partes são em peso, a menos que de outro modo citado. Métodos de Teste Análise de Cromatografia Gasosa Análise de ácido metacrílico e anidrido metacrílico residuais é realizada por um método de teste cromatográfico gasoso padrão interno. Um padrão misturado contendo 0,01 % (p/p) de ácido metacrílico e 0,001% (p/p) de anidrido metacrílico foi preparado em tetraidrofurano estabilizado (THF) reforçado com 0,001% (p/p) de padrão interno de 2-etilexil acrilato. a amostra foi dissolvida e diluída a 10% (p/p) em THF reforçado com 0,001% (p/p) de padrão interno de 2-etilexil acrilato. A separação foi realizada usando-se uma coluna GC capilar Rtx-1701, 30 m, 0,32 mm Dl, 0,5 pm df (14 % ciano-propil-fenil-86% dimetil polissiloxano). Hélio foi usado como gás veículo. O seguinte programa de fluxo de coluna foi usado: 3,6 ml/min por 15 minutos então rampa a 3 ml/min por 2 minutos a um fluxo final de 9,6 ml/min e retido por 1 minuto. 0 seguinte programa de temperatura de forno é usado: 50°C por 10 minutos, em seguida elevação a 10°C/min a 200°C, retenção por 0 minutos, em seguida elevação a 30°C/min a 270°C e retenção por 0,67 minuto. A cromatografia gasosa é operada em modo de injeção sem divisão, com a válvula de purga desligada inicialmente e então ligada a 1 minuto. O orifício de injeção é operado a 170°C e o detector de ionização de chama (FID) foi mantido a 290°C. Um volume de injeção de 3 μΐ para o padrão e amostra foi utilizado.

Valor de Pegajosidade A composição adesiva foi avaliada quanto à pegajosidade inicial imediatamente em seguida à cura. Neste teste, firme pressão foi aplicada na amostra com um polegar e o polegar foi removido. A pegajosidade foi qualitativamente avaliada e atribuído um valor de 1 a 6, de acordo com a Tabela 1. Nesta escala, os valores de pegajosidade de 2, 3 e 4 representaram adesivos comum desejável equilíbrio de suficiente deformação para possuir pegajosidade e suficiente integridade para possuir força coesiva. Entretanto, valores inaceitáveis são 1, 5 e 6. Estes valores representam: (l) composições que não têm essencialmente pegajosidade, (5) que não têm força coesiva e exibem transferência de adesivo e (6) uma composição não curada, retendo sua forma líquida após o ciclo de cura. ________________________________Tabela 1_________________________________ Exemplo IA

Em geral, polietileno glicol com um peso molecular nominal de 12000 foi coberto na extremidade com metacrilato para fornecer dimetacrilato de polietileno glicol (“DMPEG”) como um precursor oligomérico, usando-se o procedimento exposto no Pedido de Patente US. No. 20030203011. Especificamente, 500 g de Polyglykol 12000 S (0,0365 moles, obtido na Clariant GmbH, Gendorf Alemanha) foram derretidos sob uma atmosfera de nitrogênio seco a 100°C. Ao material derretido foram adicionados 0,3 g de anidrido metacrílico (0,091 moles, obtidos da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI). A mistura resultante foi mantida a 100°C sob uma atmosfera de ar seco por 6 horas e então esfriada a 65°C. O material resultante foi então extraído com vácuo para remover a maior parte do anidrido metacrílico em excesso e do ácido metacrílico subproduto, empregando-se um evaporador de película enrolado em vidro de 0,04 m2 com um condensador interno. A camisa foi ajustada a 100°C, o condensador a 15°C, o rotor a 175 rpm e o vácuo a aproximadamente 6 mícrons Hg. O término da reação foi determinado monitorando-se a funcionalidade -OH não reagida do PEG usado na reação. Os grupos -OH residuais são derivados com fenilisocianato. O derivado foi separado por HPLC, usando-se uma coluna de exclusão de tamanho (Jordi 100A), e determinado medindo-se sua absorção UV a 230 nm. A análise mostrou que a reação de cobertura foi 97% completa. Os níveis de anidrido metacrílico e ácido metacrílico do DMPEG foram determinados por GC como sendo de 122 ppm e 1904 ppm, respectivamente.

10 g do DMPEG foram dissolvidos em 45 g de água Dl. A esta solução foram adicionados 4 g de cloreto de potássio (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI), 35 g de polietileno glicol 300 (obtidos da Dow Chemicals of Midland, MI), 1,7 g de triacrilato de trimetilolpropano etoxilado (agente de reticulação) (obtido da Sartomer Chemicals of Westchester, PA, sob a marca SR 415) e 0,2 g de 2-hidróxi-1 -[4-(hidroxietóxi)fenil]-2-metil-1 -propanona (disponível na Ciba-Geigy Corporation of Hawthome, NY, sob a marca IRGACURE 2959). O pH da solução reativa foi medida a 5,0. A solução reativa foi curada por UV em poços de espuma de polietileno que tinham a profundidade de 1,5 mm (60 mils), empregando-se um sistema Fusion 300 da Fusion UV Inc., equipado com uma lâmpada de 118 W/cm (300 W/pol.) Η. A energia total foi mantida a 550 mj/cm2 Exemplos 1B e Exemplo Comparativo A Dois lotes adicionais de solução reativa foram preparados como no Exemplo IA, exceto que o Exemplo Comparativo A foi ajustado a um pH de 3,5 com ácido acético e o Exemplo 1B foi ajustado a pH de 7,5 com hidróxido de sódio (ácido acético e hidróxido de sódio foram ambos obtidos da Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wí). O Exemplo Comparativo A e Exemplo 1B foram também curados por UV em poços sob a lâmpada UV Fusion 300 System. Os valores de pegajosidade e os níveis de ácido metacrílico residual são mostrados na Tabela 2. __________________Tabela 2_______________________________ Exemplos Comparativos B-E e Exemplos 2A-2D

Solução reativa foi formulada como no Exemplo IA. Os Exemplos Comparativos B-E foram produzidos da solução reativa e as concentrações de ácido metacrílico foram ajustadas pela adição de ácido metacrílico puro (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI), de modo que as concentrações de ácido foram 225, 350, 600 e 850 ppm, respectivamente. Os valores do pH foram medidos após a adição de ácido metacrílico puro e as formulações foram submetidas a condições de cura como no Exemplo IA. Após observar que os Exemplos Comparativos B-E deixaram de curar e atribuir valores de pegajosidade, as soluções reativas não curadas dos Exemplos Comparativos B-E foram então ajustadas em pH com hidróxido de sódio a um pH neutro e foram novamente submetidas a condições de cura. Os materiais de hidrogel resultantes foram designados como Exemplos 2A-2D. Os valores de pegajosidade para os Exemplos 2A-2D e para os Exemplos Comparativos B-E são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3 Exemplo 3A-3H

Uma solução reativa foi formulada identicamente ao procedimento resumido no Exemplo IA. Os Exemplos 3A-3D foram produzidos do precursor e as concentrações de ácido foram ajustadas pela adição de ácido acrílico puro (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI). As concentrações de ácido acrílico foram ajustadas em 125, 250, 500 e 750 ppm nos Exemplos 3A-3D, respectivamente, enquanto o nível de ácido metacrílico foi mantido a 95 ppm. Os valores do pH foram medidos após a adição e as formulações foram curadas como no Exemplo IA. Quatro soluções reativas adicionais, Exemplos 3E-3H, foram preparados em uma maneira idêntica, exceto que as soluções reativas de 3E-3H foram então ajustadas em pH com hidróxido de sódio a pH neutro e curadas. Os valores de pegajosidade para os Exemplos 3A-3H estão na Tabela 4.

Tabela 4 Exemplos 31 e 3J e Exemplos Comparativos F e G

Uma solução reativa foi formulada identicamente ao procedimento resumido no Exemplo IA. Os Exemplos Comparativos F e G foram produzidos do precursor e as concentrações de ácido forem ajustadas pela adição de ácido acrílico puro (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI). As concentrações de ácido acrílico foram ajustadas a 750 ppm no Exemplo Comparativo F e a 2500 ppm no Exemplo Comparativo G, enquanto o nível de ácido metacrílico foi ajustado a 300 ppm tanto nos Exemplos Comparativos F e G. Os valores pH foram medidos após a adição e as formulações foram curadas como no Exemplo IA. Duas soluções reativas adicionais, Exemplos 31 e 3J, foram preparados em uma maneira idêntica, com o Exemplo 31 tendo um teor de ácido acrílico de 750 ppm e o Exemplo J tendo um teor de ácido acrílico de 2500 ppm. O nível de ácido metacrílico foi ajustado a 300 ppm nos Exemplos 31 e 3J. As soluções reativas de 31 e 3J foram ajustadas em pH com hidróxido de sódio a pH neutro e curadas. Os valores de pegajosidade para o Exemplos Comparativos F e G e Exemplos 31 e 3J são dados na Tabela 5.

Tabela 5 Exemplo 4 e Exemplo Comparativo H O Exemplo 4 foi preparado da seguinte maneira. Em geral, um copolímero aleatório solúvel em água de etileno glicol e propileno glicol (75/25) com um peso molecular nominal de 16000, foi obtido da Dow Chemical Company e coberto com anidrido metacrílico, como descrito no pedido de Patente U.S. 2003/0203011. Especificamente, 480 g de UCON-75H-90000 (0,030 moles, obtido da Dow Chemical Co. of Midland, MI), 0,25 g de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI), 16,3 g (0,106 moles) de anidrido metacrílico (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI) e 2 g (0,023 moles) de ácido metacrílico (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI) foram combinados e aquecidos sob uma atmosfera de 90/10 nitrogênio/oxigênio por um total de 48 horas. Durante este tempo, cada 12 horas mais 0,12 g de BHT foram adicionados. No final da reação, aproximadamente 5 mm Hg de vácuo foram puxados no vaso de reação e ar foi purgado para dentro da mistura por 1 hora, para varrer para fora a maior parte do anidrido metacrílico não reagido. Finalmente, 1 g de água foi adicionado e a mistura foi agitada a 65°C por 3 horas. O ácido metacrílico residual foi determinado como sendo de 1,4 % p/p do dimetacrilato de poliglicol. O dimetacrilato de poliglicol foi formulado em uma solução precursora oligomérica, dissolvendo-se 10 g em 45 g de água DI. A esta solução foram adicionados 4 g de cloreto de potássio (obtido da Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI), 26 g de metoxipolietileno glicol 350 (obtido da Dow Chemicals of Midland, MI), 10 g de propileno glicol (Aldrich Chemicals of Milwaukee, WI), 4 g de triacrilato de trimetilolpropano etoxilado (obtido da Sartomer Chemicals of Westchester, PA, sob a marca SR 415) e 0,2 g de 2-hidróxi-l -[4-(hidroxietóxi)feni 1]-2-metil-l-propanona (disponível na Ciba-Geigy Corporation of Hawthome, NY, sob a marca IRGACURE 2959). O pH da solução foi ajustado a 7,0 com hidróxido de sódio. O Exemplo 4 foi então curado por UV em poços de espuma de polietileno, que tinham a profundidade de 1,5 mm (60 mils), empregando-se um sistema Fusion 300 da Fusion UV Inc., equipado com uma lâmpada de 118 W/cm (300 W/pol.) Η. A energia total foi mantida a 550 mj/cm2. Uma solução precursora idêntica, Exemplo Comparativo H, foi preparada da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que seu pH foi ajustado a 3,5 com ácido acético. O Exemplo Comparativo H foi também exposto às mesmas condições de cura que no Exemplo 4, porém o Exemplo Comparativo H deixou de curar. Os valores de pegajosidade para o Exemplo 4 e Exemplo Comparativo H são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6 Exemplos 5A, 5B e Exemplos Comparativos I, J

Em geral, uma solução precursora oligomérica, contendo poliéter diacrilamida, foi sintetizada de acordo com o procedimento resumido na Patente U.S. 5489624, cedida a Kantner et al.. Especificamente, uma quantidade de 2.000 MW de poli(etileno óxido) diamina (disponível na Texaco Chemical Company of Houston, TX, sob a marca “Jeffamine ED-2001) foi derretida por retenção em um fomo a 55°C por 4 horas. Uma quantidade de 200 g de poli(etileno óxido)diamina foi dissolvida em uma mistura de 74,4 g de água deionizada e 74,4 g de polietileno glicol 300 MW (PEG 300) e permitida esfriar à temperatura ambiente. A solução resultante foi carregada dentro de um recipiente de vidro de um litro e colocada em um banho de água em temperatura ambiente com uma pá agitadora mecânica aérea, imersa na solução. Uma quantidade de 16,68 g de diisocianato de isoforona (IPDI) (disponível na Aldrich Chemical Company of Milwaukee, WI) foi adicionada em porções durante o curso de diversos minutos, a fim de manter a temperatura abaixo de 45°C. A agitação foi continuada por dez minutos, até a solução tomar-se demasiado viscosa para satisfatoriamente agitar. A pá de mistura foi retirada e 6,96 g de 2-vinil-4,4-dimetil-2-oxazolin-5-ona (VDM) (disponível em S.N.P.E. of Princeton, NJ) foram adicionados à solução e misturados para obter uma mistura homogênea, que foi então coberta e deixada no escuro durante a noite em temperatura ambiente. O peso molecular aproximado do precursor oligomérico de poli(etileno glicol) funcionalizado de cadeia estendida resultante é de 8000 e foi calculado com base nos primeiros princípios com a suposição de que a diamina e diisocianato são de alta pureza e que as reações chegam ao término sem reações secundárias. Os resultantes 60% de solução de sólidos foram diluídos a 30% de sólidos com uma quantidade igual de 1/1 PEG 300/água e 0,5% em peso de fotoiniciador de 2-hidróxi-l-[4-(hidroxietóxi)]-2-metil-l-propanona foram adicionados. O pH da solução foi medida a 8,5.

Os Exemplos 5A, 5B e Exemplos Comparativos I, J foram preparados dividindo-se primeiro a solução em duas partes iguais. A primeira parte foi ajustada a um pH de 4,5 com ácido acético. Esta primeira parte foi então dividida em mais duas partes, representando o Exemplo Comparativo 1 e Exemplo 5A. O Exemplo 5A foi então reforçado ácido metacrílico, para obter-se uma concentração final de 250 ppm. A segunda parte da solução original, que tinha um pH de 8,5, foi então dividida em mais duas partes, representando o Exemplo Comparativo J e Exemplo 5B. O Exemplo 5B foi também reforçado ácido metacrílico a uma concentração final de 250 ppm. O Exemplo Comparativo J serviu como um controle, pelo fato de que não teve o pH ajustado nem foi reforçado com ácido metacrílico. Os Exemplos 5A, 5B e Exemplos Comparativos I, J foram curados por UV em poços de espuma de polietileno, que tinham a profundidade de 1,5 mm (60 mils), usando-se um sistema Fusion 300 da Fusion UV Inc., equipado com uma lâmpada de H de 118 W/cm (300 W/polegada). A energia total foi mantida a 550 mJ/cm2 Os valores de pegajosidade após a cura são mostrados na Tabela 7.

Tabela 7 Embora as formas de realização da invenção tenham sido descritas, observamos que mudanças e modificações podem ser feitas nos vários aspectos das formas de realização aqui descritas, sem desvio do espírito e escopo da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Processo para preparar um hidrogei adesivo sensível à pressão, caracterizado pelo fato de compreender: (A) fornecer um precursor oligomérico, o precursor olígomérico compreendendo uma porção poliéter coberta na extremidade com insaturação etilênica, o precursor oligomérico sendo associado ácido metacrílico; (B) prover um agente de reticulação etilenicamenie insaturado, selecionado do grupo consistindo de monômero etilenicamenie insaturado bifuncional, monômero etilenicamente insaturado trifuncional e combinações dos precedentes; (C) curar por radical livre o precursor olígomérico e o agente de reticulação etilenicamente insaturado em água, na presença do ácido metacrílico, em um pH entre 3,5 e 9, para prover o hidrogel adesivo sensível à pressão,

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a insaturação etilênica ser provida reagindo-se a porção de poliéter com anidrido metacrílico.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de um precursor oligomérico da etapa (A) compreender reagir poliéter e anidrido metacrílico; e compreender ainda dissolver o precursor olígomérico em água para fornecer uma solução de precursor oligomérico, em que o precursor oligomérico compreende polietileno glicol dimetacrílato.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o ácido metacrílico estar presente na solução reativa em uma concentração maior do que 100 ppm.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o precursor oligomérico ter um peso molecular médio ponderai dc pelo menos 6000.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a cura por radical livre do precursor oligomérico e do agente de reticulação etilenicamente insaturado na etapa (C) ser realizada na presença de um removedor de peróxido.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a cura por radical livre do precursor oligomérico e do agente de reticulação etilenicamente insaturado na etapa (C) compreender adicionar um iniciador e expor o precursor oligomérico e o agente de reticulação a radiação actínica ou ultra violeta, para iniciar uma reação de polimerização, e fornecer hidrogel adesivo sensível à pressão.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a cura por radical livre do precursor oligomérico e do agente de reticulação etilenicamente insaturado da etapa (C) compreender dissolver o precursor oligomérico e o agente de reticulação etilenicamente insaturado no mesmo volume de água, para prover uma solução de reação; adicionar um material iniciador ultravioleta à solução reativa e expor a solução reativa a radiação ultravioleta, para iniciar uma reação de polimerização e fornecer o hidrogel adesivo sensível à pressão.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a cura por radical livre do precursor oligomérico e do agente de reticulação etilenicamente insaturado da etapa (C) compreender dissolver o precursor oligomérico e o agente de reticulação etilenicamente insaturado em volumes separados de água, para fornecer uma solução de precursor oligomérico e uma solução de monômero etilenicamente insaturado; combinar a solução de precursor oligomérico e a solução monomérica etilenicamente insaturada, para prover uma solução reativa; adicionar um material iniciador ultravioleta à solução reativa e expor a solução reativa à radiação ultravioleta, para iniciar uma reação de polimerização e fornecer o hidrogel adesivo sensível à pressão.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o hidrogel adesivo sensível à pressão compreender ainda plastificante polar compreendendo os compostos representados pela Fórmula I: em que M é um hidrogênio ou Ci a C6 alquila; e m é um inteiro variando de 1 a 25.