CN111150878B - 生物可分解的封合胶及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种生物可分解的封合胶，包括：聚乙二醇衍生物：光起始剂：以及溶剂，其中在该生物可分解的封合胶中，该聚乙二醇衍生物的含量为约10‑75wt％。而此聚乙二醇衍生物是通过取代反应所获得，而在该取代反应中，将聚乙二醇以甲基丙烯酸酐进行修饰。

Description

生物可分解的封合胶及其用途
【技术领域】
本揭露(本发明公开)关于一种封合胶，且特别关于一种生物可分解的封合胶与生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途。
【背景技术】
现今可用于手术的重新连接与缝合组织的技术具有缝合线、缝合钉等，然而，在临床上针对微创手术使用上仍有一些限制。例如，使用手术缝线进行伤口闭合需要耗费时间，同时可能造成周围组织的伤害或是感染，并且无法立即防止伤口处体液的渗漏及阻隔伤口与空气的接触。
粘合胶的应用提供了一种闭合伤口的简便替代方法。其提供了简单的植入程序、更短的愈合时间、减轻患者的痛苦、以及不需要二次手术去除等优点。
然而，粘合胶在软组织中欲达到强的贴附强度仍具挑战性，并且需同时减少材料的毒性、周边组织的损伤、以及密封材料引起的副作用。
粘合胶的另一个限制为，大多数市售粘合胶在充满体液与身体高度动态区域的潮湿环境中，提供很低的粘合强度。大多数临床可用的胶水或密封剂皆无提供弹性和良好的附着力。
因此，目前亟需一种新颖的封合胶，其可生物降解，且不具细胞毒性，并可在潮湿环境中有效粘合生物组织。
【发明内容】
本揭露提供一种生物可分解的封合胶，包括：聚乙二醇衍生物；光起始剂(光引发剂)；以及溶剂，其中在该生物可分解的封合胶中，该聚乙二醇衍生物的含量为约10-75wt％。而此聚乙二醇衍生物通过(藉由)取代反应所获得，而在此取代反应中，将聚乙二醇以甲基丙烯酸酐进行修饰。
本揭露也提供一种生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该生物可分解的封合胶为上述的生物可分解的封合胶。
为了让本发明的上述和其他目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举优选实施例，并配合所附图示，作详细说明如下：
【附图说明】
图1显示，在一实施例中在合成本揭露聚乙二醇衍生物时所使用的回流滴加反应装置100。
图2A显示，本揭露实施例1-2-1的产物的NMR图谱分析结果。
图2B显示，本揭露实施例1-2-2的产物的NMR图谱分析结果。
图2C显示，本揭露实施例1-2-3的产物的NMR图谱分析结果。
图3A显示，本揭露比较例1-3-1的产物的NMR图谱分析结果。
图3B显示，本揭露比较例1-3-2的产物的NMR图谱分析结果。
图3C显示，本揭露实施例1-3的产物的NMR图谱分析结果。
图4显示，本揭露的具不同配方的封合胶与试片(片状猪肠膜)粘合后固化的照片。
图5A显示，本揭露封合胶的弹性的照片。封合胶可以容易地拉伸至其初始长度的约10倍而没有可见或永久性形变。
图5B显示，本揭露封合胶在不同时间点的溶胀比(膨润比，swelling ratios)。
图5C显示，由于差异温度的降低，本揭露封合胶的相对质量随时间降低。
图6显示，本揭露封合胶的细胞毒性分析和3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5- 二苯基四唑(3-(4,5-Dimethyl-Thiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium,MTT)测定的结果。处理24小时后在100X倒置显微镜下观察L929细胞(小鼠成纤维细胞系)的细胞形态。(A)空白(B)：培养液；(B)负对照(negative control NC)：高密度聚乙烯(high-densitypolyethylene)；(C)正对照(positive control,PC)： 10％(v/v)二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)；(D)测试样本(S)：本揭露的封合胶。
图7A显示，在本揭露封合胶(极性提取物)的皮肤过敏试验中，皮肤反应的观察的照片(对照组：0.9％生理食盐水)。
图7B显示，在本揭露封合胶(非极性提取物)的皮肤过敏试验中，皮肤反应的观察的照片(对照组：棉籽油)。
图7C显示，在本揭露封合胶的皮肤过敏试验中，皮肤反应的观察的照片(正对照：Coloskin)。
图8显示，本揭露封合胶的皮内刺激研究的结果。(A)在给药后第24小时的观察；(B)在给药后第48小时的观察；(C)在给药后第72小时的观察。
图9A显示，伤口闭合的动物试验的照片。以Coloskin与本揭露封合胶处理大鼠背部的皮肤切口。(A)处理后第1天、(B)处理后第4天、与(C)在处理后第14天收取闭合的皮肤并固定在多聚甲醛溶液(3.7重量％)中以用于经由苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,H&E)染色和马森三色染色(Masson's trichrome stain)的组织学分析。
图9B显示，在伤口闭合的动物试验中，在以Coloskin处理与本揭露封合胶处理后第14天胶原蛋白测定的统计结果(P<0.01)。
图9C显示，在伤口闭合的动物试验中，在以Coloskin处理与本揭露封合胶处理后第7天各种处理的伤口面积(P<0.01)。
图10A显示，在新西兰白兔的角膜切口经以9-0缝线缝合、Coloskin处理与本揭露封合胶处理后第0天、第1天与第3天的照片。
图10B显示，在新西兰白兔的角膜切口经以9-0缝线缝合、Coloskin处理与本揭露封合胶处理后第7天，将角膜切片观察的结果。
【附图标记说明】
100～回流滴加反应装置；
A～烧瓶；
B～冷凝回流装置；
C～烧瓶；
S～磁力搅拌器。
【具体实施方式】
本揭露提供一种生物可分解的封合胶，其可应用于生物组织的粘合或修复。
上述本揭露的生物可分解的封合胶为粘滞液态，且因此可容易地施用于待粘合或修复的生物组织，并可经由光照而在短时间固化，而有效地粘合或修复生物组织。且上述本揭露的生物可分解的封合胶即便在潮湿环境下仍可有效地粘合或修复生物组织。又，上述本揭露的生物可分解的封合胶由于不具细胞毒性，因此具有良好的生物相容性，且不会引起免疫反应。
此外，上述本揭露的生物可分解的封合胶在生物体内可自然地被分解代谢，而不会影响组织的修复，且可作为细胞与组织修复时的生长模板，加速伤口愈合。
上述本揭露的生物可分解的封合胶，可包括，但不限于，聚乙二醇衍生物、光起始剂与溶剂。在上述本揭露的生物可分解的封合胶中，各成分的含量并不具有特别限制，其可依据其他成分的含量来调整，和/或可依据需求来调整。
在一实施例中，在本揭露的生物可分解的封合胶中，聚乙二醇衍生物的含量可为约10-75wt％，例如，15-75wt％、20-75wt％、10-70wt％、35-70wt％、 35-50wt％、40-65wt％、40-60wt％、40-75wt％等，但不限于此。
在本揭露的生物可分解的封合胶中的聚乙二醇衍生物，可通过取代反应所获得，而在此取代反应中，将聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)以甲基丙烯酸酐(methacrylic anhydride,MA)进行修饰。
在一实施例中，在上述取代反应中，所使用的聚乙二醇的分子量可为约 1500-35000，例如，约1500、约8000、约35000等，但不限于此。
又，在一实施例中，在上述取代反应中，所使用的聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的重量比可为约1:0.01-10，例如，约1:0.05-2、约1:0.05-1.5、约1:0.05-1、约1:0.05-0.5、约1:1-2、约1:1-1.5、约1:0.5-1、约1:0.5-2、约1:0.2-2、约1:0.2-1.5、约1:0.2-1、约1:0.1-5、约1:0.1-4、约1:0.1-3、约1:0.1-2、约1:0.1-1.5、约1:0.1-1 等，但不限于此。
在一特定实施例中，在上述取代反应中，所使用的聚乙二醇的分子量可为约1500，而所使用的聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的重量比可为约1:1-10，例如，约1:1、1:2、1:3、1:4等，但不限于此。在另一实施例中，在上述取代反应中，所使用的聚乙二醇的分子量可为约8000，而所使用的聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的重量比可为约1:0.05-1.5，例如，约1:0.2(5:1)、约1:0.384(2.6:1)、约1:0.588(1.7:1)、约1:0.769(1.3:1)、约1:1等，但不限于此。在又另一实施例中，在上述取代反应中，所使用的聚乙二醇的分子量可为约35000，而所使用的聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的重量比可为约1:0.05-0.8，例如，约 1:0.091(11:1)、约1:0.176(5.68:1)、约1:0.265(3.78:1)、约1:0.342(2.92:1)、约 1:0.429(2.33:1)等，但不限于此。
又，在本揭露的生物可分解的封合胶的聚乙二醇衍生物中，甲基丙烯酸酐的取代度可为约60-100％，例如，约60-70％、约70-80％、约80-90％、约 90-100％，但不限于此。
在本揭露的生物可分解的封合胶中的光起始剂的含量与种类并无特殊限制，只要在对本揭露的生物可分解的封合胶进行光照程序后，本揭露的生物可分解的封合胶中的光起始剂可加速本揭露的生物可分解的封合胶的固化即可。对本揭露的生物可分解的封合胶所进行的光照程序所采用的光的波长，可依据所采用的光起始剂而定，而进行上述光照程序的时间，则可依据所采用的光起始剂及/或操作状况而定。而光起始剂的例子，可包括，但不限于UV光起始剂。
在一实施例中，在本揭露的生物可分解的封合胶中，聚乙二醇衍生物与光起始剂的重量比可为约1:0.001-0.01，例如约1:0.001-0.005、约 1:0.0025-0.01、约1:0.003-0.006、约1:0.005-0.01，但不限于此。
又，在一实施例中，上述光起始剂可为UV光起始剂，而对本揭露的生物可分解的封合胶所进行的光照程序所采用的光的波长，则可依据所采用的 UV光起始剂而定，例如可为约200-450nm，但不限于此。UV光起始剂的例子可包括，但不限于，核黄素(riboflavin)(适用照射UV光的波长为220nm、 261nm、376nm或439nm)、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮 (2-hydroxy-4’-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone)(适用照射UV光的波长为276nm或331nm)或苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦 (phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)(适用照射UV光的波长为 360nm、365nm或405nm)等。而进行上述光照程序的时间，则可依据所采用的UV光起始剂及/或操作状况而定。
在本揭露的生物可分解的封合胶中的溶剂也无特别限定，只要其不对封合胶的其他成分产生不良影响以及不具细胞毒性即可。本揭露的生物可分解的封合胶中的溶剂的例子，可包括水等，但不限于此。
本揭露的生物可分解的封合胶的渗透压可为约300-450mOsm/kg，例如约350-450mOsm/kg、约300-400mOsm/kg、约350-400mOsm/kg，但不限于此。
本揭露的生物可分解的封合胶的体外降解时间可为约70-90小时，例如约70-85小时、约75-90小时、约75-85小时、约75-80小时等，但不限于此。
另外，本揭露的生物可分解的封合胶的pH可为约6.0-7.5，例如约6.0-7.0、约6.5-7.5、约6.5-7.2等，但不限于此。
本揭露也提供一种生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，而在此所述的生物可分解的封合胶可为任何前述的本揭露的生物可分解的封合胶。
在上述本揭露生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途中，用于生物组织粘合或修复的试剂的使用方法可包括下列步骤，但不限于此。生物组织粘合的试剂的使用方法，可在体外(in vitro)实施，或实施于活体上。
首先，将上述用于生物组织粘合或修复的试剂涂覆于待粘合或修复的生物组织。上述待粘合或修复的生物组织，可为离体的生物组织或在活体上的生物组织。上述待粘合或修复的生物组织可列举为个体的伤口或组织缺损，但不限于此。
上述个体可包括动物或植物。动物的例子可包括鱼类、两栖类、爬虫类、鸟类或哺乳类，但不限于此。哺乳类的例子可包括，但不限于，人类、猩猩、猴子、马、驴、狗、猫、兔子、天竺鼠、大鼠与小鼠。
而上述个体的伤口或组织缺损的例子，可包括，但不限于，皮肤的伤口、手术伤口、眼睛的伤口(如，角膜缺损)等。
接着，对上述待粘合或修复的生物组织进行一光照程序以使上述用于生物组织粘合的试剂固化以粘合或修复该待粘合或修复的生物组织。
上述光照程序所采用的光的波长，可依据上述本揭露封合胶中所采用的光起始剂而定，而进行上述光照程序的时间，则可依据上述本揭露封合胶中所采用的光起始剂及/或操作状况而定。在一实施例中，进行上述光照程序的时间可为约10-60秒，但不限于此。
在一实施例中，上述本揭露封合胶中所采用的光起始剂可为UV光起始剂，而上述光照程序所采用的光的波长，可依据所采用的UV光起始剂而定，例如可为约200-450nm，但不限于此。而进行上述光照程序的时间则可依据上述本揭露封合胶中所采用的UV光起始剂及/或操作状况而定，例如可为10-60秒，但不限于此。UV光起始剂的例子可包括，但不限于，核黄素(适用照射UV光的波长为220nm、261nm、376nm或439nm)、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(适用照射UV光的波长为276nm或331nm)或苯基双 (2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(适用照射UV光的波长为360nm、365nm或 405nm)等。
在一特定实施例中，上述待粘合或修复的生物组织为个体的皮肤伤口，而在前述形成所采用的本揭露封胶中的聚乙二醇衍生物的取代反应中所采用的聚乙二醇的分子量为约35000。
在另一特定实施例中，上述待粘合或修复的生物组织为个体的眼睛伤口，而在前述形成所采用的本揭露封胶中的聚乙二醇衍生物的取代反应中所采用的聚乙二醇的分子量为约8000。
实施例
实施例1：聚乙二醇衍生物的制备
实施例1-1：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇1500的制备
依据以下步骤通过图1所显示的回流滴加反应装置100(具磁力搅拌器S) 来进行经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇1500的合成
1.将10g聚乙二醇(分子量1500)(以下称为聚乙二醇1500)加入单独未经组装的250mL的烧瓶C中，并加热到120℃，且通过烧瓶C连接的抽气泵(帮浦，pump)抽气除水8小时。之后将经上述处理的聚乙二醇1500备用。
2.将回流滴加反应装置100组装完成，并通入经干燥剂除水的氮气，以使氮气充满整个装置。
3.将步骤1的在烧瓶C中的聚乙二醇1500以100mL四氢呋喃溶解。
4.将10.3g甲基丙烯酸酐以50mL四氢呋喃溶解以形成溶液，并将此溶液加到烧瓶A中。
5.将烧瓶C加热到80℃，并开启冷凝回流装置B。
6.将烧瓶A中的溶液缓慢滴入烧瓶C中反应8小时。
7.在反应结束后，将产物到入1000mL乙醚中以进行沉淀析出。
8.将步骤7的产物进行抽滤。之后，取上部固体，并以50mL四氢呋喃加热溶解，接着再以乙醚沉淀。重复此步骤3次。
9.最后将步骤8的产物抽气干燥1小时以上。之后，将经干燥的产物置于化学通风橱(抽器柜)隔夜风干，以获得经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇 1500(PEGMA1500)。
实施例1-2：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000的制备
实施例1-2-1：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000的制备(采用的聚乙二醇8000与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:5)
依据以下步骤通过图1所显示的回流滴加反应装置100(具磁力搅拌器 S)，来进行经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000的合成
1.将10g聚乙二醇(分子量8000)(以下称为聚乙二醇8000)加入单独未经组装的250mL的烧瓶C中，并加热到120℃，且通过烧瓶C连接的抽气泵抽气除水8小时。之后将经上述处理的聚乙二醇8000备用。
2.将回流滴加反应装置100组装完成，并通入经干燥剂除水的氮气，以使氮气充满整个装置。
3.将步骤1的在烧瓶C中的聚乙二醇8000以100mL四氢呋喃溶解。
4.将1.9g甲基丙烯酸酐以20mL四氢呋喃溶解以形溶液，并将此溶液加到烧瓶A中。
5.将烧瓶C加热到80℃，并开启冷凝回流装置B。
6.将烧瓶A中的溶液缓慢滴入烧瓶C中反应8小时。
7.在反应结束后，将产物到入1000mL乙醚中以进行沉淀析出。
8.将步骤7的产物进行抽滤。之后，取上部固体，并以50mL四氢呋喃加热溶解，接着再以乙醚沉淀。重复此步骤3次。
9.最后将步骤8的产物抽气干燥1小时以上。之后，将经干燥的产物置于化学通风橱隔夜风干，以获得经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000 (PEGMA8000)。
实施例1-2-2：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000的制备(采用的聚乙二醇8000与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:2)
除了采用10g的聚乙二醇8000与0.77g的甲基丙烯酸酐与实施例1-2-1不同以外，其他步骤与实施例1-2-1相同。
实施例1-2-3：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000的制备(采用的聚乙二醇8000与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:10)
除了采用10g的聚乙二醇8000与3.85g的甲基丙烯酸酐与实施例1-2-1不同以外，其他步骤与实施例1-2-1相同。
实施例1-3：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000的制备
实施例1-3：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000的制备(采用的聚乙二醇35000与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:10)
依据以下步骤通过图1所显示的回流滴加反应装置100(具磁力搅拌器 S)，来进行经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000的合成
1.将10g聚乙二醇(分子量35000)(以下称为聚乙二醇35000)加入单独未经组装的250mL的烧瓶C中，并加热到120℃，且通过烧瓶C连接的抽气泵抽气除水8小时。之后将经上述处理的聚乙二醇35000备用。
2.将回流滴加反应装置100组装完成，并通入经干燥剂除水的氮气，以使氮气充满整个装置。
3.将步骤1的在烧瓶C中的聚乙二醇35000以100mL四氢呋喃溶解。
4.将0.88g甲基丙烯酸酐以10mL四氢呋喃溶解以形成溶液，并将此溶液加到烧瓶A中。
5.将烧瓶C加热到80℃，并开启冷凝回流装置B。
6.将烧瓶A中的溶液缓慢滴入烧瓶C中反应8小时。
7.在反应结束后，将产物到入1000mL乙醚中以进行沉淀析出。
8.将步骤7的产物进行抽滤。之后，取上部固体，并以50mL四氢呋喃加热溶解，接着再以乙醚沉淀。重复此步骤3次。
9.最后将步骤8的产物抽气干燥1小时以上。之后，将经干燥的产物置于化学通风橱隔夜风干，以获得经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000 (PEGMA35000)。
比较例1-3-1：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000的制备(采用的聚乙二醇35000与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:2)
除了采用10g的聚乙二醇35000与0.088g的甲基丙烯酸酐与实施例1-3不同以外，其他步骤与实施例1-3相同。
比较例1-3-2：经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000的制备(采用的聚乙二醇35000与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:5)
除了采用10g的聚乙二醇35000与0.44g的甲基丙烯酸酐与实施例1-3不同以外，其他步骤与实施例1-3相同。
实施例2：是否成功合成经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇的确认
实施例2-1：是否成功合成经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇8000的确认
将实施例1-2-1、实施例1-2-2与实施例1-2-3的产物进行NMR图谱分析，结果分别如图2A、2B与2C所示。
依据图2A、2B与2C所示的NMR图谱可知，实施例1-2-1、实施例1-2-2 与实施例1-2-3的产物皆具有以箭号所指出的波峰(peak)。此波峰代表甲基丙烯酸酐成功地接枝于聚乙二醇8000，即，经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇 8000成功地被合成。
由上述结果可知，当在合成中所使用的聚乙二醇分子量为8000时，聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的摩尔比对于合成成功的影响并不显著。
又，进行实施例1-2-1、实施例1-2-2与实施例1-2-3的产物的甲基丙烯酸酐的取代度确认，结果显示实施例1-2-1、实施例1-2-2与实施例1-2-3的产物的甲基丙烯酸酐的取代度为约60-70％。
实施例2-2：是否成功合成经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000的确认
将比较例1-3-1、比较例1-3-2与实施例1-3的产物进行NMR图谱分析，结果分别如图3A、3B与3C所示。
依据图3A、3B与3C所示的NMR图谱可知，仅有实施例1-3的产物具有以箭号所指出的波峰。此波峰代表甲基丙烯酸酐成功地接枝于聚乙二醇 35000，即，经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000成功地被合成。
由上述结果可知，当在合成中所使用的聚乙二醇分子量为35000时，聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的摩尔比对于合成成功的影响较为显著，仅有甲基丙烯酸酐的摩尔量为聚乙二醇10倍时，经甲基丙烯酸酐修饰的聚乙二醇35000 才成功地被合成。
又，进行实施例1-3的产物的甲基丙烯酸酐的取代度确认，结果显示实施例1-3的产物的甲基丙烯酸酐的取代度可达约100％。
实施例3：封合胶的制备
依据以下表1所示的不同配方将各成分直接混合，以分别制备具不同配方的封合胶。
表1
Figure BDA0002262948870000111
起始剂：2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；溶剂：水；
-：无添加
实施例4：封合胶的初步外观与性质评估
将实施例3中所制备的具不同配方的封合胶以UV灯照射60秒，以使其固化。之后，将经固化的具不同配方的封合胶进行初步外观与性质评估，结果如表2与图4所示。
表2
Figure BDA0002262948870000112
依据表2可知，封合胶2具有较佳的操作性。
实施例5：封合胶的物理与化学性质评估
将实施例3所制备的本揭露封合胶4与市售商品(Resure)进行各种物理与化学性质评估。评估方式与结果如表3所示。
表3
Figure BDA0002262948870000121
实施例6：溶胀度研究与降解分析
A.方法
将样本(实施例3所制备的封合胶4)置于37℃的真空烘箱中24小时，然后测量其表观干重(dry weight,Wd)。之后，将样本置于蒸馏水中以确定其在37 ℃干燥后的吸水率(water uptake,Ws)。
使用天平测量质量损失。在每个时间点，将样本在干燥后称重，并通过比较初始质量与给定时间点的质量来计算质量损失。将样本保持在3个温度， 37℃，50℃与65℃，同时进行测量，结果以平均值表示。
B.结果
图5A显示贴附至一1.5mL微量离心管的线状(line-shaped)本揭露封合胶的粘附(adhesion)与拉伸(stretching)的结果。经拉伸的封合胶即便其一部分被移除，仍可轻易粘附至皮肤。图5B显示了浸入水中之前与之后的本揭露封合胶。在最初的2小时内，本揭露封合胶膨胀至其初始重量的11倍(第5B图)。
在37℃、50℃和65℃温度下降解的本揭露封合胶的质量损失数据总结于图5C。在前3天期间，观察到保持在37℃和50℃的温度下的本揭露封合胶具类似的质量损失。在第7天，保持在65℃温度的样本表现出更快的质量损失率，总共损失了其原始质量的20％。在第14天，保持在65℃的样本显示比在降解第12天更快的质量损失率，损失超过其原始重量的95％。保持在65℃的本揭露封合胶的质量损失率高于保持在37℃和50℃的本揭露封合胶的质量损失率。
实施例7：本揭露封合胶的生物特性测试
A.方法
1.细胞毒性分析和3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑 (3-(4,5-Dimethyl-Thiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium,MTT)测定
在本测定中，系采用实施例3所制备的封合胶4。
细胞毒性分析系依据ISO 10993-5:2009来执行。使用小鼠成纤维细胞系 (L929；Bioresources Collection and Research Center,Hsin Chu,Taiwan)，在显微镜下对细胞形态(cell morphology)和单层汇合(monolayer confluency)的定性测量进行评分。
将冷冻保存的L929细胞解冻，并在37±1℃，5％CO2气氛中培养于最低必需培养基(minimum essential media)/α修饰培养基(alpha modification medium)(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中培养。当用显微镜评估细胞单层达到80％汇合时，将细胞继代培养直至在使用前到达第2或第3代。培养基一周置换两次。根据ISO 10993-12，测试化合物/培养基的表面比(surface ratio)为 0.2g/mL。因此，将3.6g的各测试样本(S)以18mL培养基于1,000g的转速在 37±1℃下提取24±2小时。将使用培养基制备的10％(v/v)二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO；Sigma-Aldrich)溶液用作正对照(positive control,PC)。基于 ISO 10993-12，提取率为0.2g/mL，并且1.0g高密度聚乙烯(high-densitypolyethylene)(Sigma-Aldrich)用作负对照(negative control,NC)。将各样本浸入 5mL培养基中，并以1,000g的转速在37±1℃下提取24±2小时。另外，使用5 mL培养基作为空白组(blank,B)，然后以100rpm的转速在37±1℃下培养24±2 小时。
进行MTT(Sigma-Aldrich)测定以定量评估测试样本提取物的细胞毒性。对于此测定，将5×104个L929小鼠成纤维细胞接种在24孔培养盘中，然后在 37±1℃，5％CO2气氛中培养24±2小时，以获得汇合的细胞单层。细胞附着后，移除各孔中的原始培养基，并用0.5mL的各自的测试培养基(B、PC、NC与 S)代替。然后，将测试盘在37±1℃，5％CO2气氛中培养24±2小时。将培养盘培养24小时。在24小时之后，将每孔中的细胞用中性红溶液(neutral red solution)(Sigma-Aldrich)染色，并依据表4中标准，在倒置显微镜(CarlZeiss MicroImaging GmbH,
Figure BDA0002262948870000141
Germany)下根据细胞形态与存活率(viability)的变化评分。在培养期结束时，将10mL MTT试剂加入含有100mL培养基的各个孔中。反应在37℃，5％CO2气氛中在黑暗中进行2小时。然后，将0.1mL 去污剂试剂(Sigma-Aldrich)加入每个孔洞中加入，接着在黑暗中培养2小时，之后测量吸光度。用微孔盘读取仪(MolecularDevices,Silicon Valley,CA, USA)在570nm(参考波长：630nm)下测量测试样本的吸光度。
表4、使用中性红溶液的细胞毒性评估
测试项目 细胞分解 级别
空白组(B) 0 0
负对照组(NC) 1 0
正对照组(PC) 100 4
测试样本(S) 5 0
2.皮肤过敏研究
在本测定中，系采用实施例3所制备的封合胶4。
为了使研究符合“非临床实验室研究的良好实验室规范(Good LaboratoryPractice for Nonclinical Laboratory Study)”，品质保证部门定期审核设施、设备、人员、测试方法、原始数据与记录。所有动物实验均根据瑞德生物科技有限公司核可的方案进行(IACUC No.:MS20160706，新竹县，台湾)。依据ISO 10993-10:2010在天竺鼠上测试本揭露封合胶的极性与非极性提取物(极性提取物以60％2,4-二硝基氯苯(2,4-Dinitrochlorobenzene,DNCB) 萃取，而非极性提取物以棉籽油进行萃取)的皮肤致敏潜力(体重[性别]： 300-500g[雄性]；年龄约85天，来自实验动物中心，台湾)。以试验化合物(本揭露封合胶的极性与非极性提取物)处理后，在诱导期(induction phase) 施用提取物两次，在挑战期(challenge phase)施用一次。然后，在挑战期后24 小时与48小时，根据Magnusson和Kligman量表(ISO 10993-10)的标准来评估处理区域的可见变化。
3.皮内刺激(Intracutaneous Irritation)研究
在本研究中，系采用实施例3所制备的封合胶4。
以新西兰白兔评估对在本揭露封合胶提取物的皮内刺激(体重[性别]： >2kg[雄性]；年龄约65天，来自实验动物中心，台湾)。依照ISO 10993-10 测试进行。将兔子剃毛以在5个位置去除软毛，随后在每个位置注射测试化合物的提取物。将对照溶液(0.9％生理食盐水(极性对照)与棉籽油 [Sigma-Aldrich](非极性对照))注射到每只兔子的同一侧，并在24、48与72小时的时间点评估皮肤反应。
4.在白兔中的热原(pyrogen)研究
在本研究中，系采用实施例3所制备的封合胶4。
遵循USP39/NF34(151)的指导原则，以确认试验样本提取物在耳静脉中单剂量注射(10mL/kg)是否通过新西兰白兔的热原评估(Hui Jun，体重[性别]：>2kg[雄性]；年龄约65岁天)。在试验前5天，测量兔子的体温。选择用于热原研究的兔子的标准是体温在4个测量时间内不超过39.8℃并且在最高和最低体温之间不超过1℃的差异。在研究期间，仅提供逆渗透水。使用直肠温度计(rectal thermometer)(精确度±0.1℃)测定每只动物的控制温度(control temperature)。研究中使用的每个器具也都是无热原的。在初步试验中，确定了3只动物的控制温度。将测试样本(温热至37℃±2℃)注入动物的耳静脉。
给药时间不超过10分钟。以30分钟的间隔在给药后1、1.5、2、2.5与3 小时测量体温5次。经由从5个测量时间中的最高温度中减去控制温度来计算动物体温的升高。当初步测试的结果指出发烧(高温)时，则以另外5只动物来进行主要测试。
5.急性系统注射研究
在本研究中，系采用实施例3所制备的封合胶4。
根据ISO 10993-11：2006指南进行系统毒性研究，以评估小鼠(ICR小鼠，BioLASCO Taiwan Co.,Ltd,台北，台湾；体重[性别]：17至23g[雄性])对本揭露封合胶提取物的毒性反应。将测试化合物提取物以每公斤体重50mL 测试化合物提取物的剂量注射到小鼠中。用于静脉内注射的0.9％生理食盐水和用于腹膜内注射的棉籽油的对照溶液以50mL/kg体重的剂量水平给予。极性提取物用于静脉内注射，而非极性提取物用于腹膜内注射。
6.伤口闭合(Wound Closure)动物研究
在本测定中，系采用实施例3所制备的封合胶6。
为了评价本揭露封合胶的生物粘附性和生物相容性，使用 Zoletil(Virbac，台湾，台北)麻醉大鼠(正常SpragueDawley[SD]大鼠，100至 150g，4周大，雄性；BioLASCOTaiwan Co.,Ltd)，并将其背部剃毛。在大鼠背部的两侧制造具1.5cm长且全皮肤厚度深的皮肤切口。使用Coloskin或本揭露封合胶使皮肤切口快速闭合。本揭露封合胶是通过使用200-nm注射过滤器(syringe filters)经由过滤来进行灭菌，并以双注射器套件(dualsyringe kit) 来进行制备。将50μL等分试样(aliquot)的Coloskin或本揭露封合胶施用于伤口区域。而针对以本揭露封合胶处理的大鼠，在本揭露封合胶施用于伤口区域后，以UV光(波长365nm)照射伤口区域60秒，以使封合胶固化。分别在伤口闭合后即刻与处理后第1与4天对伤口区域照相。又，在处理后第7天测量伤口面积，且在处理后第14天将动物牺牲，收取闭合的皮肤，并在多聚甲醛 (paraformaldehyde,PFA)溶液(3.7wt.％)中固定以用于苏木素-伊红 (hematoxylin and eosin,H&E)染色与马森三色染色(Masson's trichromestain) 后的组织学分析(Sigma-Aldrich)。通过使用Image J软体(National Institutesof Health(NIH),Bethesda,MD,USA)来计算胶原蛋白的生长。
7.角膜修复研究
在本研究中，系采用实施例3所制备的封合胶5。
将新西兰白兔分成缝线缝合组、Coloskin处理组与本揭露封合胶处理三组。在第0天，在各组白兔的眼睛的角膜上制造3mm长的切口，并将其分别以9-0、以Coloskin处理与以本揭露封合胶处理(在切口施用本揭露封合胶后，对其照射UV光(波长365nm)10秒，以使封合胶固化)(缝线缝合组：n＝3； Coloskin处理组：n＝3与本揭露封合胶处理：n＝4。n：眼睛数目)。在第3天，将各组白兔的眼睛进行荧光抗体(Fluoro Touch(Fluorescein SodiumOphthalmic Strips),Madhu Instruments Pvt.Ltd)染色以观察伤口是否有溃疡发生。
之后，在将白兔牺牲后，将眼球组织取下并以Davison固定液保存。接着，将角膜切片并进行染色以观察角膜状态。
8.统计分析
所有数据均以平均值(标准差)表示。通过单因素方差分析(one-way analysis ofvariance,ANOVA)评估结果之间差异的显著性(EXCEL，Microsoft， Seattle，WA，USA)。对于所有测试，P值<0.05被认为具有统计学意义。
B.结果
1.体外细胞存活与MTT测定
为了评估本揭露封合胶的细胞毒性，评价了样本对细胞生长、形态与存活的影响。将细胞暴露于提取物24小时后，评估以下项目：
定性测定
在以空白(B)、负对照(NC)、正对照(PC)或测试样本(S)处理L929细胞3 小时并用中性红染色后，使用倒置显微镜(100x)进行L929细胞的形态学评估。经空白(B)与负对照(NC)处理的细胞的形态显示为具有明显的片状伪足 (lamellipodia)与丝状伪足(filopodia)的长纺锤形(long spindle shape)，而不是裂解的圆形形状与抑制生长。然而，经正对照处理的细胞显示出几乎完全圆形的裂解形态；细胞层几乎完全被破坏，观察到生长抑制。用测试样本处理的细胞显示出与用空白(B)与负对照(NC)处理的细胞相同的长纺锤形。根据显微镜检测的结果，空白(B)、负对照(NC)、正对照(PC)与测试样本(S)组中圆形或裂解细胞的百分比分别为0％，1％，100％和5％。因此，空白(B)、负对照(NC)、正对照(PC)与测试样本(S)组的细胞毒性分别被分级在0、0、4与0(表 4与图6)。
定量测定
以空白(B)、负对照(NC)、正对照(PC)与测试样本(S)处理L929细胞24小时，通过MTT细胞增殖/存活测定来评估细胞存活。空白(B)、负对照(NC)、正对照(PC)与测试样本(S)组在570nm的吸光度值分别为1.065±0.071、 1.051±0.056、0.294±0.038与0.861±0.053；各别的细胞存活率值分别为100％、 99％、28％与81％，而各别的死亡率值为0％、1％、72％与19％(表5)。
表5
测试项目 吸光值(％) 存活率(％) 死亡率(％)
空白组(B) 1.065±0.071 100 0
负对照组(NC) 1.051±0.056 99 1
正对照组(PC) 0.294±0.038 28 72
测试样本(S) 0.861±0.053 81 19
定性和定量测定结果(表4与表5)显示零反应性。因此，本揭露封合胶的提取物溶液被认为不具体外细胞毒性。
2.皮肤过敏研究
在天竺鼠上测试本揭露封合胶的皮肤致敏潜力。在提取测试样本后，将提取物在诱导期施用两次，在挑战期施用一次。然后，在攻击阶段后24小时和48小时，对照组和处理组均未显示在处理区上的皮肤反应的可见变化(表5 与第7A-C图)。结果显示，测试样本(极性或非极性)不会对所测试的天竺鼠的皮肤造成延迟性过敏反应(delayedhypersensitivity)。
表5、在天竺鼠中的皮肤反应
群组(0.9％生理食盐水) 对照组 处理组
性别 雄性 雄性
动物数目 5 10
红斑与焦痂(erythema/eschar) 0/5 0/10
水肿(edema) 0/5 0/10
群组(棉籽油) 对照组 处理组
性别 雄性 雄性
动物数目 5 10
红斑与焦痂 0/5 0/10
水肿 0/5 0/10
n/n：具有异常临床症状的天竺鼠数目/各组的天竺鼠数目
3.皮内刺激研究
皮内刺激结果显示对照组或处理组无明显临床症状或严重发现，且任何试验组均无死亡率。因此，在新西兰白兔中单次局部施用0.2mL试验化合物提取物并不会引起皮内刺激。皮内刺激结果显示，在任何时间点，单次施用测试化合物提取物在新西兰白兔中并诱导可观察到的临床症状与皮肤明显变化。因此，本揭露封合胶的单次局部应用不会在新西兰白兔中引起可观察到的刺激(图8)。
4.在白兔中的热原研究
3只新西兰白兔的体重皆超过1.5kg，而符合研究资格。3只动物的控制温度分别为39.42℃、39.37℃与39.25℃。3只兔子的任何体温升高皆低于0.5 ℃(表6；动物编号79-1001：-0.46℃；动物编号79-1002：-0.10℃；动物编号 79-1003：-0.05℃)。在耳静脉注射单剂量(10mL/kg)的化合物后，测量3只合格白兔的体温5次。所有样本的热原反应均为阴性；因此，认定样本通过了热原研究。
表6、在白兔中的热原研究
Figure BDA0002262948870000191
温度升高：最高温(在5次测量中)减去控制温度
5.急性系统注射研究
在注射测试样本和对照溶液后，在小鼠中评估对本揭露合胶的毒性反应。结果显示在对照组或处理组中没有明显的临床症状或严重发现。因此，测试样本在注射后不会引起毒性反应或死亡(表7)。研究结果显示，在任何时间点，单次应用本揭露封合胶或对照均未在小鼠中诱导可观察到的临床症状或严重发现。因此，本揭露封合胶在注射后不会引起毒性反应或死亡(表7)。
表7、急性系统注射研究
Figure BDA0002262948870000201
n/n：具有显著症状的小鼠数目/各群组的小鼠数目
6.伤口闭合动物研究
在施用本揭露封合胶之后，SD大鼠背部切口的出血立即被停止，且伤口在几分钟内即闭合。在施用Coloskin之后，伤口并未闭合。又，在不同时间点进行视觉检查以比较本揭露封合胶处理的切口与Coloskin(市售商品)处理的切口。结果显示，本揭露封合胶增强了伤口闭合过程(图9A的A与B部分)。组织学评价(H&E染色)显示，处理后第14天，本揭露封合胶处理组中的伤口部位的胶原蛋白多于Coloskin处理组(图9A的C部分)。Coloskin处理组与本揭露封合胶处理组中的平均胶原蛋白分别为65.2％与77.2％(Image J)(图9B)。也计算了两组之间的伤口面积，而在处理7天后，Coloskin处理组与本揭露封合胶处理组中的平均伤口面积分别为0.4cm2与0.2cm2(图9C)。
7.角膜修复研究
在0天在各组白兔的眼睛的角膜上制造3mm长的切口，并将其分别以9-0 缝线缝合、以Coloskin处理与以本揭露封合胶处理(在切口施用本揭露封合胶后，对其照射UV光(波长365nm)10秒，以使封合胶固化)。之后，在第3天，将各组白兔的眼睛进行荧光抗体染色以观察伤口是否有溃疡发生。
结果如图10A与表8所示。
表8
Figure BDA0002262948870000211
n/n：被荧光染色的眼睛(或有发炎情况的眼睛)的数目/各群组的眼睛数目
Mann等人2012Toxicicogic Pathology
图10A与表8显示，除了Coloskin处理组发现角膜的伤口具有溃疡与大面积染色之外，其他组别角膜皆未被荧光染色。因此可知，针对角膜修补，本揭露封合胶效果可与手术缝合相同。又，所有组别皆未发现水晶体与虹膜异常。
又，在实验完成后，将白兔牺牲，并获得角膜切片并对其进行观察，并测量同一角膜的伤口区域与非伤口区域的厚度。观察结果如图10B所示。
依据图10B可知，Coloskin处理组的白兔的角膜具有缺损，而本揭露封合胶处理组与对照组则无此现象。
又，本揭露封合胶处理组与对照组的角膜为在第三或四期角膜愈合阶段，然而Coloskin处理组的角膜则在第一或二期角膜愈合阶段。
虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，应可作些许的更动与润饰，因此本发明的保护范围应视所附权利要求书所界定的范围为准。

Claims (21)

1.一种生物可分解的封合胶，系由下列组成：
聚乙二醇衍生物，其中该聚乙二醇衍生物是通过取代反应所获得，而在该取代反应中，将聚乙二醇以甲基丙烯酸酐进行修饰，其中该聚乙二醇的分子量为35000或者8000；
光起始剂；以及
溶剂，
其中在该生物可分解的封合胶中，该聚乙二醇衍生物的含量为40-75 wt%。
2.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中在该取代反应中，所使用的该聚乙二醇与该甲基丙烯酸酐的重量比为1:0.01-10。
3.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中在该取代反应中，所使用的该聚乙二醇的分子量为8000，而所使用的该聚乙二醇与该甲基丙烯酸酐的重量比为1:0.05-1.5。
4.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中在该取代反应中，所使用的该聚乙二醇的分子量为35000，而所使用的该聚乙二醇与该甲基丙烯酸酐的重量比为1:0.05-0.8。
5.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中在该聚乙二醇衍生物中，该甲基丙烯酸酐的取代度为60-100%。
6.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中该聚乙二醇衍生物与该光起始剂的重量比为1:0.001-0.01。
7.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中该光起始剂包括UV光起始剂。
8.如权利要求7所述的生物可分解的封合胶，其中该UV光起始剂包括核黄素、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦。
9.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中该溶剂包括水。
10.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中该生物可分解的封合胶的渗透压为300-450 mOsm/kg。
11.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中该生物可分解的封合胶的体外降解时间为70-90小时。
12.如权利要求1所述的生物可分解的封合胶，其中该生物可分解的封合胶的pH为6.0-7.5。
13.一种生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该生物可分解的封合胶为如权利要求1所述的生物可分解的封合胶。
14.如权利要求13所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中在该取代反应中，所使用的该聚乙二醇与该甲基丙烯酸酐的重量比为1:0.01-10。
15.如权利要求13所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中在该聚乙二醇衍生物中，该甲基丙烯酸酐的取代度为60-100%。
16.如权利要求13所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该聚乙二醇衍生物与该光起始剂的重量比为1:0.001-0.01。
17.如权利要求13所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该光起始剂为UV光起始剂，而该UV光起始剂包括核黄素、2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦。
18.如权利要求13所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中生物组织为个体的伤口。
19.如权利要求18所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该伤口为皮肤的伤口或眼睛的伤口。
20.如权利要求18所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该伤口为皮肤的伤口，且其中在该取代反应中，所使用的该聚乙二醇的分子量为35000。
21.如权利要求18所述的生物可分解的封合胶在制备用于生物组织粘合或修复的试剂中的用途，其中该伤口为眼睛的伤口，且其中在该取代反应中，所使用的该聚乙二醇的分子量为8000。
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