MX2007006417A - Proceso para fabricar hidrogeles adhesivos sensibles a la presion. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un proceso para preparar un hidrogel adhesivo sensible a la presion, que comprende: (A) proporcionar un precursor oligomerico, comprendiendo el precursor oligomerico una porcion de polieter coronada con instauracion etilenica, estando el precursor oligomerico asociado con acido metacrilico; (B) proporcionar un agente reticulante etilenicamente insaturado seleccionado del grupo que consiste de monomero etilenicamente insaturado difuncional, monomero etilenicamente insaturado trifuncional y combinaciones de los anteriores; (C) curar por radicales libres el precursor oligomerico y el agente reticulante etilenicamente insaturado en agua a pH entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 9 para proporcionar el hidrogel adhesivo sensible a la presion.

Description

PROCESO PARA FABRICAR HIDROGELES ADHESIVOS SENSIBLES A LA PRESIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un proceso para la fabricación de materiales de hidrogel adhesivos sensible a la presión y con métodos para la fabricación de artículos médicos con esos hidrogeles adhesivos sensibles a la presión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adhesivos sensibles a la presión hinchables en agua, basados en óxido de polietileno (PEO) son conocidos y generalmente son útiles en cualquiera de una variedad de artículos incluyendo artículos médicos. El uso de esos materiales en artículos médicos incluyen vendajes para heridas, paquetes para heridas, lentes de contacto, lentes infraoculares, adhesivos para tejidos biológicos, materiales que previenen la adhesión, adsorbentes para la purificación de sangre, materiales base para liberar agentes farmacológicos, electrodos biomédicos, y similares. Los materiales usados en odontología también pueden incorporar esos adhesivos sensibles a la presión para móldeos o impresiones dentales, adhesivos dentales, restauradores, recubrimientos, composiciones, selladores y similares. Como se usa aquí, las aplicaciones "médicas" pretenden abarcar Ref .182616 aplicaciones dentales, incluyendo adhesivos dentales, restauradores, recubrimientos, composiciones, selladores, etc. Debido a que los geles poliméricos que se hinchan en agua tienen composiciones y propiedades mecánicas similares a aquellas de los tejidos biológicos, esos geles pueden ser aplicados a una amplia variedad de campos en el futuro. Un método común para impartir un equilibrio (adherencia) deseada entre cohesividad y adhesión en materiales adhesivos sensibles a la presión ha sido mediante el uso de radiación de alta energía (por ejemplo, ultravioleta) para ayudar en la reticulación aleatoria del PEO a una densidad de reticulación predeterminada. Un método alternativo implica el curado por radicales libres de un precursor basado en PEO y coronado con insaturación etilénica. Este método alternativo utiliza un procedimiento para llevar el peso molecular del precursor a un nivel deseado de las polietilen glicol diaminas y diisocianatos de bajo peso molecular a través de reacciones de condensación múltiples y la coronación con porciones etilénicamente insaturadas. Aunque efectivo, este método alternativo requiere el control preciso de las reacciones de extensión de cadena, las cuales pueden ser de trabajo intensivo y consumidoras de tiempo. En la preparación de los precursores anteriores, el material de PEO de un peso molecular deseado es coronado primero con insaturación etilénica reactiva. Los grupos extremos o finales adecuados pueden incluir cualquiera de una variedad de materiales. Los grupos extremos o finales de metacrilato pueden ser deseables donde el material adhesivo final va a ser usado en aplicaciones médicas. Los metacrilatos son generalmente fáciles de producir y tienen bajo potencial para producir irritación de la piel. Es deseable proporcionar materiales adhesivos, como hidrogeles adhesivos sensibles a la presión, de precursores oligoméricos y coronados con insaturación etilénica. También es deseable proporcionar los materiales adhesivos anteriores en una forma más eficiente y barata de lo que había sido proporcionado en la técnica anterior. Es deseable proporcionar el precursor oligomérico anterior como una porción de poliéter coronada con una insaturación etilénica y proporcionar además los hidrogeles adhesivos anteriormente mencionados para usarse en aplicaciones médicas, si se desea.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para preparar un hidrogel adhesivo sensible a la presión, que comprende : (A) proporcionar un precursor oligomérico, comprendiendo el precursor oligomérico una porción de poliéter coronada con insaturación etilénica, estando el precursor oligomérico asociado con ácido metacrílico; (B) proporcionar un agente reticulante etilénicamente insaturado seleccionado del grupo que consiste de monómero etilénicamente insaturado difuncional, monómero etilénicamente insaturado trifuncional y combinaciones de los anteriores; (C) Curar por radicales libres el precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en agua a un pH entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 9 para proporcionar el hidrogel adhesivo sensible a la presión. "Gel" o "hidrogel" significa un material en gel que comprende un coloide, dispersión, suspensión o similar en el cual las partículas (por ejemplo, partículas poliméricas) están en la fase externa o dispersión y el agua en la fase dispersa. Los geles o hidrogeles pueden existir en varios estados de hidratación y típicamente son capaces de hincharse, sin disolverse, cuando entran en contacto con agua o fluidos basados en agua (por ejemplo, fluidos corporales incluyendo la sangre, plasma o fluido intracelular o fluidos similares a los fluidos corporales como la solución salina fisiológica) . La frase "asociado con ácido metacrílico" se refiere a la presencia de ácido metacrílico. En el contexto de las modalidades descritas, el ácido metacrílico típicamente se asocia con un precursor oligomérico como un subproducto de la reacción para proporcionar el precursor como una porción de poliéter coronado con insaturación etilénica. En algunas modalidades, por ejemplo, el polietilen glicol se hace reaccionar con anhídrido metacrílico. Aunque el anhídrido metacrílico reacciona para proporcionar los grupos extremos o finales etilénicamente insaturados sobre el poliéter, cualquier anhídrido sin reaccionar puede ser hidrolizado para proporcionar una concentración residual de ácido metacrílico que permanezca asociada con el precursor oligomérico. Sin embargo, la frase anterior también abarca al ácido metacrílico que ha sido agregado al precursor oligomérico, por ejemplo. Aquellos expertos en la técnica comprenderán mejor los detalles de la presente invención tras una revisión del resto de la descripción incluyendo la descripción de las modalidades no limitantes de la invención después de una breve descripción de las figuras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En las modalidades descritas de la invención, la referencia hecha a las diferentes figuras donde números de referencia similares indican estructuras y donde: La Figura 1 es una vista plana desde arriba de un electrodo biomédico que contiene adhesivo sensible a la presión, hidrofílico de la presente invención; La Figura 2 es una vista en corte del despiece del electrodo biomédico de la Figura 1; La Figura 3 es una vista en corte de una cubierta médica de piel de mamífero que contiene adhesivo sensible a la presión, hidrofílico, de la presente invención; La Figura 4 es una vista en corte de un dispositivo de liberación farmacéutica que contiene adhesivo sensible a la presión, hidrofílico, de la presente invención; y La Figura 5 es una vista del despiece de un electrodo biomédico que usa el adhesivo sensible a la presión, hidrofílico de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para producir hidrogeles adhesivos sensibles a la presión derivados de una solución acuosa de un precursor oligomérico que comprende la reacción del producto de la porción de poliéter y una porción etilénicamente insaturada. Se usa anhídrido metacrílico en el proceso de la invención para proporcionar insaturación etilénica sobre un precursor oligomérico. Cualquier anhídrido sin reaccionar típicamente da como resultado la producción de ácido metacrílico como un subproducto que puede ser asociado con el precursor oligomérico a niveles de hasta unos cuantos miles de ppm. El ácido metacrílico puede ser significativamente irritante si se incluye en una formulación de adhesivo para usarse con artículos médicos y similares. Además, la presencia de ácido metacrílico puede impedir la polimerización por radicales libres del hidrogel adhesivo. La remoción del ácido del producto de reacción, en el pasado, ha requerido el uso de un vacío ultraalto (por ejemplo, 10 micrómetros de Hg) , agregando de este modo gastos significativos al proceso pero dejando aún al menos algo de ácido metacrílico asociado con el precursor oligomérico. El proceso de la invención reconoce el efecto potencialmente dañino del ácido metacrílico sobre la polimerización del precursor oligomérico para proporcionar un hidrogel adhesivo sensible a la presión. La invención proporciona un proceso que incluye un paso de curado para curar el precursor oligomérico en presencia de ácido metacrílico en agua controlando el pH de la solución durante el curado. La invención también proporciona un proceso para la fabricación de artículos médicos. El proceso de la invención facilita el curado del precursor oligomérico con un reticulante en presencia de agua y ácido metacrílico residual por polimerización por radicales libres. En algunas modalidades, la polimerización por radicales libres es efectuada usando luz ultravioleta para iniciar la reacción de polimerización. El hidrogel obtenido por el proceso de la invención es útil como un adhesivo biomédico sensible a la presión el cual puede ser formulado para transmitir/recibir señales eléctricas cuando se use con un componente del electrodo biomédico. El hidrogel adhesivo también puede ser usado como un dispositivo de liberación de fármacos para liberar fármacos u otros ingredientes activos hacia o a través de la piel de un mamífero. El hidrogel adhesivo también puede ser útil como un componente en una cubierta para la piel para proteger la piel del mamífero o aberturas en la piel del mamífero con agentes antimicrobianos. La invención proporciona un proceso para la fabricación de un hidrogel adhesivo sensible a la presión, hidrofílico, hecho de un poliéter soluble en agua derivado de una red plastificada con un plastificante esencialmente no volátil presente en una cantidad suficiente para formar un hidrogel adhesivo sensible a la presión, cohesivo. El proceso de la invención exhibe una dependencia sorprendente del pH durante la polimerización (o curado) . El material de hidrogel de la presente invención puede ser usado en artículos médicos. En algunas modalidades, el material de gel es absorbente, y puede ser, ventajosamente transparente donde pueda ser deseable la inspección de un material o condición médica subyacente. Para artículos médicos como vendajes para heridas, la transparencia puede permitir la inspección visual de la herida sin la necesidad de remover primero el vendaje de la herida. En algunas modalidades, el material de gel será absorbente y transparente.

Los artículos médicos, particularmente los vendajes para heridas, hechos de acuerdo al proceso de la invención son típicamente capaces de remover el exceso de exudado de la herida, manteniendo un ambiente húmedo en la herida; permitiendo el intercambio de gas de modo que el oxígeno, vapor de agua y dióxido de carbono puedan pasar a través del artículo; son térmicamente aislantes para mantener la herida a la temperatura corporal; pueden ser impermeables a líquidos y microorganismos para minimizar la contaminación e infección; y pueden ser no adherentes a la herida de modo que no se infrinja daño al tejido granular. Un hidrogel hecho de acuerdo al proceso de la presente invención puede ser absorbente dado que es capaz de absorber fluidos en cantidades moderadas a abundantes de varios líquidos (por ejemplo, fluidos corporales) reteniendo a la vez la integridad estructural y típicamente la transparencia del hidrogel. El hidrogel hecho de acuerdo a la invención es "absorbente" dado que típicamente puede absorber al menos su propio peso de una solución salina isotónica (cloruro de sodio al 0.9% en peso en agua desionizada) después de 24 horas a temperatura ambiente. Es decir, que el material tiene una absorbencia de al menos 100% en peso. De manera más preferible, el material de gel puede absorber al menos dos veces su peso (absorbencia del 200%) , de manera aún más preferible al menos 4 veces su peso (absorbencia del 400%) , y de manera más preferible al menos 5 veces su peso (absorbencia del 500%) en peso de una solución salina isotónica después de 24 horas a temperatura ambiente. Típicamente, el material en gel de la presente invención puede absorber hasta 8 veces su peso de una solución salina isotónica. En algunas modalidades, los materiales de hidrogel hechos de acuerdo al proceso de la invención son relativamente flexibles. La flexibilidad permite que un artículo médico que incorpore el material de hidrogel sea aplicado fácilmente a una porción plegable de un cuerpo, como una articulación, etc. También pueden hacerse materiales no flexibles de acuerdo a la invención y pueden ser usados como material para empaquetar heridas, por ejemplo. El material de hidrogel hecho de acuerdo al proceso de la presente invención es típicamente biocompatible dado que el hidrogel tiene la capacidad de entrar en contacto con tejidos corporales y/o fluidos corporales sin reacciones adversas significativas. Como se mencionó, los materiales de hidrogel hechos de acuerdo a la presente invención poseen propiedades adhesivas sensibles a la presión, y los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión de acuerdo a la invención típicamente comprenden polímeros reticulados o resultantes de la polimerización del precursor oligomérico y el agente reticulante, donde el precursor oligomérico es un poliéter coronado con insaturación etilénica. En algunas modalidades, el precursor oligomérico es un metacrilato de poliéter, el cual cuando se hace reaccionar con un agente reticulante adecuado, proporciona un polímero de hidrogel adhesivo sensible a la presión que exhibe una temperatura de transición vitrea de menos de -15°C. En algunas modalidades, los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo a la presente invención son bacteriostáticos y poseen bajo olor. Las propiedades bacteriostáticas y/o de bajo olor pueden ser inherentes. En algunas modalidades, los agentes bacteriostáticos y agentes que remueven olores pueden ser agregados para mejorar esas propiedades en el material de hidrogel. Esos materiales son descritos con mayor detalle más adelante . El material de hidrogel hecho de acuerdo a la presente invención comprende un polímero de un oligómero polimerizable por radicales libres de poli (óxido de alquileno) multifuncional (por ejemplo, un precursor oligomérico) . En algunas modalidades, el oligómero de poli (óxido de alquileno) multifuncional tiene un peso molecular promedio en peso de al menos aproximadamente 6,000. Los oligómeros con pesos moleculares más bajos que este pueden ser indeseablemente frágiles. En algunas modalidades, el oligómero multifuncional puede tener un peso molecular promedio en peso de al menos aproximadamente 8,000 y con frecuencia de al menos aproximadamente 12,000. Los materiales hechos de acuerdo a la invención pueden tener pesos moleculares significativamente más altos también. En general, el oligómero multifuncional tendrá un peso molecular que proporcione un oligómero en un estado fluido y procesable a temperatura ambiente (por ejemplo, en un estado líquido) . Sin embargo, los oligómeros multifuncionales de alto peso molecular que no fluyen a temperatura ambiente pueden ser usados si pueden ser procesados usando diluentes u otros aditivos y/o temperaturas más altas (por ejemplo, temperaturas de extrusión) . La multifuncionalidad del oligómero conduce a reticulación tras la polimerización. Típicamente, a mayor el peso molecular del oligómero de poli (óxido de alquileno) multifuncional, mayor la distancia resultante entre reticulaciones en el material en gel final (es decir, menor la densidad de reticulación) . En algunas modalidades, una densidad de reticulación menor también proporcionará propiedades mecánicas deseables con un equilibrio deseable de cumplimientos (es decir, elasticidad) y resistencia a la tracción así como fuerza cohesiva en la forma hinchada . En algunas modalidades, los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo al proceso de la presente invención son preparados primero exponiendo a una fuente de radicales libres una porción de poliéter difuncional coronado con insaturación etilénica. Las porciones de poliéter adecuadas pueden ser derivadas de poli (etilen glicol), por ejemplo, mientras que la insaturación etilénica puede ser provista con grupos finales que comprendan metacrilato para proporcionar, al menos en parte, un precursor oligomérico que comprenda dimetacrilato de polietilen glicol. Otras porciones de poliéter adecuadas incluyen copolímero aleatorio de poli [etilenglicol co-propilen glicol], por ejemplo. En modalidades donde el dimetacrilato de polietilen glicol es el oligómero multifuncional en el proceso de la invención, el precursor oligomérico puede ser preparado de acuerdo al proceso descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente Estadounidense 2003/0203011, toda la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia a ésta. Brevemente, un precursor oligomérico adecuado puede ser obtenido vía la reacción de polietilen glicol y anhídrido metacrílico en presencia de un antioxidante como el 2 , 6-diter-butil-4-metilfenol ("BHT") y en ausencia de agua u otro solvente. La reacción da como resultado un precursor oligomérico soluble en agua el cual también comprende ácido metacrílico residual como subproducto. Al menos una porción del ácido puede ser opcionalmente removida del producto de reacción del precursor oligomérico por separación al vacío. El oligómero o precursor oligomérico multifuncional soluble en agua y el subproducto de ácido metacrílico es entonces disuelto en agua o un solvente basado en agua para proporcionar una solución de precursor oligomérico a la cual pueden ser agregados reactivos adicionales y otros componentes. Los niveles de ácido metacrílico residual en la solución precursora polimérica pueden fluctuar de unas cuántas ppm hasta más de aproximadamente 100 ppm y hasta varios cientos o varios miles de ppm. Un agente reticulante puede ser agregado a la solución de precursor polimérico para proporcionar una solución reactiva. El agente reticulante facilita la reticulación durante la propagación en cadena del polímero tras la exposición a las condiciones apropiadas para curar. El agente reticulante es soluble en agua, y en algunas modalidades, es un agente reticulante difuncional. En algunas modalidades, el agente reticulante es un agente reticulante trifuncional. Pueden ser usadas mezclas de agentes reticulantes difuncionales y trifuncionales. Los agentes reticulantes difuncionales adecuados pueden incluir uno o más de los siguientes: di (met ) acrilato de polietilen glicol, bis (met ) acrilamida de metileno, di (met) acrilato de bisfenol A etoxilado, y di (met) acrilato de alcandiol. Los agentes reticulantes trifuncionales adecuados pueden incluir uno o más de los siguientes: tri (met ) acrilato de trimetilolpropano etoxilado, tri (met) acrilato de trimetilol propano, tri (met) acrilato de glicerilo etoxilado y tri (met ) acrilato de glicerilo propoxilado. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que pueden ser usados exitosamente otros agentes reticulantes en el proceso de la invención. En algunas modalidades, el agente reticulante usado en el proceso de la invención puede ser disuelto primero en agua para proporcionar una solución del agente reticulante sin reaccionar. Posteriormente, la solución de agente reticulante puede ser combinada con la solución de precursor oligomérico para proporcionar una solución reactiva que comprenda el oligómero multifuncional, agente reticulante y componentes adicionales como se describe aquí . En algunas modalidades de la invención, el agente reticulante puede ser disuelto en agua agregando este directamente a la solución de precursor oligomérico sin formar primero una solución del agente reticulante para proporcionar por lo tanto una solución reactiva. El proceso de la invención no pretende ser limitado por la forma en la cual el agente reticulante y el precursor oligomérico son mezclados juntos para proporcionar una solución acuosa reactiva. La cantidad de precursor oligomérico en la solución reactiva típicamente fluctuará de aproximadamente 4 a 60 por ciento en peso de la solución reactiva. En algunas modalidades, la cantidad de precursor oligomérico en la solución reactiva fluctuará de aproximadamente 15 a 25 por ciento en peso de la solución reactiva. El agente reticulante está típicamente presente en una concentración que fluctúa de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20%. Un plastificante polar no volátil está típicamente presente en la solución reactiva en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 96 a 20 por ciento en peso antes de la polimerización. En algunas modalidades, un plastificante polar no volátil está presente en la solución reactiva en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 40 por ciento en peso antes de la polimerización. El plastificante sirve para minimizar la cristalización de la porción de poliéter de la red polimérica a temperaturas ambiente y corporales en mamíferos, incrementa el cumplimiento de la red polimérica para dar propiedades adhesivas sensibles a la presión y conformabilidad a los cuerpos de los mamíferos y otras superficies curvas, y modifica la adherencia o apariencia pulgar del adhesivo sensible a la presión. El plastificante también sirve como solvente para disolver otros aditivos incluyendo iniciadores, electrolitos y componentes farmacológicamente activos. El plastificante es esencialmente no volátil puesto que usar agua únicamente como el plastificante para el oligómero multifuncional con frecuencia reducirá materiales con adherencia pobre y moderada los cuales son propensos a perder rápidamente humedad. En algunas modalidades, los plastificantes polares, no volátiles comprenden plastificantes que contienen hidroxi miscibles con agua y el precursor oligomérico, incluyendo esos plastificantes aquéllos seleccionados de alcoholes, mezclas de alcoholes y mezclas de agua y alcoholes debido que la mezcla de alcohol, agua y precursor oligomérico sea líquida en el estado no curado y presente en la sensibilidad a la presión una vez polimerizada. Típicamente, el alcohol deberá tener baja volatilidad y no deberá interferir en gran medida con la polimerización posterior del precursor oligomérico. Los ejemplos no limitantes de alcoholes adecuados incluyen a la glicerina, propilen glicol, dipropilen glicol, sorbitol, 1 , 3 -butandiol , 1 , 4-butandiol , y trimetilol propano, por ejemplo. En algunas modalidades, los alcoholes adecuados incluyen etilen glicol y los derivados dados por la fórmula I: MO(CH2CH0)?nH I donde M es hidrógeno o alquilo de Ci hasta C6; y m es un número entero de fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25. Los materiales adecuados para usarse como plastificantes polares incluyen, por ejemplo, polietilen glicol que tiene un peso molecular (peso promedio) de 300, como el comercialmente disponible para la designación de "Carbowax PEG 300" de Dow Chemicals, Midland Michigan. En algunas modalidades, el plastificante polar, no volátil es una mezcla de polietilen glicol de peso molecular (peso promedio) de 300 o 400. En aplicaciones donde el hidrogel final va a ser usado como un adhesivo conductor en un electrodo biomédico, por ejemplo, la solución reactiva también comprenderá un electrolito iónicamente conductor. Los ejemplos no limitantes de electrolito incluyen sales iónicas disueltas en el adhesivo para proporcionar conductividad iónica y pueden incluir acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de litio, perclorato de litio, citrato de sodio, cloruro de potasio y combinaciones de los anteriores para mejorar la condición iónica del hidrogel adhesivo sensible a la presión. De manera alternativa, puede ser agregado un par redox como una mezcla de sales férricas y ferrosas como sulfatos y gluconatos. Las cantidades de esas sales iónicas presentes en los hidrogeles hechos de acuerdo a la presente invención son relativamente pequeñas, de aproximadamente 0.5 hasta 10% en peso del hidrogel, y de manera preferible de aproximadamente 2 a 5% en peso. Cuando es usado un par redox, el electrodo biomédico puede recuperarse de un potencial de sobrecarga. La Patente Estadounidense No. 4,846,185 (Carim) describe un par redox que totaliza no más de aproximadamente 20% en peso del adhesivo . La polimerización o curado sin solventes, in si tu del precursor oligomérico en presencia del plastificante se efectúa exponiendo este a una fuente de radicales libres. Como un experto en la técnica reconocerá, los radicales libres pueden ser generados por medios térmicos, redox o fotoquímicamente o por exposición del material a una fuente de radiación actínica. El curado de la solución reactiva comprende la propagación de la cadena del oligómero multifuncional junto con o seguido por la reacción de la cadena polimérica con agente reticulante para proporcionar un hidrogel reticulado. En algunas modalidades, el curado se efectúa mediante la exposición de la solución reactiva a condiciones adecuadas para la generación de radicales libres para iniciar la propagación de la cadena del polímero deseado. Cuando es usada luz visible o ultravioleta para iniciar el curado, las fuentes de luz adecuadas para efectuar este curado incluyen lámparas de mercurio de presión media y bulbos fluorescentes de "reflector" de baja intensidad. El equipo adecuado para el curado con ultravioleta incluye equipo como el descrito en los ejemplos aquí. En ausencia de un iniciador en la solución activa, la exposición a la radiación actínica como las irradiación con un haz de electrones o una fuente gamma de cobalto 60 también generará radicales libres. La multifuncionalidad del precursor oligomérico conduce a reticulación tras la polimerización de las porciones etilénicamente insaturadas. Típicamente, a más alto el peso molecular del precursor oligomérico, mayor la distancia entre las reticulaciones (es decir, menor la densidad de reticulación) en el polímero curado. Esa densidad de reticulación menor típicamente proporciona hidrogeles con propiedades mecánicas más deseables. Es decir, que los hidrogeles adhesivos hechos de acuerdo a la presente invención poseen un equilibrio de cumplimiento (es decir, elasticidad) y resistencia a la tracción así como fuerza cohesiva en la forma hinchada. Para la polimerización por radicales libres, un material iniciador adecuado es agregado típicamente a la solución reactiva acuosa para iniciar la reacción de polimerización para formar un hidrogel reticulado de acuerdo a la presente invención. Típicamente, el iniciador usado en el proceso de la invención es uno el cual genera un radical libre tras la exposición a radiación como radiación ultravioleta. Los iniciadores adecuados incluyen cualquiera de los siguientes: éteres de benzoina, benzofenona (por ejemplo, 4- (2-hidroxietoxi) benzofenona y derivados de la misma) , óxidos de acilfosfina, derivados de acetofenona, canforquinona, fotoiniciadores disponibles bajo las designaciones comerciales de IRGACURE y DAROCUR (Ciba Specialty Chemical Corp., Tarrytown, N.Y.) como la 1-hidroxi ciciohexil fenil cetona (IRGACURE 184), 2 , 2-dimetoxi-1, 2-difeniletan-1-ona (IRGACURE 651), bis (2 , 4 , 6-trimetilbenzoil) fenilfosfinóxido (IRGACURE 819), 1- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -2-hidroxi-2-metil-l-propan-l-ona (IRGACURE 2959), 2-bencil-2-dimetilamino-1- (4-morfolinofenil) butanona ( IRGACURE 369), 2-metil-1- [4- (metiltio) fenil] -2-morfolinopropan-1-ona (IRGACURE 907), y 2-hidroxi-2-metil-l-fenil propan-1-ona (DAROCUR 1173) así como cualquier fotoiniciador con un grupo nucleofílico reactivo. También pueden ser usadas combinaciones de dos o más de los iniciadores anteriores. El iniciador generalmente está presente en la concentración de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5% en peso de la solución reactiva. En modalidades que utilizan inicio térmico, los iniciadores térmicos adecuados pueden incluir compuestos azo, peróxidos, y persulfatos y cuando los dos últimos grupos sean usados en combinación con un agente reductor como el ácido ascórbico o un compuesto de bisulfito y opcionalmente, una cantidad catalítica de una sal de metal de transición, como el hierro o cobre, la generación redox de radicales puede ocurrir aún a temperaturas menores a la ambiental . También pueden ser incorporados varios otros materiales y aditivos en la solución reactiva para alterar las propiedades del hidrogel adhesivo sensible a la presión resultante. Los ejemplos no limitantes incluyen bajos niveles de monómeros de vinilo copolimerizables y polímeros compatibles no funcionalizados. Los bajos niveles de monómeros de vinilo copolimerizables, particularmente aquellos miscibles en la mezcla de precursor oligomérico/ plastificante, pueden servir para acelerar la velocidad de polimerización. Los monómeros copolimerizables preferidos incluyen ácido acrílico y ácido metacrílico y sus sales de amonio y metal alcalino, N-vinil pirrolidona, acrilamida, ácido 2-acrilamido-2-metil propan sulfónico y sus sales de amonio y metal alcalino, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de 2-etoxietilo, metacrilato de 2-etoxietilo y acrilato de 2- (2-etoxietoxi ) etilo . Cuando sea utilizada, la cantidad de monómero de vinilo copolimerizable preferiblemente comprende de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso del peso total del hidrogel adhesivo sensible a la presión resultante. La adición de polímeros compatibles no funcionalizados puede mejorar la viscosidad del precursor oligomérico antes de la polimerización para impartir mejor capacidad de recubrimiento para, por ejemplo, el recubrimiento del patrón del hidrogel adhesivo sensible a la presión hidrofílico resultante. Los polímeros adecuados incluyen aquéllos que son hidrofílicos y compatibles en la solución de reacción, incluyendo poli (óxido de etileno) de peso molecular moderado y alto, poli (ácido acrílico), poli (N-vinil pirrolidona), poli (alcohol vinílico) y poli- (acrilamida) . Opcionalmente, el material de hidrogel hecho de acuerdo a la presente invención puede incluir hidrocoloides, típicamente en forma de partículas, aunque ellos no necesariamente son preferidos puesto que pueden hacer disminuir la transparencia del material en gel. Los ejemplos de hidrocoloides incluyen, pero no se limitan a, gomas naturales, como exudados de plantas (goma arábiga, gati, karaya, y tragacanto) , gomas de semillas de plantas (guar, robina y acacia) , extractos de algas (agar, algina, sales de alginato y carragenina) , gomas de cereales (almidones y almidones modificados), gomas de fermentación o microbianas (dextran y goma de xantana) , celulosa modificada (hidroximetilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa) , pectina, gelatina, caseína y gomas sintéticas (polivinilpirrolidona, metoxil pectina inferior, alginatos de propilenglicol, goma de carboximetil robina y goma de carboximetil guar) e hidrocoloides hinchables en agua e hidratables . El término hidrocoloide se usa con respecto al estado de hidratación. El material de hidrogel hecho de acuerdo a la presente invención puede incluir una cantidad de hidrocoloide puesto que el material es transparente (preferiblemente, la transmisión total de luz es mayor del 84% por el ASTM D1003-00) . Típicamente, la cantidad de hidrocoloide, cuando está presente, es menor de aproximadamente 5% en peso, sobre la base del peso total del material de hidrogel. Puede ser agregado un depurador de peróxido adecuado a la solución reactiva para depurar los peróxidos formados de la oxidación del polietilen glicol. Los depuradores adecuados incluyen ácido tiodipropiónico y esteres de ácido graso, por ejemplo. Se ha encontrado, de manera sorprendente, que el control del pH de la solución reactiva durante la polimerización facilita la creación de un hidrogel adhesivo sensible a la presión, adecuado aún en presencia del subproducto de ácido metacrílico mencionado anteriormente. En contraste, una falla en el mantenimiento del pH de la solución reactiva en presencia de ácido metacrílico, típicamente dará como resultado una falla de la reacción de polimerización. Aunque la técnica ya ha recomendado generalmente que las soluciones de metacrilato sean almacenadas a un pH ácido menor de 5 para evitar la hidrólisis de los enlaces éster, se ha descubierto que el curado del precursor oligomérico y el agente reticulante en presencia de impurezas de ácido metacrílico es facilitada manteniendo el pH de la solución de reacción dentro de ciertos intervalos. El ajuste del pH de la solución reactiva puede ser efectuado usando un ácido, base o amortiguador adecuado. Antes de iniciar la polimerización o curado, el pH de la solución reactiva puede ser ajustado, si es necesario. La presente invención comprende mantener la solución reactiva dentro del intervalo de pH deseado durante la polimerización. Típicamente, el pH de la solución reactiva es mantenido en un pH superior o igual a aproximadamente 3.5 o inferior o igual a aproximadamente 9. En algunas modalidades, el pH de la solución reactiva es mantenido por encima de o igual a aproximadamente 5 y por debajo o igual a aproximadamente 9. En otras modalidades, el pH de la solución reactiva es mantenido por encima de o igual a aproximadamente 6 y por debajo de o igual a aproximadamente 8. Los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo a la presente invención son útiles en una variedad de aplicaciones incluyendo el uso como vendajes para heridas o quemaduras transmisores de vapor con un contenido de alta humedad, como adhesivos usados en la liberación transdérmica de fármacos, como hidrogeles adhesivos que pueden ser convertidos nuevamente a pulpa en, por ejemplo, aplicaciones de empalme o en colado en la industria del papel, y como geles adhesivos conductores en aplicaciones de electrodos biomédicos. En esta última aplicación, no se requiere un alto grado de adherencia del adhesivo sensible a la presión por el hidrogel, cuando, por ejemplo, un adhesivo sensible a la presión hipoalergénico, no conductor, rodea al adhesivo conductor en la construcción del electrodo. Los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión, preparados de acuerdo a la presente invención poeeen suficiente fuerza cohesiva para lograr generalmente mayor cohesión que adhesividad en uso, permitiendo la remoción limpia de la piel. Sin embargo, los hidrogeles adhesivos pueden requerir integridad o soporte interno adicional en algunas aplicaciones como en los lentes de contacto o membranas hidrofílicas que se requiere resistan diferencias de presión grandes. Cuando se usen como hojas adhesivas, puede ser deseable curarlos con un soporte incluido para permitir la facilidad de manejo y estabilidad dimensional. Los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo a la presente invención también pueden ser usados en la liberación de fármacos a o a través de la piel de un mamífero, como en forma de sistemas de liberación de fármacos tópicos o transdérmicos. Los fármacos u otros ingredientes activos pueden ser compuestos con el adhesivo de hidrogel después de la polimerización. Los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo a la presente invención también pueden ser usados en cubiertas terapéuticas para piel de mamífero, como vendajes, materiales para cerrar heridas, cintas y similares. Para cubiertas para la piel de mamíferos, pueden ser agregados materiales biológicamente activos a la solución reactiva antes de la polimerización sin afectar de manera adversa el material biológicamente activo. Los ejemplos no limitantes de esos otros materiales biológicamente activos incluyen agentes antimicrobianos de amplio espectro para la reducción de los niveles de bacterias para minimizar riesgos de infección o para tratar los efectos de infecciones en la piel o aberturas en la piel de un paciente mamífero. Los agentes antimicrobianos de amplio espectro son descritos en la Patente Estadounidense No. 4,310,509, toda la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos no limitantes de otros agentes antimicrobianos incluyen al paraclorometaxilenol ; triclosan, clorhexidina y sus sales como el acetato de clorhexidina y gluconato de clorhexidina; yodo; yodóforos; poli-N-vinil pirrolidona-yodóforos ; óxido de plata, plata y sus sales, antibióticos (por ejemplo, neomicina, bacitracina y polimixina B) . Los agentes antimicrobianos pueden ser incluidos en el hidrogel adhesivo a concentraciones que fluctúan de aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso del hidrogel adhesivo total. Pueden ser agregados otros materiales biocompatibles y/o terapéuticos para proporcionar hidrogeles adhesivos sensibles a la presión adecuados como compuestos para amortiguar el pH del adhesivo de hidrogel final para proporcionar un producto que tenga un pH no irritante adecuado para usarse con el tejido sensible de la piel de un mamífero, o, de otro modo para maximizar la actividad antimicrobiana. También, pueden ser agregados agentes o excipientes que mejoren la penetración al adhesivo de hidrogel cuando el fármaco u otro agente activo para la liberación tópica o transdérmica, así lo requiera. Los electrodos biomédicos que emplean hidrogel adhesivo sensible a la presión hecho de acuerdo al proceso de la presente invención que tienen electrolito contenido en ellos son útiles para propósitos de diagnóstico y terapéutico. En su forma más básica, un electrodo biomédico comprende un medio conductor en contacto con la piel del mamífero y medios para la interacción por comunicación eléctrica entre el medio conductor y equipo eléctrico de diagnóstico, terapéutico o electroquirúrgico . Los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo al proceso de la presente invención pueden ser incluidos en los diferentes artículos mencionados aquí incorporando el hidrogel en el artículo en una forma adecuada. En algunas modalidades, por ejemplo, el hidrogel polimerizado puede ser laminado sobre un soporte adecuado, revestimiento de liberación u otra superficie y posteriormente, si es necesario, el hidrogel laminado puede ser cortado (por ejemplo, cortado con matriz) a una dimensión apropiada. En algunas modalidades, la solución de reacción (antes de la polimerización) puede ser colocada dentro del artículo, o una porción del mismo, y posteriormente ser polimerizada in si tu de modo que el paso de polimerización en la creación del hidrogel también sea un paso en la fabricación del artículo. Otros métodos para incorporación de hidrogeles adhesivos sensibles a la presión en artículos como aquellos descritos aquí serán apreciados por aquellos expertos en la técnica. En consecuencia, las modalidades de la presente invención incluyen el paso de incorporar el hidrogel adhesivo sensible a la presión en un artículo. El paso mencionado anteriormente puede comprender agregar el hidrogel adhesivo sensible a la presión al artículo o a una porción del artículo, por ejemplo, laminando y opcionalmente cortando con matriz el hidrogel posteriormente. El paso mencionado anteriormente puede comprender agregar la solución reactiva al artículo o a una porción del artículo y posteriormente polimerizar la solución reactiva in si tu para generar el hidrogel. Adicionalmente, el paso mencionado anteriormente puede comprender efectuar todo el proceso para fabricar el hidrogel de adhesivo sensible a la presión sobre o dentro del artículo o una porción del mismo, incluyendo la polimerización de la solución reactiva in si tu , para proporcionar un articulo que comprenda el hidrogel así fabricado.

Refiriéndose ahora a las diferentes Figuras, la figura 1 y la figura 2 muestran un electrodo biomédico 10 el cual puede ser un electrodo de electrocardiograma de diagnóstico (ECG) desechable o un electrodo de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) . El electrodo 10 se encuentra sobre un revestimiento desprendible 12 e incluye además un campo 14 de un hidrogel adhesivo sensible a la presión biocompatible y conductor. Después de la polimerización, como se describió aquí, el hidrogel adhesivo sensible a la presión es laminado sobre el revestimiento desprendible 12 y entonces cortado, (por ejemplo, cortado por matriz) según sea necesario. El campo 14 de hidrogel adhesivo sensible a la presión es adecuado para entrar en contacto con la piel de mamífero de un paciente tras la remoción del revestimiento desprendible protector 12. El electrodo 10 incluye medios para la comunicación eléctrica 16 que comprenden un miembro conductor que tiene una porción de interfaz conductora 18 en contacto con el campo 14 del hidrogel adhesivo sensible a la presión y una porción de lengüeta 20 que se extiende más allá del campo 14 para el contacto mecánico y eléctrico con la instrumentación eléctrica (no mostrada) . Los medios 16 para la comunicación eléctrica incluyen una capa conductora 26 recubierta sobre al menos el lado 22 en contacto con el campo 14 del hidrogel adhesivo sensible a la presión. En algunas modalidades, el miembro conductor del ECG 16 comprenderá una tira de material como una película de poliéster que tenga un espesor de aproximadamente 0.05-0.2 milímetros y tenga un recubrimiento 26 sobre el lado 22 de plata/cloruro de plata de aproximadamente 2.5-12 micrómetros, y, de manera típica de aproximadamente 5 micrómetros de espesor sobre el mismo. La película de poliéster adecuada incluye aquélla que se encuentra comercialmente disponible bajo la designación comercial de película "Mellinex" 505-300, 329, o 339 de ICI Americas de Hopewell, Va., recubierta con una tinta de plata/cloruro de plata comercialmente disponible bajo la designación "R-300" de Ercon, Inc. de Waltham, Ma . En algunas modalidades, un miembro conductor de TENS 16 puede ser hecho de una tela no tejida, 20. Los materiales adecuados para la tela 20 incluyen fibras de poliéster/celulosa como aquéllos comercialmente disponibles bajo la designación comercial de tela "Manniweb" de Lydall, Inc. de Troy, N.Y. con una capa de tinta de carbono 26 comercialmente disponible bajo la designación comercial de tinta "SS24363" de Acheson Colloids Company de Port Hurón, Mich. sobre el lado 22 de la misma. Los ejemplos no limitantes de electrodos biomédicos que pueden usar hidrogeles adhesivos sensibles a la presión, hidrofílicos, hechos de acuerdo a la presente invención como campos adhesivos conductores incluyen electrodos como los descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,527,087; 4,539,996; 4,554,924; 4,848,353 (all Engel); 4,846,185 (Carim) ; 4,771,713 (Roberts); 4,715,382 (Strand); 5,012,810 (Strand et al); 5,133,356 (Bryan et al.) y 5,215,087 (Anderson et al.), todas las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia. Debido a que los hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hechos de acuerdo a la presente invención también pueden ser caracterizados como geles que tienen propiedades adhesivas sensibles a la presión, los adhesivos también pueden ser usados como contacto gelificado en un electrodo biomédico de electrolito en gel convencional que tenga medios de ojal a la presión de comunicación eléctrica. Una descripción de esos electrodos biomédicos puede encontrarse en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,805,769 (Sessions); 3,845,757 ( eyer) ; y 4,640, 289 (Craighead) , todas las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia. Los ejemplos no limitantes de esos electrodos biomédicos son aquellos comercializados por un número de compañías (incluyendo la Compañía 3M bajo la marca "Red Dot"), incluyendo aquellos electrodos de verificación del tipo de presión tipificados por la vista del despiece del electrodo 50 mostrado en la Figura 5. Refiriéndose a la Figura 5, un espárrago metálico 51, (como el ojal de acero inoxidable No. 304 comercialmente disponible de compañías como Eyelets for Industry of Thomaston, Conn.) une un ojal plástico, recubierto con metal 52 (como un ojal de plástico ABS plata-plateado, y cloruro comercialmente disponible de Micron Products of Fitchburg, Mass) a través de una abertura en un soporte polimérico 53 (como papel de etiqueta frontal de polietileno blanco impreso comercialmente disponible de Primer Graphics of West Chicago, III) . La superficie interna del soporte polimérico es recubierta con un adhesivo (como caucho natural crepé ahumado curado fenólico basado en adhesivo) . El contacto del ojal 52 en la superficie recubierta es un bagazo de pulpa de madera 54 (como una gasa "Airtex 399" comercialmente disponible de James River Corporation de Green Bay, Wis.), cargada con una cantidad 55 de hidrogel adhesivo sensible a la presión hecha de acuerdo a la presente invención. La gasa 54 y el hidrogel adhesivo 55 residen en una cavidad de 0.16 cm de espesor recubierto con espuma de polietileno 56. Los medios adecuados para colocar el hidrogel 55 dentro de la cavidad incluyen colocar una cantidad de una solución reactiva dentro de la cavidad y polimerizar la solución in si tu . La espuma de polietileno 56 puede ser recubierta con 12 granos del adhesivo sensible a la presión de copolímero de acrilato de isooctilo :N-vinil-2-pirrolidona 91:9 o 18 granos de un copolímero de acrilato de isooctilo : ácido acrílico 94:6 adherido con resina de colofonia de ácido de colofonia marca "Foral", como las resinas de colofonia "Foral AX" o "Foral 85" comercialmente disponibles de Hercules Corporation presente en una cantidad de aproximadamente 35-40 por ciento en peso de los sólidos del copolímero. El adhesivo sensible a la presión es cubierto por un revestimiento antimicótico en tiras 57 (como papel desprendible blanqueado de 83 libras bajo la marca "Polyslik S-8004" tratado con fungicida marca "Calgon TK- 100", tanto el revestimiento como el tratamiento comercialmente disponibles de H.P. Smith Company Chicago, 111.). La gasa 54 y el adhesivo 55 son protegidos por una tapa 58 (como una película de poliéster "PETG" de 0.25 mm comercialmente disponible de Weiss Company de Chicago, 111.) asegurada en su lugar por tiras dobles 59 de cinta adhesiva (como la cinta "Tipo 2185" de marca "3M") . Los electrodos biomédicos comercializados por un número de compañías, y los componentes usados en esos electrodos, proporcionan combinaciones de materiales alternativos útiles como electrodos biomédicos de verificación del tipo de presión para incorporar hidrogeles adhesivos sensibles a la presión hidrofílicos hechos de acuerdo a la presente invención. De manera alternativa, esos electrodos pueden ser fabricados usando el equipo descrito en la Patente Estadounidense No. 4,640,289 (Craighead) . En algunos casos, los medios para la comunicación eléctrica pueden ser lengüetas eléctricamente conductoras que se extienden desde la periferia de los electrodos biomédicos como puede observarse en la Patente Estadounidense No. 4,848,353 o puede ser un miembro conductor que se extiende a través de una ranura o costura en un miembro de soporte o refuerzo aislante, como se observa en la Patente Estadounidense No. 5,012,810. De otro modo, los medios para la comunicación eléctrica pueden ser un ojal mecánico u otro tipo de conector a presión como el que se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,640,289 y 4,846,185. Además, los medios para la comunicación eléctrica pueden ser un cable como el que se observa en la Patente Estadounidense No. 4,771,783. Sin importar el tipo de medios para la comunicación eléctrica empleados, el hidrogel adhesivo sensible a la presión hecho de acuerdo a la presente invención, que contiene un electrolito, puede residir como un campo de adhesivo conductor sobre un electrodo biomédico para propósitos de diagnóstico, terapéuticos o electroquirúrgicos . Las cubiertas médicas para piel que emplean el hidrogel adhesivo sensible a la presión hechas de acuerdo a la presente invención, que opcionalmente tienen agentes antimicrobianos y otros agentes biológicamente activos contenidos en ellas, son útiles para el tratamiento de la piel de mamíferos o aberturas a la piel de mamíferos, preferiblemente contra la posibilidad de infección. Refiriéndose a la Figura 3, se muestra una segunda vista en corte para una cubierta médica para la piel 30 que tiene un material de refuerzo o soporte 32, una capa 34 de hidrogel adhesivo sensible a la presión hecha de acuerdo a la presente invención y colocada sobre un material de soporte 32. La capa 34 del hidrogel adhesivo sensible a la presión es protegida hasta su uso por un revestimiento desprendible 36. Preferiblemente, los antimicrobianos 38 están contenidos en la capa 34 agregando el agente 38 a la solución reactiva antes de la polimerización del material en hidrogel. La capa 34 de hidrogel adhesivo sensible a la presión puede ser colocada sobre el material de soporte 32 laminando el hidrogel al soporte y opcionalmente cortando con matriz el hidrogel y/o soporte, según sea necesario. En otras modalidades, el hidrogel puede ser laminado primero sobre el revestimiento desprendible 36 antes de que el hidrogel sea colocado sobre el material de soporte 32. Para usarse, el revestimiento desprendible 36 es removido y la capa 34 de hidrogel adhesivo sensible a la presión puede ser aplicada a la piel del paciente como parte de una cinta médica, una venda o aposito para heridas, un vendaje de utilidad médica general u otro dispositivo médico que tenga propiedades de absorber humedad de agua. La capa de hidrogel adhesivo 34 puede ser recubierta sobre una capa de material de soporte 32 seleccionado de cualquiera de varios materiales de soporte que tengan una alta tasa de transmisión de vapor húmedo para usarse como cintas médicas, apositos, vendajes y similares.

Los materiales de soporte adecuados incluyen aquéllos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,645,835 y 4,595,001, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia. Otros ejemplos de una variedad de películas comercialmente disponibles como polímeros extruidos incluyen elastómeros de poliéster de las marcas "Hytrel 4056" y "Hytrel 3548" de E.l. DuPont de Nemours and Company de Wilmington, Del., poliuretanos marca "Estañe" disponible de B.F. Goodrich de Cleveland, Ohio o poliuretanos marca "Q-thane" sean disponibles de K.J. Quinn & Co . de Malden, Mass. La capa 34 de hidrogel adhesivo combinada con una capa 32 de material de soporte adecuado, puede ser usada como un aposito o vendaje. El hidrogel adhesivo sensible a la presión hidrofílico hecho de acuerdo a la presente invención puede ser usado como partículas de gel discretas colocadas en una matriz continua de adhesivo sensible a la presión para formar un compuesto de dos fases útiles en aplicaciones médicas, como se describe en la solicitud de patente Estadounidense, coasignada, pendiente, No. de Serie 07/905,490, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. Los métodos de laminación y laminación en caliente generalmente implican la aplicación de presión, o calor y presión, respectivamente, sobre la capa 34 del hidrogel adhesivo a la capa de material de soporte 32. La temperatura para la laminación en caliente fluctúa de aproximadamente 502C hasta aproximadamente 2502C y la presión aplicada tanto para la laminación como la laminación en caliente fluctúa de 0.1 Kg/cm2 hasta aproximadamente 50 Kg/cm2. Los dispositivos de liberación farmacéutica que emplean adhesivos sensibles a la presión, hidrofílicos de la presente invención opcionalmente tienen un agente terapéutico tópico, transdérmico o iontoforético y excipientes, solventes, o agentes que mejoran la penetración contenidos en ellos, son útiles para la liberación de fármacos u otros agentes activos a o a través de la piel del mamífero. La Figura 4 muestra una vista en corte de un dispositivo de liberación de fármacos transdérmicos o tópicos 40 que tienen la capa de soporte 42, una capa 44 que contiene hidrogel adhesivo sensible a la presión hecho de acuerdo a la presente invención laminado sobre el y protegido por un revestimiento desprendible 46. Otras capas pueden estar presentes entre la capa 42 y la capa 44 para alojar los fármacos u otros agentes terapéuticos. De otro modo, como se muestra en la Figura 4, los agentes farmacéuticos y otros 48, son distribuidos en la capa de hidrogel adhesivo 44. La capa de soporte 42 puede ser cualquier material adecuado útil para dispositivos de liberación de fármacos. Los ejemplos no limitantes de ese material de soporte son el polietileno, el copolímero de etileno-acetato de vinilo, composiciones de polietileno-aluminio-polietileno, y los soportes marca "ScotchPak" comercialmente disponible de 3M Company de St. Paul, Minn. (3M) . El revestimiento desprendible 46 puede ser cualquier material adecuado conocido por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de revestimientos desprendibles adecuados comercialmente disponibles incluyen películas de tereftalato de polietileno siliconizadas comercialmente disponibles de H. P. Smith Co . y películas de poliéster recubiertas con fluoropolímero comercialmente disponibles de 3M Company como recubrimientos desprendibles marca "ScotchPak". El agente terapéutico 48 puede ser cualquier material terapéuticamente activo aprobado para la liberación tópica a o transdérmicamente o iontoforéticamente a través de la piel de un paciente. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos útiles en los dispositivos de liberación transdérmica son cualesquier fármacos o sales activas de aquellos fármacos, usados en aplicaciones tópicas o transdérmicas, o factores del crecimiento para usarse para mejorar las cicatrices indebidas. Otros agentes terapéuticos identificados como fármacos o agentes farmacológicamente activos son descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,849,224 y 4,855,294, y la publicación de Patente PCT WO 89/07951.

Los excipientes o agentes que mejoran la penetración son también conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de agentes que mejoran la penetración, adecuados incluyen al etanol, laurato de metilo, ácido oleico, miristato de isopropilo, y monolaurato de glicerol. Otros agentes que mejoran la penetración conocidos por aquellos expertos en la técnica son descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,849,224; y 4,855,294 y la Publicación de Patente PCT WO 89/07951. El dispositivo liberador de fármaco 40 mostrado en la Figura 4 puede ser preparado usando el siguiente método general. Se prepara una solución disolviendo el agente terapéutico 48 y los excipientes opcionales que se deseen en un solvente adecuado y mezclados en plastificante antes de formar el adhesivo, durante la formación del adhesivo, o directamente en la solución reactiva descrita aquí. Después de la polimerización, el hidrogel adhesivo cargado resultante es laminado sobre la capa de soporte 42. Se aplica un revestimiento desprendible 46 para cubrir la capa de adhesivo cargada 44. Se efectúa el corte con matriz si es necesario.

EJEMPLOS La invención es ilustrada mejor por los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales todas las partes están en peso a menos que se establezca otra cosa.

Métodos de Prueba Análisis Crornatográfico de Gases El análisis del ácido metacrílico y anhídrido metacrílico residuales es efectuado por un método de prueba cromatográfico con gas estándar interno. Se preparó una mezcla estándar que contenía 0.01% (P/P) de ácido metacrílico y 0.001% (P/P) de anhídrido metacrílico en tetrahidrofurano estabilizado (THF) adicionado con 0.001% (P/P) de estándar interno de acrilato de 2-etilhexilo . La muestra fue disuelta y diluida hasta el 10% (P/P) en THF estabilizado adicionado con 0.001% (P/P) de estándar interno de acrilato de 2-etilhexilo. La separación se efectúo usando una columna de GC capilar de df Rtx-1701, 30 m, 0.32 mm ID, 0.5 µm (14% de ciano-propíl-fenilo-86% de dimetil polisiloxano) . Se usó helio como el gas de arrastre. Se usó el siguiente programa de flujo de la columna: 3.6 mL/min durante 15 minutos aumentando entonces gradualmente a 3 mL/min durante 2 minutos hasta un flujo final de 9.6 mL/min y una retención de 1 minuto. Se usó el siguiente programa de temperatura del horno: 50°C durante 0 minutos y aumentando entonces gradualmente 10°C/min hasta 200°C manteniendo durante 0 minutos y entonces aumentando gradualmente a 30°C/min hasta 270°C y manteniendo durante 0.67 minutos. El cromatógrafo de gas se operó en el modo de inyección sin división con la válvula de purga inícialmente cerrada y entonces abierta 1 minuto. El orificio de inyección operó a 170°C, y el detector de ionización de la llama (FID) fue mantenido a 290°C. Se utilizó un volumen de inyección de 3 µl para el estándar y la muestra.

Valor de Adherencia La composición adhesiva fue evaluada por su adherencia inicial inmediatamente después de curar. En esta prueba, se aplicó una presión firme a la muestra con un pulgar y el pulgar fue removido. La adherencia fue evaluada cualitativamente y se le asignó un valor de 1 hasta 6 de acuerdo a la Tabla 1. En esta escala, los valores de adherencia de 2, 3, y 4 representan adhesivos con un equilibrio deseable de suficiente cumplimiento que posee adherencia y suficiente integridad hasta que posee fuerza cohesiva. Sin embargo, los valores inaceptables son 1, 5 y 6. Esos valores representan: (1) composiciones las cuales esencialmente no tienen adherencia, (5), las cuales carecen de fuerza cohesiva y exhiben transferencia de adhesión y (6) una composición no curada, que retiene su forma líquida después del ciclo de curado.

Tabla 1 Ejemplo ÍA En general, el polietilen glicol con un peso molecular nominal de 12000 fue coronado con metacrilato para proporcionar dimetacrilato de polietilen glicol ("DMPEG") como un precursor oligomérico usando el procedimiento expuesto en la solicitud de Patente Estadounidense 20030203011. Específicamente, se fundieron 500 gramos de Polyglykol 12000 S (0.0365 moles, obtenido de Clariant GmbH, Gendorf Alemania) bajo una atmósfera de nitrógeno seco a 100°C. Al material fundido se agregaron 0.23 gramos de 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol ("BHT" obtenido de Aldrich Chemicals de Milwaukee, Wl) y 14.08 gramos de anhídrido metacrílico (0.091 moles, obtenido de Aldrich Chemicals de Milwaukee, Wl) . La mezcla resultante fue mantenida a 100°C bajo una atmósfera de aire seco durante 6 horas, y entonces se enfrió a 65 °C. El material resultante fue entonces separado al vacío para remover la mayoría del anhídrido metacrílico en exceso y el subproducto de ácido metacrílico usando un evaporador de película enrollada de vidrio de 0.04 m2 con un condensador interno. La camisa fue puesta a 100°C, el condensador a 15°C, el rotor a 175 rpm, y el vacío a aproximadamente 6 micrómetros de Hg. La conclusión de la reacción fue determinada verificando la funcionalidad -OH sin reaccionar del PEG usado en la reacción. Los grupos -OH residuales se derivaron con fenilisocianato . El derivado fue separado por CLAP, usando una columna de exclusión por tamaño (Jordi 100A) y determinado midiendo su absorción de UV a 230 nm. El análisis mostró que la reacción de coronación se completó en un 97% . Los niveles de anhídrido metacrílico y ácido metacrílico residuales del DMPEG fueron determinados por GC como 122 ppm y 1904 ppm respectivamente . Se disolvieron 10 gramos de DMPEG en 45 gramos de agua DI .

A esta solución se agregaron 4 gramos de cloruro de potasio ( obtenido de Aldrich Chemicals de Milwaukee , Wl ) , 35 gramos de polietilen glicol 300 ( obtenido de Dow Chemicals of Midland, MI ) , 1 . 7 gramos de triacrilato de trimetilolpropano etoxilado ( agente reticulante ) (obtenido de Sartomer Chemicals of Westchester , PA, baj o la marca SR 415 ) , y 0 . 2 g de 2 -hidroxi- l- [ 4- (hidroxietoxi ) fenil ] -2-metil-l-propanona (disponible de Ciba-Geigy Corporation of Hawthorne , NY , baj o la marca IRGACURE 2959 ) . El pH se la solución reactiva fue medido en 5 . 0 . La solución reactiva fue curada con UV en pozos de espuma de polietileno que eran de 1.5 mm (60 milésimas de pulgada) de profundidad usando un sistema Fusión 300 de Fusión UV Inc., equipado con un bulbo de 118 W/cm (300 W/pulgada)H. La energía total se mantuvo en 550 mJ/cm2.

Ejemplos IB y Ejepplo Ccpparativo A Se hicieron dos lotes adicionales de solución reactiva cerno en el Ejemplo ÍA, excepto que el Ejemplo Comparativo A fue ajustado a pH de 3.5 con ácido acético y el Ejepplo IB fue ajustado a pH 7.5 con hidróxido de sodio (el ácido acético y el hidróxido de sodio fueron ambos obtenidos de Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wl) . El Ejepplo Comparativo A y el Ejemplo IB fueron también curados con UV en pozos bajo la lámpara del Sistema de UV Fusión 300. Los valores de adherencia y niveles de ácido metacrílico residuales se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Ejepplos Ccpparativos B-E y Ejepplos 2A-2D La solución reactiva fue formulada como en el Ejepplo ÍA. Los ejemplos Comparativos B-E fueron producidos a partir de la solución reactiva y las concentraciones de ácido metacrílico fueron ajustadas mediante la adición de ácido metacrílico puro (obtenido de Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wl) de modo que las concentraciones de ácido fueron de 225, 350, 600 y 850 ppm, respectivamente. Los valores de pH fueron medidos después de la adición de ácido metacrílico puro y las formulaciones fueron sometidas a condiciones para curar como en el Ejepplo ÍA. Después de notar que los Ejepplos Comparativos B-E fallaron en curar y asignar los valores de adherencia, las soluciones reactivas no curadas de los Ejepplos Comparativos B-E fueron entonces ajustadas en pH con hidróxido de sodio a pH neutro y fueron sometidas nuevamente a las condiciones de curado. Los materiales de hidrogel resultantes fueron designados como Ejarplos 2A-2D. Los valores de adherencia para los Ejemplos 2A-2D y para los Ejemplos Comparativos B-E se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Ejemplos 3A-3H La solución reactiva fue formulada de manera idéntica al procedimiento expuesto en el Ejemplo ÍA . Los ejemplos 3A-3D se produjeron a partir del precursor y las concentraciones de ácido se ajustaron mediante la adición de ácido acrílico puro (obtenido de Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wl ) . Las concentraciones de ácido acrílico fueron ajustadas a 125, 250, 500 y 750 ppm en los Ejemplos 3A-3D, respectivamente mientras que el nivel de ácido metacrílico se mantuvo a 95 ppm. Los valores de pH fueron medidos después de la adición y las formulaciones fueron curadas como en el Ejemplo ÍA . Se prepararon cuatro soluciones reactivas adicionales, Ejemplos 3E-3H en una forma idéntica excepto que las soluciones reactivas de 3E-3H fueron entonces ajustadas en pH con hidróxido de sodio hasta pH neutro y se curaron. Los valores de adherencia para los Ejemplos 3A-3H se encuentran en la Tabla 4.

Tabla 4 Ejemplos 31 y 3J y Ejemplos Comparativos F y G Se formuló una solución reactiva de manera idéntica al procedimiento expuesto en el Ejemplo 1A. Los Ejemplos Comparativos F y G se produjeron a partir del precursor y las concentraciones de ácido se ajustaron mediante la adición de ácido acrílico puro (obtenido de Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wl) . Las concentraciones de ácido acrílico fueron ajustadas a 750 ppm en el Ejemplo Comparativo F y a 2500 ppm en el Ejemplo Comparativo G mientras que el nivel de ácido metacrílico fue ajustado a 300 ppm en ambos Ejemplos Comparativos F y G. Los valores de pH fueron medidos después de la adición y las formulaciones fueron curadas como en el Ejemplo ÍA. Se prepararon dos soluciones reactivas adicionales, Ejemplos 31 y 3J en una forma idéntica con el Ejemplo 31 que tiene un contenido de ácido acrílico de 750 ppm y el Ejemplo J que tiene un contenido de ácido acrílico de 2500 ppm. El nivel de ácido metacrílico fue ajustado a 300 ppm en ambos Ejemplos 31 y 3J. Las soluciones reactivas de 31 y 3J fueron ajustadas en pH con hidróxido de sodio hasta pH neutro, y curadas. Los valores de adherencia para los Ejemplos Comparativos F y G y los Ejemplos 31 y 3J se exponen en la Tabla 5.

Tabla 5 Ejemplo 4 y Ejemplo Comparativo H El Ejemplo 4 fue preparado de la siguiente manera. En general, se obtuvo un copolímero aleatorio soluble en agua de etilen glicol y propilen glicol (75/25) a un peso molecular nominal de 16000 de Dow Chemical Company y se coronó con anhídrido metacrílico como se describe en la solicitud de Patente Estadounidense 2003/0203011. Específicamente, se combinaron 480 gramos de UCON- 75H- 90000 (0.030 moles, obtenido de Dow Chemical Co . de Midland, MI) 0.25 gramos de 2 , 6 -di - ter-but i 1 - 4 -me t i 1 fenol (BHT obtenido de Asldrich Chemicals of Milwaukee, Wl ) , 16.3 gramos (0.106 moles) de anhídrido metacrílico (obtenido de Aldrich Chemicals of Milwaukee, Wl) y 2 gramos (0.023 moles) de ácido metacrílico (obtenido de Aldrich Chemicals, de Milwaukee, Wl ) y se calentaron bajo una atmósfera de ni trógeno /oxigeno 90/10 para un total de 48 horas. Durante este tiempo, cada 12 horas se agregaron 0.12 gramos adicionales de BHT. Al final de la reacción, se extrajeron aproximadamente 5 mm Hg de vacío en el recipiente de reacción, y se purgó el aire hacia la mezcla durante 1 hora para barrer la mayoría del anhídrido metacrílico sin reaccionar. Finalmente, se agregó 1 gramo de agua, y la mezcla se agitó a 65°C durante 3 horas . Se determinó que el ácido metacrílico residual era del 1.4% p/p de dimetacrilato de poliglicol. El dimetacrilato de poliglicol fue formulado en una solución precursora oligomérica disolviendo 10 gramos en 45 gramos de agua DI. A esta solución se agregaron 4 gramos de cloruro de potasio (obtenido de Aldrich Chemicals de Milwaukee, Wl ) 26 gramos de metoxipolie t i len glicol 350 (obtenidos de Dow Chemicals de Midland, MI), 10 gramos de propilen glicol (Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl ) , 4 gramos de triacrilato de trimetilolpropano etoxilado (obtenido de Sartomer Chemicals de Westchester, PA, bajo la marca SR 415) y 0.2 gramos de 2 -hidroxi - 1 - [ 4 - (hidroxietoxi ) f eni 1 ]- 2 -met i 1- 1-propanona (disponible de Ciba-Geigy Corporation de Hawthorne, NY , bajo la marca IRGACURE 2959) . El pH de la solución fue ajustado a una solución de 7.0 con hidróxido de sodio. El ejemplo 4 fue entonces curado con UV en pozos de espuma de polietileno que eran de 1.5 mm (60 milésimas de pulgada) de profundidad usando un sistema Fusión 300 de Fusión UV Inc. equipado con un bulbo de 118W/cm (300 W/pulgada) . La energía total fue mantenida a 550 mJ/cm2. Se preparó una solución precursora idéntica, Ejemplo comparativo H, de la misma manera que el Ejemplo 4, excepto que el pH se ajustó a 3.5 con ácido acético. El Ejemplo Comparativo H fue también expuesto a las mismas condiciones de curado que el Ejemplo 4, pero el Ejemplo Comparativo H no curó. Los valores de adherencia para el Ejemplo 4 y el Ejemplo Comparativo H se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6 Ejemplos 5A, 5B y Ejemplos Comparativos I, J En general, se sintetizó una solución precursora oligomérica que contenía poliéter diacrilamida de acuerdo al procedimiento expuesto en la Patente Estadounidense No. 5489624 otorgada a Kantner et al. Específicamente, se fundió una cantidad de poli (óxido de eti leño ) diamina con un peso molecular de 2,000 MW (disponible de Texaco Chemical Company de Houston, TX , bajo la marca "Jeffamine ED- 2001") manteniendo en un horno a 552C durante 4 horas. Se disolvió una cantidad de 200 gramos de poli (oxido de etileno ) diamina en una mezcla de 74.4 gramos de agua desionizada y 74.4 gramos de polietilen glicol con un peso molecular de 300 MW (PEG 300) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante fue cargada en un recipiente de vidrio de un litro y colocada en un baño de agua a temperatura ambiente con una paleta de agitación mecánica en la parte superior sumergida en la solución. Se agregó una cantidad de 16.68 gramos de diisocianato de isoforona (IPDI) (disponible de Aldrich Chemical Company de Milwaukee, Wl ) , en porciones, durante el curso de varios minutos, para mantener una temperatura inferior a 45SC. Se continuó agitando durante diez minutos hasta que la solución se volvió demasiado viscosa para ser agitada satisfactoriamente. La paleta de mezclado fue retirada y se agregaron 6.96 gramos de 2-vinil-4,4-dimetil-2 -oxazolin- 5 -ona (VDM) (disponible de S.N. P.E, de Princeton, NJ ) a la solución y se mezcló para obtener una mezcla homogénea, la cual fue entonces tapada y dejada en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. El peso molecular aproximado del precursor oligomérico del poli (etilen glicol) de cadena extendida, funcionalizado, resultante, es de 8000 y se calculó sobre la base de los primeros principios con la suposición de que la diamina y el diisocianato son de alta pureza y que las reacciones procedieron hasta su conclusión sin reacciones laterales. La solución con 60% de sólidos resultantes fue diluida a 30% de sólidos con una cantidad igual de PEG 300/agua 1/1 y se agregó 0.5% en peso de fotoiniciador de 2-hidroxi-1- [4- (hidroxietoxi) fenil] -2-metil-l-propanona . El pH de la solución se midió en 8.5. Los Ejemplos 5A y 5B y los Ejemplos Comparativos I, J se prepararon dividiendo primero la solución en dos partes iguales. La primera parte fue ajustada a un pH de 4.5 con ácido acético. Esta primera parte fue entonces dividida en dos partes más, que representan el Ejemplo Comparativo I y el Ejemplo 5A. El Ejemplo 5A fue entonces adicionado con ácido metacrílico para obtener una concentración final de 250 ppm. La segunda parte de la solución original, la cual tenía un pH de 8.5 fue entonces dividida en dos partes más, que representan el Ejemplo Comparativo J y el Ejemplo 5B. El Ejemplo 5B también fue adicionado con ácido metacrílico hasta una concentración final de 250 ppm. El Ejemplo Comparativo J sirvió como control dado que no se ajustó el pH, ni fue adicionado con ácido metacrílico. Los Ejemplos 5A, 5B y los Ejemplos Comparativos I, J fueron curados con UV en pozos de espuma de polietileno que eran de 1.5 mm (60 milésimas de pulgada) de profundidad usando un sistema Fusión 300 de Fusión UV Inc. , equipado con un bulbo H de 118 W/cm (300 W/pulgada) . La energía total fue mantenida en 550 mJ/cm2. Los valores de adherencia después del curado se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7 Aunque han sido descritas modalidades de la invención, se apreciará que pueden hacerse cambios y modificaciones a las diferentes características de las modalidades descritas aquí sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para preparar un hidrogel adhesivo sensible a la presión, caracterizado porque comprende: (A) proporcionar un precursor oligomérico, comprendiendo el precursor oligomérico una porción de poliéter coronada con insaturación etilénica, estando el precursor oligomérico asociado con ácido metacrílico; (B) proporcionar un agente reticulante etilénicamente insaturado seleccionado del grupo que consiste de monómero etilénicamente insaturado difuncional, monómero etilénicamente insaturado trifuncional y combinaciones de los anteriores; (C) curar por radicales libres el precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en agua en presencia del ácido metacrílico a un pH de entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 9 para proporcionar el hidrogel adhesivo sensible a la presión. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la insaturación etilénica es proporcionada haciendo reaccionar la porción de poliéter con anhídrido metacrílico. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque proporcionar un precursor oligomérico en el paso (A) comprende hacer reaccionar el poliéter y el anhídrido metacrílico; y porque comprende además disolver el precursor oligomérico en agua para proporcionar una solución precursora oligomérica, donde el precursor oligomérico comprende dimetacrilato de polietilen glicol. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido metacrílico está presente en la solución reactiva a una concentración mayor de aproximadamente 100 ppm. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el precursor oligomérico tiene un peso molecular promedio en peso de al menos aproximadamente 6000. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el curado por radicales libres del precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en el paso (C) es efectuado en presencia de un depurador de peróxido. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el curado por radicales libres del precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en el paso (C) comprende agregar un iniciador y exponer el precursor oligomérico y el agente reticulante a radiación actínica o ultravioleta para iniciar una reacción de polimerización y proporcionar el hidrogel adhesivo sensible a la presión. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el curado por radicales libres del precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en el paso (C) comprende disolver el precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en el mismo volumen de agua para proporcionar una solución reactiva; agregar un material iniciador de ultravioleta a la solución reactiva y exponer la solución reactiva a radiación ultravioleta para iniciar una reacción de polimerización y proporcionar el hidrogel adhesivo sensible a la presión. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el curado por radicales libres del precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en el paso (C) comprende disolver el precursor oligomérico y el agente reticulante etilénicamente insaturado en volúmenes separados de agua para proporcionar una solución precursora oligomérica y una solución de monómero etilénicamente insaturado; combinar la solución de precursor oligomérico y la solución de monómero etilénicamente insaturado para proporcionar una solución reactiva; agregar un material iniciador de ultravioleta a la solución reactiva y exponer la solución reactiva a radiación ultravioleta para iniciar una reacción de polimerización y proporcionar el hidrogel adhesivo sensible a la presión. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el hidrogel adhesivo sensible a la presión comprende además un plastificante polar que comprende compuestos representados por la Fórmula I: MO(CH2CH20)mH I donde M es hidrógeno o alquilo de Ci hasta ; y m es un número entero que fluctúa de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25.