BRPI0518700B1 - Combinação contendo vegf-trap, 5-fluorouracila e ácido folínico - Google Patents

Combinação contendo vegf-trap, 5-fluorouracila e ácido folínico Download PDF

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Marie-Christine Bissery
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Abstract

combinações antitumorais, contendo um agente inibidor de vegf e 5fu ou um de seus derivados. combinações antitumorais contendo um agente inibidor de vegf e 5fu ou um de seus derivados. combinações antitumorais constituídas de inibidor de vegf as- sociados à 5-fluorouracila ou um derivado de fluoropirimidina terapeutica- mente útil no tratamento das doenças neoplásicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMBINAÇÃO CONTENDO VEGF-TRAP, 5-FLUOROURACILA E ÁCIDO FOLÍNICO.
A presente invenção refere-se às combinações de um inibidor de VRGF e um agente quimiotóxico de classe de 5 fluorouracila ou das 5 fluoro pirimidinas úteis no tratamento das doenças neoplásticas.
Os inibidores de VEGF que são inibidores do fator de crescimento vascular endotelial são, na maioria casos, produtos biológicos escolhidos dentre os receptores solúveis, os anti-sentidos, os aptâmeros de RNA e os anticorpos. Os derivados das 5 fluoropirimidinas são escolhidos dentre a 5-fluorouracila, a capecitabina ou a gemcitabina que apresentam propriedades antitumorais e antileucêmicas notáveis, são particularmente úteis no tratamento dos cânceres do ovário, do seio, do pulmão ou do cólon. A presente combinação visa, em particular, o tratamento do câncer do cólon ou do estômago.
A descrição e a preparação do inibidor de VEGF utilizado, de preferência, na invenção, que é uma proteína quimera VEGF-Trap é descrita no pedido de Patente WO 00/75319. Há várias formas de realização da proteína quimera. A forma de realização correspondente ao VEGF-Trap é aquela descrita na figura 24 (seqüência). O VEGF Trap utilizado na invenção é uma proteína de fusão que compreende a seqüência sinal do VEGFR1 fundido no domínio Ig D2 do receptor VEGFR1, ela própria fundida no domínio Ig D3 do receptor VEGFR2, fundido por sua vez no domínio Fc de IgG1 ainda denominada VEGFR1R2-FcAC1 ou o Flt1D2.F1K1D3.FcAC1.
Geralmente, as doses utilizadas, que dependem dos fatores próprios ao indivíduo a ser tratado, estão compreendidas entre 20 e 800 microgramas por quilo, quando a administração é feita por via subcutânea e de 2 a 20 microgramas por quilo, quando a administração é feita por via intravenosa ou eventualmente por via intranasal a uma dose inferior da ordem de 0,01 picograma a 1 mg por quilo.
A 5 fluorouracila é geralmente utilizada por via intravenosa a uma dose compreendida entre 500 mg/m2 e 5000 mg/m2 por semana, no
Petição 870190004104, de 14/01/2019, pág. 7/13 que se refere aos derivados de 5-fluoro pirimidinas. tais como a capecitabi na, são utilizados para esta última geralmente por via oral a uma dose compreendida entre 500 e 3000 mg/πΤ administradas geralmente em duas doses diárias, A gemcitabina é utilizada geralmente por via intravenosa a uma 5 dose compreendida entre 500 e 2000 mg/m2 por semana.
Foi descrito em um artigo de H Hurwitz, L, Fehrenbacher, W Novotny, T Cartwright, J Hainsworth, W Heim, J Berlin, A Baron, S Griffing, E Holmgren, N Ferrara, G Fyfe, B Rogers, R Ross, F Kabbinavar publicado em The New England Journal of Medecine, urn teste clínico que prova uma me10 Ihor taxa de sobrevida, quando da utilização da combinação de bevacizumab com irinotecan, 5FU e leucoveurin em relação a mesma combinação que não contém o bevacizumab. Nada prova nesse teste clínico que a melhoria da taxa de sobrevida provém da combinação de 5FU com o bevacizumab, ela pode também provir da combinação do irinotecan ou leucovorin com o 15 bevacizumab ou pode provir da quádrupla combinação. Ora, conforme é conhecido que cada um dos agentes anticancerígenos oferece ao lado de seu efeito terapêutico efeitos secundários tóxicos, parece oportuno limitar ao ~mâwiriwi vi* pm.^nçn ^obrotu^o guando o mesmo efeito pode ser obtido na ausência de pelo menos um dentre eles. No caso presente é conhecido que 20 o irinotecan acarreta diarréias consideráveis que tem às vezes imposto a parada do tratamento. Por outro lado, esse artigo não prova nenhum efeito sinérgico no sentido de Corbett, isto é, um efeito que não pode ser obtido com cada um dos elementos da combinação utilizado sozinho em sua dose máxima tolerada.
Foi descoberto, é o que constitui o objetivo da presente invenção, que a eficácia dos inibidores de VEGF pode ser consideravelmente melhorada, quando são administrados em associação com pelo menos uma substância terapeuticamente útil nos tratamentos anticancerígenos, tendo um mecanismo de ação diferente daquele dos inibidores do VEGF.
Por outro lado, a atividade dos produtos dependendo das doses utilizadas, é possível utilizar doses mais elevadas e aumentar a atividade, diminuindo os fenômenos de toxicidade ou retardando seu aparecimento, associando-se aos inibidores de VEGF, ou a seus análogos outras substâncias terapeuticamente ativas dos fatores de crescimento de tipo hematopoiético, tais como o G-CSF ou o GM-CSF ou certas interleuqumas.
Mais particularmente, a invenção refere-se às associações de VEGF Trap com 5 fluorouracila ou seus derivados, tais como a capecitabina ou a gemcitabina. Ela refere-se também às combinações, incluindo, além disso, o ácido folínico geralmente associado com o 5-FU.
A eficácia melhorada de uma combinação, de acordo com a invenção, pode ser colocada em evidência pela determinação do sinergismo terapêutico.
Uma combinação manifesta um sinergismo terapêutico, se for terapeuticamente superior a um ou ao outro dos constituintes utilizados em sua dose ótima [T.H. CORBETT et col., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)].
Para colocar em evidência a eficácia de uma combinação, pode ser necessário comparar a dose máxima tolerada da combinação à dose máxima tolerada de cada um dos constituintes isolados no estudo consideTado. Essa eficácia pode ser quantificada, por oxomplo polo log iq das células mortas que é determinado, de acordo com a seguinte fórmula:
Logic das células mortas = T-C (dias) / 3,32 X Td na qual T-C representa o prazo de crescimento das células que é o tempo médio, em dias, para que os tumores do grupo tratado (T) e os tumores do grupo cobaia (C) tenham atingido um valor predeterminado (1 g por exemplo) e Td representa o tempo, em dias, necessário ao dobro do volume do tumor nos animais cobaias [TH. CORBETT et al, Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M. SCHABEL et al, Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]. Um produto é considerado como ativo, se log™ das células mortas for superior ou igual a 0,7. Um produto é considerado como muito ativo, se log10 das células mortas for superior a 2,8.
A combinação, utilizada em sua dose máxima tolerada própria, na qual cada um dos constituintes estará presente em uma dose geralmente inferior ou igual à sua dose máxima tolerada, manifestará uma sinergia tera pêutica, quando o log10 das células mortas for superior ao valor do logw das células mortas do melhor constituinte, quando administrado sozinho,
A eficácia das combinações sobre os tumores sólidos pode ser determinada experimentalmente da seguinte maneira:
os animais submetidos à experiência, geralmente ratos, são enxertados bilateralmente por via subcutânea com 30 a 50 mg de um fragmento de tumor mamário MC 13/C no dia 0. Os animais portadores de tumores são randomizados, antes de serem submetidos aos diversos tratamentos e controles. No caso de tratamento de tumores avançados, deixam-se os tumores se desenvolverem até o tamanho desejado, os animais que portam tumores insuficientemente desenvolvidos sendo eliminados. Os animais selecionados são repartidos ao acaso, para sofrerem os tratamentos e os controles. Animais não portadores de tumores podem também ser submetidos aos mesmos tratamentos que os animais portadores, a fim de poder dissociar o efeito tóxico do efeito próprio sobre o tumor. A quimioterapia começa geralmente de 3 a 22 dias, após o enxerto tumoral, segundo o tipo de tumor e os animais são observados todos os dias. Qs diferentes grupos de animais são pesados três ou quatro vezes por semana até que a perda máxima de peso seja atingida, depois os grupos são pesados pelo menos uma vez por semana até o fim do teste.
Os tumores são medidos duas ou três vezes por semana até que o tumor atinja aproximadamente 2 g ou até a morte do animal, se este sobrevier antes que o tumor tenha atingido 2 g. Os animais são autopsiados, quando do sacrifício.
A atividade antitumoral é determinada em função dos diferentes parâmetros registrados.
Para estudo das combinações sobre leucemias, os animais são enxertados com um número determinado de células e a atividade antitumoral é determinada pelo aumento do tempo de sobrevida dos ratos tratados em relação às provas. Um produto será considerado como ativo, se o tempo de aumento de sobrevida for superior a 27 % e será considerado como muito ativo, se for superior a 75 %, no caso da leucemia P388.
A título de exemplos, são dados, nas tabelas seguintes, os resultados obtidos com combinações do VEGF Trap e do 5-fluorouracila utilizadas em sua dose ótima.
A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas contendo as combinações, de acordo com a invenção.
Os produtos que constituem a combinação podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou de maneira aferida no tempo, de forma a se obter o máximo de eficácia da combinação, cada administração podendo ter uma duração variável que vai de uma administração total rápida a uma perfusão contínua.
Resulta daí que, no sentido da presente invenção, as combinações não estão unicamente limitadas àquelas que são obtidas por associação física dos constituintes, mas também àquelas que permitem uma administração separada que pode ser simultânea ou aferida no tempo.
As composições, de acordo com a invenção, são, de preferência, as composições administráveis por via parenteral. Todavia, essas compnRiç.npG pnriAm spf administrarias pnr via oral
As composições para administração parenteral são geralmente soluções ou suspensões estéreis farmaceuticamente aceitáveis que podem eventualmente ser preparadas extemporânea mente no momento do uso. Para o preparo de soluções ou de suspensões não aquosas podem ser utilizados óleos vegetais naturais, tais como óleo de oliva, óleo de sésamo ou o óleo de parafina, ou os ésteres orgânicos injetáveis, tais como o oleato de etila. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas de uma solução do produto na água. As soluções aquosas são convenientes para a administração intravenosa, à medida que o pH é convenientemente ajustado e que a isotonicidade é feita, por exemplo por uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glicose. A esterilização pode ser realizada por aquecimento ou por qualquer outro meio que não altere a composição. As combinações podem também se apresentar sob a forma de liposomas ou sob a forma de associação com suportes, tais como as ciclodextrinas ou os polietilenogli6
CÓIS.
Nas combinações, de acordo com a invenção, cuja aplicação dos constituintes pode ser simultânea, separada ou aferida no tempo, e par ticularmente vantajoso que a quantidade de derivado do VEGF Trap repre5 sente de 2 a 80 % em peso da combinação, esse teor podendo variar em função da natureza da substância associada, da eficácia buscada e da natureza do câncer a tratar.
As combinações, de acordo com a invenção, são particularmente úteis no tratamento dos cânceres de cólon e/ou do estômago. Em particu10 lar, podem apresentar a vantagem de poder utilizar os constituintes em doses nitidamente mais fracas do que aquelas nas quais são utilizados sozinhos.
O exemplo seguinte ilustra uma combinação, de acordo com a invenção.
EXEMPLO
Preparam-se, segundo a técnica habitual, para a administração subcutânea, ampolas de 1 cm3, contendo 25 mg de VEGF Trap que são diluPreparam-se, segundo a técnica habitual, para a administração 20 intravenosa 0,2 ml por rato a partir de uma solução comercial de 5 cm3, contendo 250 mg de 5 FU a diluir com glicose 5 % na água.
Essas soluções são administradas simultaneamente, após diluição conveniente, por perfusão.
O tratamento pode ser repetido várias vezes por dia ou por se25 mana até uma remissão parcial ou total ou uma cura.
• Dosagem em mg/kg/dia (total dose eem mg/kg Morte devido ao tratamento 7 % perda de peso ao nadir T/C % I T-C dias Ick /.
Sc VEGFtrap (dias: 4, 7, 11, 14, 18, 21) Iv 5-FU (dias: 4, 11, 18)
40 (240) 25(150) 10(60) 2,5(15) 40 (240) 25(150) 10(60) 10(60) 10(60) 2,5(15) 145 (435) 90 (270) 55,8(167,4) 34,6(103,8) 90 (270) 90 (270) 90 (270) 55,8(167,4) 34,6(103,8) 90 (270) 0/5 0/5 0/5 1/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 2.3 1,1 1,1 0,9 8.7 4.8 1,1 +2,3 8,0 9,6 7.4 4.4 5.4 7,0 4 8 9 32 tóxico 0 12 34 0 0 0 0 1 0 12,7 13,9 12,1 5.2 12.5 7.8 : 4,6 25.2 24.8 23,1 16.5 20,0 20,4 1.4 1.5 1,3 0,6 1,3 0,8 0,5 2,7 2.7 2.5 1.8 2,2 2,2
Ζ,Ο (ΊΟ) 2,5(15) “55,8 (167,4) 34,6(103,8) 0/5 0/5 2,0 2,0 0 6 18,0 11,7 -- 1,3
BCM-1428 (05/28/04 - 07.30.2004): tempo de duplicação do tumor + 2,8 dias.
Tempo médio para 750 mg sobre controles = 22,2 dias. Duração 5 de tratamento = 18 dias para VEGF-trap e combinação e 15 dias para 5-FU.
Abreviaturas utilizadas: T/C = inibição de crescimento do tumor no dia 24, (T-C) prazo de crescimento do tumor, IcK = log cél. mortas.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Combinação, caracterizada pelo fato de que contém VEGFTrap, 5-fluorouracila e ácido folínico, em que tal combinação é utilizada no tratamento de doenças neoplásicas.
    5
  2. 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é utilizada no tratamento de câncer do cólon ou do estômago.
  3. 3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de VEGF-Trap é 2 a 80% em peso do peso total de 10 VEGF Trap e 5-fluorouracila.
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