MX2007006607A - Combinaciones antitumorales que contienen un agente inhibidor de vegf y de 5fu o uno de sus derivados. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a combinaciones antitumorales que consisten de inhibidor VEGF asociado con 5-flurouracil o con 5-fluoropirimidin terapeuticamente util para tratar las enfermedades neoplasticas.

Description

COMBINACIONES ANTITUMORALES QUE CONTIENEN UN AGENTE INHIBIDOR DE VEGF Y DE SFU O UNO DE SUS DERIVADOS La presente invención se refiere a las combinaciones de un inhibidor de VEGF y un agente quimiotóxico de clase 5 fluorouracilo o 5 fluoropirimidinas útiles en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. Los inhibidores de VEGF que son inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial son en la mayoría de los casos productos biológicos elegidos entre los receptores solubles, antisentido, aptámeros de ARN y anticuerpos. Los derivados de las 5 fluoropirimidinas se eligen entre 5-fiuorouracilo, capecitabina o gemcitabina, que presentan propiedades antitumorales y antileucémicas notables, y son particularmente útiles en el tratamiento de cánceres de ovario, de pecho, de pulmón o de colon. La presente combinación se dirige en particular al tratamiento del cáncer de colon y de estómago. La descripción y la preparación del inhibidor del VEGF utilizado de preferencia en la invención, que es una proteína quimérica VEGF-Trap se describe en la solicitud de patente WO00/75319. Hay varias formas de realización de la proteína quimérica. La forma de realización correspondiente al VEGF-Trap es la descrita en la figura 24 (secuencia). El VEGF Trap utilizado en la invención es una proteína de fusión que comprende la secuencia señal del VEGFR1 fusionado con el dominio Ig D2 del receptor VEGFR1 , ella misma fusionada con el dominio Ig D3 del receptor VEGFR2 fusionado a su vez con el dominio Fc de IgGI también llamada VEGFR1 R2-Fc?C1 o Flt1 D2. Flk1 D3. Fc?C1. Generalmente, las dosis utilizadas, que dependen de factores propios del sujeto que se va a tratar, están comprendidas entre 20 y 800 microgramos por kilo cuando la administración se hace por vía subcutánea y de 2 a 20 microgramos por kilo cuando la administración se hace por vía intravenosa u opcionalmente por vía intranasal a una dosis inferior del orden de 0,01 picogramos a 1 mg por kilo. El 5 fluorouracilo se utiliza generalmente por vía intravenosa a una dosis comprendida entre 500 mg/m2 y 5000 mg/m2 por semana; en lo que se refiere a los derivados de 5-fluoropirimidinas tales como capecitabina, se utilizan para esta última generalmente por vía oral a una dosis comprendida entre 500 y 3000 mg/m2 administrados generalmente en dos dosis diarias. La gemcitabina se utiliza generalmente por vía intravenosa a una dosis comprendida entre 500 y 2000 mg/m2 por semana. Se ha descrito en un artículo de H Hurwitz, L Fehrenbacher, W Novotny, T Cartwright, J Hainsworth, W Heim, J Berlín, A Barón, S Griffmg, E Holmgren, N Ferrara, G Fyfe, B Rogers, R Ross, F Kabbinavar aparecido en « The New England Journal of Medecine » un ensayo clínico que demuestra una mayor tasa de supervivencia con la utilización de la combinación de bevacizumab con irinotecan, 5FU y leucoveurin con relación a la misma combinación que no contiene bevacizumab. Nada demuestra en estos ensayos clínicos que la mejora de la tasa de supervivencia proviene de la combinación de 5FU con bevacizumab, puede provenir también de la combinación de irinotecan o leucovorin con bevacizumab o puede provenir de la cuádruple combinación. Ahora bien, como se conoce que cada uno de los agentes anticancerígenos aporta junto a su efecto terapéutico efectos secundarios tóxicos parece oportuno limitar al máximo su presencia sobretodo cuando puede obtenerse el mismo efecto en ausencia de al menos de uno de ellos. En el caso presente se conoce que el irinotecan entraña diarreas importantes que tienen a veces asociada la parada del tratamiento. Por otra parte, este artículo no demuestra ningún efecto sinérgico en el sentido de Corbett, es decir, un efecto que puede obtenerse con cada uno de los elementos de la combinación utilizado solo a su dosis máxima tolerada. Se ha encontrado ahora, y esto es lo que constituye el objeto de la presente invención, que la eficacia de los inhibidores de VEGF puede mejorarse considerablemente cuando se administran en asociación con al menos una sustancia terapéuticamente útil en los tratamientos anticancerígenos que tienen un mecanismo de acción diferente del de los inhibidores de VEGF. Además, como la actividad de los productos depende de las dosis utilizadas, es posible utilizar dosis más elevadas y aumentar la actividad disminuyendo los fenómenos de toxicidad o retardando su aparición asociando a los inhibidores de VEGF o a sus análogos otras sustancias terapéuticamente activas de los factores de crecimiento de tipo hematopoyético tales como G-CSF o GM-CSF o algunas interleuquinas. Más particularmente, la invención se refiere a las asociaciones de VEGF Trap con 5 flurouracilo o sus derivados tales como la capecitabina o gemcitabina. También se refiere igualmente a las combinaciones que incluyen además ácido folínico generalmente asociado con 5-FU. La eficacia mejorada de una combinación según la invención puede ponerse en evidencia por la determinación del sinergismo terapéutico. Una combinación manifiesta un sinergismo terapéutico si es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes utilizados a su dosis óptima [T. H. CORBETT et coll. , Cáncer Treatment Reports, 66, 1 187 (1982)]. Para poner en evidencia la eficacia de una combinación, puede ser necesario comparar la dosis máxima tolerada de la combinación con la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes aislados en el estudio considerado. Esta eficacia puede cuantificarse, por ejemplo por el log10 de las células muertas, que se determina según la siguiente fórmula : log10 de las células muertas = T-C (días)/3,32 XTd en la que T - C representa el período de crecimiento de las células, que es el tiempo medio, en días, para que los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo testigo (C) hayan alcanzado un valor predeterminado ( 1 g por ejemplo) y Td representa el tiempo, en días, necesario para que se doble el volumen del tumor en los animales testigo [T. H. CORBETT et coll. , Cáncer, 40, 2660.2680 (1977) ; F.M . SCHABEL et coll. , Cáncer Drug Development, Part B, Methods in Cáncer Research, X7_, 3-51 , Nueva-York, Académie Press I nc. ( 1979)]. Un producto se considera activo si logio de las células muertas es superior o igual a 0,7. Un producto se considera muy activo si el log10 de las células muertas es superior a 2,8. La combinación, utilizada a su dosis máxima tolerada propia, en la que cada uno de los constituyentes estará presente a una dosis generalmente inferior o igual a su dosis máxima tolerada, manifestará una sinergia terapéutica cuando el log10 de las células muertas sea superior al valor del log10 de las células muertas del mejor constituyente cuando se administra solo. La eficacia de las combinaciones sobre los tumores sólidos puede determinarse experimentalmente de la siguiente forma: Los animales sometidos al experimento, generalmente ratones, se injertan bilateralmente por vía subcutánea con 30 a 60 mg de un fragmento de tumor mamario MC 13/C el día 0. Los animales que portan los tumores se distribuyen aleatoriamente antes de ser sometidos a los diversos tratamientos y controles. En el caso del tratamiento de tumores avanzados, se deja que los tumores se desarrollen al tamaño deseado, siendo eliminados los animales con tumores insuficientemente desarrollados. Los animales seleccionados se reparten al azar para sufrir los tratamientos y los controles. Los animales no portadores de tumores pueden someterse igualmente a los mismos tratamientos que los animales portadores con el fin de poder disociar el efecto tóxico del efecto propio sobre el tumor. La quimioterapia comienza generalmente de 3 a 22 días después del injerto tumoral según el tipo de tumor y los animales se observan todos los días. Los diferentes grupos de animales se pesan tres a cuatro veces por semana hasta que se alcance la pérdida máxima de peso, a continuación los grupos se pesan al menos una vez por semana hasta el fin del ensayo. Los tumores se miden dos o tres veces por semana hasta que el tumor alcanza aproximadamente 2 g o hasta la muerte del animal si éste sobrevive antes de que el tumor alcance 2 g. Se hace la autopsia de los animales durante su sacrificio. La actividad antitumoral se determina en función de diferentes parámetros registrados. Para el estudio de las combinación de las leucemias, los animales se injertan con un número determinado de células y se determina la actividad antitumoral por el aumento del tiempo de supervivencia de los ratones tratados con relación a los testigos. Un producto se considera activo si el tiempo de aumento de la supervivencia es superior a 27 % y se considera muy activo si es superior a 75 % en el caso de la leucemia P388. Como ejemplos, se dan, en las tablas siguientes, los resultados obtenidos con las combinaciones de VEGF Trap y 5-fluorouracilo utilizados a su dosis óptima. La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones según la invención. Los productos que constituyen la combinación pueden administrarse simultáneamente, separadamente o de una manera escalonada en el tiempo de forma que se obtenga la máxima eficacia de la combinación ; cada administración puede tener una duración variable que va de una administración total rápida a una perfusión continua. De ello resulta que, en el sentido de la presente invención, las combinaciones no se limitan únicamente a las que se obtienen por asociación física de los constituyentes, sino también a las que permiten una administración separada que puede ser simultánea o escalonada en el tiempo. Las composiciones según la invención son de preferencia las composiciones administrables por vía parenteral . Sin embargo, estas composiciones pueden administrarse por vía oral. Las composiciones para administración parenteral son generalmente disoluciones o suspensiones estériles farmacéuticamente aceptables que pueden prepararse opcionalmente extemporáneamente en el momento de utilizarse. Para la preparación de disoluciones o suspensiones no acuosas pueden utilizarse aceites vegetales naturales tales como aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de parafina o esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Las disoluciones estériles acuosas pueden estar constituidas por una disolución del producto en agua. Las disoluciones acuosas convienen para la administración intravenosa en la medida en que el pH se ajusta convenientemente y donde se realiza la isotonicidad, por ejemplo por una cantidad suficiente de cloruro de sodio o de glucosa. La esterilización puede realizarse por calentamiento o por cualquier otro medio que no altere la composición. Las combinaciones pueden también presentarse en forma de liposomas o en forma de asociación con soportes tales como las ciclodextrinas o polietilenglicoles. En las combinaciones según la invención en las que la aplicación de los constituyentes puede ser simultánea, separada o escalonada en el tiempo, es particularmente ventajoso que la cantidad de derivado de VEGF Trap represente de 2 a 80% en peso de la combinación, pudiendo variar este contenido en función de la naturaleza de la sustancia asociada, de la eficacia buscada y de la naturaleza del cáncer que se ha de tratar. Las combinaciones según la invención son particularmente útiles en el tratamiento de cánceres de colon y/o de estómago. En particular, pueden presentar la ventaja de poder introducir los constituyentes a dosis notablemente más bajas que las correspondientes a cuando se utilizan solos. El ejemplo siguiente ilustra una combinación según la invención.

Ejemplo Se prepara según la técnica habitual , para la administración subcutánea, de ampollas de 1 cm3 que contienen 25 mg de VEGF Trap que se diluyen en un tampón fosfato. Se prepara según la técnica habitual , para la administración intravenosa 0,2 ml por ratón a partir de una disolución comercial de 5 cm3 que contiene 250 mg de 5 FU a diluir con glucosa al 5 % en agua. Estas disoluciones se administran simultáneamente, después de adecuada dilución, por perfusión. El tratamiento puede repetirse varias veces por día o por semana hasta una remisión parcial o total o la cura.

BCM-1428 (28/05/04 - 30/07/2004): Tiempo para que el tumor sea el doble = 2,8 días. Tiempo medio para 750 mg sobre controles = 22,2 días.

Duración del tratamiento = 18 días para VEGF-trap y combinación, y días para 5-FU . Abreviaturas utilizadas: T/C = inhibición del crecimiento del tumor en el día 24, (T- C) período de crecimiento del tumor, Ick = log células muertas.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1 . Combinaciones que contienen un inhibidor de VEGF con al menos 5- fluorouracilo o un derivado de 5-fluoropirimidina terapéuticamente útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
2. 2. Combinaciones que contienen un inhibidor de VEGF con 5-fluorouracilo o capecitabina o gemcitabina.
3. 3. Combinaciones según la reivindicación 2 que contienen un inhibidor de VEGF con fluorouracilo.
4. 4. Combinaciones según la reivindicación 3 que contienen un inhibidor de VEGF Trap con 5-fluorouracilo.
5. 5. Combinaciones según una de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizadas porque contienen además ácido folínico.
6. 6. Combinaciones según una de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizadas porque contienen de 2 a 80 % en peso de VEGF Trap.
7. 7. Productos que contienen un inhibidor de VEGF y al menos una sustancia terapéuticamente útil tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5 en el tratamiento de enfermedades neoplásicas como preparación combinada para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo en terapia anticancerígena.
8. 8. Combinaciones que contienen un inhibidor VEGF con al menos 5- flurorouracilo o un derivado de 5-fluoropirimidina y ácido folínico excluyendo cualquier otro derivado quimiotóxico que presente un efecto terapéuticamente sinérgico en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.