KR20070091130A - Ｖｅｇｆ 저해제 및 5ｆｕ 또는 그의 유도체들 중 하나를포함하는 항종양 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신생물 질환의 치료에 치료학적으로 유용한 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로피리미딘과 연합된 VEGF 저해제로 이루어진 항종양 조합물에 관한 것이다.
항종양 조합물, VEGF 저해제, 5-플루오로우라실, 5-플루오로피리미딘

Description

ＶＥＧＦ 저해제 및 5ＦＵ 또는 그의 유도체들 중 하나를 포함하는 항종양 조합물{ANTITUMOR COMBINATIONS CONTAINING A VEGF INHIBITOR AND 5FU OR ONE OF ITS DERIVATIVE}
본 발명은 VEGF 저해제 및 신생물 질환의 치료에 유용한 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로피리미딘 계열의 화학독성제의 조합물에 관한 것이다.
혈관 내피세포 성장 인자의 저해제인 VEGF 저해제는 대부분의 경우 가용성 수용체, 안티센스(antisense), RNA 앱타머(aptamer) 및 항체로부터 선택된 생물학적 생성물이다. 5-플루오로피리미딘 유도체는 현저한 항종양 및 항백혈병 활성을 나타내는 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 젬시타빈으로부터 선택되며; 따라서 이들은 특히 난소암, 유방암, 폐암 또는 결장암의 치료에 유용하다. 본 발명의 조합물은 특히 결장암 또는 위암의 치료에 유용하다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 VEGF 저해제인 VEGF-Trap 키메라 단백질의 세부내용 및 제조 방법은 특허 출원 제WO00/75319호에 기재되어 있다. 키메라 단백질의 몇가지 실시태양들이 있다. VEGF-Trap에 상응하는 실시태양은 도 24에 기재된 것이다(서열). 본 발명에서 사용되는 VEGF-Trap은, VEGFR1 신호 서열이 VEGFR1 수용체의 Ig 도메인 D2에 융합되고 이것이 VEGFR2 수용체의 Ig 도메인 D3에 융합되며 이어서 IgG1의 Fc 도메인에 융합된 융합 단백질로서, 또한 VEGFR1R2-FcΔC1 또는 Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1로도 지칭된다.
일반적으로 사용되는 투여량은 치료될 개인에 특이적인 인자들에 의해 좌우되며, 피하로 투여되는 경우에는 20 내지 800 μg/kg이고, 정맥내로 투여되는 경우에는 2 내지 20 μg/kg이거나, 또는 임의로 비강내로 투여하는 경우에는 0.01 피코그람/kg 차수의 더 낮은 투여량 내지 1 mg/kg이다.
5-플루오로우라실은 일반적으로 1주에 500　mg/㎡ 내지 5000　mg/㎡의 투여량으로 정맥내로 사용되고; 카페시타빈과 같은 5-플루오로피리미딘 유도체의 경우에는 일반적으로 (카페시타빈의 경우에) 1일 2회의 투여량으로 투여되는 500 내지 3000 mg/㎡의 투여량으로 경구적으로 사용된다. 젬시타빈은 일반적으로 1주당 500 내지 2000 mg/㎡의 투여량으로 정맥내로 사용된다.
문헌["The New England Journal of Medicine"]에 공개된 논문(H Hurwitz, L Fehrenbacher, W Novotny, T Cartwright, J Hainsworth, W Heim, J Berlin, A Baron, S Griffing, E Holmgren, N Ferrara, G Fyfe, B Rogers, R Ross, F Kabbinavar 저)에는 베바시주맙(bevacizumab)과 이리노테칸, 5FU 및 류코보린의 조합물을 사용하였을 때 베바시주맙을 함유하지 않는 동일 조합물에 비해 더 양호한 생존율이 수득됨을 증명하는 임상 시험이 기재되어 있다. 이 임상 시험에서는, 개선된 생존율이 5FU와 베바시주맙의 조합물로부터 유래한다는 점에 대해서는 어떠한 증명도 하지 못하였다. 오히려, 개선된 생존율은 베바시주맙과 이리노테칸의 조합물이나 베바시주맙과 류코보린의 조합물로부터 유래한 것으로 보는 것이 타당하거 나 또는 4가지 성분들의 조합물로부터 유래하는 것으로 보는 것이 타당할 수 있다. 각각의 항암제가 그의 치료 효과와 함께, 독성 부작용도 나타낸다는 점이 알려져 있으며, 따라서 특히 이러한 항암제들 중 하나 이상의 부재하에 동일한 효과가 수득될 수 있다면 가능한 이들의 존재를 많이 제한하는 것이 적절할 것으로 보인다. 상기 경우에서는, 이리노테칸이 상당한 설사를 유발시켜, 때때로 치료를 중단시킬 수 있게 한다는 것이 알려져 있다. 또한, 상기 논문은 코르베트(Corbett) 의미내에서 어떠한 상승효과(즉, 조합물내의 각 성분들을 최대 내성 투여량으로 단독으로 사용하여서는 수득할 수 없는 효과)도 증명하지 않는다.
VEGF 저해제의 효능이 VEGF 저해제와 다른 작용 기작을 갖는, 항암체 치료에서 치료학적으로 유용한 하나 이상의 물질들과 조합하여 투여되었을 때 상당히 개선될 수 있다는 점이 밝혀졌으며, 이것이 본 발명의 주제를 형성한다.
또한, 상기 생성물들의 활성은 사용된 투여량에 의존하기 때문에, VEGF 저해제 또는 조혈 유형의 성장 인자, 예를 들어 G-CSF 또는 GM-CSF의 다른 치료학적 활성 성분들의 유사체, 또는 특정 인터류킨들과의 조합을 통해 독성 현상을 감소시키거나 그의 출현을 지연시킴으로써 더 고투여량을 사용하거나 활성을 증가시킬 수 있다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 5-플루오로우라실 또는 그의 유도체, 예를 들어 카페시타빈 또는 젬시타빈과 VEGF-Trap의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5-FU와 일반적으로 조합된 폴린산을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합물의 개선된 효능은 치료적 상승효과를 측정함으로써 결정될 수 있다.
조합물이 최적 투여량으로 사용된 구성성분들중 하나 또는 다른 것에 비해 치료적으로 우수한 경우, 이는 치료적 상승작용을 나타내는 것이다(문헌[T.H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)]).
조합물의 효능을 증명하기 위해, 조합물의 최대 내성 투여량을 연구중인 개개 구성성분들 각각의 최대 내성 투여량과 비교하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 효능은, 예를 들어 하기 수학식에 따라 측정되는 사멸 세포의 log10으로 정성화될 수 있다.
log10 사멸 세포수 = T-C (일수)/3.32 X Td
상기 식에서, T-C는 처리군(T)의 종량 및 대조군(C)의 종양이 소정의 수치(예를 들어, 1g)에 도달하는데 있어서의 세포 성장의 지연을 평균 시간(일수)으로 나타낸 것이고, Td는 종양의 부피가 대조군 동물에서 2배에 이르는데 필요한 시간(일수)을 나타낸 것이다(문헌[T.H. Corbett et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New-York, Academic Press Inc. (1979)]). 생성물은 log10 사멸 세포수가 0.7 이상이면 활성인 것으로 판단된다. log10 사멸 세포수가 2.8보다 크면, 생성물은 매우 활성인 것으로 판단된다.
조합물 자신의 최대 내성 투여량으로 사용시(이때, 각 구성성분들은 일반적으로 이들의 최대 내성 투여량 이하의 투여량으로 존재할 것이다), 조합물의 log10 사멸 세포수 수치가 최상의 구성성분이 단독으로 투여될 때의 log10 사멸 세포수 수치보다 더 클 경우, 조합물은 치료적 상승작용을 나타내는 것이다.
고형 종양에 대한 조합물의 효능은 하기 방식으로 실험적으로 결정할 수 있다:
30 내지 60 mg의 MC 13/C 유선 종양 조각을 실험에 사용하는 동물, 일반적으로 마우스에 0일째에 피하로 양쪽으로 이식하였다. 종양을 갖는 동물을 무작위 추출하여 다양한 처리를 하거나 대조군으로 사용하였다. 진행성 종양에 대해 처리하는 경우, 종양은 원하는 크기까지 발달하도록 놓아두었으며, 불충분하게 발달된 종양을 갖는 동물은 제외하였다. 선택된 동물을 무작위로 처리군 및 대조군으로 나누었다. 종양을 갖지 않는 동물도 종양에 대한 실제 효과로부터 독성 효과를 제하기 위해 종양을 갖는 동물과 동일하게 처리하였다. 화학요법은 일반적으로 종양의 유형에 따라 종양 이식후 3일 내지 22일에 시작하였고, 동물들을 매일 관찰하였다. 다양한 군의 동물들을 최대 체중 손실이 수득될 때까지 1주에 3회 또는 4회 칭량한 후, 시험 끝까지 1주에 1회 이상 칭량하였다.
종양이 대략 2 g에 이를 때까지 또는 종양이 2 g에 이르기 전에 동물이 죽는다면 그 때까지 종양을 1주에 2회 또는 3회 측정하였다. 동물을 희생시켰을 때 해부하였다.
항종양 활성을 기록된 다양한 파라미터들의 함수로 측정하였다.
백혈병에 대한 조합물의 영향을 조사하기 위해, 소정수의 세포를 동물에 이식하고 항종양 활성을 대조군에 비해 처리된 마우스의 생손 시간 증가로 측정하였다. P388 백혈병의 경우, 생성물은 증가된 생존 시간이 27%를 초과하면 활성인 것으로 판단하였으며, 증가된 생존 시간이 75%를 초과하면 매우 활성인 것으로 판단하였다.
예를 들어, 하기 표 1은 VEGF-Trap 및 5-플루오로우라실을 최적 투여량으로 사용한 조합물에서 수득되는 결과를 보여준다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
조합물을 구성하는 생성물들은 조합물의 최대 효능을 수득하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 시간에 따라 분배되도록 투여될 수 있다. 각 투여는 완전히 급속한 투여에서부터 연속 주입에 이르는 범위내에서 다양한 기간동안 이루어질 수 있다.
상기로부터, 본 발명의 목적에 있어서, 조합물은 구성성분들의 물리적 조합에 의해 수득되는 것으로만 제한되지 않으며, 개별 투여가 동시에 이루어지거나 또는 시간에 따라 분배될 수 있도록 하는 것도 포함한다.
본 발명에 따른 조합물은 바람직하게는 비경구적으로 투여될 수 있는 조성물이다. 그러나, 이러한 조성물은 경구로 투여될 수도 있다.
비경구 투여용 조성물은 임의로 사용 시점에서 즉석에서 제조될 수 있는, 일 반적으로 멸균인 제약학상 허용되는 용액 또는 현탁액이다. 비수성 용액 또는 현탁액을 제조하는 경우, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 파라핀 오일과 같은 천연 식물 오일, 또는 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 사용할 수 있다. 멸균 수용액은 생성물 수용액으로 구성될 수 있다. 수용액은 pH가 적합하게 조정되고 등장성이, 예를 들어 충분량의 염화나트륨 또는 글루코스를 사용하여 달성되는 한, 정맥내 투여에 적합하다. 살균은 가열에 의해 또는 조성물을 손상시키지 않는 임의의 다른 수단에 의해 실시할 수 있다. 본 발명의 조합물은 또한 리포좀의 형태 또는 사이클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 담체와의 조합물의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조합물에서, 이들 구성성분은 동시에, 개별적으로 또는 시간에 따라 분배되도록 적용할 수 있으며, 특히 VEGF-Trap 유도체의 양은 조합물의 중량을 기준으로 2 내지 80 중량%인 것이 유리하다. 상기 함량은 조합되는 물질의 성질, 원하는 효능 및 치료할 암의 성질에 따라 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 특히 결장암 및/또는 위암의 치료에 유용하다. 특히, 이들은 단독으로 사용시의 투여량보다 훨씬 더 낮은 투여량에서 구성성분들을 사용할 수 있는 이점을 가질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조합물을 예시한다.
포스페이트 완충액에 희석된, 25 mg의 VEGF-Trap을 함유하는 1 ㎤ 앰풀을 피 하 투여를 위한 통상의 기술에 따라 제조하였다.
250 mg 의 5 FU를 함유하는 5 ㎤ 시판 용액으로부터 이를 수중 5% 글루코스로 희석하여 마우스당 0.2 ml를 정맥내 투여를 위해 통상의 기법에 따라 제조하였다.
이들 용액을 적합하게 희석한 후에 주입에 의해 동시에 투여하였다.
부분적으로 또는 완전히 완화되거나 회복될 때까지 1일당 또는 1주당 수회 치료를 반복하였다.
Figure 112007040342295-PCT00001
BCM-1428 (05/28/04 - 07.30.2004): 종양 2배화 시간 = 2.8일.
대조군에서 750 mg을 위한 평균 시간 = 22.2일.
치료 기간 = VEGF-Trap 및 조합물의 경우 18일, 5-FU의 경우 15일.
약어: T/C = 24일째에서의 종양 성장의 저해, (T-C) = 종양 성장의 지연, lck = log 사멸된 세포수.

Claims (8)

  1. 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 저해제를 신생물 질환의 치료에 치료학적으로 유용한 적어도 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로피리미딘 유도체와 함께 포함하는 조합물.
  2. VEGF 저해제를 5-플루오로우라실, 카페시타빈 또는 젬시타빈과 함께 포함하는 조합물.
  3. 제2항에 있어서, VEGF 저해제를 플루오로우라실과 함께 포함하는 조합물.
  4. 제3항에 있어서, VEGF-Trap 저해제를 5-플루오로우라실과 함께 함유하는 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴린산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 80 중량%의 VEGF-Trap을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  7. VEGF 저해제 및 신생물 질환의 치료에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치료적으로 유용한 물질을 포함하는, 항암 치료법에서 동시에 사용하거나, 개별적으로 사용하거나 또는 시간에 따라 분배적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 제품.
  8. VEGF 저해제를 적어도 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로피리미딘 유도체, 및 폴린산과 함께 포함하고, 임의의 다른 화학독성 유도체는 포함하지 않는, 신생물 질환의 치료에서 치료적 상승 효과를 나타내는 조합물.
KR1020077012431A 2004-12-03 2005-12-02 Ｖｅｇｆ 저해제 및 5ｆｕ 또는 그의 유도체들 중 하나를포함하는 항종양 조합물 KR101313404B1 (ko)

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