BRPI0317726B1 - processo de preparação de um material para uso médico ou veterinário - Google Patents

Abstract

"material para uso médico ou veterinário e processo de obtenção e aplicação do mesmo". este material se apresenta sob a forma de uma peça moldada, constituída de um ligante biocompatível contendo um ou vários compostos que realizam um aporte de cálcio é de fósforo, caracterizado pelo fato de que ele sofreu uma operação de decapagem superficial destinada a assegurar a colocação na superfície e assim o acesso na superfície dos elementos adicionados ao ligante, notadamente o cálcio e o fósforo. este material pode ser vantajosamente utilizado para a obtenção de implantes endo-ósseos ou de próteses ósseas.

Description

“PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM MATERIAL PARA USO MÉDICO OU VETERINÁRIO” A presente invenção trata de um material original que pode ser utilizado no domínio médico ou veterinário, em particular mas não exclusivamente para a obtenção de implantes endo-ósseos, notadamente dentários, ou para a obtenção de próteses ósseas. A invenção trata igualmente do processo de obtenção deste material, assim como suas aplicações.

Numerosos tipos de materiais, metálicos ou plásticos, são utilizados no domínio médico ou veterinário para a substituição de estruturas biológicas (osso em particular) ou para a fixação de órgãos funcionais (implantes dentários ou outros...). A escolha do material é realizada em função de suas características estruturais intrínsecas e igualmente em função de sobre biocompatibilidade em termos de tolerância ou, o que é melhor, em termos de aceitação biológica. O documento FR-A-2 722 694 descreve um material moldado para a obtenção de implantes endo-ósseos ou de próteses ósseas, constituído de um polímero termoplástico (em particular do poli(éteretercetona), ainda chamado PEEK) compreendendo a hidroxiapatita de cálcio, o fosfato tricálcico, o ácido ortofosfórico e um zeólito do tipo Ti02.

Apesar dos resultados encorajadores obtidos com este tipo de material, mostra-se que os resultados em termos de integração biológica não são completamente satisfatórios. A presente invenção propõe um novo material derivado daquele descrito no documento acima citado FR-A-2 722 694, que combina boas qualidades mecânicas gerais e uma muito boa biocompatibilidade em termos de aceitação biológica, suscetível de permitir uma utilização eficaz tanto no domínio médico quanto no domínio veterinário. O material correspondente se apresenta sob a forma de uma peça moldada constituída de um ligante biocompatível contendo, um ou vários compostos que realiza, um aporte de cálcio e de fósforo, cuja peça moldada sofreu uma operação de decapagem superficial.

Esta decapagem assegura a colocação em superfície e assim o acesso em superfície dos elementos adicionados ao ligante, notadamente o cálcio e o fósforo; isto permite a criação ou pelo menos o favorecimento da criação de ligações iônicas entre estes elementos adicionados e os elementos químicos circundantes, minerais ou orgânicos, após implantação biológica da peça de material. E em caso de presença de elementos adicionados reabsorvíveis, uma vez estes elementos desaparecidos, os tecidos orgânicos, as células biológicas ou os elementos químicos circundantes podem encontrar um local de integração no material.

Esta particularidade permite melhorar a adesão e a colonização celular tendo em vista assegurar uma boa aceitação biológica de tipo enxerto e uma boa biocompatibilidade do implante. O ligante biocompatível é escolhido em função de suas características físicas após conformação notadamente por uma operação de moldagem-injeção. A título de exemplo pode-se utilizar um polímero termoplástico do gênero poli(éteretercetona), uma poliéter cetona, um poliéter bloco amidas, uma polissulfona, um politetrafluoroetileno ou ainda uma poliamida ; pode também utilizar um polímero natural, notadamente do gênero celulose. Este polímero pode ser reabsorvível ou não.

Considerando-se seu alto módulo de Young e suas características estruturais interessantes que se aproximam daquelas do osso, utiliza-se de preferência a poli(éteretercetona) (PEEK). A PEEK é um polímero semi-cristalino formado de uma cadeia linear aromática baseada sobre a repetição das unidades seguintes As características deste polímero são desenvolvidas na brochura comercial editada em 1992 pela empresa ICI MATERIALS: «Victrex PEEK, the high temperature engineering thermoplastic-properties and processing».

Os aportes de cálcio e de fósforo são vantajosamente realizados por fosfatos de cálcio provenientes por exemplo de fosfato tricálcico (Ca3(P04)2), de fosfato dicálcico ou monetita (Ca H P04), de hidroxiapatita de cálcio ((Cas(P04)30H) ou (Ca10(PO4)6H2O)), com uma formulação estequiométrica ou não, ou de produtos que os contêm. A presença de fosfatos de cálcio permite ao material se aproximar da composição natural do osso a fim de reforçar a biocompatibilidade. Utiliza-se de preferência produtos contendo fosfatos de cálcio pelo menos parcialmente reabsorvíveis.

Em particular, a hidroxiapatita de cálcio é um componente que se encontra no osso. Pode-se vantajosamente utilizar o mesmo sob sua forma não estequiométrica, porque é porisso ligeiramente reabsorvível, o que é interessante para a integração tecidular. O fosfato dicálcico ou tricálcico apresenta o interesse de ser pouco oneroso e de ser um dos componentes biológicos de base para a formação de hidroxiapatita de cálcio; ele é de por outro lado reabsorvível e tem igualmente uma função cicatrizante.Pode-se ainda utilizar estes diferentes aportes de fosfatos de cálcio em mistura.

Além do aporte de fosfatos de cálcio o material moldado conforme a invenção pode comportar o ácido ortofosfórico (H3(P04)). O ácido ortofosfórico em natureza é prescrito como fixador de cálcio e como acidificante; trata-se ainda de um constituinte fundamental dos nucleotídeos que são as unidades de base dos ácidos nucleicos, os quais participam da constituição do núcleo das células vivas.

Além disso, o material de acordo com a invenção é vantajosamente carregado de um ou de vários compostos permitindo criar ou favorecer as ligações eletrostáticas com o meio circundante. Esta ou estas cargas podem ser escolhidas dentre os zeólitos e/ou certos óxidos; pode-se em particular considerar utilizar as cerâmicas do gênero dióxido de titânio (Ti02), dióxido de zircônio (Ζγ02), óxido de alumínio (AI2O3) ou dióxido de silício (Si02).

As cargas em questão são compostos eletrostáticos que permitem uma função de acoplamento íônico; eles têm além disso uma massa molar elevada e eles contribuem para melhorar a radio-opacidade do material. O material de acordo com a invenção é conformado por moldagem, tipo injeção ou extrusão, de uma mistura homogênea de constituintes. O material e a condições de moldagem são adaptados a esta mistura, e notadamente a natureza do ligante utilizado.

Para conservar um material moldável tendo de tenacidade e resistência suficientes, 0 ligante polimérico representa pelo menos 65%, e de preferência 65% a 90%, em peso do material final.

Por outro lado, para introduzir elementos químicos suficientes destinados a favorecer a integração biológica, os componentes complementares (fosfato tricálcico e/ou fosfato dicálcico e/ou hidroxiapatita de cálcio, associado(s) eventualmente a pelo menos um composto de tipo zeólito ou óxido por exemplo, destinado a melhorar a eletrostaticidade e a radio-opacidade, e ao ácido ortofosfórico) representam entre 10 e 35% em peso do material final.

Um bom compromisso, notadamente em termos de características mecânicas corresponde sensivelmente a 80% em peso de ligante polímero e 20% em peso de componente(s) complementar(es). A invenção traía igualmente do processo de obtenção deste material. O processo correspondente consiste: - em misturar de modo homogêneo um ligante moldável biocompatível com um ou vários compostos realisant um aporte de cálcio e de fosfato, - em fazer a mistura obtida sofrer uma operação de moldagem, - em efetuar uma ou várias operações de decapagem de superfície e de descontaminação da peça moldada, - e em acondicionar assepticamente a dita peça descontaminada. A operação de decapagem superficial é vantajosamente realizada por meio de pelo menos um banho em uma solução, em particular de produto decapante, submetida a ultrassons.

De preferência, as operações de decapagem superficial e de descontaminação são efetuadas por passagem da peça moldada em banhos sucessivos de ácido clorídrico ou sulfurico, de acetona, de água oxigenada, de hipoclorito de sódio e de produto(s) desinfetantes(s), submetidos a ultrassons, separados por operações de enxaguamento com água ou de passagem em banhos de água submetidos a ultrassons.

Exemplos Misturas de base são realizadas a partir de poli(éteretercetona) (PEEK), de fosfato tricálcico (Ca3(P04)2), e de dióxido de titânio (TÍO2). A PEEK se apresenta sob a forma de um pó ou de grânulos (tamanho: cerca de 100 mícrons), distribuídos pela empresa Victrex Europe GmbH, Hauptstr. 11D-65719 HOFHEIM - Alemanha. O fosfato tricálcico é disponível sob forma de pó (grãos de tamanho próximo de 200 mícrons); ele é por exemplo comercializado pela S.A. Coopération Pharmaceutique Française, 77020 MELUN - França. O óxido de titânio é igualmente disponível sob a forma de um pó distribuído pela S.A. Coopération Pharmaceutique Française, 77020 MELUN-França; a) Proporções São indicados abaixo alguns exemplos de composições possíveis: Mistura 1 Í1Q% de cargas) Mistura 2 (20% de cargas) - PEEK : 90% em peso - PEEK : 80% em peso - Ca3(P04)25% em peso - Ca3(P04)2:10% em peso - Ti02:5% em peso - TI02:10% em peso Mistura 3 (30% de cargas) Mistura 4 - PEEK: 70% em peso - PEEK: 65% em peso - Ca3(P04)2:15% em peso- - - Ca3(P04)2:17,5% em peso - Ti02:15% em peso - Ti02:17,5% em peso b) Malaxagem Os constituintes de cada mistura são colocados em um misturador de turbina até a obtenção de uma perfeita homogeneização. c) Secagem Cada mistura homogênea obtida é secada em uma estufa com circulação de ar durante 3 horas a 150°C. d) Moldagem A operação de moldagem é realizada em prensa de injetar tipo KRAUSSMAFFEI, Modelo 90-340-32, da empresa KRAUSS MAFFEI FRANCE, 92632 GENNEVILLIERS - FRANÇA.

As condições de preparação do material e as condições de moldagem do mistura correspondem à brochura comercial «ICI MATERIALS» indicada acima.

Como a PEEK é um termoplástico semicristalino, é necessário aquecer o molde a uma temperatura pelo menos superior àquela de sua transição vítrea (140°C). Caso contrário, a qualidade de superfície das peças moldadas será afetada por isso. Com efeito, o véu de superfície estará em fase amorfa e o núcleo em fase cristalina; se o molde estiver muito frio, as peças poderão mesmo ter um caráter totalmente amorfo e as características mecânicas decairão severamente. A termorregulagem do molde é assegurada por um reaquecedor de óleo permitindo manter o mesmo a uma temperatura da ordem de 160°C. Meios de isolamento limitam as dispersões térmicas e preservam os órgãos periféricos da prensa de injetar. Estes meios podem se apresentar sob a forma de placas isolantes formadas de um complexo de fibras de vidro.

Para as injeções em série, um vibrador será vantajosamente fixado sobre a tremonha a fim de favorecer o escoamento da mistura.

De modo geral, a moldagem é realizada a uma temperatura da ordem de 340 a 400°C e a uma pressão de injeção próxima de 70 a 140 MPa. O molde pode ser conformado em função da peça que se deseja obter, por exemplo para a obtenção de uma prótese óssea, notadamente para aplicações ortopédicas. Pode-se igualmente obter um bloco de matéria que em seguida vai ser cortado ou usinado segundo a forma desejada, para um enchimento ósseo ou um implante, tipo dentário por exemplo. e) Decapagem superficial - descontaminação Uma vez o material moldado obtido, ele é submetido a operações de decapagem superficial e de descontaminação, antes do acondicionamento asséptico.

Estas operações são vantajosamente conduzidas em um primeiro tempo por passagem do material moldado em diferentes banhos de produtos submetidos a ultrassons; cada produto utilizado pode desempenhar um papel de decapante superficial ou de desinfetante, ambos ao mesmo tempo.

De qualquer maneira, o ou os produtos que asseguram a função de decapagem superficial são adaptados, em ligação com os ultrassons, de maneira a fazer aparecer na superfície notadamente o fósforo e o cálcio (sob forma de fosfato de cálcio), e o dióxido de titânio. A acessibilidade na superfície do fosfato de cálcio favorece as trocas com o ambiente e o acoplamento eletrostático de certos elementos químicos presentes no ambiente biológico do material após implantação; estas trocas e/ou estes acoplamentos eletrostáticos induzem uma penetração celular no material implante. Igualmente, a presença em superfície de dióxido de titânio potencializa estas trocas e a presença de ligações eletrostáticas.

Além disso, o fosfato de cálcio sendo pelo menos parcialmente reabsorvível, seu desaparecimento após implantação do material permite a criação de cavidades ou de uma rede de cavidades, favorecendo a penetração celular dos tecidos circundantes.

Os produtos utilizados para estas operações de decapagem e de descontaminação podem ser o ácido clorídrico, (HC1, por exemplo a 30%) ou o ácido sulfurico (H2SO4, por exemplo a 30%), a acetona (C3H2O), a água oxigenada (H2O2, a 110 vol. ou 30% por exemplo), e/ou 0 hipoclorito de sódio (NaClO) utilizados de preferência em combinação. Vantajosamente, utiliza-se banhos complementares de produtos com função puramente desinfetante, do gênero Gigasept (marca depositada) ou Lysetol (marca depositada). O protocolo correspondente para executar estas operações de decapagem/descontaminação pode consistir em colocar 0 implante nos diferentes banhos sucessivos seguintes submetidos a ultrassons -HC130%: 20 min - H20 10 min (ou enxaguamento) - acetona: 20 min - H20:10 min (ou enxaguamento) - H202 30%:20 min - NaClO: 20 min - H20:10 min (ou enxaguamento) - Gigasept 12%: 60 min - H20 Ppi: 20 min (ou enxaguamento) 0 implante é inserido em uma bainha de esterilização para sua passagem em autoclave; ele sofre em seguida um ciclo de esterilização a uma temperatura da ordem de 135°C durante 10 minutos, sob uma pressão da ordem de 2150 mbar. Esta operação de esterilização por autoclave contribui para a função de decapagem superficial; ela pode ser associada a um tratamento por óxido de etileno ou por raios gama. f) Resultados Uma análise por microscópio eletrônico de varredura (MEV) mostra que as operações de decapagem/descontaminação e de esterilização favorecem o aparecimento dos fosfatos de cálcio na superfície. Estes fosfatos de cálcio emergem por microporos e cristalizam.

Após a implantação, a análise de superfície mostra a presença de furos e de fendas na superfície do material, e igualmente a presença de carbono, de oxigênio e de nitrogênio, enquanto que se encontra pouco cálcio e fósforo em relação às concentrações iniciais integradas.

Isto tende a mostrar o desaparecimento parcial das partículas de fosfato de cálcio na superfície, e a colonização dos furos e fendas por materiais biológicas circundantes, sinal de uma aceitação biológica de tipo enxerto.

Uma análise clínica a partir de implantes colocados mostra que o material era questão desenvolve por seu contato uma cortical óssea consequência das características físicas e atômicas do material.

Trata-se aí de um verdadeiro princípio de enxerto; estes resultados demonstram a realidade clínica de uma integração do material ao tecido circundante.

Claims (4)

1. Processo de preparação de um material para uso médico ou veterinário, para assegurar uma eficiente biocompatibilidade em termos de aceitação biológica do material que está em uma forma de uma peça moldada pronta para implante dentro de um tecido ósseo vivo, compreendendo na ordem específica: - moldar por injeção a peça a partir de um material feito de 65% a 90%· em peso de ligante polímero biocompatível e 10% a 35% cm peso de fosfato de cálcio; - decapar a superfície e descontaminar a peça moldada; caracterizado pelo fato de que a decapagem da superfície e a desconta mi nação compreendem passar a peça moldada por banhos sucessivos submetidos a ultrassom na ordem específica: • um banho de ácido sulíúrico ou clorídrico. • um banho de acetona, • um banho de peróxido de hidrogênio, • um banho de hipoclorito de sódio, e • um produto desinfetante, • cada um dos banhos sendo separado por operações compreendendo enxaguamento com água ou passagem em banhos de água submetidos a ultrassons; e • uma operação de esterilização por autoclave subsequente, em que o tratamento da superfície é tal que a superfície da peça moldada é provida com fosfato dc cálcio cristalizado emergente que c reabsorvível após o implante.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente submeter a parte moldada a um tratamento de descontam inação por meio de banhos conduzindo o tratamento de decapagem da superfície/descontaminação, associado com pelo menos um banho complementar do produto de descontaminação.

3. Processo de preparação de um material para uso médico ou veterinário, o material que está em uma forma de uma peça moldada pronta para implante dentro de um tecido ósseo vivo, feito de um ligante polímero biocompatível e pelo menos um composto para adição de cálcio e fósforo, compreendendo na ordem específica: - misturar de modo homogêneo 65% a 90% em peso de um ligante polímero biocompatível e 10% a 35% em peso de fosfato de cálcio; - submeter a mistura assim obtida a uma operação de moldagem; - realizar, primeiro, uma ou várias operações de decapagem da superfície e descontaminação na peça moldada e, segundo, uma operação de esterilização por autoclave; e - acondicionar assepticamente a peça descontaminada, caracterizado pelo fato de que as operações de decapagem da superfície e descontaminação incluem passar a parte moldada na ordem específica por banhos sucessivos de ácido sulfúrico ou clorídrico, acetona, peróxido de hidrogênio, hipoclorito de sódio e um produto desinfetante, submetidos a ultrassons, separados por operações consistindo em enxaguamento com água ou passagem em banhos de água submetidos a utlrassons, tal que a superfície da peça moldada é provida com fosfato de cálcio cristalizado emergente que é reabsorvível após o implante, para assegurar uma eficiente biocompatibilidade em termos de aceitação biológica.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a operação de moldagem é uma operação de moldagem por injeção.