BRPI0313763B1 - imidazóis 2,4,5-trissubstituídos, seus usos, e composições farmacêutica e anti-microbiana - Google Patents

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Huesca Mario
Al-Qawasmeh Raed
Lee Yoon
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Genesense Tech Inc
Lorus Therapeutics Inc
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Abstract

"imidazóis 2,4,5-trissubstituídos e seu uso como agentes antimicrobianos". a presente invenção refere-se a compostos de imidazol 2,4,5-trissubstituídos terapeuticamente eficazes, métodos de preparação do mesmo, e composições compreendendo os compostos sozinhos ou em combinação com outros agentes. a presente invenção provê ainda o uso dos compostos como agentes antimicrobianos. as propriedades antimicrobianas dos compostos incluem atividades antibacterianas e/ou antifúngicas.

Description

(54) Título: IMIDAZÓIS 2,4,5-TRISSUBSTITUÍDOS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICA E ANTI-MICROBIANA (51) IntCI.: A01N 43/50; A01N 43/52; A01N 43/90; A61K 31/4188; A61K 31/4184; (...).
(30) Prioridade Unionista: 19/08/2002 CA 2,398,765.
(73) Titular(es): LORUS THERAPEUTICS INC..
(72) lnventor(es): RAED AL-QAWASMEH; AIPING H. YOUNG; MARIO HUESCA; YOON LEE.
(86) Pedido PCT: PCT CA2003001229 de 19/08/2003 (87) Publicação PCT: WO 2004/016086 de 26/02/2004 (85) Data do Início da Fase Nacional: 21/02/2005 (57) Resumo: IMIDAZOlS 2,4,5-TRISSUBSTITUÍDOS E SEU USO COMO AGENTES ANTIMICROBIANOS. A presente invenção refere-se a compostos de imidazol 2,4,5-trissubstituídos terapeuticamente eficazes, métodos de preparação do mesmo, e composições compreendendo os compostos sozinhos ou em combinação com outros agentes. A presente invenção provê ainda o uso dos compostos como agentes antimicrobianos. As propriedades antimicrobianas dos compostos incluem atividades antibacterianas e/ou antifúngicas.
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para IMIDAZÓIS 2,4,5-TRISSUBSTITUÍDOS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICA E ANTI-MICROBIANA.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo de compostos antimicrobianos e, em particular, ao uso de compostos de imidazol 2,4,5substituído no tratamento de infecções microbianas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Existe, atualmente, uma necessidade urgente por compostos com atividade antimicrobiana de amplo espectro para a preparação de novos agentes antimicrobianos. A incidência aumentada de doença infecciosa causada por patógenos microbianos em comunidades e hospitais é uma preocupação de saúde no mundo todo. Várias infecções invasivas são reportadas como a principal complicação em terapia contra o câncer, bem como transplante de medula óssea e grandes cirurgias. A infecção também é uma grande preocupação em pacientes imunocomprometidos com malignidade hematológica e/ou AIDS.
Dentre os patógenos bacterianos, tem havido, recentemente, um aumento significativo de resistência a multidrogas. Por exemplo, gêneros de
Staphylococcus aureus (resistentes à meticilina ou MRSA) e Staphylococus coagulase-negativos (CoNS) tornaram-se resistentes aos antibióticos mais comumente usados, de modo que os únicos antibióticos disponíveis ativos uniformemente contra os mesmos são os glicopeptídeos, vancomicina e teicoplanina. O S. aureus é uma das causas de bacteremia hospitalar-adquirida capaz de causar uma ampla faixa de doenças, desde infecções superficiais da pele até enfermidades potencial mente fatais, tais como infecção da corrente sangüínea, endocardite e pneumonia (Diekema et al, Clin. Infect. Dis. 2001, 32: S114-132). Outros patógenos humanos que têm começado a desenvolver resistência a antibióticos múltiplos incluem Streptococcus pneu30 moniae (a causa de infecções nosocomiais) e Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis (os patógenos respiratórios comunidade-adquiridos mais comuns; Hoban acetato de etila, Clin. Infect.
Petição 870170068974, de 15/09/2017, pág. 8/26
Dis. 2001,32: S81-93).
Infecções fúngicas também estão se tomando uma grande preocupação de saúde por uma série de razões, incluindo o número limitado de agentes antifúngicos atualmente disponíveis, a incidência crescente de espécies resistentes aos agentes antifúngicos antigos e o crescimento populacional de pacientes imunocomprometidos em risco de infecções fúngicas oportunísticas. O isolado fúngico clínico mais comum é Candida albicans (compreendendo cerca de 19% de todos os isolados). Em um estudo, aproximadamente 40% de todas as mortes por infecções hospital-adquiridas eram devido a fungos (Stemberg, Science, 1994, 266: 1632-1634).
Assim, novas classes de agentes antimicrobianos são necessárias para se dirigir ao desenvolvimento de resistência entre micróbios às terapias atuais e à falta gerai de eficácia dos antibióticos existentes contra organismos de desenvolvimento lento.
Foi mostrado que compostos heterocíclicos, especialmente derivados de azol heterocíclico, têm um amplo espectro de atividades biológicas. Uma classe de compostos com atividades biológicas de interesse é os imidazóis (derivados contendo uma azol heterocíclico com cinco elementos). Uma variedade de atividades biológicas foi reportada para derivados de imidazol com diferentes padrão de substituição (Lee et al, Nature, 1994, 327: 739-745; Abdel-Meguid et al, Biochemistry, 1994, 33: 11671; Heerding et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2061-2065; Bu et al, Tetrahedron Lett. 1996, 37: 7331-7334; Lewis JR, Nat. Prod. Rep., 1999, 16: 389-418; Lewis JR, Nat. Prod. Rep. 1998, 15: 417-437 e 371-395).
Atividades biológicas também foram reportadas para derivados de aril-imidazol, por exemplo, esses compostos podem atuar como moduladores de resistência a multidrogas em células cancerígenas (Zhang et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10: 2603-2605), inibidores da p38 MAP quinase (Adams et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 867-2870, McLay et al, Bioorg. Med. Chem. 2001,9: 537-554) e de citocinas (Patentes U.S. Nos. 5.656.644; 5.686.455; 5.916.891; 5.945.418; e 6.268.370) e inibidores do desenvolvimento bacteriano (Antolini et al, Bioorg. Chem. Lett. 1999, 9:
131
1023-1028).
Relatos recentes têm indicado que compostos de triaril-imidazol podem atuar como inibidores da p38 MAP quinase (por exemplo, veja LoGrasso et al, Biochemistry, 1997, 36: 10422-10427) e como moduladores de resistência a multidrogas em células cancerígenas (Sarshar et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10: 2599-2601), contudo, esses compostos encontram uso principalmente como reagentes que produzem cor (Patentes U.S. Nos. 4.089.747; 5.024.935; 5.047.318; 5.496.702; 5.514.550; e 5.693.589) e como iniciadores de fotopolimerização (Patentes U.S. Nos. 6.117.609 e 6.060.216), geralmente na forma dimérica.
Essa informação precedente é proporcionada para fins de tornar a informação conhecida fornecida pelo requerente passível de relevância para a presente invenção. Nenhuma aceitação será necessariamente pretendida, nem construída, de que qualquer uma das informações precedentes constitui a técnica anterior da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É um objetivo da presente invenção proporcionar uma classe de compostos os quais são derivados de imidazol 2,4,5-trisubstituído que têm atividade antibiótica. De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado uso de um composto tendo a fórmula estrutural (I), ou um sal do mesmo, como um agente antimicrobiano:
Figure BRPI0313763B1_D0001
em que:
R1 é arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarila ou heteroarila substituída;
R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída ou R2 e R3, quando tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam arila ou arila substituída e
R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, hetero5 ciclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado uso de um composto tendo a fórmula estrutural (I), ou um sal do mesmo, no tratamento ou prevenção de uma infecção microbiana, ou uma doença ou distúrbio associado à mesma, em um animal que precise de tal terapia.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado uso de um composto tendo a fórmula estrutural (I), ou um sal do mesmo, na preparação de uma composição antimicrobiana.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de inibição do desenvolvimento e/ou proliferação de uma célula microbiana compreendendo contato da referida célula microbiana com uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula geral (I) ou um sal do mesmo.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição antimicrobiana compreendendo uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula estrutural (I), ou um sal do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é propor25 cionado um composto tendo a fórmula estrutural:
Figure BRPI0313763B1_D0002
ou um sal do mesmo, em que:
R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, hetero5 ciclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída ou R2 e R3, quando tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam arila ou arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída;
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila, -CH2-arila, -Chh-heteroarila.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto tendo a fórmula estrutural:
Figure BRPI0313763B1_D0003
ou um sal do mesmo, em que:
Ph1 e Ph2 são, independentemente, selecionados de fenila e fenila substituída;
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substitu6 ida, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila, -CH2-arila, -CHh-heteroarila;
contanto que os compostos sejam outros que não:
3-(4,5-d ifeni 1-1 H-imidazol-2-il)-1 -metii-1 H-indol; 3-[4-(4-clorofenil)-5-fenil-1 H-imidazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol; 3-[4-(4-bromofenil)-5-fenil-1 H-i midazol-2-i l]-1 -metil-1 H-indol; 3-[4-(4-metiIfen i I )-5-fenil-1 H-imidazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol; 3-[4-(4-metoxifenil)-5-fenil-1 H-imidazo l-2-il]-1 -metil-1 H-indol; 3-[4-(4-etoxifenil)-5-fenil-1 H-imidazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol; 3-[4,5-bis-(4-metoxidifenil)-1 H-imidazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol; 4,4'-[2-(2-fenil-1 H-indol-3-il)-1 H-imidazol-4,5-diil]-bis-[N,Ndimetiljbenzenamina;
4,4'-[2-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-1 H-imidazol-4,5-diil]-bis-[N,Ndimetiljbenzenamina;
2-(3-indolil)-4,5-bis-[4,5-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(3-indolil)-4,5-bis-[4,5-(dietilamino)fenil]imidazol;
2-(2-fenil-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)feniljimidazol;
2-(2-cloro-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(2-etilcarboxilato-3-indolil)-4,5-bis-]4(dimetilamino)feniljimidazol;
2-(5-cloro-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(5-ciano-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(5-nitro-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto tendo a fórmula estrutural:
Figure BRPI0313763B1_D0004
ou um sal do mesmo, em que:
vi
Idó
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila, -CHh-arila, -CH2-heteroarila;
x é CR11 ou N; y é CR12 ou N; z é CR13 ou N; réCR14ouN; x'éCR15ouN; y’éCR16ouN; z' é CRU ou N; r'éCR18ouN;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto tendo a fórmula estrutural:
Figure BRPI0313763B1_D0005
ou um sal do mesmo, em que:
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alqui5 nila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substitu10 ida, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila, -CH2-arila, -CH2-heteroarila;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 representa o efeito bactericida de compostos da
Fórmula I contra Staphylococcus aureus resistente a multidrogas (CMRSA1B).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona uma classe de compostos de imidazol 2,4,5-trisubstituídos e seu uso como agentes antimicrobianos. No contexto da presente invenção, o termo antimicrobiano refere-se à inibição, prevenção ou erradicação do desenvolvimento ou proliferação de bactérias e/ou fungos e à inibição, prevenção ou erradicação do desenvolvimento ou proliferação de células microbianamente infectadas.
Definições
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comumente compreendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção per9
15Ύ tence.
Os termos são definidos como segue:
O termo halogênio refere-se a átomos de flúor, bromo, cloro e iodo.
O termo hidroxila refere-se ao grupo -OH.
O termo tiol ou mercapto refere-se ao grupo -SH e -S(0)o-2O termo alquila inferior refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada ou cíclico de um a dez átomos de carbono. Esse termo é ainda exemplificado por grupos tais com metila, etila, n-propila, /-propila, nbutila, t-butila, 1-butila (ou 2-metilpropila), ciclopropilmetila, /-amila, n-amila, hexila e semelhantes.
O termo alquila inferior substituída refere-se a alquila inferior, exatamente conforme descrito, incluindo um ou mais grupos tais como hidroxila, tiol, alquiltiol, halogênio, alcóxi, amino, amido, carboxila, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo, cicloheteroalquila, cicloheteroalquila substituída, acila, carboxila, arila, arila substituída, arilóxi, hetarila, hetarila substituída, aralquila, heteroaralquila, alquil alquenila, alquil alquinila, alquil cicloalquila, alquil cicloheteroalquila, ciano. Esses grupos podem ser ligados a qualquer átomo de carbono da porção alquila inferior.
O termo alquenila inferior refere-se a um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada de dois a dez átomos de carbono.
O termo alquenila inferior substituída refere-se a alquenila inferior, exatamente conforme descrito, incluindo um ou mais grupos tais como hidroxila, tiol, alquiltiol, halogênio, alcóxi, amino, amido, carboxila, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo, cicloheteroalquila, cicloheteroalquila substituída, acila, carboxila, arila, arila substituída, arilóxi, hetarila, hetarila substituída, aralquila, heteroaralquila, alquil alquenila, alquil alquinila, alquil cicloalquila, alquil cicloheteroalquila, ciano. Esses grupos podem ser ligados a qualquer átomo de carbono da porção alquila inferior.
O termo alquenila refere-se a um grupo -CR'=CRR', onde R', R e R' são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, acila, arila, arila substituí10 da, heteroarila, heteroarila substituída ou semelhante, conforme definido.
O termo alquinila inferior refere-se a um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada de dois a dez átomos de carbono.
O termo alquinila inferior substituída refere-se a alquinila inferior, exatamente conforme descrito, incluindo um ou mais grupos tais como hidroxila, tiol, alquiltiol, halogênio, alcóxi, amino, amido, carboxila, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo, cicloheteroalquila, cicloheteroalquila substituída, acila, carboxila, arila, arila substituída, arilóxi, hetarila, hetarila substituída, aralquila, heteroaralquila, alquil alquenila, alquil alquinila, alquil cicloalquila, alquil cicloheteroalquila, ciano. Esses grupos podem ser ligados a qualquer átomo de carbono da porção alquila inferior.
O termo alquinila refere-se a um grupo -C=C-R', onde R' é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, acila, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída ou semelhante, conforme definido.
O termo alquil alquenila refere-se a um grupo -R-CR-CRR, onde R é alquila inferior ou alquila inferior substituída, -(CR'=CR)n ou (C=C)n-, em que n é 1-8, R', R são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, acila, arila, arila substituída, hetarila ou hetarila substituída, conforme definido abaixo.
O termo alquil alquinila refere-se a um grupo -R-C=CR', onde R é alquila inferior ou alquila inferior substituída, R' é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, acila, arila, arila substituída, hetarila ou hetarila substituída, conforme definido abaixo.
O termo alcóxi se refere ao grupo -OR, onde R é alquila inferior, alquila inferior substituída, acila, arila, arila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroalquila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloheteroalquila ou cicloheteroalquila substituída, conforme definido abaixo.
O termo alquiltio denota o grupo -SR, -S(O)n=i-2-R, onde R é alquila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída, aralquila ou aralquila substituída, conforme definido abaixo.
O termo acila refere-se a grupos -C(O)R, onde R é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída.
O termo arilóxi refere-se a grupos -OAr, onde Ar é um grupo arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída, conforme definido abaixo.
O termo amino refere-se ao grupo NRR', onde R e R' podem, independentemente, ser hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída, hetarila, hetarila substituída, conforme definido abaixo, ou acila.
O termo amido refere-se ao grupo -C(O)NRR', onde R e R' podem, independentemente, ser hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída, hetarila, hetarila substituída, conforme definido abaixo.
O termo carboxila refere-se ao grupo -C(O)OR, onde R pode, independentemente, ser hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída, hetarila, hetarila substituída e semelhantes, conforme definido.
Os termos arila ou Ar referem-se a um grupo carbocíclico aromático tendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, fenila ou bifenila) ou anéis múltiplos condensados nos quais pelo menos um anel é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, naftila, antrila ou fenantrila, 9fluorenila, etc.).
O termo arila substituída refere-se a uma arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos funcionais, por exemplo, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, trifluorometila, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro, sulfamido ou ciano.
O termo heterociclo refere-se a um grupo carbocíclico saturado, insaturado ou aromático tendo um único anel (por exemplo, morfolino, piridila ou furila) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftilpiridila, quinoxalila, quinolinila, indolizinila, indanila ou benzo[b]tienila) e tendo pelo menos um heteroátomo, tal como N, O ou S, dentro do anel.
O termo heterociclo substituído refere-se a heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, por halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, trifluorometila, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro, sulfamido ou ciano e semelhantes.
Os termos heteroarila ou hetarila referem-se a um heterociclo no qual pelo menos um anel heterocíclico é aromático.
O termo heteroarila substituída refere-se a um heterociclo opcionalmente mono ou polissubstituído por um ou mais grupos funcionais, por exemplo, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, trifluorometila, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro, sulfamido ou ciano e semelhantes.
O termo aralquila refere-se ao grupo -R-Ar onde Ar é um grupo arila e R é um grupo alquila inferior ou alquila inferior substituída. Grupos arila podem, opcionalmente, ser não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, alquila inferior, alcóxi, alquiltio, trifluorometila, amino, amido, carboxila, hidroxila, arila, arilóxi, heterociclo, hetarila, hetarila substituída, nitro, ciano, alquiltio, tiol, sulfamido e semelhantes.
O termo heteroalquila refere-se ao grupo -R-Het onde Het é um
Lm l grupo heterociclo e R é um grupo alquila inferior. Grupos heteroalquila podem, opcionalmente, ser não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometila, amino, amido, carboxila, hidroxila, arila, arilóxi, heterociclo, hetarila, hetarila substituída, nitro, ciano, alquiltio, tiol, sulfamido e semelhantes.
O termo heteroarilalquila refere-se ao grupo -R-HetAr, onde HetAr é um grupo heteroarila e R alquila inferior ou alquila inferior substituída. Grupos heteroarilalquila podem ser opcionalmente não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alcóxi, alquiltio, arila, arilóxi, heterociclo, hetarila, hetarila substituída, nitro, ciano, alquiltio, tio, sulfamido e semelhantes.
O termo cicioalquila refere-se a um grupo alquila cíclico ou policíclico contendo 3 a 15 carbonos. Para grupos policíclicos, esses podem ser anéis múltiplos condensados nos quais um dos anéis distais pode ser aromático (por exemplo, tetrahidronaftaleno, etc.).
O termo cicioalquila substituída refere-se a um grupo cicioalquila compreendendo um ou mais substituintes, por exemplo, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, trifluorometila, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicioalquila, cicioalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro, sulfamido ou ciano e semelhantes.
O termo cicloheteroalquila refere-se a um grupo cicioalquila em que um ou mais dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, O, S ou P).
O termo cicloheteroalquila substituída refere-se a um grupo cicloheteroalquila, conforme aqui definido, o qual contém um ou mais substituintes, tais como halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometila, amino, amido, carboxila, hidroxila, arila, arilóxi, heterociclo, hetarila, hetarila substituída, nitro, ciano, alquiltio, tiol, sulfamido e semelhantes.
O termo alquil cicloalquila refere-se ao grupo -R-cicloalquila, onde cicloalquila é um grupo cicloalquila e R é uma alquila inferior ou alquila inferior substituída. Grupos cicloalquila podem, opcionalmente, ser nãosubstituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, alquila inferior, al5 cóxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometila, amino, amido, carboxila, hidroxila, arila, arilóxi, heterociclo, hetarila, hetarila substituída, nitro, ciano, alquiltio, tiol, sulfamido e semelhantes.
I. Compostos de Imidazol 2,4,5-trissubstituído
A presente invenção proporciona compostos da fórmula geral (I):
ou um sal dos mesmos, em que:
R1 é arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarila ou heteroarila substituída;
R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída ou R2 e 15 R3, quando tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam arila ou arila substituída e
R4 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da Fórmula I inclui o composto da fórmula estrutural:
Figure BRPI0313763B1_D0006
ou um sal do mesmo, em que:
R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída ou R2 e R3, quando tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam arila ou arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída;
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila, -Chb-arila, -CH2-heteroarila.
Em outra concretização, o composto da fórmula II é outro que não 3,3'-[5-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-2,4-diil]-bis-1 H-indol.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da fórmula II, quando R1 é selecionado de fenila e fenila substituída, então, R3 é selecionado de heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída, outra arila que não fenila e arila substituída que não fenila substituída ou vice-versa.
Em outra concretização da presente invenção, no composto da fórmula II, quando R2 é selecionado de fenila e fenila substituída, então, R3 é selecionado de heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída ou vice-versa.
Em outra concretização da presente invenção, no composto da fórmula II, quando R2 e R3 são independentemente selecionados de fenila e fenila substituída, então, i) R2 e R3 não são fenila ao mesmo tempo; ou ii) R2 e R3 não têm os mesmos substituintes na mesma posição.
Em outra concretização da presente invenção, no composto da fórmula II, quando R2 é selecionado de fenila e fenila substituída por halo, cMt(, alquila ou alcóxi, então, R3 é selecionado de uma fenila substituída por um outro substituinte que não halo, alquila ou alcóxi.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da Fórmula II inclui o composto da fórmula estrutural III:
Figure BRPI0313763B1_D0007
ou um sal do mesmo, em que:
Ph1 e Ph2 são, independentemente, selecionados de fenila e fenila substituída;
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila;
contanto que os compostos sejam outros que não:
3-(4,5-d ifen i I-1 H-imidazol-2-il)-1 -metil-1 H-indol;
3-[4-(4-clorofenil)-5-fenil-1 H-i m idazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol;
3-[4-(4-bromofenil)-5-fenil-1 H-imidazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol;
3-[4-(4-metilfenil)-5-feni 1-1 H-imidazo l-2-il]-1 -metil-1 H-indol;
3-[4-(4-metoxifenii)-5-fenil-1 H-i midazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol;
3-[4-(4-etoxifenil)-5-fenil-1 H-i m id azo l-2-i I]-1 -metil-1 H-indol;
3-[4,5-bis-(4-metoxidifenil)-1 H-imidazol-2-il]-1 -metil-1 H-indol;
4,4'-[2-(2-fenil-1H-indol-3-il)-1H-imidazol-4,5-diil]-bis-[N,Ndimetiljbenzenamina;
4,4'-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-1H-imidazol-4,5-diil]-bis-[N,N17 dimetiljbenzenamina;
2-(3-indolil)-4,5-bis-[4,5-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(3-indolil)-4,5-bis-[4,5-(dietilamino)fenil]imidazol;
2-(2-fenil-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(2-cloro-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(2-etilcarboxilato-3-indolil)-4,5-bis-]4(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(5-cloro-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(5-ciano-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol;
2-(5-nitro-3-indolil)-4,5-bis-[4-(dimetilamino)fenil]imidazol.
Em outra concretização da invenção, o composto da Fórmula III é selecionado de:
Figure BRPI0313763B1_D0008
Figure BRPI0313763B1_D0009
ou um sal dos mesmos, em que:
R5, R6, R9, R11, R12 e R13 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da Fórmula I inclui o composto da fórmula estrutural:
3Λ$
Figure BRPI0313763B1_D0010
ou um sal do mesmo, em que:
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
x é CR11 ou N; yéCR12ou N; zéCR13ou N; ré CR14 ou N; x' é CR15 ou N; y' é CR16 ou N; z'éCR17ou N; r'éCR18ou N;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da Fórmula I inclui o composto da fórmula estrutural:
ÍMY
Figure BRPI0313763B1_D0011
VII ou um sal do mesmo, em que:
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
R10 é H, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acila.
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da Fórmula I é selecionado do composto da fórmula:
Figure BRPI0313763B1_D0012
VIII ou
IX ou
X em que:
R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída ou R2 e R3, quando tomados junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam arila ou arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído ou heteroarila substituída;
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Em outra concretização da presente invenção, o composto da Fórmula I inclui o composto da fórmula estrutural:
Figure BRPI0313763B1_D0013
XI
R4-O
Figure BRPI0313763B1_D0014
OU
T“»z
Figure BRPI0313763B1_D0015
ou um sal dos mesmos, em que:
R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano;
x é CR11 ou N; y é CR12 ou N;
ζ é CR13 ou Ν; ré CR14 ou Ν; x' é CR15 ou N; y' é CR16 ou N;
z'éCR17ouN;
r' é CR18 ou N;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila, alquinila, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Em outra concretização da invenção, o composto da Fórmula I é selecionado de:
Figure BRPI0313763B1_D0016
xvi xvh em que:
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12 e R13 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila,
ΙόΟ alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Em outra concretização da invenção, o composto da Fórmula I é selecionado de:
Figure BRPI0313763B1_D0017
XXIII em que:
R5, R6, R7, R8, R9, R11 e R12 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxila, tiol, alquila inferior, alquila infe10 rior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída, alquilalquenila, alquil alquinila, alcóxi, alquiltio, acila, arilóxi, amino, amido, carboxila, arila, arila substituída, heterociclo, heteroarila, heterociclo substituído, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquilcicloalquila, alquilcicloheteroalquila, nitro ou ciano.
Compostos da presente invenção incluem, mas não estão limita23 dos, aos seguintes compostos exemplificativos:
Figure BRPI0313763B1_D0018
Figure BRPI0313763B1_D0019
Figure BRPI0313763B1_D0020
Figure BRPI0313763B1_D0021
Figure BRPI0313763B1_D0022
Figure BRPI0313763B1_D0023
Figure BRPI0313763B1_D0024
1<0
Figure BRPI0313763B1_D0025
Figure BRPI0313763B1_D0026
Η
Figure BRPI0313763B1_D0027
Figure BRPI0313763B1_D0028
1<5Υ
Figure BRPI0313763B1_D0029
Figure BRPI0313763B1_D0030
A presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela Fórmula I. Os compostos de acordo com a presente invenção podem possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, suficientemente básicos ou ambos e, conseqüentemente, reagir com uma série de bases orgânicas e inorgânicas e ácidos orgânicos e inorgânicos, a fim de formar sais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo sal farmaceuticamente aceitável, conforme usado aqui, refere-se a um sal do composto da Fórmula I, o qual é substancialmente não-tóxico para organismos vivos. Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aqueles sais preparados através da reação do compostos da presente invenção com um ácido orgânico ou mineral ou uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Tais sais são conhecidos como sais de adição de ácido e de adição de base.
Ácidos comumente empregados para formar sais de adição de ácido são ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como ácido p-tolueno-sulfônico, ácido metano-sulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são os sais de sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, cloridrato, dicloridrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hi30 droxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xileno-sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metano-sulfonato, propano-sulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno2-sulfonato, mandelato e semelhantes. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são aqueles formados com ácidos minerais, tais ácido clorídrico e ácido bromídrico, e aqueles formados com ácidos orgânicos, tais como ácido maleico e ácido metano-sulfônico.
Sais de grupos amina também podem compreender sais de amônio quaternário nos quais o nitrogênio do amino traz um grupo orgânico adequado, tal como uma porção alquila, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, alquinila inferior, alquinila inferior substituída ou aralquila.
Sais de adição de base incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amônio ou de metal alcalino ou alcalino terroso e semelhantes. Bases úteis na preparação dos sais da presente invenção, assim, incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e semelhantes.
Aqueles versados na técnica compreenderão que o contra-íon em particular que forma uma parte de um sal da presente invenção usualmente não é de uma natureza crítica, na medida em que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável e na medida em que o contra-íon não confira qualidades indesejadas ao sal como um todo. A presente invenção ainda abrange os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula I. Muitos dos compostos da Fórmula I podem se combinar com solventes, tais como água, metanol, etanol e acetonitrila para formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como o hidrato, metanolato, etanolato e acetonitrilato correspondentes.
Os compostos da presente invenção podem ter múltiplos centros assimétricos (quirais). Como uma conseqüência desses centros quirais, os compostos da presente invenção ocorrem como misturas racêmicas, misturas de enantiômeros e como enantiômeros individuais, bem como diastere31 ômeros e misturas de diastereômeros. Todas as formas assimétricas, isômeros individuais e combinações dos mesmos estão dentro do escopo da presente invenção.
Será prontamente compreendido por aqueles versados na técnica que se a estereoquímica de um composto da Fórmula I é crítica para sua atividade, então, a estereoquímica relativa do composto é estabelecida antecipadamente durante síntese a fim de evitar subseqüentes problemas de separação de estereoisômeros. Manipulação adicional da molécula, então, empregará os procedimentos estéreo-específicos de modo a manter a quiralidade desejada.
Ésteres ou amidas não-tóxicas metabolicamente rotuláveis de um composto da Fórmula I são aqueles que são hidrolisados in vivo a fim de proporcionar o composto da Fórmula I e um álcool ou amina farmaceuticamente aceitável. Exemplos de ésteres metabolicamente rotuláveis incluem ésteres formados com (1-6C)alcanóis, nos quais a porção alcanol pode ser opcionalmente substituída por um grupo (1-8C)alcóxi, por exemplo, metanol, etanol, propanol e metoxietanol. Exemplos de amidas metabolicamente rotuláveis incluem amidas formadas com aminas, tal como metilamina.
II. Preparo de Compostos da Fórmula I
Conforme é conhecido na técnica, compostos de triaril imidazol podem ser preparados através de uma serie de técnicas padrão. Os compostos da Fórmula I, portanto, podem ser preparados através de vários métodos gerais de síntese, por exemplo, conforme descrito por Grimmett (Grimmett, M.R., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reaction, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, A.R. Katrizky e C.W. Rees, editores, Vol. 5, Pergamon Press Oxford, 1984, páginas 457-498; Grimmett, M.R., Imidazole and Benzimidazole Synthesis, Academic Press, San Diego, CA, 1997).
Em uma concretização da presente invenção, os compostos da Fórmula I são preparados via síntese de fase em solução ou sólida, através de reação de uma diona da Fórmula II com o aldeído (III) em temperatura elevada na presença de acetato de amônio em ácido acético (veja, por e32 xemplo, Krieg et al, Naturforsch. 1967, 22b: 132; Sarshar et al, Tetrahedron
Lett. 1996, 37: 835-838).
Figure BRPI0313763B1_D0031
R3 w
R1
R2
Os compostos da Fórmula (II) e (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando-se procedimentos padrão conhe5 cidos por aqueles versados na técnica relevante. Compostos da Fórmula II, portanto, podem ser preparados através de vários métodos gerais de síntese, por exemplo, conforme descrito por: Fischer et al (J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4208-4210; Guijarro et al (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 41554157); Chi et al (Synth. Comm. 1994, 24 (15), 2119-2122) e Arnesto et al (Synthesis, 1988, 799-801).
Compostos da fórmula II também podem ser preparados: i) através de oxidação de um composto da fórmula (IV). Compostos da fórmula (IV), por sua vez, podem ser preparados através de reação de compostos da fórmula (V) com cianeto de sódio na presença de um solvente conforme mostrado abaixo, em que R2 é conforme definido acima:
ou
Figure BRPI0313763B1_D0032
ii) através de oxidação de um composto da fórmula (VI). Compostos da fórmula (VI), por sua vez, podem ser preparados através de tratamento de um composto da fórmula (V) e um composto da fórmula (VII) com cianeto de sódio na presença de um solvente, conforme mostrado abaixo, em que R2 e R3 são conforme definido acima:
θ- w 9- ,H NaCN/solvente O 9H
R2 (V) y
R3 (VII)
M
R2 R3 (VI) oxidação
M
R2 R3 (H)
Figure BRPI0313763B1_D0033
ou iii) através de oxidação de um composto da fórmula (VIII). Compostos da fórmula (VIII), por sua vez, podem ser preparados através de oxidação de um composto da fórmula (IX) ou (X), conforme mostrado abaixo, em que R2 e R3 são conforme definido acima:
R2
R3
R2 (IX)
OU (XI
R3
Figure BRPI0313763B1_D0034
OU iv) através de oxidação de um composto da fórmula (X) usandose PdCb em DMSO, ou
v) através de desproteção e oxidação de um composto da fórmula (XI). Compostos da fórmula (XI), por sua vez, podem ser preparados através de reação de um composto da fórmula (XII) com um composto da fórmula (XIII) na presença de uma base adequada:
R2 'otbdms (XII)
Base
O
R2^NX
OMe (XIII) q OTBDMS
JU
R2 R3 (XI) desproteção, oxidação
-
Figure BRPI0313763B1_D0035
R3 (II) em que R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída, ou vi) através de reação de um composto (XIV) com uma arila substituída ou não-substituída ou heteroarila não-substituída ou substituída sob condições de acilação de Friedel Crafts ou através de substituição nucleofílica do cloreto no composto da fórmula XIV. Compostos da fórmula (XIV), por sua vez, podem ser preparados através de reação de uma arila nãosubstituída ou substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída por cloreto de oxalila sob condições de acilação de Friedel Crafts:
arila substituída/nãosubstituída; ou heteroarila substituída/não-substituída
-M
R2 . Cl (XIV) arila substituída/não-substituída; ou heteroarila substituída/nãosubstituída jLS
R2 R3 0I) em que R2 e R3 são, independentemente, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; ou vii) através de oxidação de um composto da fórmula (XV). Compostos da fórmula (XV), por sua vez, são preparados através de reação de um composto da fórmula (XVI) com cloreto de tionila em benzeno com dimetilformamida catalítica a fim de formar um intermediário (XVII). Esse intermediário (XVII) é, então, usado diretamente sem purificação em uma reação de Friedel-Crafts para produzir a Cetona (XV).
Cl
XVI , AtqtjL
Figure BRPI0313763B1_D0036
III. Atividade antimicrobiana de Compostos da Fórmula I
A atividade antimicrobiana de um composto candidato da Fórmula I pode ser testada usando-se métodos padrão conhecidos na técnica. De acordo com a presente invenção, a atividade antimicrobiana exibida por um composto candidato pode ser atividade antibacteriana, atividade antifúngica ou atividade antibacteriana e antifúngica. Conforme é conhecido na técnica, atividade antimicrobiana de um composto pode resultar em morte das células microbianas (isto é, atividade bactericida e/ou fungicida) ou pode resultar na diminuição ou interrupção do desenvolvimento de células microbianas (isto é, atividade bacteriostática e/ou fungistática). Assim, os compostos da Fórmula I podem ser bactericidas e/ou fungicidas ou eles podem ser bacteriostáticos e/ou fungistáticos. Compostos da presente invenção que diminuem ou interrompem o desenvolvimento de células microbianas podem ser úteis em tratamentos combinados com outros agentes antimicrobianos conheci35
Figure BRPI0313763B1_D0037
dos.
A. Testaqem in vitro
Métodos in vitro para a determinação da capacidade dos compostos candidatos para inibir, prevenir ou erradicar o desenvolvimento de células microbianas são bem-conhecidos na técnica. Em geral, esses métodos envolvem contato de uma cultura das células de interesse com várias concentrações do composto candidato e monitoramento do desenvolvimento da cultura de células com relação a uma cultura de controle não-tratada. Uma segunda cultura de controle compreendendo as células contatadas com um agente antimicrobiano conhecido também pode ser incluída em tais testes, se desejado.
Por exemplo, a capacidade de um composto candidato da Fórmula I para inibir o desenvolvimento de células microbianas pode ser prontamente determinada através de medição da concentração inibitória mínima (MIC) com relação ao composto. A MIC é definida como a concentração mais baixa que inibe o desenvolvimento do organismo até uma extensão predeterminada. Por exemplo, um valor de MIC-ιοο é definido como a concentração mais baixa que inibe completamente o desenvolvimento do organismo, enquanto que um valor de MICg0 é definido como a concentração mais baixa que inibe o desenvolvimento em 90% e um valor de MIC50 é definido como a concentração mais baixa que inibe o desenvolvimento em 50%. Os valores de MIC são, algumas vezes, expressos como faixas, por exemplo, a MIC-ιοο pra um composto pode ser expressa como a concentração na qual nenhum desenvolvimento é observado ou como uma faixa entre a concentração na qual nenhum desenvolvimento é observado e a concentração da diluição a qual se segue imediatamente.
Tipicamente, as MICs antibacterianas para compostos candidatos são medidas usando-se um ensaio de macro- ou microdiluição (veja Amsterdam, D. (1996) Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media, páginas 52-111, em Loman, V. editor, Antibiotics in Laboratory Medicine, 4a Edição, Williams and Wilkins, Baltimore, MD). Um teste de suscetibilidade antibacteriana padronizado é proporcionado pelo National Committee for
Clinicai Laboratory Standards (NCCLS) como NCCLS, 2000; documento M7A58.
No método de microdiluição de caldo clássico, o composto antibacteriano candidato é diluído em meio de cultura em uma lâmina de microtitulação estéril com 96 cavidades coberta. Uma cultura noturna de uma única colônia bacteriana é diluída em meio estéril de modo que, após inoculação, cada cavidade na lâmina de microtitulação contém um número apropriado de unidades de formação de colônia (CFU/ml) (tipicamente, aproximadamente 5 x 105 CFU/ml). Meio de cultura apenas (não contendo bactéria) também é incluído como um controle negativo para cada lâmina e antibióticos conhecidos são, freqüentemente, incluídos como controles positivos. A lâmina de microtitulação inoculada é subseqüentemente incubada em uma temperatura apropriada (por exemplo, 35 °C - 37 °C durante 16-48 horas). A turbidez de cada cavidade é, então, determinada através de inspeção visual e/ou através de medição da absorbância ou densidade óptica (OD) a 595 nm ou 600 nm usando-se uma leitora para microlâmina e é usada como uma indicação da extensão de desenvolvimento bacteriano.
Técnicas para determinação dos valores de MIC antifúngicos para compostos candidatos são similares àqueles esboçados acima para MICs antibacterianas e incluem os métodos de macrodiluição e microdiluição (veja, por exemplo, Pfaller, M.A., Rex, J.H., Rinaldi, M.G., Clin. Infect. Dis. (1997) 24: 776-84). Um método de teste de suscetibilidade antifúngica padronizado, NCCLS M27-T, foi proposto pelo NCCLS (veja, Ghannoum, M.A., Rex, J.H. e Galgiani, J.N., J. Clin. Microbiol. (1996) 34: 489-495; Pfaller, M.A. e Yu, W.L., Infect. Dis. Clin. North Amer., (2001), 15: 1227-1261).
De acordo com uma concretização da presente invenção, um composto da Fórmula I é considerado como tendo um efeito antimicrobiano contra um determinado microorganismo, quando usado sozinho, quando a MIC do composto para inibição completa do desenvolvimento do organismo é menor do que cerca de 75 gg/ml. Em uma concretização, o composto tem uma MIC de menos do que cerca de 50 pg/ml para o microorganismo relevante. Em outra concretização, o composto tem uma MIC de menos do que cerca de 35 pg/ml. Em outras concretizações, o composto tem uma MIC de menos do que cerca de 25 pg/ml, menos do que cerca de 16 pg/ml e menos do que cerca de 12,5 pg/ml com relação ao microorganismo relevante.
Os efeitos antimicrobianos também podem ser expressos como a inibição percentual (%) de desenvolvimento de um determinado microorganismo durante um período predeterminado de tempo através de tratamento com uma única concentração de um composto candidato. Esse método proporciona um método rápido de avaliação da capacidade de um composto de inibir o desenvolvimento microbiano, por exemplo, antes de condução de testes mais profundos, tais como determinações de MIC ou testagem in vivo. Em uma concretização da presente invenção, um composto candidato é considerado como sendo um agente antimicrobiano quando ele é capaz de inibição do desenvolvimento de um determinado microorganismo em cerca de 25% quando usado em uma concentração de cerca de 25 pg/ml, com o desenvolvimento do microorganismo sendo avaliado durante um período de 48 horas.
Aquele versado na técnica apreciará que compostos que exibem baixa atividade antimicrobiana quando usados sozinhos (por exemplo, um composto que tem uma MIC de > 128 pg/ml) podem ainda ser capazes de boa atividade antimicrobiana quando usados em combinação com um ou mais agentes antimicrobianos conhecidos. Por exemplo, o composto pode sensibilizar as células microbianas à ação do(s) outro(s) agente(s), ele pode atuar em sinergia com o(s) agente(s) ou ele pode, de outro modo, potencializar a atividade do(s) agente(s).
Como tal, muitos compostos antimicrobianos mostram efeitos máximos quando usados em combinação com uma segunda droga. Os efeitos podem ser simplesmente aditivos ou eles podem ser sinergísticos. Por exemplo, um composto que exibe apenas efeitos bacteriostáticos quando usado sozinho, pode se tornar bactericida quando usado em combinação com um segundo composto antibacteriano. Assim, a presente invenção considera que a atividade antimicrobiana de um composto da Fórmula I pode ser intensificada pela presença de outro composto da Fórmula I ou pela pre38 sença de outro agente antimicrobiano conhecido. Alternativamente, o composto da Fórmula I pode intensificar o efeito antimicrobiano de outros agentes antimicrobianos. Métodos de testagem de efeitos sinergísticos e/ou aditivos entre dois ou mais compostos são bem-conhecidos na técnica.
Por exemplo, a concentração inibitória fracional (FIC) pode ser usada para avaliar a presença ou ausência de sinergia entre dois compostos antibacterianos (veja, por exemplo, Patente U.S. N° 6.288.212). As FICs são determinadas em lâminas de microtitulação de uma maneira similar às MICs, exceto que as FICs são realizadas usando-se uma titulação de verificação, por exemplo, de compostos candidatos em uma dimensão e antibióticos conhecidos em outra dimensão. A FIC é calculada através de avaliação do impacto de um antibiótico sobre a MIC do outro e vice-versa. Conforme usado aqui, a FIC pode ser determinada como segue:
FIC _ MIC (composto candidato em combinação) MIC (antibiótico conhecido em combinação)
MIC (composto candidato sozinho) MIC (antibiótico conhecido sozinho)
Um valor de FIC igual a um indica que a influência dos compostos é aditiva e um valor de FIC de menos de um indica sinergia. Um valor de FIV de menos de 0,5 é, tipicamente, obtido para sinergismo.
B. Testagem in vivo
A capacidade de um composto da Fórmula I de atuar como um agente antimicrobiano pode também ser testada in vivo usando-se técnicas padrão. Uma série de modelos com animais é conhecida na técnica que é adequada para a testagem da atividade de compostos antimicrobianos e está prontamente disponível.
Exemplos representativos de modelos com animais adequados para a testagem da atividade antibacteriana de um composto da Fórmula I in vivo incluem, mas não estão limitados, ao camundongo imunossuprimido como um modelo de infecção aguda por Staphylococcus aureus, o camundongo queimado ou camundongo neutropênico como um modelo para infecções por Pseudomonas aeruginosa e o camundongo em aleitamento para infecção por Vibrio cholerae do intestino (Klose et al, (2000), Trends Microbiol., 8: 189-91).
Outros exemplos de modelos e procedimentos adequados para a testagem in vivo de compostos antibacterianos são descritos em Iwahi, T. et al, J. Med. Microbiol. (1982) 15: 303-316; Michie, H.R., J. Antimicrob. Chemother. (1988) 41: 47-49; Yanke, S.J. et al, Can. J. Microbiol. (2000) 46: 920-926; Shibata, K. et al, J. Antimicrob. Chemother. (2000), 45: 379-82;
Totsuka, K. et al, J. Antimicrob. Chemother. (1999) 44: 455-60; Goto, Y. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, (1999) 11: 39-46.
Exemplos representativos de modelos com animais adequados para a testagem da atividade antifúngica de um composto da Fórmula I in vivo incluem, mas não estão limitados, ao modelo com camundongos de i10 imunodeficiência combinada grave (SCID) e um modelo com filhotes de porV,/ cos de SPF colostro-privado com relação à infecção por Cryptosporidium parvum, um modelo com coelhos granulocitopênicos de Candidíase disseminada (veja, por exemplo, Walsh et al, J. Infect. Dis., 1990, 161: 755-760; Thaler et al, J. Infect. Dis., 1988,158: 80), um modelo com camundongos de
Arpergilose disseminada (veja, por exemplo, Arroyo et al, Antimicrob. Agents Chemoth., 1977, páginas 21-25) e um modelo com ratos neutropênicos de Candidíase disseminada (veja, por exemplo, Lechner et al, Am. J. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.) 1994, 10:1-8).
Métodos para a condução de testes in vivo para determinar a atividade de compostos antimicrobianos são bem-conhecidos na técnica. Tipicamente, a testagem in vivo compreende introdução de um microorganismo selecionado no modelo animal apropriada em uma quantidade suficiente para causar infecção, seguido por administração de uma ou mais doses do composto de teste da Fórmula I. Os métodos de administração variarão, dependendo do composto que está sendo empregado, mas podem ser, por exemplo, por meio de infusão de bólus em uma veia adequada (tal como a veia caudal de camundongos e ratos) ou através de administração oral. Os animais tratados com um agente antimicrobiano conhecidos e/ou com uma solução de controle de solução salina ou tampão servem como controles.
Doses repetidas do composto de teste podem ser administradas ao animal, se necessário, em intervalos de tempo apropriados. Os animais são subseqüentemente monitorados diariamente com relação à mortalidade.
De acordo com a presente invenção, um composto da Fórmula I é considerado como exercendo um efeito antimicrobiano in vivo se ele resulta em uma diminuição na mortalidade de pelo menos cerca de 15% em um animal tratado, comparado a um animal de teste. Em uma concretização da presente invenção, o composto da Fórmula I resulta em uma diminuição na mortalidade de pelo menos cerca de 25% no animal tratado. Em outra concretização, o composto resulta em uma diminuição na mortalidade de pelo menos cerca de 40%. Em outras concretizações, o composto resulta em uma diminuição na mortalidade de pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%,
80% e 90% na animal tratado.
IV. Testaqem de Toxicidade
É importante que os compostos antimicrobianos da presente invenção exibam baixa toxicidade in vivo. Testes de toxicidade para drogas em potencial são bem-conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Hayes,
A.W. editor (1994), Principies and Methods of Toxicology, 3a ed., Raven Press, NY; Maines, M. editor, Current Protocols in Toxicology, John Wiley & Sons, Inc., NY).
A testagem de toxicidade aguda in vitro de um composto da Fórmula I pode ser realizada usando-se linhagens de células de mamíferos (veja, por exemplo, Ekwall, B., Ann. N.Y. Acad. Sei., (1983) 407: 64-77). A seleção da linhagem de células apropriada é dependente da aplicação potencial do composto candidato e pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica.
A testagem da toxicidade in vivo pode ser realizada através de metodologia padrão. Por exemplo, através de injeção de concentrações variadas do composto candidato em uma cobaia animal adequada. O composto pode ser injetado uma vez ou a administração pode ser repetida durante vários dias. Os efeitos tóxicos do composto podem ser avaliados durante um período de tempo apropriado através de monitoramento da saúde geral e peso corporal dos animais. Após o término do período de avaliação, os animais podem ser sacrificados e a aparência e peso dos órgãos relevantes determinados.
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De acordo com uma concretização da presente invenção, um composto da Fórmula I para uso in vivo mostra boa atividade antimicrobiana e baixa ou nenhuma toxicidade na concentração na qual ele deverá ser administrado como um agente antimicrobiano.
V. Usos dos Compostos Antimicrobianos da Fórmula I
A presente invenção proporciona o uso de um ou mais compostos da Fórmula I para a inibição, prevenção ou erradicação do desenvolvimento e/ou proliferação de bactérias e/ou fungos, quer sozinhos ou em combinação com um ou mais de outros compostos da Fórmula I ou agentes antimicrobianos conhecidos.
Assim, em uma concretização, a presente invenção proporciona um método de inibição do desenvolvimento bacteriano através de contato de uma bactéria com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I. Os compostos da Fórmula I podem ter atividade antibacteriana de amplo espectro, caso no qual eles podem ser usados contra bactérias grampositivas ou gram-negativas. Exemplos representativos de bactérias que podem ser inibidas pelos compostos da Fórmula I incluem, mas não estão limitados, a Corynebacterium xerosis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Enterobacter cloacae, Enterobacter faecaiis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Escherichia coli O157:H7, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Neiserria gonorrhoae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, espécies Pneumococicas, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus K147, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus typhimurium, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Vibrio cholerae, Mycobacterium tuberculosis e outras bactérias de coloração rápida com ácido (isto é, M. africanum, M. aviumintracellulare, M. pneumoniae, M. bovis, M. leprae, M. phlei), Bacillus anthracis e outros bastonetes e cocos que formam endosporo. Em uma concretização da presente invenção, os compostos são usados contra bactérias grampositivas.
É bem-estabelecido no campo de microbiologia que muitos gê42
Ιλο neros de bactérias resistentes a multidrogas têm surgido e continuarão a surgir com o uso contínuo de antibióticos padrão. Exemplos de gêneros de bactérias resistentes atualmente conhecidos incluem Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), staphylococcus coagulase-negativo resistente à meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, pneumococos resistente à penicilina e Enterococcus faecium resistente a multidrogas. A presente invenção, portanto, considera o uso de compostos da Fórmula I na inibição do desenvolvimento de tais gêneros resistentes a multidrogas. Em uma concretização da presente invenção, os compostos da Fórmula I são usados para inibir o desenvolvimento de gêneros de bactérias resistentes a multidrogas. Em outra concretização, os compostos são usados para inibir o desenvolvimento de MRSA.
De acordo com uma concretização da presente invenção, um ou mais compostos da Fórmula I podem ser administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz sozinhos ou em combinação com um ou mais de outros agentes antibacterianos com um distúrbio bacteriano. Assim, a presente invenção proporciona o uso de um ou mais dos compostos da Fórmula I no tratamento de infecções bacterianas e distúrbios e doenças relacionadas a bactérias. Exemplos de distúrbios e doenças relacionadas a bactérias que podem ser tratados com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados, a tuberculose, meningite, úlceras, septicemia, bacteremia, fibrose cística, pneumonia, febre tifóide, conjuntivite bacteriana, gonorréia, impetigo, infecções bacterianas dos ouvidos ou olhos, diarréia bacteriana, cistite, vaginite bacteriana, endocardite bacteriana, pericardite bacteriana, peliose, infecções superficiais da pele, choque tóxico, envenenamento por alimentos, síndrome urêmica hemolítica, botulismo, lepra, gangrena, tétano, doença do timo, peste, antrax e cancróide.
Em outra concretização, a presente invenção proporciona um método de inibição do desenvolvimento fúngico através de contato de um fungo com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I, quer sozinhos ou em combinação com um ou mais de outros agentes antifúngicos. Exemplos representativos de fungos que podem ser inibidos com os compostos da Fórmula I incluem, mas não estão limitados a, Histoplasma (por exemplo, H. capsulstum), Coccidioides, Blastomyces, Paracoccidioides, Cryptococcus (por exemplo, C. neoformans), Aspergillus (por exemplo, A. fumigatus, A. flaws, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. sydowi, A. flavatus e A. glaucus), Zygomycetes (por exemplo, Basidiobolus, Conidiobolus, Rhizopus, Mucor, Absidia, Mortierella, Cunninghamella e Saksenaea), Candida (por exemplo, C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. stellatoidea, C. krusei, C. parakrusei, C. lusitaniae, C. pseudorropicalis, C. guilliermondi e C. glabrata), Cryptosporidium parvum, Sporothríx schenckii, Piedraia hortae, Trichosporon beigelii, Malassezia furfur, Phialophora verrucosa, Fonsecae pedrosi, Madurella mycetomatis e Pneumocystis carinii.
De acordo com outra concretização da presente invenção, um ou mais compostos antimicrobianos da Fórmula I podem ser administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, quer sozinhos ou em combinação com outros agentes antifúngicos a um indivíduo com uma infecção fúngica ou distúrbio ou doença relacionada a fungos. Exemplos de distúrbios e doenças relacionadas a fungos que podem ser tratadas com os compostos da Fórmula I incluem, mas não estão limitados a, Candidíase; micoses endêmicas (tais como Histoplasmose, Coccidioidomicose, Blastomicose, Paracoccidioidomicose, Criptococose, Aspergilose, Mucormicose), infecções disseminadas associadas e doença pulmonar progressiva; meningite criptocócica; broncopneumonia por abuso de narcóticos; enfarte pulmonar hemorrágico; doença rinocerebral; neutropenia, piedra negra; piedra branca; tinha (versicolor, capitis, corporis, etc.); pneumonia pneumocística; cromoblastomicose e maduromicose.
De acordo com uma outra concretização da presente invenção, um ou mais compostos da Fórmula I podem ser usados como agentes terapêuticos em combinação com uma ou mais drogas conhecidas em terapia combinada ou sinergística para o tratamento de infecção microbiana ou distúrbios ou doenças associadas à mesma. Tal terapia é conhecida na técnica e a seleção da(s) droga(s) apropriada(s) a ser administrada com o(s) composto(s) da Fórmula I é prontamente discemível por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, no tratamento de infecções bacterianas e doenças relacionadas, classes úteis de antibióticos para terapia combinada ou sinergística incluem, mas não estão limitadas a, aminoglicosídeos, penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas, quinolonas, carbapenemos, tetraciclinas, glicopeptídeos e macrolídeos e outros antibióticos, tais como cloranfenicol, clindamicina, trimetoprima, sulfametoxazol, nitrofurantoína, rifampina e mupirocina. Para o tratamento de infecções fúngicas e doenças relacionadas a fungos, compostos antimicrobianos candidatos para terapia combinada incluem, mas não estão limitados a, anfotericina B e os compostos estruturalmente relacionados nistatina e pimaricina; flucitosina; derivados de azol, tais como cetoconazol, clotrimazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol, fluconazol e itraconazol; alilaminastiocarbamatos, tais como tolnaftato e naftifma e griseofulvina.
A presente invenção também considera o uso dos compostos da Fórmula I como o ingrediente ativo em limpadores, vernizes, tintas, sprays, sabões ou detergentes antimicrobianos. Os compostos também podem ser incluídos como um agente antimicrobiana em produtos cosméticos, para cuidados pessoais, domésticos ou industriais, por exemplo, para melhorar a vida útil através de inibição do desenvolvimento de micróbios dentro dos produtos. Os compostos podem ser formulados para aplicação às superfícies para inibir o desenvolvimento de espécies microbianas nas mesmas, por exemplo, superfícies tais como bancadas, escrivaninhas, cadeiras, bancadas de laboratório, mesas, pisos, coberturas, chuveiros, vasos sanitários, banheiras, peças de cama, ferramentas ou equipamento, batentes e janelas. Alternativamente, os compostos podem ser formulados para aplicações em lavanderia, por exemplo, para a lavagem de roupas, toalhas, lençóis e outras peças de cama, panos de prato e outros artigos de limpeza. Os limpadores antimicrobianos, vernizes, tintas, sprays, sabões ou detergentes de acordo com a presente invenção podem conter, opcionalmente, solventes, veículos, espessantes, pigmentos, fragrâncias, desodorizantes, emulsificantes, tensoativos, agentes de umedecimento, ceras ou óleos adequados. Em uma concretização, a presente invenção proporciona uma formulação contendo um ou mais compostos da Fórmula I para uso externo como um limpador para a pele farmaceuticamente aceitável. Os limpadores, vernizes, tintas, sprays, sabões e detergentes de acordo com a presente invenção são úteis em instituições, tal como em ambientes hospitalares para a prevenção de infecções nosocomiais, bem como em ambientes domésticos.
Além disso, a invenção considera o uso de compostos da Fórmula I em formulações para matar ou inibir o desenvolvimento de espécies microbianas em preparados alimentícios ou para esterilizar equipamento cirúrgico e outros médicos e dispositivos implantáveis, incluindo próteses. Os compostos também podem ser formulados para uso na esterilização in situ de dispositivos invasivos de intumescimento, tais como tubos e cateteres intravenosos os quais, freqüentemente, são focos de infecção.
A presente invenção ainda considera o uso dos compostos da Fórmula I como o ingrediente ativo em artigos para cuidados pessoais, tais como sabonetes, desodorantes, xampus, lavagens bucais, pastas de dente e semelhantes. Muitas composições usadas em aplicações de cuidados pessoais são suscetíveis a desenvolvimento microbiano e, assim, é desejável incorporar nessas composições um material antimicrobiano eficaz. O agente antimicrobiano pode ser incorporado na formulação para cuidados pessoais usando-se métodos conhecidos na técnica. Assim, o agente antimicrobiano pode ser adicionado às formulações para cuidados pessoais como uma solução, emulsão ou dispersão em um meio líquido adequado. Alternativamente, o agente antimicrobiano pode ser adicionado, não-diluído, à formulação para cuidados pessoais ou pode ser adicionado com um veículo ou diluente sólido. O agente antimicrobiano pode ser adicionado à formulação para cuidados pessoais pré-formulado ou pode ser adicionado durante a formação da formulação para cuidados pessoais, quer separadamente ou prémisturados com um dos outros componentes da formulação.
VI. Formulações Farmacêuticas e Administração de Compostos Antimicrobianos da Fórmula I
Para uso como agentes farmacêuticos no tratamento de infecções microbianas ou distúrbios ou doenças associadas às mesmas em um indivíduo, os compostos antimicrobianos da presente invenção são, tipicamente, formulados antes de administração. Portanto, a presente invenção proporciona formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As presentes formulações farmacêuticas são preparadas através de procedimentos padrão usando-se ingredientes bem-conhecidos e prontamente disponíveis. Na fabricação das composições da presente invenção, o ingrediente ativo usualmente será misturado com um veículo ou diluído por um veículo, ou encapsulado dentro de um veículo e pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que atua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas compreendendo os compostos antimicrobianos de acordo com a presente invenção podem ser administrada em uma série de formas, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e às membranas mucosas, incluindo distribuição vaginal e retal), pulmonar, por exemplo, através de inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo através de um nebulizado; intratraqueal, intranasal, epidérmica e transdérmica, oral ou parenteral. Administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular.
Os compostos antimicrobianos da presente invenção podem ser distribuídos sozinhos ou em combinação e podem ser distribuídos junto com um veículo farmaceuticamente aceitável. Idealmente, tal veículo intensificaria as propriedades de estabilidade e/ou distribuição. A presente invenção também proporciona a administração de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos da Fórmula I usando-se um veículo adequado, tal como uma vesícula membramática artificial (incluindo um lipossoma, niossoma e semelhantes), micropartícula ou microcápsula. O uso de tais veículos pode ser benéfico na obtenção de liberação sustentada do(s) composto(s) antimicrobiano(s).
Para administração a um indivíduo para o tratamento de uma infecção ou doença, a presente invenção também considera a formulação das composições farmacêuticas compreendendo os compostos antimicrobianos em formas de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas e semelhantes. Para essa finalidade, os compostos podem ser combinados com veículos convencionais, tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbóximetil-celulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. Diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, agentes para desintegração de comprimidos e semelhantes também podem ser empregados, se requerido. Os compostos antimicrobianos podem ser encapsulados com ou sem outros veículos. De acordo com a presente invenção, a proporção de composto(s) antimicrobiano(s) em qualquer composição sólida ou líquida será pelo menos suficiente para conferir a atividade desejada ao indivíduo que está sendo tratado quando de administração oral. A presente invenção ainda considera injeção parenteral dos compostos antimicrobianos, caso no qual os compostos são formulados como uma solução estéril contendo outros solutos, por exemplo, solução salina ou glicose o bastante para tornar a solução isotônica.
Para administração através de inalação ou insuflação, os compostos antimicrobianos podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa, a qual pode, então, ser utilizada na forma de um aerossol. Formulações aquosas dos compostos antimicrobianos da presente invenção também podem ser usadas na forma de gotas para os ouvidos ou olhos ou soluções oftálmicas. A presente invenção ainda considera o uso tópico dos compostos antimicrobianos. Para essa finalidade, eles podem ser formulados como pós, cremes ou loções em veículos farmaceuticamente aceitáveis, os quais são aplicados às partes afetadas da pele.
Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com procedimentos conhecidos na técnica para a fabricação de
1¾ composições farmacêuticas e tais composições podem ainda conter um ou mais agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração, agentes conservantes ou uma combinação dos mesmos, de forma a proporcionar preparações farmaceuticamente estéticas e com sabor agradável. Comprimidos contêm, tipicamente, o(s) composto(s) antimicrobiano(s) em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos adequados para a fabricação de comprimidos, tais como diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de aglutinação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser nãorevestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada durante um período maior de tempo. Por exemplo, um material para retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o(s) composto(s) antimicrobiano(s) é (são) misturado(s) com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas contêm, tipicamente, o(s) composto(s) antimicrobiano(s) em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas, tais como agentes de suspensão (por exemplo, carboximetilcellulose de sódio, metil celulose, hidropropilmetil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia); agentes de dispersão ou umedecimento, tais como fosfatídeos que ocorrem naturalmente (por exemplo, lecitina) ou os produtos da condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxietileno) ou os produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de ca49 deia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol) ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol) ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano). As suspensões aquosas podem ainda conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil ou n-propil-p-hidróxi benzoato; um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes ou um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina, ou uma combinação dos mesmos.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do(s) composto(s) antimicrobiano(s) em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes, podem ser adicionados a fim de proporcionar preparações orais com um sabor agradável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água proporcionam o composto antimicrobiano em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas dos mesmos. Agentes de emulsificação adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmen50 te (por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto); fosfatídeos que ocorrem naturalmente (por exemplo, lecitina de semente de soja) e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e os produtos da condensação dos ésteres parciais com óxido de etileno (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um ou mais conservantes, agentes aromatizantes e coloração ou combinações dos mesmos.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados, conforme descrito acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou uma suspensão em um diluente ou solvente não-tóxico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são, convencionalmente, empregados como um solvente ou meio de suspensão. Tipicamente, um óleo fixo suave é empregado para essa finalidade, tal como um mono- ou diglicerídeo sintético. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis. Adjuvantes, tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento, também podem ser incluídos na formulação injetável.
O(s) composto(s) da Fórmula I pode(m) ser administrado(s), juntos ou separadamente, na forma de supositórios para administração retal ou vaginal do composto. Essas composições podem ser preparadas através de mistura do composto com um excipiente não-irritativo adequado, o qual é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal/vaginal e, portanto, derreterá para liberar o composto. Exemplos de tais materiais in51 lAÔ cluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Outra formulação da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica (emplastros). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para proporcionar infusão contínua ou descontínua dos compostos antimicrobianos da presente invenção em quantidades controladas, a construção e uso de emplastros transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bem-conhecida na técnica (veja, por exemplo, Patente U.S. N° 5.023.252; emitida em 11 de junho de 1991). Tais emplastros podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no cérebro, direta ou indiretamente. Técnicas diretas usualmente envolvem a colocação de um cateter de distribuição de droga no sistema ventricular do hospedeiro para ultrapassar a barreira sangue-cérebro. Um exemplo de tal sistema de distribuição implantável, usado para o transporte de fatores biológicos para regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na Patente U.S. N° 5.011.472.
A dosagem do composto antimicrobiano a ser administrada não está sujeita a limites definidos, mas, usualmente, será uma quantidade eficaz. Em geral, a dose será o equivalente, em uma base molar, da forma livre farmacologicamente ativa produzida a partir de uma formulação de dosagem quando da liberação metabólica da droga ativa livre para obter seus efeitos farmacológicos e fisiológicos desejados. As composições farmacêuticas são, tipicamente, formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo, por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg do composto antimicrobiano. O termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para administração a indivíduos humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto antimicrobiano calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
Tipicamente, as dosagens diárias dos compostos antimicrobia52 nos caem dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de 200 mg/kg de peso corporal em uma dose única ou dividida. Contudo, será compreendido que a quantidade do composto realmente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual e a gravidade dos sintomas do paciente e, portanto, as faixas de dosagem acima não se destinam a limitar o escopo da invenção de qualquer forma. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite mínimo da faixa antes mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto que, em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, por exemplo, dividindo-se primeiro as doses maiores em várias doses menores para administração ao longo do dia.
VII. Kits
A presente invenção proporciona, adicionalmente, kits terapêuticos contendo um ou mais compostos da Fórmula I em composições farmacêuticas, sozinhos ou em combinação com um ou mais de outros agente antimicrobianos, para uso no tratamento de infecções e doenças. Os componentes individuais do kit deverão ser embalados em recipientes distintos e, associada a tais recipientes, pode estar uma instrução na forma prescrita por um órgão do governo que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos , instrução a qual reflete aprovação, pelo órgão, da fabricação, uso ou venda para administração humana ou animal.
Quando os componentes do kit são proporcionados em uma ou mais soluções líquidas, a solução líquida pode ser uma solução aquosa, por exemplo, uma solução aquosa estéril. Para uso in vivo, o composto antimicrobiano pode ser formulado em uma formulação injetável farmaceuticamente aceitável. Nesse caso, o meio recipiente pode, em si, ser um inalador, seringa, pipeta, conta-gotas ou outro de tais aparelhos, a partir dos quais a formulação pode ser aplicada a uma área infectada do animal, tal como os pulmões, injetada em um animal ou mesmo aplicada a e misturada com os outros componentes do kit.
Ul
Os componentes do kit também podem ser proporcionados nas formas seca ou liofilizada. Quando reagentes ou componentes são proporcionados como uma forma seca, a reconstituição geralmente é através da adição de um solvente adequado. É pretendido que o solvente também possa ser proporcionado em outro recipiente. A despeito do número ou tipo de recipientes, os kits da invenção também podem compreender, ou ser embalados com, um instrumento para auxiliar na injeção/administração ou colocação da composição final dentro do corpo de um animal. Tal instrumento pode ser um inalador, seringa, pipeta, fórceps, colher medidora, conta-gotas ou qualquer outro veículo de distribuição medicinalmente aprovado.
Para se obter uma melhor compreensão da invenção descrita aqui, os seguintes exemplos são apresentados. Deve ser compreendido que esses exemplos são para fins ilustrativos apenas. Portanto, eles não deverão limitar o escopo da invenção de qualquer forma.
EXEMPLOS
Preparo de compostos:
Todas as reações foram realizadas de acordo com o esquema mostrado abaixo
Figure BRPI0313763B1_D0038
o
Figure BRPI0313763B1_D0039
Em um procedimento experimental, 1 mmol (1 equiv.) do indol carboxialdeído foi combinado com 1,05 - 1,10 mmol (1,05 - 1,1 equiv.) de benzila e 20 mmoles (20 equiv.) de acetato de amônio e 5 ml de ácido acético. A mistura foi magneticamente agitada e aquecida até refluxo durante 3-5 horas. O processo de reação foi monitorado através de TLC, até que consumo completo do indol fosse obtido. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e adicionada gota a gota em um água gelada bem agitada. O sólido em suspensão foi, então, filtrado e o sólido bruto foi dissolvido em acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio e filtrado, o solvente orgânico removido através de vácuo. Os produtos foram, então, recristaliza54 dos com álcool ou separados através de cromatografia em coluna usando-se éter de petróleo-acetato de etila como um eluente.
É notável que a TLC dos produtos mostra uma cor fluorescente azul característica sob UV (comprimento de onda λ = 254 nm), uma propriedade usada como um aspecto característico adicional. Os pontos de fusão foram registrados usando-se um aparelho de ponto de fusão com capilar MEL-TEMP, o ponto de fusão não sendo corrigido. 1H-RMN foi realizado em um instrumento Brucker a 500 MHz em temperatura ambiente usando-se um solvente deuterado adequado.
EXEMPLO T. Preparação de Composto 2:
Figure BRPI0313763B1_D0040
H 1H-RMN: δ (DMSO-de), 12,10 (s, 1H), 11,30c (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,28-7,40 (m, 4H), 7,24 (t, 1H), 7,03-7,14 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
HRMS m/z para C24H1gN3 calc. é 3,49.157898, encontrado 349.157897, P.f.= decomposto a 260-264.
Exemplo 2: Composto 5 1H-RMN (CDCI3): δ = 8,02 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,43-7,52 (m, 6H), 7,41 (d, 1H), 7,21-7,34 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). EIMS [M+] m/z para C28H23N3O2 é 433. P.f. = 224-227.
Exemplo 3: Composto 11 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,70 (d, 1H), 7,41 (d, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,09 (q, 2H), 6,77 (d, 4H), 2,95 (s, 12H), 2,67 (s, 3H). EIMS [M+] m/z para C28H29N5 é 435, P.f. = decomposto a 236-238.
Exemplo 4: Composto 13 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,47 (d, 4H), 7,44 (d, 4H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,14-7,19
1Λ2>
(m, 3H), 2,68 (bs, 3H). EIMS [M+] m/z para C24H17N3Br2 é 507. P.f. = 240245.
Exemplo 5: Composto 19 1H-RMN (DMSO-de): δ = 12,13 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,57 (d, 5 2H), 7,52 (bd, 2H), 7,39 (bd, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 2,50 (s,
3H). EIMS [M+] m/z para C24H17N3CI2 é 418. P.f. = 165-167.
Exemplo 6: Composto 29 1H-RMN (DMSO-de): δ = 8,83 (q, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,24 (s, 1h), 7,74 (t, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,23-7,27 (m,
2H), 2,71 (s, 3H). EIMS [M+] m/z para CzsH^Ns é 303. P.f. = 135-137.
Exemplo 7: Composto 31 1H-RMN (CDCI3): δ = 8,90 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 7,48 (bd, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 2,43 (bs, 3H). EIMS [M+] m/z para C23Hi5N3CIBr é 448. P.f. = decomposto a 218-2206.
Exemplo 8: Composto 35 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,78 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 2,72 (bs, 3H). EIMS [M+] m/z para C24Hi8N3F é 367. P.f. = decomposto a 247-250.
Exemplo 9: Composto 38 1H-RMN (Acetona-d6): δ = 11,12 (bs, 1H), 10,46 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,80 (bd, 2H), 7,62 (bs, 2H), 7,38-7,48 (m, 5H), 6,98-7,22 (m, 12H), 2,84 (bs, 3H). EIMS [M+] m/z para C36H27N3O2 é 533. P.f. = decomposto a 128-130. Exemplo 10: Composto 40 1H-RMN (CDCI3): δ = 8,12 (dd, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,24-7,53 (m, 10H), 6,87 (bd, 2H), 6,61 (bd, 2H0, 2,08 (s, 3H). P.f. = decomposto a 142.
Exemplo 11: Composto 42 1H-RMN (CDCI3): δ = 9,39 (bs, 1H), 7,39-7,50 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 6H), 7,06 (bs, 1H), 6,94 (bs, 2H), 2,08 (bs, 3H). EIMS [M+] m/z para C24H8N3Br é 428. P.f. = decomposto a 155-157.
Exemplo 12: Composto 44 1H-RMN (CDCI3): δ = 8,78 (dd, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,96 (bs, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,55-7,77 (m, 6H), 7,16-7,42 (m, 2H), 2,87 (bs, 3H). EIMS [Μ+] m/z para C24H17N3 é 347. P.f. = decomposto a 167.
Exemplo 13: Composto 10 1H-RMN (CDCI3): δ = 10,68 (bs, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,22 (d, 4H), 6,99 (bs, 1H), 6,92 (bd, 2H), 6,85 (bd, 2H), 6,611 (d, 4H), 3,70 (s, 6H). EIMS [M+] m/z para C25H2oN3Br02 é 474. P.f. = 135.
Exemplo 14: Composto 26 1H-RMN (DMSO-de): δ = 12,60 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (bs, 2H), 7,09 (bs, 1H). EIMS [M+] m/z para Ci9Hi2N3BrS2 é 426.
Exemplo 15: Composto 28 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 12,60 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,44-8,64 (m, 3H), 8,01-8,14 (m, 1H), 7,22-7,66 (m, 8H). EIMS [M+] m/z para C22Hi4N4BrF é 433. P.f. = decomposto a 343.
Exemplo 16: Composto 32 1H-RMN (CDCI3): δ = 8,12 (bs, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,23-7,34 (m, 8H), P.f. = 230-232.
Exemplo 17: Composto 34 1H-RMN (DMSO-de): δ = 12,63 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,39-7,64 (m, 6H), 7,32 (dd, 1H). EIMS [M+] m/z para C23Hi5N4BrFO2 é 459. P.f. = decomposto a 250-253.
Exemplo 18: Composto 36 1H-RMN (CDCI3): δ = 10,42 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,16-7,33 (m, 6H), 7,04 (dd, 2H), 6,95 (dd, 2H), 6,88 (t, 3H). EIMS [M+] m/z para C23H15N3BrF é 432. P.f. = decomposto a 83-86.
Exemplo 19: Composto 41 1H-RMN (CDCI3): δ = 8,08 (d, 4H), 8,07 (bs, 1H), 7,75 (d, 4H), 7,28-7,50 (m, 10H), 7,12 (bd, 2H), 6,97 (bs, 1H). P.f. = 155-158.
Exemplo 20: Composto 43 1H-RMN (CDCI3): δ = 9,75 (bs, 1H), 7,83 (bs, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 5H), 7,12 *m, 3H), 7,10 (bd, 1H). EIMS [M+] m/z para CzsHigNsBrz é 493. P.f. = decomposto a 230.
Exemplo 21: Composto 45 1H-RMN (DMSO-de): δ = 13,30 (bs, 1H), 11,62 (d, 1H), 8,87 (bd, 2H), 8,64 (bs, 1H), 8,44 (bs, 1H), 8,29 (t, 1H), 7,76 (t, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H). EIMS [M+] m/z para C23H14N3Br é 412.
Exemplo 22: Composto 84 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 8,64 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,12 (bd, 2H), 6,97 (bd, 1H), 6,84 (bd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). EIMS [M+] m/z para CzsHzoNaBrOz é 474. P.f. = decomposto a 250-253.
Exemplo 23: Composto 37 1H-RMN (CDCIs): δ = 9,92 (bs, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,55 (bs,
1H), 7,21-7,33 (m, 6H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 6,90 (t, 2H). EIMS [M+] m/z para CzsH^NsF é 353. P.f. = 51.
Exemplo 24: Composto 46 1H-RMN (DMSO-de): δ = 13,09 (s, 1H), 11,61 (d, 1H), 8,83 (q, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,74 (t, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,517,56 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H). EIMS [M+] m/z para C23H15N3 é 333. P.f. = 135-137.
Exemplo 25: Composto 83 1H-RMN (DMSO-de): δ = 12,40 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,327,42 (m, 3H), 7,24 (t, 1H), 3,90 (s, 3H). EIMS [M+] m/z para C25H19N3O2 é 393. P.f. = 293-295.
Exemplo 26: Composto 74 1H-RMN (DMSO-de): δ = 11,74 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,32-7,57 (m, 6H), 7,17-7,31 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,66 (bd, 1H). EIMS [M+] m/z para C23H19N2FO2 é 374.
Exemplo 27: Inibição in Vitro de Staphylococcus aureus Meticilina-Resistente (MRSA)
CMRSA-1B é uma cepa resistente a multidrogas epidêmica de S. aureus o qual soma 49% e 70% dos gêneros de S. aureus isolados em hospitais no Canadá e em Ontário, respectivamente. O CMRSA-1B foi culti58
Μ vado em Caldo de Soja Tríptica (TSB) a 37 °C e usado para os ensaios de inibição durante a fase log de desenvolvimento (Οϋβοο de 0,1). 10 μΙ de cada composto candidato foram colocados em duplicata nas cavidades de uma lâmina de microtitulação com 96 cavidades, seguido pela adição de 90 μΙ das suspensões de cultura de CMRSA-1B. Os compostos candidatos foram dissolvidos em uma concentração de 250 μg/ml em DMSO a 50% e diluídos até uma concentração final de 25 pg/ml em DMSO a 5% na suspensão de cultura. O desenvolvimento bacteriano foi monitorado através de medição da absorbância a 600 nm em uma leitora ELISA. O nível de inibição do desen10 volvimento foi estimado como o percentual do valor de OD6oo com relação a um controle consistindo em uma alíquota da mesma suspensão bacteriana na presença de DMSO a 5%.
A. Determinação da Concentração Inibitória Mínina (MIC)
A menor concentração de derivado de triaril-imidazol que inibiu completamente o desenvolvimento dos microorganismos in vitro (MIC) foi determinada através do método de caldo em macrodiluição seqüencial (tubo) (Nat. Committee for Clinicai Laboratory Standards, Documento M7-A5 2000, 20: 1-25). Suspensões bacterianas contendo 5 x 105 unidades de formação de colônia (CFU) foram incubadas com diluições a duas vezes em série de cada droga a 37 °C durante a noite e o desenvolvimento foi monitorado visualmente. A faixa de valores de MIC entre os derivados de triaril-imidazol era de 12,5 - 50 gg/ml.'A Tabela 1 mostra o valor de MIC para alguns dos derivados de 2,4,5-triarilimidazol contra MRSA.
Tabela 1
Concentração pg/ml Composto 1 Composto 2 Composto 3 Composto 4
0 + + + +
3,12 + + + +
6,25 + + + +
12,50 - - + +
25,00 - - - +
50,00 - - - -
100,00 - - - -
(+): desenvolvimento bacteriano visual positivo (-): desenvolvimento bacteriano visual negativo
Figure BRPI0313763B1_D0041
4
B. Efeito Bactericida contra MRSA
O efeito bactericida dos compostos da Fórmula I contra MRSA foi determinado nas mesmas concentrações de compostos e condições de desenvolvimento usadas para determinar as MICs (veja acima). Diluições em série de culturas líquidas foram incubadas com os compostos a 37 °C durante a noite e, então, colocadas sobre lâminas de Ágar de Soja Tríptica (TSA). Após incubação durante 17 horas a 37 °C, o número de bactérias vivas foi calculado a partir do número de colônias desenvolvidas por milímetro de cultura e expresso como unidades de formação de colônia (CFU). Um efeito bactericida foi observado na MIC correspondente para os derivados 1 e 2, enquanto que os derivados 3 e 4 exibiram um efeito bacteriostático nessas concentrações (Figura 1).
Exemplo 28: Inibição in vivo de Staphvlococcus aureus Meticilina-Resistente (MRSA)
Compostos de triaril-imidazol foram testados in vivo com relação à atividade bacteriana contra MRSA em um modelo de infecção aguda usando-se camundongos imunossuprimidos. Suspensões de 400 μΙ_ contendo 5 x 106 bactérias MRSA-1B387 em mucina a 5% foram injetadas em grupos de 5-10 camundongos CB17-SCID fêmeas, 8-14 semanas de idade. Sob essas condições, a infecção bacteriana produzia 80-100% de letalidade em menos de 48 horas. Cada grupo de camundongo inoculado foi tratado com 50 mg/kg do respectivo composto intraperitonealmente (i.p.) imediatamente e 3 horas após inoculação bacteriana. Os resultados dos experimentos in vivo são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto N° de experimentos Sobrevivência
1 1 40
2 1 80
3 2 15
4 3 50
Vancomicina 2 100
Controle 4 24
Exemplo 29: Testes de Toxicidade in Vivo
Testes de toxicidade aguda in vivo foram conduzidos usando-se compostos 1, 2, 3 e 4. Os camundongos foram injetados com cada um dos compostos acima em uma concentração de 200 mg/kg por dia. Nenhum sintoma de doença, alteração de peso total, peso do órgãos e aparência foi observado em qualquer um dos camundongo estimulados, indicando que esses compostos não exibem efeitos tóxicos em camundongo.
Ainda, estudos de toxicologia por GLP in vivo foram conduzidos usando-se diferentes espécies de animais.
Exemplo 30: Atividade Antibacteriana in vitro
Um método padrão de microdiluição (NCCLS, 2000; Documento M7-A5) foi usado para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs) contra S. aureus, cepas meticilina-resistentes (MRSA); 1A-218; 1A318; 1B-374,1B-315, 1B-185, 1B-387 (Simor et al, 1999, Can. Commun. Dis. Rep., 25: 105-108) e cepas meticilina-sensíveis (MSSA); ATCC-6538 e ATCC-29213. As MICs de alguns compostos também foram determinadas contra outras bactérias gram-positivas: Enterococcus faecium (ATCC 51559), Enterococcus faecalis (ATCC-51299, ATCC-29212) e Staphylococcus epidermidis (ATCC-35983).
Caldo de Muelier-Hinton (MHB) é recomendado como o meio de escolha para testagem da suscetibilidade de organismos aeróbicos de de61 senvolvimento rápido, comumente isolados, tais como as bactérias grampositivas incluídas nesse estudo. Um caldo de Mueller-Hinton cátionajustado (Ca-MHB) foi preparado, primeiro, através de preparação de MHB padrão a partir de uma base desidratada, conforme recomendado pelo fabricante. Após o caldo ter sido submetido à autoclave a 121 °C durante 20 minutos, ele foi deixado esfriar para 25 °C ou menos antes da adição asséptica de Ca++ e Mg++ (20 mg de Ca++/L e 10 mg de Mg++/L).
Colônias únicas das lâminas de ágar frescas de diferentes culturas bacterianas foram subcultivadas durante a noite em 3 ml de caldo de soja Tríptico (TSB) a 37 °C com agitação a 250 RPM. Após 18-20 horas de incubação, a absorbância a λ = 600 nm (OD6oo) foi determinada para cada cultura e ajustada para uma OD6oo final = 0,1 (4,2 x 107 cfu/ml). Suspensões bacterianas foram, então, diluídas a 1:200 em Ca-MHB estéril para o teste de suscetibilidade in vitro , com cada cavidade da lâmina de microtitulação contendo aproximadamente 2 x 105 cfu/ml.
Soluções de estoque dos diferentes compostos de teste foram preparadas em concentrações de 1.280 μg/ml, 640 μg/ml ou 320 μg/ml em DMSO a 50% (sulfóxido de dimetila). Diluições a duas vezes em série foram, então, preparadas em DMSO a 50% (as concentrações de trabalho eram: 1:10 das concentrações de estoque em 100 μΙ de suspensões de cultura). As lâminas de microtitulação enchidas foram vedadas em sacos plásticos e incubadas a 35 °C durante 24 horas em uma incubadora com ar ambiente com agitação a 250 RPM. Os valores de MIC foram determinados como a concentração mais baixa onde inibição completa do desenvolvimento bacteriano visível era observado a olho nu e confirmada através de medição da densidade óptica (Οϋβοο)- A Tabela 3 mostra os valores de MIC em pg/ml de diferentes compostos, os valores de MIC proporcionados são contra todas as 8 cepas de S. aureus testadas, exceto onde indicado de outro modo. A Tabela 4 mostra os valores de MIC de 3 compostos selecionados como exemplos contra outras bactérias gram-positivas, incluindo 2 cepas resistentes ao antibiótico de primeira linhagem vancomicina.
190
Tabela 3
Composto MIC (gg/ml)
1 8-16
5 >128
7 4-16
9 8
11 8
13 2-4
15 >128
17 161
19 4
21 8-16
23 4-8
25 32-64
27 32-64
29 >128
31 4
33 4-8
35 8
38 >128
40 >128
42 4
44 8
6 4
8 2
10 4
20 2-4
26 2
28 22
32 8
34 >128
36 2
39 >128
41 >128
43 4
lôi
Composto MIC (pg/ml)
45 0,5
48 4-8
50 >64
51 16
52 >64
53 1
54 2-4
55 2
56 1
37 >128
46 4
49 4
400 >128
57 16
58 4
59 32
60 64
61 8
62 2
63 2
64 4
65 16
66 2
67 16
68 32
69 16
70 8
71 8
72 0,5-2
73 >128
74 >128
75 32
47 >128
76 >128
le»
Composto MIC (pg/ml)
77 >128
84 2
1 a MIC era >128 contra a cepa IA-318 2 a MIC era 4 contra a cepa IB-315 Tabela 4
Cepa Composto
2 13 19 Vancomicina
Enterococcus faecium (ATCC-51559) 16 32 8 >128
Enterococcus faecalis (ATCC-51299) 16 32 8 32
Enterococcus faecalis (ATCC-29212) 16 n.d. 8 4
Staphylococcus epidermidis (ATCC-35983) 16 n.d. 4 2
n.d. = não-determinado
Exemplo 31: Atividade Antibacteriana in vivo
Para estudos in vivo , grupos de 5-10 camundongos ICR fêmeas (6-7 semanas) foram inoculados intraperitonealmente com 3-8 x 107 CFU de MRSA 1B-387 por camundongo em 400 μΙ de mucina a 5%. Os compostos de teste em concentrações de 50 ou 100 mg/kg foram administrados oral, 10 mente imediatamente após a inoculação bacteriana e novamente 3 horas ‘W' depois. As dosagens selecionadas foram administradas duas vezes ao dia no decorrer do experimento. A eficácia do tratamento foi avaliada através de comparação da mortalidade entre os grupos de controle e experimental (Tabela 5).
Figure BRPI0313763B1_D0042
Tabela 5
Composto MRSA de estímulo (cfu/ml/via) Esquema de tratamento Sobrevivência
N° de camundongos %
10 3,0x107/I.P. 100 mg/kg/d 5/5 100
32 3,0x107/I.P. 100 mg/kg/d 2/5 40
34 3,0 x 107/I.P. 100 mg/kg/d 5/5 100
36 3,0x107/I.P. 100 mg/kg/d 4/5 80
43 3,0x107/I.P. 100 mg/kg/d 4/5 80
Controle 3,0x107/I.P. 2/5 40
5 6,8x107/I.P. 100 mg/kg/d 1/5 20
11 6,8x107/I.P. 100 mg/kg/d 0/5 0
13 6,8x107/I.P. 100 mg/kg/d 1/5 20
44 6,8x107/I.P. 100 mg/kg/d 3/5 60
8 6,8 x 107/I.P. 100 mg/kg/d 1/5 20
46 6,8 x 107/I.P. 100 mg/kg/d 2/5 40
83 6,8x107/I.P. 100 mg/kg/d 1/5 20
Controle 6,8x107/I.P. 0/5 0
45 8,0 x 107/I.P. 200 mg/kg/d 4/10 40
45 8,0 x 107/I.P. 100 mg/kg/d 1/10 20
Controle 8,0x107/I.P. 0/10 0
29 7,6x107/I.P. 100 mg/kg/d 1/5 20
33 7,6x107/I.P. 100 mg/kg/d 0/5 0
35 7,6x107/I.P. 100 mg/kg/d 2/50 40
42 7,6x107/I.P. 100 mg/kg/d 0/5 0
6 7,6x107/I.P. 100 mg/kg/d 2/5 40
Controle 7,6x107/I.P. 0/5 0
Exemplo 32: Atividade Antifúnqica in vitro
Um método de microdiluição foi usado para determinar a atividade antifúngica de diferentes compostos de teste contra Candida albicans (ATCC 24433) a 25 pg/ml. Caldo RPMI-1640 é recomendado como o meio de escolha para testagem da suscetibilidade de C. albicans (NCCLS, 2002; Documento M27-A2) e foi usado nesse estudo. O caldo foi tamponado para um pH de 7,0 e, então, esterilizado usando-se um sistema de filtração de
0,45 um descartável acionado a vácuo de 250 ml.
C. albicans foi subcultivado a partir de um estoque a -80°C sobre ágar com dextrose Sabouraud e incubado durante 24 - 48 horas a 37 °C. O inóculo de fungo foi preparado pinçando-se cinco colônias de ~1 mm de diâmetro de culturas de 24 - 48 horas de idade. As colônias foram, então, suspensas em 5 ml de solução salina normal estéril (8,5 g/L de NaCI; 0,85% de solução salina) diluída a 1:50 e ainda diluída a 1:20 com meio para se obter inóculo a duas vezes (1 - 5 x 103 cfu/ml). Para determinações de MIC, alíquotas dessa suspensão colocadas em cavidades de microtitulação foram diluídas a 1:1 com diluições em série dos compostos de teste (o tamanho do inóculo final era de 0,5 - 2,5 x 103 cfu/ml). As lâminas de microtitulação foram, então, vedadas em sacos plásticos e incubadas a 35 °C durante 24 - 48 horas em uma incubadora com ar ambiente com agitação a 250 RPM.
A inibição do desenvolvimento visível de C. albicans nas cavidades da lâmina de microtitulação foi avaliada a olho nu e confirmada através de leitura a OD6oo- A Tabela 6 mostra a atividade antifúngica de alguns derivados contra C. albicans (ATCC 24433) em uma única concentração de 25 μg/ml. Os valores de MIC de compostos com atividade significativa também são incluídos.
Tabela 6
Composto (25 pg/ml) Inibição (%) após 24 horas Inibição (%) após 48 horas MIC ^g/ml)
5 0 0
11 27 28
13 0 0
29 0 0
33 0 0
35 100 73
42 77 43
44 0 0
6 0 0
8 100 100 8
10 0 0
l?)ò
Composto (25 pg/ml) Inibição (%) após 24 horas Inibição (%) após 48 horas MIC (pg/ml)
32 93 100 8
34 0 0
36 86 97 16
43 87 59 8
46 33 0
83 0 0
As concretizações da invenção sendo assim descritas, será óbvio que a mesma pode ser variada de muitas formas. Tais variações não devem ser consideradas como um desvio do espírito e escopo da invenção e todas de tais modificações, conforme será óbvio para aqueles versados na técnica, se destinam a estarem incluídas dentro do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (42)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula estrutural:
    ou um sal do mesmo, em que:
    R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, metila, amino, ou nitro;
    R10 é H ou alquila;
    xéCR11 ou N;
    yéCR12;
    zéCR13;
    réCR14ouN;
    r'éCR15ou N;
    z'éCR16;
    y'éCR17;
    x' é CR18 ou N; e
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente, selecionados de hidrogênio ou halogênio, desde que o composto seja diferente de:
  2. 2-((5-bromo-1 H-indol-3-il)-6,9-diiodo-1 H-fenantro[9,10djimidazol; e
    19/07/2018, pág. 4/18
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula estrutural:
    em que R4-R18 apresentam os mesmas significados como definidos na reivindicação 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    xéCR11 ou N; yéCR12; zéCR13; réCR14ouN; r'éCR15ou N; z'éCR16; y'éCR17;e x'éCR18ou N.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que:
    xéCR11;
    yéCR12;
    zéCR13;
    réCR14ouN;
    r'éCR15;
    z'éCR16;
    y'éCR17;e x'éCR18ou N.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
    19/07/2018, pág. 5/18 a 4, caracterizado pelo fato de que:
    R11, R12, R14, R15, R16, e R18 são, independentemente, hidrogênio ou halogênio; e
    R13 e R17 são hidrogênio.
    5
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são cada um hidrogênio.
    oi
    N CH3 H
    10 pelo fato de que é:
    Cb=rO
    M«O
    OM· (M,ChN (HjCfeN tl
    Br ysN
    HN T vpN
    CXr04’
    Petição 870180062249, de 19/07/2018, pág. 6/18
    Xo HN 1 nXYn HnOTí -$y -OÍ H 16 \^í ocm3 CQ^«3 H uf H t o X HN J, HN J Io HN * yeN cxX H y=N OÍ H c3x H IM 29 21 Sr»· /..Λ, Xí 22 H ”y»« r6 CLH· “W Μ H 24 o£. H ic HN I HN T •n< H ypN y^N CcS· w Η H σ?» H >>n iv il 4« 29 ycN H 30 ol N H 31 e«5N H 32
    Petição 870180062249, de 19/07/2018, pág.
  7. 7/18
    Petição 870180062249, de 19/07/2018, pág. 8/18 õí qX
    HN
    HN^N crí <v>
    T>í
    OM·
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    0^0 x>n ‘V1- %p g? °? <y . oí •I »2
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 13,17, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 48, 49, 51, 54, 55, 56, 75, 83 ou 84.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é: 44,45, 46, ou 53.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é: 45.
  12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das
    Petição 870180062249, de 19/07/2018, pág. 9/18 reivindicações 1 a 11 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é uma formulação de lipossoma.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção microbiana em um animal que necessita do mesmo, em que a referida infecção microbiana é uma infecção bacteriana ou fúngica e o referido composto tem atividade anti-bacteriana ou anti-fúngica.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida infecção microbiana está associada a uma doença ou desordem.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a referida infecção microbiana:
    a) é uma infecção bacteriana e o referido composto tem atividade anti-bacteriana ou
    b) é uma infecção fúngica e o referido composto tem atividade anti-fúngica; ou
    c) é uma infecção bacteriana resistente a drogas e o referido composto tem atividade anti-bacteriana.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16(c), caracterizado pelo fato de que a referida bactéria resistente a drogas é Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Enterococcus faecium resistente à vancomicina ou Enterococcus faecalis resistente à vancomicina.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 16(a), caracterizado pelo fato de que a referida infecção bacteriana:
    a) é uma infecção de bactéria gram-positiva; ou
    b) é uma infecção por Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 16(b), caracterizado pelo fato de que a referida infecção fúngica é uma infecção por Candida.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    19/07/2018, pág. 10/18
    14 a 19, caracterizado pelo fato de que o referido composto é utilizado em combinação com um ou mais agente(s) antimicrobiano(s).
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na inibição do crescimento e/ou proliferação de uma célula microbiana, em que a referida célula microbiana é uma célula bacteriana ou uma célula fúngica e o referido composto tem uma atividade anti-bacteriana e/ou antifúngica.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a referida célula microbiana é uma célula bacteriana e o referido composto tem atividade anti-bacteriana.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que a referida célula microbiana:
    a) é uma célula fúngica e o referido composto tem atividade antifúngica; ou
    b) é uma célula bacteriana resistente a drogas e o referido composto tem atividade anti-bacteriana.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a referida célula bacteriana resistente a drogas é uma célula de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, uma célula de Enterococcus faecium resistente à vancomicina ou uma célula de Enterococcus faecalis resistente à vancomicina.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida célula bacteriana:
    a) é uma célula de bactéria gram-positiva; ou
    b) é uma célula de Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a referida célula fúngica é uma célula de Candida.
  27. 27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para inibir o crescimento e/ou proliferação uma célula microbiana, em que a
    19/07/2018, pág. 11/18 referida célula microbiana é uma célula bacteriana ou uma célula fúngica e o referido composto tem atividade anti-bacteriana ou anti-fúngica.
  28. 28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a referida célula microbiana:
    a) é uma célula bacteriana e o referido composto tem atividade anti-bacteriana; ou
    b) é uma célula fúngica e o referido composto tem atividade antifúngica; ou
    c) é uma célula bacteriana resistente a drogas e o referido composto tem atividade anti-bacteriana.
  29. 29. Uso, de acordo com a reivindicação 28(c), caracterizado pelo fato de que a célula bacteriana resistente a drogas é uma célula de Staphilococus aureus resistente a metocilina, uma célula de Enterococus faecium resistente a vancomicina, ou uma célula de Enterococus faecalis resistente a vancomicina.
  30. 30. Uso, de acordo com a reivindicação 28(c), caracterizado pelo fato de que a referida célula bacteriana é uma célula de bactéria grampositiva.
  31. 31. Uso, de acordo com a reivindicação 28(a), caracterizado pelo fato de que a referida célula bacteriana é uma célula de Staphilococus aureus, Enterococus faecium, ou Enterococus faecalis.
  32. 32. Uso, de acordo com a reivindicação 28(b), caracterizado pelo fato de que a referida célula fúngica é uma célula de Candida.
  33. 33. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção microbiana em um animal em necessidade do mesmo, em que a referida infecção microbiana é uma infecção bacteriana ou uma infecção fúngica e o referido composto tem atividade anti-bacteriana ou anti-fúngica.
  34. 34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a referida infecção microbiana está associada a uma doença ou desordem.
    19/07/2018, pág. 12/18
  35. 35. Uso, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que a referida infecção microbiana:
    a) é uma infecção bacteriana e o referido composto tem atividade anti-bacteriana; ou
    b) é uma infecção fúngica e o referido composto tem atividade anti-fúngica; ou
    c) é uma infecção por uma bactéria resistente a drogas e o referido composto tem atividade anti-bacteriana.
  36. 36. Uso, de acordo com a reivindicação 35(c), caracterizado pelo fato de que a bactéria resistente a drogas é Staphilococus aureus resistente a metocilina, Enterococus faecium resistente a vancomicina, ou Enterococus faecalis resistente a vancomicina.
  37. 37. Uso, de acordo com a reivindicação 35(a), caracterizado pelo fato de que a referida infecção bacteriana é uma infecção de bactéria grampositiva.
  38. 38. Uso, de acordo com a reivindicação 35(a), caracterizado pelo fato de que a referida infecção bacteriana é uma infecção de Enterococcus jaecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, ou Staphylococcus epidermidis.
  39. 39. Uso, de acordo com a reivindicação 35(b), caracterizado pelo fato de que a referida infecção fúngica é uma infecção de Candida.
  40. 40. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 39, caracterizado pelo fato de que o referido composto ou medicamento é usado em combinação com um ou mais agente(s) anti-microbiano(s).
  41. 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    R4, R5, R7 e R8 são cada um hidrogênio;
    R6 é halogênio;
    R9 é metila;
    R10é H;
    xéCR11;
    yéCR12;
    19/07/2018, pág. 13/18 zéCR13; r é Ν; r'é Ν; z'éCR16;
    5 y'éCR17;e x'éCR18;e
    R11, R12, R13, R16 e R17 são independentemente selecionados de hidrogênio ou halogênio.
  42. 42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado 10 pelo fato de que R11, R12, R13, R16 e R17 são cada uma hidrogênio.
    Petição 870180062249, de 19/07/2018, pág. 14/18
    3q6
    1/1
    FIG 1 ? ç § ? § s g g *1
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