BR112021010486A2 - Compostos aromáticos e método para promover a expansão e/ou a expansão e/ou proliferação de células-tronco hematopoiéticas - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS AROMÁTICOS E MÉTODO PARA PROMOVER A EXPANSÃO E/OU A EXPANSÃO E/OU PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS. São divulgados neste documento novos compostos aromáticos, composições que incluem um ou mais compostos aromáticos e métodos para sintetizar os mesmos. Também são divulgados aqui métodos de aumento e/ou expansão de células, incluindo células-tronco, células-tronco hematopoiéticas, células progenitoras e células derivadas da placenta ou do cordão umbilical, com um ou mais compostos ou composições aqui descritos. Também são divulgados aqui métodos de aumentar e/ou expandir células hematopoiéticas diferenciadas com um ou mais compostos ou composições aqui descritos.

Description

COMPOSTOS AROMÁTICOS E MÉTODO PARA PROMOVER A EXPANSÃO E/OU A EXPANSÃO E/OU PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS FUNDAMENTO CAMPO
[0001] O presente pedido refere-se aos campos da química, bioquímica e medicina. Mais particularmente, são divulgados neste documento novos compostos aromáticos, composições que incluem um ou mais compostos aromáticos e métodos para sintetizar os mesmos. Esses compostos podem ser usados para ativar as vias biológicas nas células, particularmente as células- tronco hematopoiéticas e as células progenitoras para intensificar a sua proliferação e/ou expansão em cultura.
FUNDAMENTO
[0002] As células-tronco hematopoéticas e as células progenitoras são células biológicas indiferenciadas que podem se diferenciar em células especializadas e podem se dividir através da mitose para produzir mais células- tronco e/ou progenitoras. Essas células têm a capacidade de passar por vários ciclos de divisão celular, mantendo um estado indiferenciado, e têm a capacidade de se diferenciar em tipos de células especializados. No entanto, existe uma necessidade contínua de fornecer populações expandidas de células- tronco hematopoiéticas e células progenitoras, a fim de fazer uso eficiente do número limitado de células doadoras. Por conseguinte, há uma necessidade de compostos e composições que possam aumentar a expansão e/ou proliferação de células-tronco e células progenitoras, a fim de fornecer as quantidades terapeuticamente eficazes de células-tronco e progenitoras e de células diferenciadas derivadas delas necessárias para o tratamento de doenças em humanos.
SUMÁRIO
[0003] Algumas modalidades aqui divulgadas se referem a um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0004] Algumas modalidades aqui divulgadas se referem a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D) e um ou mais transportadores, diluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, ou combinação dos mesmos.
[0005] Em algumas modalidades aqui divulgadas, as células-tronco são derivadas da medula óssea, da placenta ou perfusato da placenta, ou do sangue do cordão umbilical. Em algumas modalidades aqui divulgadas, as células-tronco são células-tronco hematopoiéticas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0006] A Figura 1 mostra os efeitos dos compostos de Fórmula (I) na expansão de células CD34+ derivadas do cordão umbilical.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[0007] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações referenciadas neste documento são incorporados por referência em sua totalidade, a menos que indicado de outra forma. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo aqui, aquelas nesta seção prevalecem, a menos que indicado de outra forma.
[0008] Como utilizado neste documento, qualquer grupo “R”, tais como, sem limitação, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rm, RG, RJ, RK, RU, RV, RY, e RZ representam substituintes que podem ser ligados ao átomo indicado. Um grupo R pode ser substituído ou não substituído. Se dois grupos “R” são descritos como sendo “tomados em conjunto”, os grupos R e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril ou heterociclo. Por exemplo, sem limitação, se Ra e Rb de um grupo NRa Rb são indicados como “tomados em conjunto”, isso significa que eles estão covalentemente ligados um ao outro para formar um anel: Ra
N Rb
[0009] Além disso, se dois grupos “R” são descritos como sendo “tomados em conjunto” com o(s) átomo(s) aos quais estão ligados para formar um anel como alternativa, os grupos R não estão limitados às variáveis ou substituintes definidos anteriormente.
[0010] Sempre que um grupo é descrito como sendo “opcionalmente substituído”, esse grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais dos substituintes indicados. Da mesma forma, quando um grupo é descrito como sendo “não substituído ou substituído” se substituído, o(s) substituinte(s) podem ser selecionados de um ou mais dos substituintes indicados. Se nenhum substituinte for indicado, significa que o grupo “opcionalmente substituído” ou “substituído” indicado pode ser substituído por um ou mais grupo(s) individualmente e independentemente selecionados de alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, acilalquil, hidroxi, alcoxi, alcoxialquil, aminoalquil, aminoácido, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), heterociclil(alquil), hidroxialquil, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O -tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcoxi, tri- halometanossulfonil, tri-halometanossulfonamido, um amino, um grupo amino monossubstituído e um grupo amino dissubstituído.
[0011] Conforme usado neste documento, “Ca a Cb” em que “a” e “b” são números inteiros referem-se ao número de átomos de carbono em um grupo alquil, alquenil ou alquinil, ou o número de átomos de carbono no anel de um grupo cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril ou heteroaliciclil. Ou seja, o alquil, alquenil, alquinil, anel(éis) do cicloalquil, anel(éis) do cicloalquenil, anel(éis) do aril, anel(éis) do heteroaril ou anel(éis) do heteroaliciclil pode conter de “a” a “b”, inclusive, átomos de carbono. Assim, por exemplo, um grupo “C1 to C4 alquil” refere-se a todos os grupos alquil tendo de 1 a 4 carbonos, isto é, CH 3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-. Se nenhum “a” e “b” forem designados em relação a um grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril ou heteroaliciclil, o intervalo mais amplo descrito nessas definições deve ser presumido.
[0012] Conforme usado neste documento, “alquil” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que compreende um grupo de hidrocarboneto totalmente saturado (sem ligações duplas ou triplas). O grupo alquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparece aqui, um intervalo numérico como “1 a 20” refere-se a cada número inteiro no intervalo fornecido; por exemplo, “1 a 20 átomos de carbono” significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquil” onde nenhum intervalo numérico. O grupo alquil também pode ser um alquil de tamanho médio com 1 a 10 átomos de carbono. O grupo alquil também pode ser um alquil inferior com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquil dos compostos pode ser designado como “C1-C4 alquil” ou designações semelhantes. Apenas a título de exemplo, “C1-C4 alquil” indica que existem de um a quatro átomos de carbono na cadeia alquil, ou seja, a cadeia alquil é selecionada do grupo que consiste em metil, etil,
propil, isopropil, n- butil, iso-butil, sec-butil e t-butil. Grupos alquil típicos incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, butil terciário, pentil e hexil. O grupo alquil pode ser substituído ou não substituído.
[0013] Conforme usado neste documento, “alquenil” refere-se a um grupo alquil que contém na cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenil incluem alenil, vinilmetil e etenil. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído.
[0014] Conforme usado neste documento, “alquinil” refere-se a um grupo alquil que contém na cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada uma ou mais ligações triplas. Exemplos de alquinis incluem etinil e propinil. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[0015] Conforme usado neste documento, “cicloalquil” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono- ou multicíclico completamente saturado (sem ligações duplas ou triplas). Quando compostos de dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de forma fundida. Os grupos cicloalquil podem conter 3 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 3 a 8 átomos no(s) anel(éis). Um grupo cicloalquil pode ser não substituído ou substituído. Os grupos cicloalquil típicos incluem, mas não estão de forma alguma limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, cicloheptil e ciclo-octil.
[0016] Conforme usado neste documento, “cicloalquenil” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono- ou multicíclico que contém uma ou mais ligações duplas em pelo menos um anel; embora, se houver mais de uma, as ligações duplas não podem formar um sistema de elétrons-pi totalmente deslocalizado em todos os anéis (caso contrário, o grupo seria “aril”, conforme definido neste documento). Os grupos cicloalquenil podem conter 3 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 3 a 8 átomos no(s) anel(éis). Quando compostos de dois ou mais anéis, os anéis podem ser conectados de forma fundida. Um grupo cicloalquenil pode ser não substituído ou substituído.
[0017] Como utilizado neste dcumento, “aril” refere-se a um sistema de anel aromático carbocíclico (todo carbono) monocíclico ou multicíclico (incluindo sistemas de anéis fundidos onde dois anéis carbocíclicos compartilham uma ligação química) que tem um sistema de elétrons-pi totalmente deslocalizado em todos os anéis. O número de átomos de carbono em um grupo aril pode variar. Por exemplo, o grupo aril pode ser um grupo C 6- C14 aril, a C6-C10 aril, ou um grupo C6 aril. Exemplos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a, benzeno, naftaleno e azuleno. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído.
[0018] Como utilizado neste documento, “heteroaril” refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico (um sistema de anel com sistema pi-elétron totalmente deslocalizado) que contém um, dois, três ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, mas não se limitando a, nitrogênio, oxigênio e enxofre. O número de átomos no (s) ane(éis) de um grupo heteroaril pode variar. Por exemplo, o grupo heteroaril pode conter de 4 a 14 átomos no(s) anel(éis), 5 a 10 átomos no(s) anel(éis) ou 5 a 6 átomos no(s) anel(éis). Além disso, o termo “heteroaril” inclui sistemas de anéis fundidos onde dois anéis, como pelo menos um anel aril e pelo menos um anel heteroaril, ou pelo menos dois anéis heteroaril, compartilham pelo menos uma ligação química. Exemplos de anéis heteroaril incluem, mas não estão limitados a, aqueles aqui descritos e os seguintes: furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridazina,, pirimidina, pirazina,
purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina e triazina. Um grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído.
[0019] Como utilizado neste documento, “heterociclil” ou “heteroaliciclil” refere-se a três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, até 18 membros monocíclicos, bicíclicos e sistema de anel tricíclico em que átomos de carbono juntamente com de 1 a 5 heteroátomos constituem o referido sistema de anel. Um heterociclo pode conter opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas situadas de tal forma, no entanto, que um sistema pi-elétron totalmente deslocalizado não ocorre em todos os anéis. O(s) heteroátomo(s) é(são) um elemento diferente de carbono incluindo, mas não se limitando a, oxigênio, enxofre e nitrogênio. Um heterociclo pode conter ainda uma ou mais funcionalidades carbonil ou tiocarbonil, de modo a fazer com que a definição inclua oxo-sistemas e tio-sistemas, tais como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas e carbamatos cíclicos. Quando compostos de dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de forma fundida. Além disso, quaisquer nitrogênios em um heterociclil podem ser quaternizados. Os grupos heterociclil ou heteroalicíclicos podem ser não substituídos ou substituídos. Exemplos de tais grupos “heterociclil” ou “heteroaliciclil” incluem, mas não estão limitados a, aqueles aqui descritos e os seguintes: 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2- dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína, 1,3- oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetra-hidro- 1,4-tiazina, 1,3- tiazinano, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di-hidrouracil, trioxano, hexahidro- 1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, piperidina N-Óxido, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4- piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetra-hidropirano, 4H-
pirano, tetra-hidrotiopirano, tiamorfolina, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, e seus análogos fundidos com benzo (por exemplo, benzimidazolidinona, tetra-hidroquinolina e 3,4-metilenodioxifenil).
[0020] Conforme usado neste documento, “aralquil” e “aril(alquil)” referem-se a um grupo aril conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e o grupo aril de um aralquil podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a benzil, 2-fenilalquil, 3-fenilalquil e naftilalquil.
[0021] Conforme usado neste documento, “heteroaralquil” e “heteroaril (alquil)” referem-se a um grupo heteroaril conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e o grupo heteroaril do heteroaralquil podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a 2-tienilalquil, 3-tienilalquil, furilalquil, tienilalquil, pirrolilalquil, piridilalquil, isoxazolilalquil, imidazolilalquil e seus análogos fundidos com benzo.
[0022] Um “heteroaliciclil(alquil)” e “heterociclil(alquil)” refere-se a um grupo heterocíclico ou heteroalicíclico conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e o heterociclil de um heteroaliciclil(alquil) podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a tetra-hidro-2H-piran-4-il(metil), piperidin-4- il(etil), piperidin-4-il(propil), tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il(metil), e 1,3-tiazinan-4- il(metil).
[0023] “Grupos alquileno inferior” são grupos de ligação -CH2-de cadeia linear, formando ligações para conectar fragmentos moleculares por meio de seus átomos de carbono terminais. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), e butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Um grupo alquileno inferior pode ser substituído pela substituição de um ou mais hidrogênio do grupo alquileno inferior por um substituinte(s) listado(s) na definição de “substituído”.
[0024] Como utilizado neste documento, “alcoxi” refere-se à fórmula – OR em que R é um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil) é definido aqui. Uma lista não limitativa de alcoxi são metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso- butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, fenoxi e benzoxi. Um alcoxi pode ser substituído ou não substituído.
[0025] Como utilizado neste documento, “acil” refere-se a um hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil(alquil), aril(alquil), heteroaril(alquil) ou heterociclil(alquil) conectado, como substituintes, por meio de um grupo carbonil. Exemplos incluem formil, acetil, propanoil, benzoil e acril. Um acil pode ser substituído ou não substituído.
[0026] Conforme utilizado neste documento, “acilalquil” refere-se a um acil conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem aril-C(=O)-(CH2)n- e heteroaril-C(=O)-(CH2)n-, onde n é um número inteiro no intervalo de 1 a 6.
[0027] Conforme usado neste documento, “alcoxialquil” refere-se a um grupo alcoxi conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem C1-4 alquil-O-(CH2)n-, em que n é um número inteiro no intervalo de 1 a 6.
[0028] Conforme utilizado neste documento, “aminoalquil” refere-se a um grupo amino opcionalmente substituído conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. Os exemplos incluem H2N(CH2)n-,em que n é um número inteiro no intervalo de 1 a 6.
[0029] Conforme usado neste documento, “hidroxialquil” refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidroxi. Grupos hidroxialquil exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil e 2,2-di- hidroxietil. Um hidroxialquil pode ser substituído ou não substituído.
[0030] Como utilizado neste documento, “haloalquil” refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalquil, di-haloalquil e tri-haloalquil). Esses grupos incluem, mas não estão limitados a, clorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, cloro-fluoroalquil, cloro-difluoroalquil e 2- fluoroisobutil. Um haloalquil pode ser substituído ou não substituído.
[0031] Conforme utilizado neste documento, “haloalcoxi” refere-se a um grupo alcoxi em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi e tri-haloalcoxi). Esses grupos incluem, mas não estão limitados a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cloro-fluoroalquil, cloro-difluoroalcoxi e 2- fluoroisobutoxi. Um haloalcoxi pode ser substituído ou não substituído.
[0032] Um grupo “sulfenil” refere-se a um grupo “-SR” em que R pode ser hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um sulfenil pode ser substituído ou não substituído.
[0033] Um grupo “sulfinil” refere-se a um grupo “-S(=O)-R” em que R pode ser o mesmo definido em relação ao sulfenil. Um sulfinil pode ser substituído ou não substituído.
[0034] Um grupo “sulfonil” refere-se a um grupo “SO2R” em que R pode ser o mesmo definido em relação ao sulfenil. Um sulfonil pode ser substituído ou não substituído.
[0035] Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo “RC(=O)O-” em que R pode ser hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil), como aqui definido. Um O-carbóxi pode ser substituído ou não substituído.
[0036] Os termos “éster” e “C-carbóxi” referem-se a um grupo “- C(=O)OR” em que R pode ser o mesmo definido em relação a O-carbóxi. Um éster e C-carbóxi podem ser substituídos ou não substituídos.
[0037] Um grupo “tiocarbonil” refere-se a um grupo “-C(=S)R” em que R pode ser o mesmo definido em relação a O-carbóxi. Um tiocarbonil pode ser substituído ou não substituído.
[0038] Um grupo “tri-halometanossulfonil” refere-se a um grupo “X3CSO2-” em que cada X é um halogênio.
[0039] Um grupo “tri-halometanossulfonamido” refere-se a um grupo “X3CS(O)2N(RA)-” em que cada X é um halogênio, e RA hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil).
[0040] O termo “amino”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo –NH2.
[0041] Conforme usado neste documento, o termo “hidroxi” refere-se a um grupo –OH.
[0042] Um grupo “ciano” refere-se a um grupo “-CN”.
[0043] O termo “azido”, conforme usado neste documento, refere-se a umgrupo –N3.
[0044] Um grupo “isocianato” refere-se a um grupo “-NCO”.
[0045] Um grupo “tiocianato” refere-se a um grupo “-CNS”.
[0046] Um grupo “isotiocianato” refere-se a um grupo “-NCS”.
[0047] Um grupo “carbonil” refere-se a um grupo C = O.
[0048] Um grupo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo “-SO2N(RARB)” no qual RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um S- sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[0049] Um grupo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo “RSO2N(RA)-” no qual R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um N- sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[0050] Um grupo “O-carbamil” refere-se a um grupo “-OC(=O)N(RARB)” no qual RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um O- carbamil pode ser substituído ou não substituído.
[0051] Um grupo “N-carbamil” refere-se a um grupo “ROC(=O)N(RA)-” no qual R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um N- carbamil pode ser substituído ou não substituído.
[0052] Um grupo “O-tiocarbamil” refere-se a um grupo “-OC(=S)- N(RARB)” no qual RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um O-tiocarbamil pode ser substituído ou não substituído.
[0053] Um grupo “N-tiocarbamil” refere-se a um grupo “ROC(=S)N(RA)- ” no qual R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um N- tiocarbamil pode ser substituído ou não substituído.
[0054] Um grupo “O-carbamil” refere-se a um grupo -C(=O)N(RARB)” no qual RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um C- amido pode ser substituído ou não substituído.
[0055] Um grupo “N-amido” refere-se a um grupo “RC(=O)N(RA)-” no qual R e RA podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Um N- amido pode ser substituído ou não substituído.
[0056] Um grupo “ureia” refere-se ao grupo “N(R)-C(=O)-NRARB no qual R pode ser hidrogênio ou um alquil, e RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, um alquil, um alquenil, um alquinil, um cicloalquil, um cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil (alquil), aril (alquil), heteroaril (alquil) ou heterociclil (alquil). Uma ureia pode ser substituída ou não substituída.
[0057] O termo “átomo de halogênio” ou “halogênio”, como utilizado neste documento, significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, como flúor, cloro, bromo e iodo.
[0058] Conforme usado neste documento, “--------”indica uma ligação simples ou dupla, a menos que indicado de outra forma.
[0059] Quando o número de substituintes não é especificado (por exemplo, haloalquil), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “haloalquil” pode incluir um ou mais halogênios iguais ou diferentes. Como outro exemplo, “C1-C3 alcoxifenil” pode incluir um ou mais grupos alcoxi iguais ou diferentes contendo um, dois ou três átomos.
[0060] Conforme usado neste documento, as abreviaturas para quaisquer grupos de proteção, aminoácidos e outros compostos são, salvo indicação em contrário, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas ou a Comissão IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica (Ver, Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0061] Como utilizado neste documento, o termo “aminoácido” refere- se a qualquer aminoácido (aminoácidos padrão e não padrão), incluindo, mas não se limitando a, α-aminoácidos, β-aminoácidos, -aminoácidos e - aminoácidos. Exemplos de aminoácidos adequados incluem, mas não estão limitados a, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofanina e valina. Exemplos adicionais de aminoácidos adequados incluem, mas não estão limitados a, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, desidroalanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina e norleucina. Como utilizado neste documento, “aminoácido” também inclui aminoácidos em que o grupo de ácido carboxílico de cadeia principal foi convertido em um grupo éster.
[0062] O termo sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual é administrado e não anula a atividade biológica e as propriedades do composto. Em algumas modalidades, o sal é um sal de adição de ácido do composto. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos pela reação de um composto com ácidos inorgânicos, como ácido hidrohálico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos pela reação de um composto com um ácido orgânico, tal como ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, salicílico ou naftalenossulfônico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos pela reação de um composto com uma base para formar um sal, como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas, como diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, C1-C7 alquilamina, ciclo-hexilamina, trietanolamina, etilenodiamina e sais com aminoácidos, como arginina e lisina.
[0063] Conforme usado neste documento, os termos “células-tronco” se referem às células das quais as células progenitoras são derivadas. As células- tronco são células indiferenciadas que podem se diferenciar em células especializadas e podem se dividir para produzir mais células-tronco. “Células- tronco hematopoiéticas” refere-se a células que podem se autorrenovar, bem como gerar células-filhas de qualquer uma das linhagens hematopoiéticas, incluindo, mas não se limitando a, linfócitos T, linfócitos B, células assassinas naturais, granulócitos basófilos, granulócitos eosinófilos, granulócitos neutrófilos, monócitos, eritrócitos, trombócitos e megacariócitos. As células- tronco hematopoéticas incluem células que expressam CD34 (células CD34+ ). As células CD34+ são normalmente encontradas no cordão umbilical, placenta, perfusato placentário e medula óssea como células-tronco hematopoéticas.
[0064] Conforme usado neste documento, o termo “células progenitoras” refere-se a células que são precursoras de células em diferenciação. A maioria das células progenitoras se diferencia ao longo de uma única linhagem, mas podem ter extensa capacidade proliferativa. As células progenitoras aparecem morfologicamente como células blásticas e, normalmente, não apresentam características específicas da linhagem hematopoiética com a qual estão comprometidas.
[0065] Conforme usado neste documento, o termo “células diferenciadas” refere-se a células hematopoiéticas humanas que têm capacidade proliferativa limitada ou nenhuma. Células diferenciadas representam células finais especializadas que são encontradas no sangue.
[0066] Conforme usado neste documento, o termo “expansão” se refere a um aumento no número de um tipo de célula particular a partir de uma população inicial de células, por exemplo, células-tronco, células-tronco hematopoéticas e células progenitoras.
[0067] Conforme usado neste documento, “autólogo” se refere a células obtidas do mesmo sujeito. Conforme usado neste documento, “alogênico” se refere a células da mesma espécie que diferem geneticamente das células do sujeito.
[0068] Os termos e frases usados neste pedido, e variações dos mesmos, especialmente nas reivindicações anexas, a menos que expressamente declarado de outra forma, devem ser interpretados como abertos em oposição a limitativos. Como exemplos do anterior, o termo “incluindo” deve ser lido como significando “incluindo, sem limitação”, “incluindo, mas não se limitando a” ou semelhantes; o termo ‘compreendendo’, conforme usado neste documento, é sinônimo de ‘incluindo’, ‘contendo’ ou ‘caracterizado por’, e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos ou etapas de método adicionais não solicitados; o termo 'tendo' deve ser interpretado como 'tendo pelo menos;' o termo 'inclui' deve ser interpretado como 'inclui, mas não está limitado a;' o termo 'exemplo' é usado para fornecer instâncias exemplificativos do item em discussão, não uma lista exaustiva ou limitativa; e uso de termos como 'de preferência,’ 'preferido', 'desejado' ou 'desejável', e palavras de significado semelhante não devem ser entendidas como implicando que certas características são críticas, essenciais ou mesmo importantes para a estrutura ou função, mas sim como meramente destinadas a destacar alternativas ou adicionais recursos que podem ou não ser utilizados em uma modalidade particular. Além disso, o termo “compreendendo” deve ser interpretado como sinônimo das frases “tendo pelo menos” ou “incluindo pelo menos”. Quando usado no contexto de um processo, o termo “compreendendo” significa que o processo inclui pelo menos as etapas recitadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto, composição ou dispositivo, o termo “compreendendo” significa que o composto, composição ou dispositivo inclui pelo menos os recursos ou componentes citados, mas também pode incluir recursos ou componentes adicionais. Da mesma forma, um grupo de itens vinculados à conjunção 'e' não deve ser lido como exigindo que todos e cada um desses itens estejam presentes no agrupamento, mas deve ser lido como 'e/ou', a menos que expressamente indicado de outra forma. Da mesma forma, um grupo de itens vinculados à conjunção 'ou' não deve ser lido como exigindo exclusividade mútua entre esse grupo, mas deve ser lido como 'e/ou', a menos que expressamente indicado de outra forma.
[0069] Com relação ao uso de substancialmente quaisquer termos plurais e/ou singulares neste documento, aqueles versados na técnica podem traduzir do plural para o singular e/ou do singular para o plural conforme apropriado ao contexto e/ou pedido. As várias permutações de singular / plural podem ser expressamente estabelecidas neste documento para fins de clareza. Oartigo indefinido “um” ou “uma” não exclui uma pluralidade. Um único processador ou outra unidade pode cumprir as funções de vários itens citados nas reivindicações. O simples fato de certas medidas serem recitadas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação destas medidas não possa ser utilizada com vantagem. Quaisquer sinais de referência nas reivindicações não devem ser interpretados como limitando o escopo.
[0070] Entende-se que, em qualquer composto aqui descrito tendo um ou mais centros quirais, se uma estereoquímica absoluta não for expressamente indicada, então cada centro pode ser independentemente de configuração R ou configuração S ou uma mistura das mesmas. Assim, os compostos fornecidos neste documento podem ser enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, mistura racêmica, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos ou uma mistura estereoisomérica. Além disso, entende-se que, em qualquer composto aqui descrito tendo uma ou mais ligação(ões) dupla(s) gerando isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode ser independentemente E ou Z uma mistura dos mesmos.
[0071] Da mesma forma, entende-se que, em qualquer composto descrito, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0072] Deve ser entendido que, quando os compostos divulgados neste documento têm valências não preenchidas, então as valências devem ser preenchidas com hidrogênios.
[0073] Onde é fornecido um intervalo de valores, entende-se que o limite superior e inferior e cada valor intermediário entre o limite superior e inferior do intervalo estão abrangidos pelas modalidades.
COMPOSTOS FÓRMULA (I)
[0074] Algumas modalidades aqui divulgadas se referem a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
tendo a estrutura:
(I) em que: cada pode representar independentemente uma ligação simples ou dupla; RJ pode ser selecionado do grupo que consiste em –NRaRb, - ORb, e =O; em que se RJ é =O, então unir G e J representa um único vínculo e G é N e o N é substituído por RG; de outra forma unir G e J representa uma ligação dupla e G é N; Ra pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou - (C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: -OH, -O(C1- C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil); -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída pode ser substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1- C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; C1-6 alquil não substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída pode ser substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)- C(=O)NH2; RY e RZ cada um pode estar independentemente ausente ou ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halo, C1-6 alquil, -OH, -O-(C1- 4 alquil), -NH(C1-4 alquil), e -N(C1-4 alquil)2; ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem ser unidos para formar um anel selecionado de: , , , , , , , ,e ; em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -OH, -O-(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, C6-C10 aril não substituído, C6-C10 aril substituído por 1-5 átomos de halo, e -O-(C1-4 haloalquil); e em que se RY e RZ tomados em conjunto , então RJ pode ser -ORb ou =O; Rd pode der hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rm pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil, halo, e ciano; J pode ser C; e X, Y, e Z cada um pode ser independentemente N ou C, em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio.
[0075] Em algumas modalidades, pode representar uma ligação simples. Em outras modalidades, pode representar uma ligação dupla. Em algumas modalidades, a união de Y e Z pode representar uma única ligação.
Em outras modalidades, a união de Y e Z pode representar uma ligação dupla. Em algumas modalidades, ao unir G e J representa uma ligação simples, G pode ser N e o N é substituído por RG. Em outras modalidades, ao unir G e J representa uma ligação dupla, G pode ser N. Em algumas modalidades, ao unir G e J representa uma ligação dupla, então unir J e RJ pode ser uma ligação simples. Em algumas modalidades, ao unir G e J representa uma ligação dupla, então unir J e RJ não pode ser uma ligação dupla. Em algumas modalidades, ao unir J e RJ representa uma ligação dupla, então unir G e J pode ser uma ligação simples. Em algumas modalidades, ao unir J e RJ representa uma ligação dupla, então unir G e J não pode ser uma ligação dupla.
[0076] Em algumas modalidades, RJ pode ser –NRaRb. Em outras modalidades, RJ pode ser -ORb. Em ainda outras modalidades, RJ pode ser =O. Em algumas modalidades, quando RJ é =O, então unir G e J representa uma ligação simples G é N e o N é substituído por RG. Em algumas modalidades, RG é -CH2CH2-C(=O)NH2.
[0077] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio. Em algumas modalidades, Ra pode ser C1-C4 alquil. Por exemplo, Ra pode ser metil, etil, n- propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil.
[0078] Em algumas modalidades, Rb pode ser Rc. Em algumas modalidades, Rb pode ser -(C1-C4 alquil)-Rc. Por exemplo, Rb pode ser -CH2-Rc, - CH2CH2-Rc, -CH2CH2CH2-Rc, ou -CH2CH2CH2CH2-Rc. Em algumas modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser -O(C1-C4 alquil). Em outras modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser -O(C1-C4 haloalquil). Em ainda outras modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser -C(=O)NH2.
[0079] Em algumas modalidades, Rc pode ser –OH. Em algumas modalidades, Rc pode ser -O(C1-C4 alquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser
-O(C1-C4 haloalquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser -C(=O)NH2. Em algumas modalidades, Rc pode ser C6-10 aril não substituído. Em algumas modalidades, Rc pode ser C6-10 aril substituído. Em algumas modalidades, Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, Rc pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, quando uma fração Rc é indicada como substituída, a fração pode ser substituída por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes E. Em algumas modalidades, E pode ser –OH. Em algumas modalidades, E pode ser C1- C4 alquil. Em algumas modalidades, E pode ser C1-C4 haloalquil. Em algumas modalidades, E pode ser -O(C1-C4 alquil). Em algumas modalidades, E pode ser - O(C1-C4 haloalquil).
[0080] Em algumas modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser C6-10 aril não substituído. Em outras modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser C6-10 aril substituído. Em ainda outras modalidades, quando Rb é - CH2CH2-Rc, Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em ainda outras modalidades, Rb pode ser -(C1-C4 alquil)-Rc e Rc pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Quando uma fração Rc é indicada como substituída, a fração pode ser substituída por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes E. Em algumas modalidades, E pode ser –OH. Em outras modalidades, E pode ser C1-C4 alquil. Em ainda outras modalidades, E pode ser C1-C4 haloalquil. Em ainda outras modalidades, E pode ser -O(C1-C4 alquil). Em ainda outras modalidades, E pode ser -O(C1-C4 haloalquil).
[0081] Em algumas modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser fenil. Em outras modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser naftil. Em ainda outras modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser hidroxifenil. Em ainda outras modalidades, quando Rb é -CH2CH2-Rc, Rc pode ser indolil.
[0082] Em algumas modalidades, RK pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, RK pode ser C1-6 alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, RK pode ser metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, terc- butil, pentil (de cadeia ramificada ou linear) ou hexil (de cadeia ramificada ou linear). Em outras modalidades, RK pode ser C1-6 alquil substituído. Em outras modalidades, RK pode ser -NH(C1-4 alquil). Por exemplo, em algumas modalidades, RK pode ser -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(isopropil), ou -NH(sec- butil). Em outras modalidades, RK pode ser -N(C1-4 alquil)2.
[0083] Em algumas modalidades, RK pode ser C6-10 aril não substituído. Em outras modalidades, RK pode ser C6-10 aril substituído. Em outras modalidades, RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em outras modalidades, RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1 -4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Quando uma fração RK é indicada como substituída, a fração pode ser substituída por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes Q. Em algumas modalidades, Q pode ser -OH. Em outras modalidades, Q pode ser C1-4 alquil. Em ainda outras modalidades, Q pode ser C1-4 haloalquil. Em ainda outras modalidades, Q pode ser halo. Em ainda outras modalidades, Q pode ser ciano. Em ainda outras modalidades, Q pode ser -O-(C1-4 alquil). Em ainda outras modalidades, Q pode ser -O-(C1-4 haloalquil).
[0084] Em algumas modalidades, RK pode ser fenil ou naftil. Em outras modalidades, RK pode ser benzotiofenil. Em outras modalidades, RK pode ser benzotiofenil. Em outras modalidades, RK pode ser benzotiofenil. Em ainda outras modalidades, RK pode ser piridinil. Em ainda outras modalidades, RK pode ser piridinil substituído por um ou mais substituintes Q. Por exemplo, R K pode ser metilpiridinil, etilpiridinil cianopiridinil, cloropiridinil, fluoropiridinil ou bromopiridinil.
[0085] Em algumas modalidades, RG pode ser hidrogênio. Em algumas modalidades, RG pode ser C1-4 alquil. Em algumas modalidades, RG pode ser -(C1- 4 alquil)-C(=O)NH2.
[0086] Em algumas modalidades, RY e RZ podem estar ausentes independentemente. Em outras modalidades, RY e RZ podem ser independentemente hidrogênio. Em outras modalidades, RY e RZ podem ser independentemente halo. Em outras modalidades, RY e RZ podem ser independentemente C1-6 alquil. Em outras modalidades, RY e RZ podem ser independentemente –OH. Em ainda outras modalidades, RY e RZ podem ser independentemente -O-(C1-4 alquil). Em outras modalidades, RY e RZ podem ser independentemente -NH(C1-4 alquil). Por exemplo, RY e RZ podem ser independentemente -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(isopropil), ou -NH(sec-butil). Em outras modalidades, RY e RZ pode ser independentemente -N(C1-4 alquil)2.
[0087] Em algumas modalidade, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar um anel. Em algumas modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar
. Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar
. Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em algumas modalidades, quando RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar um anel, o anel pode ser substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C 1-C4 alquil, - N(C1-C4 alquil)2, ciano, fenil não substituído e fenil substituído por 1-5 átomos de halo.
[0088] Em algumas modalidades, quando RY e RZ tomados em conjunto formam , então RJ pode ser -ORb ou =O.
[0089] Em algumas modalidade, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar
. Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar . Em algumas modalidades, quando RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar um anel, o anel pode ser substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1-C4 alquil, -N(C1-C4 alkyl)2, ciano, fenil não substituído e fenil substituído por 1-5 átomos de halo. Em algumas modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser . Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser . Em ainda outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem ser . Em outras modalidades, RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser .
[0090] Em algumas modalidades, Rd pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Rd pode ser C1-C4 alquil. Por exemplo, Rd pode ser metil, etil, n- propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil. Em ainda outras modalidades, Rd pode ser halo. Em outras modalidades, Rd pode ser ciano.
[0091] Em algumas modalidades, Rm pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Rm pode ser C1-C4 alquil. Por exemplo, Rm pode ser metil, etil, n-
propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil. Em ainda outras modalidades, Rm pode ser halo. Por exemplo, Rm pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. Em outras modalidades, Rm pode ser ciano.
[0092] Em algumas modalidades, X, Y, e Z podem ser, cada um, independentemente, N ou C, em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio. Em algumas modalidades, X pode ser N, Y pode ser N e Z pode ser N. Em outras modalidades, X pode ser N, Y pode ser N e Z pode ser CH. Em algumas modalidades, X pode ser N, Y pode ser CH e Z pode ser N. Em ainda outras modalidades, X pode ser CH, Y pode ser N e Z pode ser N. Em ainda outras modalidades, X pode ser CH, Y pode ser CH e Z pode ser N. Em outras modalidades, X pode ser CH, Y pode ser N e Z pode ser CH. Em ainda outras modalidades, X pode ser N, Y pode ser CH e Z pode ser CH. Em outras modalidades, X pode ser CH, Y pode ser CH e Z pode ser CH.
[0093] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionando do grupo que consiste em: -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser selecionando do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionando do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; -NH(C1-4 alquil); - N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração
RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cadda Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG pode ser -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; RY e RZ cada um pode estar independentemente ausente ou ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil, e -NH(C1-4 alquil); ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar um anel selecionado de: , , , , , , , , ,e ; em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -OH, -O-(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, C6-C10 aril não substituído, C6-C10 aril substituído por 1-5 átomos de halo, e -O-(C1-4 haloalquil); Rd pode ser C1-C4 alquil; Rm pode ser ciano; e X, Y, e Z cada um pode ser independentemente N ou C, em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio.
[0094] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - CH2CH2-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: fenil não substituído, fenil substituído, indolil e -C(=O)NH2; RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, metil, piridinil substituído, benzotiofenil não substituído e -NH(C1-C4 alquil); RG pode ser -CH2CH2-C(=O)NH2; RY pode ser - NH(C1-C4 alquil); RZ pode estar ausente ou hidrogênio; ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem ser unidos para formar um anel selecionado de: , , , , , , , , ,e ; em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente de C1-C4 alquil, -N(C1-C4 alquil)2, ciano, fenil não substituído e fenil substituído por 1-5 átomos de halo; Rd pode ser C1-C4 alquil; Rm pode ser ciano; e X pode ser N ou CH.
[0095] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; ou R c pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; ou RK cum heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; substituído por um ou mais Q, em que Q pode ser selecionado de ciano, halo ou C1-C4 alquil; RY e RZ tomados em conjunto podem ser , , , .
[0096] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; ou Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser hidrogênio, C1-4 alquil, ou heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e RY e RZ tomados em conjunto podem ser , , ou .
[0097] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; ou R c pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser hidrogênio, C1-4 alquil, ou heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e RY e RZ tomados em conjunto podem ser , ou .
[0098] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído; substituído por um ou mais E, em que E pode ser –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY pode ser -NH(C1-4 alquil); RZ pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; Z pode ser C; e unir Y e Z pode ser uma ligação dupla. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 4-(2-((2- (benzo[b]tiofen-3-il)-6-(isopropilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenol.
[0099] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc, Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E pode ser –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados em conjunto são ; em que o anel é substituído por C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)- 7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol.
[0100] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc, Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E pode ser –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados juntos são ; Rd pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol.
[0101] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc, Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E pode ser –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados em conjunto são ; Rd pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4- hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona.
[0102] Em algumas modalidades, quando RJ é –ORb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser -C(=O)NH2; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; R Y e RZ tomados em conjunto podem ser ; Rd pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z é C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 3-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6- il)oxi)propanamida.
[0103] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK é heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o referido anel é substituído por -N(C1-4 alquil)2; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z é C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-8- (dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol.
[0104] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; onde uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é ciano; RY pode ser -NH(C1- 4 alquil); RZ pode estar ausente; J pode ser C; X pode ser C; Y pode ser C; Z pode ser N; e unir Y e Z pode ser uma ligação dupla. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 5-(2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-6-(sec- butilamino)pirimidin-4-il)nicotinonitrila.
[0105] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser C1-6 alquil não substituído; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel é substituído por C6-C10 aril não substituído; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-
amina.
[0106] Em algumas modalidades, quando RJ pode ser –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser hidrogênio; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel é substituído por C6-C10 aril; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2- (1H-indol-3-il)etil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
[0107] Em algumas modalidades, quando RJ é =O; G pode ser N substituído por RG; unir G e J pode ser uma ligação simples; RG pode ser - (C1-4 alquil)-C(=O)NH2; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; Rd pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 3-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6-oxo- 6,9-di-hidro-1H-purin-1-il)propanamida.
[0108] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser – CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q pode ser halo; R Y e RZ tomados em conjunto pode ser ; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4-amina.
[0109] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G é N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2- Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q pode ser ciano; R Y e RZ tomados em conjunto podem ser ; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 5-(4-((2- (1H-indol-3-il)etil)amino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila.
[0110] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; RK pode ser -NH(C1-4 alquil); RY e RZ tomados em conjunto pode ser ; J pode ser C; X podem ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-N2-(sec-
butil)quinazolina-2,4-diamina.
[0111] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril subsituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel é substituído por ciano; Rd pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 2- (benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila.
[0112] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel é substituído por C1-4 alquil; J pode ser C; X pode ser C; Y pode ser N; e Z pode ser C; em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2-(1H-indol-3- il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina.
[0113] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N;
unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R Y e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel pode ser substituído por C1-4 alquil; J pode ser C; X pode ser C; Y pode ser N; e Z pode ser C; em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 4-(2-((6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8- il)amino)etil)fenol.
[0114] Em algumas modalidades, quando RJ pode ser –NRaRb; G é N; unir G e J representa uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é ciano; R Y e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel é substituído por C1-C4 alquil;J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) pode ser 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-7- isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila.
[0115] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J representa uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é halo; R Y e RZ tomados em conjunto pode ser ; em que o anel é substituído por C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3- il)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidina-4-amina.
[0116] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é halo; R Y e RZ tomados em conjunto pode ser ; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2- (1H-indol-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
[0117] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é C1-C4 alquil; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amine.
[0118] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é C1-C4 alquil; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; em que o anel é substituído por C1- C4 alquil J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7- isopropil-2-(5-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina.
[0119] Em algumas modalidades, quando R J é –NRaRb; G é N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2- Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é ciano; RY e RZ tomados em conjunto podem ser ; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser 5-(4-((2-(1H-indol-3- il)etil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila.
[0120] Em alguns casos, é fornecido aqui o composto de Fórmula (I), em que o composto pode ser selecionado de: 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(isopropilamino)pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol; 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 3-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6-il)oxi)propanamida; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-8-(dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; 5-(2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-6-(sec-butilamino)pirimidin-4- il)nicotinonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 3-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6-oxo-6,9-di-hidro-1H-purin-1- il)propanamida; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4-amina; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila;
N4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-N2-(sec-butil)quinazolina-2,4-diamina; 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-8-amina; 4-(2-((6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8- il)amino)etil)fenol; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2- il)nicotinonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-isopropiltieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5-metilpiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. FÓRMULA (I-A)
[0121] Em algumas modalidades aqui fornecidas, o composto de Fórmula (I) pode ter a estrutura de Fórmula (I-A): (I-A), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: RJ pode ser – NRaRb; Ra pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-
10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, cyano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); Y e Z pode cada um ser C; X pode ser N ou CH; W pode ser O ou S; e R e pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil.
[0122] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Ra pode ser C1-C4 alquil.
[0123] Em algumas modalidades, Rb pode ser -(C1-C4 alquil)-Rc. Por exemplo, Rb pode ser -CH2-Rc, -CH2CH2-Rc, -CH2CH2CH2-Rc, ou -CH2CH2CH2CH2-Rc.
[0124] Em algumas modalidades, Rc pode ser –OH. Em algumas modalidades, Rc pode ser -O(C1-C4 alquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser -O(C1-C4 haloalquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser -C(=O)NH2. Em algumas modalidades, Rc pode ser C6-10 aril não substituído. Em algumas modalidades, Rc pode ser C6-10 aril substituído. Em algumas modalidades, Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, Rc pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, quando uma fração Rc é indicada como substituída, a fração pode ser substituída por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes E. Em algumas modalidades, E pode ser –OH. Em algumas modalidades, E pode ser C1- C4 alquil. Em algumas modalidades, E pode ser C1-C4 haloalquil. Em algumas modalidades, E pode ser -O(C1-C4 alquil). Em algumas modalidades, E pode ser - O(C1-C4 haloalquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser fenil. Em outras modalidades, Rc pode ser hidroxifenil. Em ainda outras modalidades, Rc pode ser indolil.
[0125] Em algumas modalidades, RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros com 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído pode ser substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil). Em algumas modalidades, RK pode ser piridinil. Em ainda outras modalidades, RK pode ser piridinil substituído por um ou mais substituintes Q. Por exemplo, RK pode ser metilpiridinil, etilpiridinil cianopiridinil, cloropiridinil, fluoropiridinil ou bromopiridinil.
[0126] Em algumas modalidades, Re pode ser hidrogênio. Em algumas modalidades, Re pode ser C1-C4 alquil. Por exemplo, Re pode ser metil, etil, n- propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil.
[0127] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1- C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); e Re pode ser C1-C4 alquil.
[0128] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (CH2-CH2)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E pode ser -OH; RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: benzotiofenil não substituído e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um substituinte Q, em que Q pode ser selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil, halo, e ciano; e Re pode ser isopropil.
[0129] Em algumas modalidades, quando W é O, RJ pode ser –NRaRb; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser -CH2CH2-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, e -O(C1-C4 alquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que um RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: - C1-4 alquil, halo, ciano, e -O-(C1-4 alquil); Y e Z pode ser cada um C; X pode ser N ou CH; e Re pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil.
[0130] Em algumas modalidades, quando W é S, RJ pode ser –NRaRb; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser -CH2CH2-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicado como substituído é substituído por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser selecionados independentemente do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, e -O(C1-C4 alquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em: - C1-4 alquil, halo, ciano, e -O-(C1- 4 alquil); Y e Z pode, cada um, ser C; X pode ser N ou CH; e Re pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil.
[0131] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hirogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é C1-C4 alquil; W pode ser S; Re pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5-metilpiridin-3- il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina.
[0132] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é ciano; W pode ser S; Re pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-7-isopropiltieno[3,2- d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila.
[0133] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hirogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais
Q, em que Q é halo; W pode ser S; Re pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7- isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina.
[0134] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc, Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E pode ser –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; W pode ser S; Re pode ser C1-C4 alquil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7- isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol.
[0135] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hirogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é halo; W pode ser O; Re pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)furo[3,2- d]pirimidin-4-amina.
[0136] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K pode ser heteroaril substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração R K indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é C1-C4 alquil; W pode ser O; Re pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser N-(2-(1H- indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina.
[0137] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G é N; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1- 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q é ciano; W pode ser O; Re pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A) pode ser 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila.
[0138] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5-metilpiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2- il)nicotinonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-isopropiltieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4- amina;
N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; e 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila. FÓRMULA (I-B)
[0139] Em outras modalidades fornecidas neste documento, o composto de Fórmula (I) pode ter a estrutura de Fórmula (I-B): (I-B) incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Ra pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou -(C1-4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: -OH, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil); -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; C1-6 alquil substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; Rf pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, C6-C10 aril não substituído, e C6-C10 aril substituído por 1-5 átomos de halo; U pode ser N ou CRU; V pode ser S ou NRV; RU pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, halo, e ciano; RV pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; em que quando U é CRU e V é NRV, RU é selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil, halo, e ciano; Y e Z pode, cada um, ser C; e X pode ser N ou CH.
[0140] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Ra pode ser C1-C4 alquil.
[0141] Em algumas modalidades, Rb pode ser -(C1-C4 alquil)-Rc. Por exemplo, Rb pode ser -CH2-Rc, -CH2CH2-Rc, -CH2CH2CH2-Rc, ou -CH2CH2CH2CH2-Rc. Em certas modalidades, Rb pode ser -(CH2CH2)-Rc. Em certas modalidades, Rb pode ser -(CH2CH2)-C(=O)NH2. Em certas modalidades, Rb pode ser -(CH2CH2)- (indolil). Em certas modalidades, Rb pode ser -(CH2CH2)-(hidroxifenil).
[0142] Em algumas modalidades, Rc pode ser –OH. Em algumas modalidades, Rc pode ser -O(C1-C4 alquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser -O(C1-C4 haloalquil). Em algumas modalidades, Rc pode ser -C(=O)NH2. Em algumas modalidades, Rc pode ser C6-10 aril não substituído. Em algumas modalidades, Rc pode ser C6-10 aril substituído. Em algumas modalidades, Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, Rc pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Em algumas modalidades, quando uma fração Rc é indicada como substituída, a fração pode ser substituída por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes E. Em algumas modalidades, E pode ser –OH. Em algumas modalidades, E pode ser C1-
C4 alquil. Em algumas modalidades, E pode ser C1-C4 haloalquil. Em algumas modalidades, E pode ser -O(C1-C4 alquil). Em algumas modalidades, E pode ser - O(C1-C4 haloalquil).
[0143] Em algumas modalidades, RK pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, RK pode ser C1-C4 alquil. Por exemplo, RK pode ser metil, etil, n- propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil. Em algumas modalidades, RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído pode ser substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil). Em certas modalidades, RK pode ser benzotiofenil. Em outras modalidades, RK cpode ser piridinil substituído por um ou mais substituintes Q. Por exemplo, RK pode ser metilpiridinil, etilpiridinil cianopiridinil, cloropiridinil, fluoropiridinil ou bromopiridinil.
[0144] Em algumas modalidades, RG pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2. Em certas modalidades, RG pode ser -(CH2CH2)-C(=O)NH2.
[0145] Em algumas modalidades, Rf pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Rf pode ser C1-4 alquil. Por exemplo, Rf pode ser metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil. Em algumas modalidades, Rf pode ser C6-C10 aril não substituído. Em outras modalidades, Rf pode ser C6-C10 aril substituído por 1-5 átomos halo. Em certas modalidades, Rf pode ser fenil substituído por 1-5 átomos halo. Em certas modalidades, Rf pode ser fluorofenil.
[0146] Em algumas modalidades, U pode ser N. Em outras modalidades,
U pode ser CRU.
[0147] Em algumas modalidades, V pode ser S. Em outras modalidades, V pode ser NRV.
[0148] Em algumas modalidades, RU pode ser hidrogênio. Em algumas modalidades, RU pode ser C1-4 alquil. Em outras modalidades, RU pode ser halo. Por exemplo, RU pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. Em ainda outras modalidades, RU pode ser ciano.
[0149] Em algumas modalidades, RV pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, RV pode ser C1-4 alquil. Por exemplo, RV pode ser metil, etil, n- propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil. Em algumas modalidades, Y e Z podem ser C e X podem ser N. Em outras modalidades, Y e Z podem ser C e X podem ser CH.
[0150] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-4 alquil)-Rc; Rcpode ser selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2, C6- 10 aril; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída pode ser substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1- C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que um; em que o heteroaril substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo,
ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG é C1-4 alquil ou -(C1-4 alquil)- C(=O)NH2; Rf pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenil não substituído e fenil substituído por 1-5 átomos de halo; Y e Z pode ser, cada um, C; e X pode ser CH.
[0151] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (CH2-CH2)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2, fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E pode ser -OH; RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: benzotioenil não substituído e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um substituinte Q, em que Q pode ser selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil, halo, e ciano; RG pode ser - (CH2CH2)-C(=O)NH2; Rf pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenil e fluorofenil; Y e Z cada um pode ser C; e X pode ser CH.
[0152] Em algumas modalidades, quando V é S, Ra pode ser hidrogênio C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou -(CH2-CH2)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril não substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, e -O(C1-C4 alquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; C1-6 alquil substituído; -NH(C1-4 alquil); e -N(C1-4 alquil)2; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: - OH, C1-4 alquil, halo, ciano, e -O-(C1-4 alquil; RG pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; Rf pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, C6-C10 aril não substituído, e C6-C10 aril substituído por 1-5 átomos de halo; U pode ser CRU; RU pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, halo, e ciano; Y e Z pode, cada um, ser C; e X pode ser N.
[0153] Em algumas modalidades, quando V é NRV, Ra pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou -(CH2-CH2)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6- 10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4, e -O(C1-C4 alquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6- 10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído com 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, halo, ciano, e -O-(C1-4 alquil); RG pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; Rf pode ser hidrogênio; U pode ser N ou CRU; RU pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil, halo, e cyano; RV pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Y e Z pode, cada um ser C; e X pode ser N ou CH.
[0154] Em algumas modalidades, quando RJ é –ORb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser -
C(=O)NH2; RK pode heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1- 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; U pode N; V pode ser NRv; Rv pode ser C1-C4 alquil; Rf pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-B) pode ser 3-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6- il)oxi)propanamida.
[0155] Em algumas modalidades, quando RJ é =O; G pode ser N substituído por RG; unir G e J pode ser uma ligação simples; RG pode ser - (C1-4 alquil)-C(=O)NH2; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; U pode ser N; V pode ser NRv; Rv pode ser C1-C4 alquil; Rf pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-B) pode ser 3-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6- oxo-6,9-di-hidro-1H-purin-1-il)propanamida.
[0156] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação simples; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; U pode ser CRu; Ru pode ser ciano; V pode ser NRv; Rv pode ser C1-C4 alquil; Rf pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-B) pode ser 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4- hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila.
[0157] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação simples; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R K podeser
C1-6 alquil não substituída; U pode ser CRu; Ru pode ser hidrogênio; V pode ser S; Rf pode ser fenil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-B) pode ser N-(2-(1H-indol-3- il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
[0158] Em algumas modalidades, quando RJ pode ser –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação simples; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser hidrogênio; U pode ser CRu; Ru pode ser hidrogênio; V pode ser S; Rf pode ser fluorofenil; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-B) pode ser N-(2-(1H-indol-3- il)etil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
[0159] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser selecionado do grupo que consiste em: 3-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6-il)oxi)propanamida; 3-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6-oxo-6,9-di-hidro-1H-purin-1- il)propanamida; 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; e N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina. FÓRMULA (I-C)
[0160] Em ainda outras modalidades fornecidas neste documento, o composto de Fórmula (I) pode ter a estrutura de Fórmula (I-C):
(I-C), incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: RJ pode ser –NRaRb; Ra pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído;-NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); A pode ser N ou CH; B pode ser N ou CH; Rg pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -N(C1-4 alquiel)2; Y e Z pode, cada um, ser C; e X pode ser N ou CH.
[0161] Em algumas modalidades, RK pode ser -NH(C1-4 alquil). Por exemplo, em algumas modalidades, RK pode ser -NH(CH3), -NH(CH2CH3), - NH(isopropil), ou -NH(sec-butil). Em algumas modalidades, RK pode ser benzotiofenil não substituído. Em outras modalidades, RK pode ser piridinil substituído. Por exemplo, RK pode ser metilpiridinil, etilpiridinil, cianopiridinil, cloropiridinil, fluoropiridinil ou bromopiridinil.
[0162] Em algumas modalidades, A pode ser N e B pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser N e B pode ser CH. Em ainda outras modalidades, A pode ser CH e B pode ser N. Em ainda outras modalidades, A pode ser CH e B pode ser CH.
[0163] Em algumas modalidades, Rg pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Rg pode ser -N(C1-4 alquil)2. Em certas modalidades, Rg pode ser - N(CH3)2.
[0164] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-C4 alquil)-Rc; Rcpode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros possuindo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos seleccionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc moiety indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1- C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: -NH(C1-4 alquil); heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído com 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); e Rg pode ser hidrogênio ou -N(C1-4 alquil)2.
[0165] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: -NH(C1-4 alquil); benzotiofenil não substituído; e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1- g 4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); e R pode ser hidrogênio ou -N(C1-4 alquil)2.
[0166] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (CH2CH2)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E pode ser -OH; RK pode ser selecionado do grupo que consiste em -NH(sec-butil); benzotioenil não substituído e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil, halo, e ciano; e Rg pode ser hidrogênio ou -N(CH3)2.
[0167] Em algumas modalidades, quando A é C e B é C, R J pode ser – NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; ou heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; Rg pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z é C.
[0168] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK é heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; A pode ser N; B pode ser N; Rg pode ser -N(C1-4 alquil)2; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z é C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-C) pode ser 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-8- (dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol.
[0169] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; onde uma fração RK moiety indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q pode ser halo; A pode ser CH; B pode ser CH; R g pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-C) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2- (5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4-amina.
[0170] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G é N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2- Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; RK pode ser heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais Q, em que Q pode ser ciano; A pode ser CH; B pode ser CH; Rg pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; e Z pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-C) pode ser 5-(4-((2- (1H-indol-3-il)etil)amino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila.
[0171] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; RK pode ser -NH(C1-4 alquil); A pode ser CH; B pode ser CH; Rg pode ser hidrogênio; J pode ser C; X pode ser N; Y pode ser C; eZ pode ser C. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-C) pode ser N4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-N2-(sec- butil)quinazolina-2,4-diamina.
[0172] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-C), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-8-(dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4-amina; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila; e N4-(2-(1H-indol-3-yl)etil)-N2-(sec-butil)quinazolina-2,4-diamina. FÓRMULA (I-D)
[0173] Em ainda outras modalidades fornecidas neste documento, o composto de Fórmula (I) pode ter a estrutura de Fórmula (I-D): (I-D), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R J pode ser –NRaRb; Ra pode ser hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb pode ser Rc ou -(C1-4 alquil)- Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); Rh pode ser hidrogênio ou C1-4 alquil; D pode ser N ou CH; Y pode ser N; Z pode ser C; e X pode ser N ou CH.
[0174] Em algumas modalidades, Rh pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, Rh pode ser C1-4 alquil. Por exemplo, Rh pode ser metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil ou terc-butil.
[0175] Em algumas modalidades, D pode ser N. Em outras modalidades, D pode ser CH.
[0176] Em algumas modalidades, quando D é N, Y pode ser N, Z pode ser C e X pode ser N. Em outras modalidades, quando D é N, Y pode ser N, Z pode ser C e X pode seja CH. Em algumas modalidades, quando D é CH, Y pode ser N, Z pode ser C e X pode ser N. Em outras modalidades, quando D é CH, Y pode ser N, Z pode ser C e X pode ser CH.
[0177] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-4 alkyl)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1- 4 haloalquil); e Rh pode ser hidrogênio ou C1-4 alquil.
[0178] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (C1-C4 alquil)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um ou mais substituintes E, em que cada E pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1- C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK pode ser benzotiofenil não substituído; e Rh pode ser hidrogênio ou C1-4 alquil.
[0179] Em algumas modalidades, Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser - (CH2-CH2)-Rc; Rc pode ser selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E pode ser -OH; RK pode ser benzotiofenil não substituído; e Rh pode ser hidrogênio ou C1-4 alquil.
[0180] Em algumas modalidades, quando D é N; RJ é –NRaRb; G pode ser
N; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; ou C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; R h pode ser C1-4 alkyl; J pode ser C; X pode ser C; Y pode ser N; e Z pode ser C; em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio.
[0181] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S ou C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; D pode ser N; Rh pode ser C1-4 alquil; J pode ser C; X pode ser C; Y pode ser N; e Z pode ser C; em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-D) pode ser N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3- isopropilimidao[1,5-a]pirazin-8-amina.
[0182] Em algumas modalidades, quando RJ é –NRaRb; G pode ser N; unir G e J pode ser uma ligação dupla; Ra pode ser hidrogênio; Rb pode ser –CH2CH2-Rc; Rc pode ser C6-10 aril substituído, substituído por um ou mais E, em que E é –OH; RK pode ser heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; D pode ser N; Rh pode ser C1-4 alquil; J pode ser C; X pode ser C; Y pode ser N; e Z pode ser C; em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio. Em algumas modalidades, o composto de
Fórmula (I-D) pode ser 4-(2-((6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-8-il)amino)etil)fenol.
[0183] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina; e 4-(2-((6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)amino)etil)fenol.
SÍNTESE
[0184] Os compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D) e aqueles aqui descritos podem ser preparados de várias maneiras. Vias sintéticas gerais para os compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), e alguns exemplos de materiais de partida usados para sintetizar os compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D) são mostrados e descritos aqui. As rotas mostradas e descritas neste documento são apenas ilustrativas e não pretendem, nem devem ser interpretadas, para limitar o escopo das reivindicações de qualquer maneira que seja. Os versados na técnica serão capazes de reconhecer modificações das sínteses divulgadas e conceber rotas alternativas com base nas divulgações deste documento; todas essas modificações e rotas alternativas estão dentro do escopo das reivindicações.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0185] Algumas modalidades aqui descritas se referem a uma composição farmacêutica, que pode incluir uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui descritos (por exemplo, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um transportador, diluente, excipiente ou combinação farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0186] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de um ou mais compostos aqui divulgados com outros componentes químicos, tais como diluentes ou transportadores. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. As composições farmacêuticas também podem ser obtidas pela reação de compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido salicílico. As composições farmacêuticas serão geralmente adaptadas à via de administração específica pretendida.
[0187] O termo “fisiologicamente aceitável” define um transportador, diluente ou excipiente que não anula a atividade biológica e as propriedades do composto, nem causa danos ou lesões apreciáveis a um animal ao qual se destina a administração da composição.
[0188] Conforme usado neste documento, um “transportador” se refere a um composto que facilita a incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, sem limitação, dimetil sulfóxido (DMSO) é um transportador comumente utilizado que facilita a absorção de muitos compostos orgânicos em células ou tecidos de um sujeito.
[0189] Conforme usado neste documento, um “diluente” se refere a um ingrediente em uma composição farmacêutica que carece de atividade farmacológica apreciável, mas pode ser farmaceuticamente necessário ou desejável. Por exemplo, um diluente pode ser usado para aumentar o volume de uma droga potente cuja massa é muito pequena para fabricação e/ou administração. Também pode ser um líquido para a dissolução de uma droga a ser administrada por injeção, ingestão ou inalação. Uma forma comum de diluente na técnica é uma solução aquosa tamponada tal como, sem limitação, solução salina tamponada com fosfato que imita o pH e a isotonicidade do sangue humano.
[0190] Conforme usado neste documento, um “excipiente” refere-se a uma substância essencialmente inerte que é adicionada a uma composição farmacêutica para fornecer, sem limitação, volume, consistência, estabilidade, capacidade de ligação, lubrificação, capacidade de desintegração, etc., à composição. Um “diluente” é um tipo de excipiente.
[0191] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um paciente humano per se, ou em composições farmacêuticas onde são misturadas com outros ingredientes ativos, como em terapia de combinação, ou transportadores, diluentes, excipientes ou combinações dos mesmos. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. As técnicas de formulação e administração dos compostos aqui descritos são conhecidas dos versados na técnica.
[0192] As composições farmacêuticas divulgadas neste documento podem ser fabricadas de uma maneira que seja conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drageias, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão. Além disso, os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para atingir a finalidade pretendida. Muitos dos compostos usados nas combinações farmacêuticas aqui divulgadas podem ser fornecidos como sais com contra-íons farmaceuticamente compatíveis.
[0193] Existem várias técnicas de administração de um composto na técnica, incluindo, mas não se limitando a, administração oral, retal, pulmonar, tópica, aerossol, injeção e administração parenteral, incluindo injeção intramuscular, subcutânea, intravenosa, intramedular, intratecal, intraventricular direta, injeções intraperitoneais, intranasais e intraoculares.
[0194] Pode-se também administrar o composto de maneira local, em vez de sistêmica, por exemplo, por meio de injeção ou implantação do composto diretamente na área afetada, muitas vezes em um depósito ou formulação de liberação sustentada. Além disso, pode-se administrar o composto em um sistema de distribuição de droga direcionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com um anticorpo específico de tecido. Os lipossomas serão direcionados e absorvidos seletivamente pelo órgão. Por exemplo, a administração intranasal ou pulmonar para direcionar uma infecção respiratória pode ser desejável.
[0195] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem de bolha. A embalagem ou dispositivo dispensador podem ser acompanhados por instruções para administração. A embalagem ou dispensador pode também ser acompanhado de uma notificação associada ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cuja nota reflete a aprovação pela agência da forma da droga para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para drogas prescritas ou a inserção do produto aprovado. As composições que podem incluir um composto aqui descrito formulado em um transportador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
MÉTODOS DE USO
[0196] Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método de uso de um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou sais farmaceuticamente aceitáveis para estimular a expansão das células. Em algumas modalidades, o método compreende contatar células com um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D). Em algumas modalidades, a expansão de células usando um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I- D), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, resulta em um aumento no número de células. Em algumas modalidades, o número de células pode ser aumentado aumentando o número de divisões celulares.
[0197] Em algumas modalidades, as células podem ser células-tronco, por exemplo, células-tronco hematopoiéticas. Em outras modalidades, as células podem ser células progenitoras. Em algumas modalidades, o método de expansão celular pode ser um método in vivo. Em algumas modalidades, o método de expansão celular pode ser um método in vitro. Em algumas modalidades, o método de expansão celular pode ser um método ex vivo.
[0198] A expansão das populações de células pode fornecer células para o tratamento de uma variedade de doenças ou distúrbios. Para muitos desses tratamentos, um número relativamente grande de células deve ser isolado. O número de células disponíveis costuma ser uma limitação clínica para procedimentos como o transplante de células. Por exemplo, estima-se que cerca de um quarto dos transplantes de células-tronco doadoras autólogas não pode ser realizado devido à disponibilidade insuficiente de células. Além disso, menos de 25% dos pacientes que precisam de transplantes de células-tronco alopáticas podem encontrar um doador adequado. Os compostos de Fórmula (I), (I-A), (I- B), (I-C), ou (I-D) podem ser usados para expandir o número de células-tronco. Além disso, os compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D) podem ser usados para aumentar o número de outras células clinicamente úteis, incluindo, mas não se limitando a células progenitoras e células diferenciadas, tais como células hematopoiéticas diferenciadas.
[0199] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (I-A), (I- B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser usados para expandir populações de células para transplante para um sujeito. Em algumas modalidades, o transplante pode ser um transplante autólogo. Em outras modalidades, o transplante pode ser um transplante alogênico. Em algumas modalidades, as doenças ou distúrbios que podem ser tratados por transplante de células incluem, mas não estão limitados a, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrose aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia aguda indiferenciada, adrenoleucodistrofias, amiloidose, esclerose lateral amiotrófica, anemia aplástica, doença de Alzheimer, ataxia, paralisia cerebral, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença arterial coronariana, diabetes tipo 1, doença de Crohn, anemia de Fanconi, fibromialgia, doença de Gaucher, tumores de células germinativas, doença do enxerto contra hospedeiro, linfo-histiocitose hemofagocítica, doença de Hodgkin, Síndrome de Hurler, doença renal, doença de Krabbe, doença hepática, leucodistrofismo metacromático, mucopolissacaridose, distrofia muscular, distúrbios mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicas, mieloma múltiplo, esclerose múltipla, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, osteoartrite, doença de Parkinson, hemoglobinúria paroxística noturna, aplasia pura de glóbulos vermelhos, artrite reumatoide, esclerodermia, disfunção sexual, imunodeficiência combinada grave, anemia falciforme, lesões da medula espinhal, acidente vascular cerebral, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, talassemia maior e síndrome de Wiskott-Aldrich.
[0200] Em algumas modalidades, o contato das células com um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode resultar no aumento ou expansão do número de células em cerca de 10 a cerca de 50.000 vezes. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui descrito pode aumentar ou expandir o número de células em 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000,
8.000, 9.000, 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.000 ou
50.000 vezes, ou dentro de um intervalo definido por quaisquer dois dos valores acima mencionados. Em algumas modalidades, as células podem ser células- tronco ou células progenitoras. Em algumas modalidades, as células-tronco podem ser células-tronco hematopoiéticas.
[0201] Em algumas modalidades, contatar células com um composto de Fórmula (I) é seguido por, ou realizado ao mesmo tempo, contatar as células com condições, por exemplo, citocinas, etc., que promovem a diferenciação em uma população de células diferenciadas desejada para produzir uma população de células diferenciadas. Em algumas modalidades, a população de células diferenciadas é uma população de células hematopoiéticas.
[0202] Em algumas modalidades, o aumento no número de células- tronco hematopoiéticas pode ser determinado pela contagem do número de células CD34+ em uma população de células tratada com um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D). Por exemplo, um aumento no número de células CD34+ em 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 2, 3, 5 ou 10 vezes, ou maior em comparação com o número de células CD34+ em uma população sem expansão pode ser indicativo de expansão de células-tronco hematopoéticas.
[0203] Em algumas modalidades, o aumento no número de células- tronco hematopoiéticas pode ser determinado pela contagem do número de células CD34+ em uma população de células tratada com um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D). Por exemplo, um aumento no número de células CD34+ em 1,05, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 2, 3, 5 ou 10 vezes, ou maior em comparação com o número de células CD34+ em uma população sem expansão pode ser indicativo de expansão de células-tronco hematopoéticas.
[0204] Ao expandir uma determinada população de células, as células podem ser colhidas. A colheita é realizada separando a cultura de células do meio de cultivo. Várias técnicas podem ser usadas para colher as células. Por exemplo, a colheita pode ser realizada usando métodos incluindo, mas não se limitando a, centrifugação, microfiltração, filtração de profundidade, flitração de fluxo tangencial, filtração através de membranas de tamanho de poro absoluto ou qualquer combinação dos mesmos. Uma vez colhidas, as células podem ser expandidas ou congeladas para uso posterior.
[0205] Em algumas modalidades, a população de células pode ser células-tronco, por exemplo, células-tronco hematopoiéticas. Em outras modalidades, a população de células pode ser células progenitoras. Em outras modalidades, a população de células pode ser células hematopoiéticas diferenciadas. Em algumas modalidades, a população de células pode ser derivada da medula óssea. Em outras modalidades, a população de células pode ser derivada do sangue do cordão umbilical. Em outras modalidades, a população de células pode ser derivada da placenta ou do perfusato placentário. Em algumas modalidades, a população de células pode ser derivada de sangue periférico.
[0206] A cultura de células é um método pelo qual as populações de células são cultivadas sob condições controladas. Em geral, a cultura de células é realizada in vitro. A cultura de células (por exemplo, células-tronco, células- tronco hematopoiéticas ou células progenitoras) pode ser realizada em condições conhecidas do versado na técnica. Por exemplo, o teor de CO2 e O2, meio nutritivo, duração, etc. pode ser determinado por um versado na técnica e varia dependendo da população de células iniciais. Em algumas modalidades, as condições de cultivo podem compreender o uso de várias citocinas e/ou fatores de crescimento que incluem, mas não estão limitados a, G-CSF, GM-CSF, SCF, FLT3-L, trombopoietina, eritropoietina, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11 e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, as condições de cultura podem compreender citocinas e/ou fatores de crescimento, como geralmente conhecido na técnica.
[0207] Em algumas modalidades, a expansão das células usando um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser realizada em uma variedade de meios de crescimento. Um meio de crescimento é um sólido, líquido ou semissólido projetado para apoiar o crescimento de células. Em algumas modalidades, a expansão das células pode ser realizada em um meio basal. Em geral, um meio basal pode compreender aminoácidos, fontes de carbono, vitaminas, proteínas séricas, vários sais, cátions divalentes (por exemplo, Ca2+, Mg2+, Mn2+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+), e tampões e qualquer outro elemento adequado para uso na expansão de células. Exemplos de meio basal apropriado para um método de expansão de populações de células aqui fornecidos incluem, mas não estão limitados a, StemSpan® H3000-Meio definido, CellGro® SCGM, StemPro®-34 SFM, StemSpan® SFEM—Meio de expansão sem soro, Clonetics® Meio de crescimento de linfócitos-3 LGM-3®, e PluriSTEM™ Meio ES / iPS humano.
[0208] Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser adicionados a um meio de crescimento. Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D) podem estar presentes no meio a uma concentração de pelo menos 1 pM, pelo menos 5 pM, pelo menos 10 pM, pelo menos 20 pM, pelo menos 50 pM, pelo menos 100 pM, pelo menos 200 pM, pelo menos 300 pM, pelo menos 400 pM, pelo menos 500 pM, pelo menos 600 pM, pelo menos 700 pM, pelo menos 800 pM, pelo menos
900 pM, pelo menos 1 nM, pelo menos 5 nM, pelo menos 10 nM, pelo menos 20 nM, pelo menos 50 nM, pelo menos 100 nM, pelo menos 200 nM, pelo menos 300 nM, pelo menos 400 nM, pelo menos 500 nM, pelo menos 600 nM, pelo menos 700 nM, pelo menos 800 nM, pelo menos 900 nM, pelo menos 1 µM, pelo menos 5 µM, pelo menos 10 µM, pelo menos 20 µM, pelo menos 50 µM, ou dentro de um intervalo definido por quaisquer duas das concentrações acima mencionadas. Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D) podem estar presentes no meio em uma concentração de no máximo 1 pM, no máximo 5 pM, no máximo 10 pM, no máximo 20 pM, no máximo 50 pM, no máximo 100 pM, no máximo 200 pM, no máximo 300 pM, no máximo 400 pM, no máximo 500 pM, no máximo 600 pM, no máximo 700 pM, no máximo 800 pM, no máximo 900 pM, no máximo 1 nM, no máximo 5 nM, no máximo 10 nM, no máximo 20 nM, no máximo 50 nM, no máximo 100 nM, no máximo 200 nM, no máximo 300 nM, no máximo 400 nM, no máximo 500 nM, no máximo 600 nM, no máximo 700 nM, no máximo 800 nM, no máximo 900 nM, no máximo 1 µM, no máximo 5 µM, no máximo 10 µM, no máximo 20 µM, no máximo 50 µM, ou dentro de um intervalo definido por quaisquer duas das concentrações acima mencionadas.
[0209] Em algumas modalidades, a população de células selecionadas para expansão pode ser submetida a enriquecimento. Como utilizado neste documento, uma população de células que é “enriquecida” em células com ou sem um determinado marcador refere-se a populações de células em que pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85 %, 90% ou mais das células nas populações têm ou não têm um marcador específico. Por exemplo, as populações de células enriquecidas em CD34 + compreendem pelo menos 50% 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou mais células CD34+. Em algumas modalidades, a população de células pode ser selecionada com base em marcadores celulares específicos. Por exemplo, a população de células pode ser selecionada com base na presença ou ausência de um ou mais marcadores, incluindo, mas não se limitando a, CD3, CD11a, CD16, CD34, CD56, CD90, CD94 e CD133. O isolamento da população de células de partida com base em marcadores celulares específicos pode ser alcançado por métodos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo, mas não se limitando a, citometria de fluxo e purificação por afinidade.
[0210] Em algumas modalidades, a população selecionada para expansão pode compreender pelo menos 100.000 células nucleadas. Em algumas modalidades, a população selecionada para expansão pode compreender pelo menos 1.000.000 de células nucleadas. Em algumas modalidades, a população selecionada para expansão pode compreender pelo menos 10.000.000 de células nucleadas. Em algumas modalidades, a população selecionada para expansão pode compreender pelo menos 100.000.000 de células nucleadas. Em algumas modalidades, a população selecionada para expansão pode compreender pelo menos 1.000.000.000 de células nucleadas. Em algumas modalidades, a população selecionada para expansão pode compreender pelo menos 10.000.000.000 de células nucleadas. Em algumas modalidades, a população de células selecionadas para expansão pode compreender de 100.000 a 10.000.000.000 de células nucleadas. Em algumas modalidades, a população de células selecionada é enriquecida em células CD34+. Em outras modalidades, a população de células selecionada é enriquecida em células CD56+. Em algumas modalidades, a população de células selecionada é enriquecida em células CD16+. Em algumas modalidades, a população de células selecionada é enriquecida em células CD11a+. Em algumas modalidades, a população de células selecionada é enriquecida em células CD94+. Em algumas modalidades, a população de células selecionada é enriquecida em células CD3-.
[0211] Em algumas modalidades, a população de células selecionada para expansão pode ser usada diretamente para expansão (por exemplo, sem ser congelada ou armazenada para uso em uma data posterior). Em outras modalidades, a população de células selecionada para expansão pode ser congelada e/ou armazenada para uso em uma data posterior.
[0212] Em algumas modalidades, a população de células iniciais selecionada para expansão pode ser cultivada na presença de um ou mais compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos, durante cerca de 3 dias a cerca de 90 dias. Por exemplo, o contato pode ocorrer por cerca de 3 dias, 6 dias, 9 dias, 12 dias, 15 dias, 18 dias, 21 dias, 24 dias, 27 dias, 30 dias, 33 dias, 36 dias, 39 dias, 42 dias, 45 dias, 48 dias, 51 dias, 54 dias, 57 dias, 60 dias, 63 dias, 66 dias, 69 dias, 72 dias, 75 dias, 78 dias, 81 dias, 84 dias, 87 dias ou 90 dias, ou dentro de qualquer intervalo definido por dois dos valores acima mencionados. Em algumas modalidades, a população de células iniciais selecionada para expansão pode ser cultivada por cerca de 5 dias a cerca de 15 dias. Por exemplo, a cultura pode ocorrer por cerca de 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias ou dentro de qualquer intervalo definido por dois dos valores acima mencionados. Em algumas modalidades, a cultura pode ocorrer por mais de 90 dias. Em algumas modalidades, a cultura pode ocorrer por cerca de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 24 horas, 30 horas, 36 horas, 42 horas, 48 horas, 54 horas, 60 horas, 66 horas, 72 horas, ou dentro de qualquer intervalo definido por dois dos valores acima mencionados.
[0213] Em algumas modalidades, a população de células iniciais pode ser cultivada na presença de um ou mais compostos de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por um período que forneça tempo adequado para expandir a população de células. Por exemplo, a população de células iniciais pode ser cultivada por um tempo adequado para aumentar a população de células iniciais em cerca de 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000,
8.000, 9.000, 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.000, ou
50.000 vezes, ou dentro de um intervalo definido por quaisquer dois dos valores acima mencionados.
[0214] Em algumas modalidades, a população de células obtida após um método de expansão aqui fornecido pode ser usada sem purificação adicional. Em outras modalidades, a população de células obtida após um método de expansão aqui fornecido pode estar sujeita a purificação.
[0215] Em algumas modalidades aqui fornecidas é um método de tratamento de um sujeito pela ressuspensão de células obtidas pelos métodos descritos neste documento e administração das referidas células a um sujeito em necessidade de tratamento. Em algumas modalidades, tal população de células pode ser ressuspensa em um meio farmaceuticamente aceitável adequado para administração a um sujeito.
[0216] Como utilizado neste documento, um “sujeito” se refere a um animal que é objeto de tratamento, observação ou experimento. “Animal” inclui vertebrados e invertebrados de sangue frio e quente, como peixes, crustáceos, répteis e, em particular, mamíferos. “Mamífero” inclui, sem limitação, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, cavalos, primatas, como macacos, chimpanzés e macacos e, em particular, humanos. Em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em algumas modalidades específicas, o sujeito pode ser um doador de medula óssea. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um receptor de um transplante de medula óssea. Em algumas modalidades, o sujeito pode ter recebido quimioterapia. Em algumas modalidades, o sujeito pode ter recebido terapia de radiação.
[0217] Conforme usado neste documento, os termos “tratar”, “tratando”, “tratamento”, “terapêutico” e “terapia” não significam necessariamente cura total ou abolição da doença ou condição. Qualquer alívio de quaisquer sinais ou sintomas indesejáveis de uma doença ou condição, em qualquer extensão, pode ser considerado tratamento e/ou terapia. Além disso, o tratamento pode incluir atos que podem piorar a sensação geral de bem-estar ou aparência do sujeito e podem afetar positivamente um ou mais sintomas ou aspectos da doença, ao mesmo tempo que têm efeitos em outros aspectos da doença ou em sistemas não relacionados que podem ser considerados indesejáveis.
[0218] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” e “quantidade eficaz” são usados para indicar uma quantidade de um composto ativo, ou agente farmacêutico, que provoca a resposta biológica ou medicinal indicada. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto pode ser a quantidade necessária para prevenir, tratar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas ou condições de doença ou prolongar a sobrevida do sujeito a ser tratado. Esta resposta pode ocorrer em um tecido, sistema, animal ou humano e inclui o alívio dos sinais ou sintomas da doença a ser tratada. A determinação de uma quantidade eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, em vista da divulgação aqui fornecida. A quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos divulgados aqui necessária como uma dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo humano, a ser tratado, e das características físicas do animal específico em consideração. A dose pode ser ajustada para atingir o efeito desejado, mas dependerá de fatores como peso,
dieta, medicação simultânea e outros fatores que os versados nas técnicas médicas irão reconhecer.
[0219] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I- B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito, pode ser usado em combinação com um ou mais agentes adicionais. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula ((I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado em combinação com um ou mais agentes comumente usados para cultura de células-tronco e/ou células progenitoras. Por exemplo, o agente adicional pode ser IL6, TPO, SCF ou Flt3-L ou uma combinação dos mesmos.
[0220] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I- B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado com um ou mais agentes adicionais juntos em uma única composição farmacêutica. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado com um ou mais agente(s) adicional(is) como dois ou mais composições farmacêuticas separadas. Por exemplo, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma composição farmacêutica, e pelo menos um dos agentes adicionais podem ser administrados em uma segunda composição farmacêutica. Se houver pelo menos dois agentes adicionais, um ou mais dos agentes adicionais podem estar em uma primeira composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um dos outros agentes adicionais pode estar em uma segunda composição farmacêutica.
[0221] A ordem de administração de um composto de Fórmula (I), (I-A),
(I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais agente(s) adicional(is) pode variar. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado antes de todos os agentes adicionais. Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I- C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado antes de pelo menos um agente adicional. Em ainda outras modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes adicionais. Em ainda outras modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado subsequente à administração de pelo menos um agente adicional. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado subsequente à administração de todos os agentes adicionais.
[0222] Como será prontamente aparente para um versado na técnica, a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo particular de administração irá variar dependendo da idade, peso, gravidade da doença e espécies de mamíferos tratadas, os compostos particulares utilizados e a utilização específica para a qual estes compostos são utilizados. A determinação dos níveis de dosagem eficazes, ou seja, os níveis de dosagem necessários para atingir o resultado desejado, pode ser realizada por um versado na técnica usando métodos de rotina, por exemplo, ensaios clínicos em humanos e estudos in vitro.
[0223] A dosagem pode variar amplamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Alternativamente, as dosagens podem ser baseadas e calculadas na área de superfície do paciente, como entendido por aqueles versados na técnica. Embora a dosagem exata seja determinada droga por droga, na maioria dos casos, algumas generalizações em relação à dosagem podem ser feitas. O regime de dosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre 0,01 mg e 3000 mg de cada ingrediente ativo, de preferência entre 1 mg e 700 mg, por exemplo, 5 a 200 mg. A dosagem pode ser uma única ou uma série de duas ou mais administradas no decurso de um ou mais dias, conforme a necessidade do sujeito. Em algumas modalidades, os compostos serão administrados por um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais, ou por meses ou anos.
[0224] Em casos onde dosagens humanas para compostos foram estabelecidas para pelo menos alguma condição, essas mesmas dosagens podem ser usadas, ou dosagens que estão entre cerca de 0,1% e 500%, mais preferencialmente entre cerca de 25% e 250% da dosagem humana estabelecida. Quando nenhuma dosagem humana for estabelecida, como será o caso para composições farmacêuticas recentemente descobertas, uma dosagem humana adequada pode ser inferida a partir dos valores de ED50 ou ID50, ou outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo, conforme qualificado por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.
[0225] Em casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas como a base livre. Como será entendido por aqueles versados na técnica, em certas situações pode ser necessário administrar os compostos divulgados neste documento em quantidades que excedem, ou mesmo excedem em muito, o intervalo de dosagem preferido acima indicado, a fim de tratar eficaz e agressivamente doenças ou infecções particularmente agressivas.
[0226] A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos da fração ativa que são suficientes para manter os efeitos moduladores ou a concentração eficaz mínima (MEC). O MEC irá variar para cada composto, mas pode ser estimado a partir de dados in vitro. As dosagens necessárias para atingir o MEC dependerão das características individuais e da via de administração. No entanto, os ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas. Os intervalos de dosagem também podem ser determinados usando o valor MEC. As composições devem ser administradas usando um regime que mantém os níveis plasmáticos acima do MEC por 10-90% do tempo, preferencialmente entre 30-90% e mais preferencialmente entre 50-90%. Nos casos de administração local ou captação seletiva, a concentração local efetiva da droga pode não estar relacionada à concentração plasmática.
[0227] Deve-se notar que o médico assistente saberia como e quando encerrar, interromper ou ajustar a administração devido a toxicidade ou disfunções orgânicas. Por outro lado, o médico assistente também saberia ajustar o tratamento para níveis mais elevados se a resposta clínica não fosse adequada (impedindo a toxicidade). A magnitude de uma dose administrada no tratamento do distúrbio de interesse irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A gravidade da condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, por métodos de avaliação prognóstica padrão. Além disso, a dose e talvez a frequência da dose também irão variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Um programa comparável ao discutido acima pode ser usado em medicina veterinária.
[0228] Os compostos divulgados neste documento podem ser avaliados quanto à eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um composto particular, ou de um subconjunto dos compostos, compartilhando certas frações químicas, pode ser estabelecida determinando a toxicidade in vitro em relação a uma linhagem celular, tal como uma linhagem celular de mamífero e, de preferência, humana. Os resultados de tais estudos são frequentemente preditivos de toxicidade em animais, como mamíferos ou, mais especificamente, humanos. Alternativamente, a toxicidade de compostos particulares em um modelo animal, como camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada usando métodos conhecidos. A eficácia de um determinado composto pode ser estabelecida usando vários métodos reconhecidos, tais como métodos in vitro, modelos animais ou ensaios clínicos em humanos. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, o versado na técnica pode ser guiado pelo estado da técnica para escolher um modelo, dose, via de administração e/ou regime apropriado.
EXEMPLOS
[0229] Modalidades adicionais são divulgadas em mais detalhes nos exemplos a seguir, que não se destinam de forma alguma a limitar o escopo das reivindicações.
[0230] A presente invenção será agora descrita mais detalhadamente pelos seguintes exemplos. EXEMPLO 1
SÍNTESE DE COMPOSTOS DE EXEMPLO
[0245] Os seguintes compostos foram selecionados para síntese e/ou análise adicional: 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(isopropilamino)pirimidin-4- il)amino)etil)fenol) (“CRL1”) ;
4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol)) (“CRL2”)
; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol (“CRL3”)
; 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (“CRL4”)
; 3-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6-il)oxi)propanamida (“CRL5”)
; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-8-(dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol (“CRL6”)
; 5-(2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-6-(sec-butilamino)pirimidin-4- il)nicotinonitrila (“CRL7”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (“CRL8”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina
(“CRL9”)
; 3-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6-oxo-6,9-di-hidro-1H-purin-1- il)propanamida (“CRL10”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4-amina (“CRL11”)
; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila (“CRL12”)
; N4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-N2-(sec-butil)quinazolina-2,4-diamina (“CRL13”)
; 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila (“CRL14”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-8-amina (“CRL15”)
; 4-(2-((6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8- il)amino)etil)fenol (“CRL16”)
; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2- il)nicotinonitrila (“CRL17”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-isopropiltieno[3,2- d]pirimidin-4-amina (“CRL18”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (“CRL19”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (“CRL20”)
; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5-metilpiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina (“CRL21”)
;e 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila (“CRL22”)
.
PREPARAÇÕES DOS INTERMEDIÁRIOS E EXEMPLOS DETALHES EXPERIMENTAIS GERAIS
[0231] Purificação por cromatografia refere-se à purificação usando um sistema de purificação CombiFlash® Companion ou um sistema de purificação Biotage SP1. Quando os produtos foram purificados usando um cartucho de Si, isso se refere a uma coluna de polipropileno pré-empacotada Isolute® contendo sílica ativada ilimitada com partículas irregulares com tamanho médio de 50 µm e porosidade nominal de 60Å. As frações contendo o produto requerido (identificado por TLC e/ou análise de LCMS) foram reunidas e concentradas in vacuo. Quando HPLC foi usado para purificação (purificação por MDAP), as frações contendo o produto requerido (identificado por TLC e/ou análise de LCMS) foram reunidas e o solvente removido usando um Evaporador Biotage EV10. Alternativamente, a fração do produto reunido foi liofilizada.
[0232] Os espectros de NMR foram obtidos em um espectrômetro Varian Unity Inova 400 com uma sonda de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 com uma sonda TXI de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Bruker Avance DPX 300 com uma sonda de frequência dupla padrão de 5 mm operando a 300 MHz ou em um espectrômetro Bruker Fourier 300 com uma sonda dupla de 5 mm operando a 300 MHz. Os desvios são dados em ppm em relação ao tetrametilsilano. TABELA 1: MÉTODO 1 DE LCMS
Instrumentação Acquity UPLC (bomba binária / detector PDA) + Espectrômetro de Massa ZQ Coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 µm, 100 × 2,1 mm, mantida a 40 °C Fase Móvel A 0,1% de ácido fórmico aquoso (v/v) Fase Móvel B 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v) Fluxo 0,4 mL/min Programa de Tempo (mins) % de A % de B Gradiente 0,0 95 05 0,4 95 05 6,0 05 95 6,8 05 95 7,0 95 05 8,0 95 05 Amostra Injeção de 1 µl de uma solução de 0,2-0,5 mg/mL em um solvente apropriado a 20 °C Detectores UV, matriz de diodos 200-500 nm MS, massa 100-800 (ou –1500 para o método HM) em ES+ & ES- (sem divisão para MS) Análise de Porcentagem de área de pico (APCT) com um limite de Dados integração de 0,2% (relativo) TABELA 2: MÉTODO 2 DE LCMS Instrumentação Acquity i-Class (bomba quaternária / detector PDA) + Espectrômetro Quattro Micro Mass Coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 µm, 100 × 2,1 mm, mantida a 40 °C Fase Móvel A 0,1% de ácido fórmico aquoso (v/v) Fase Móvel B 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v)
Fluxo 0,4 mL/min Programa de Tempo (mins) % de A % de B Gradiente 0,0 95 05 0,4 95 05 6,0 05 95 6,8 05 95 7,0 95 05 8,0 95 05 Amostra Injeção de 1 µl de uma solução de 0,5 mg/mL em um solvente apropriado a 20 °C Detectores UV, matriz de diodos 200-500 nm MS, massa 100-800 (ou –1500 para o método HM) em ES+ & ES- (sem divisão para MS) Análise de Dados Porcentagem de área de pico (APCT) com um limite de integração de 0,2% (relativo)
TABELA 3: MÉTODO 3 DE LCMS Instrumentação Acquity H-Class (bomba quaternária / detector PDA) + Espectrômetro de Massa QDa Coluna Acquity UPLC CSH C18 1,7 µm, 50 × 2,1 mm a 40 °C Fase Móvel A 0,1% de ácido fórmico aquoso (v/v) Fase Móvel B 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v) Fluxo 1,0 mL/min.
Programa de Tempo (mins) % de A % de B Gradiente 0,0 97 03 4 01 99 4,4 01 99 4,5 97 03 5 97 03 Amostra Injeção de 1 µl (acesso aberto) Detectores UV, arranjo de diodo 190-450 nm
MS, massa 160-1000 (ou 100-800 para LM ou 160-1250 para o método HM) em ES+ & ES- MÉTODO MDAP (ACÍDICO)
[0233] Sistema de purificação Agilent Technologies 1260 Infinity com uma coluna XSELECT CSH Prep C18 (19 x 250 mm, 5 µm OBD) mantida a RT Fase móvel A: ácido fórmico aquoso 0,1% Fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila Taxa de fluxo: 20 mL/min Programa de gradiente: 10%-95%, 22 min, centrado em torno de um gradiente focalizado específico Amostra: injeção de uma solução de 20-60 mg/mL em DMSO (+ ácido fórmico opcional e água) MÉTODO MDAP (BÁSICO)
[0234] Sistema de purificação Agilent Technologies 1260 Infinity com uma coluna XBridge Prep C18 OBD (19 x 250 mm, 5 µm OBD) mantida a RT Fase móvel A: amônia aquosa 0,1% Fase móvel B: 0,1% de amônia em acetonitrila Taxa de fluxo: 20 mL/min Programa de gradiente: 10%-95%, 22 min, centrado em torno de um gradiente focalizado específico Amostra: injeção de uma solução de 20-60 mg/mL em DMSO + ácido fórmico opcional e água). MÉTODO DE HPLC PREPARATIVA (CONDIÇÕES ACÍDICAS)
[0235] Quando os compostos foram purificados por HPLC, eles foram realizados em uma coluna de fase reversa C18 (250 × 21,2 mm fenomenex Kinetex com tamanho de partícula de 5 µm). Misturas eluentes específicas são descritas e, a menos que indicado de outra forma, os picos foram detectados por
UV (254 nm). As frações contendo o produto puro foram geralmente combinadas e secas por congelamento para dar um sólido. MÉTODO DE HPLC PREPARATIVA (CONDIÇÕES BÁSICAS)
[0236] Quando os compostos foram purificados por HPLC, eles foram realizados em uma coluna de fase reversa C18 (250 × 21,2 mm fenomenex Kinetex EVO com tamanho de partícula de 5 µm). Misturas eluentes específicas são descritas e, a menos que indicado de outra forma, os picos foram detectados por UV (254 nm). As frações contendo o produto puro foram geralmente combinadas e secas por congelamento para dar um sólido. ABREVIAÇÕES USADAS NA SEÇÃO EXPERIMENTAL: CH3CN Acetonitrila DCM Diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilssulfóxido h Horas HCl Ácido clorídrico HCO2H Ácido fórmico H2O Água HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho H2SO4 Ácido sulfúrico IMS Álcool desnaturado industrial IPA Álcool isopropílico LCMS Espectrometria de massa por cromatografia líquida LiAlH4 hidreto de alumínio e lítio LDA Di-isopropilamida de lítio MDAP Autopurificação direcionada à massa
MgSO4 Sulfato de magnésio MW Micro-ondas NaHCO3 Bicarbonato de sódio NaOH Hidróxido de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NH4OH Hidróxido de amônio NMR Ressonância Magnética Nuclear POCl3 Oxicloreto de fósforo (V) Rt Tempo de retenção TEA Trietilamina THF tetra-hidrofurano Exemplo do composto 1: 3-{[2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9h-purin-6- il]oxi}propanamida e 2: 3-[2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6-oxo-6,9-di-hidro- 1h-purin-1-il]propanamida Intermediário 1: 2,6-Dicloro-9-isopropil-9H-purina
[0237] 2-Iodopropano (7,9 mL) foi adicionado a uma suspensão agitada e resfriada em gelo de 2,6-dicloro-9H-purina (3,0 g) e carbonato de potássio (6,58 g) em DMSO (15 mL), em seguida, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etil e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, então secas (Na2SO4) e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-20% de acetona em DCM para dar o composto do título como um sólido branco (2,53 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (1H, s), 4,96 - 4,88 (1H, m), 1,66 (6H, d, J = 6,8 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,11 min m/z 231/233/235 [MH+]. Intermediário 2: 2-Cloro-9-isopropil-6H-purina-6-ona
[0238] Hidróxido de sódio aquoso (1 M, 35 mL) foi adicionado a uma solução de Intermediário 1 (2,53 g) em THF (35 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado mais hidróxido de sódio aquoso (1 M, 35 mL) e a mistura foi agitada durante mais 7 horas. A mistura foi tratada com ácido acético (3,1 mL) para levar o pH a 4 e então diluída com acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida, seca (Na2SO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi combinado com um experimento anterior usando 0,49 g de Intermediário 1 e purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em DCM para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,54 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) 12,48 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,80 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (Método 3) Rt 0,79 min m/z 213/215 [M+H] +. Intermediário 3: 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-1,9-di-hidro-6H-purina- 6-ona
[0239] Uma mistura de Intermediário 2 (0,433 g), ácido benzo[b]tien-3-il borônico (0,544 g) e carbonato de césio (solução aquosa 2 M, 2 mL) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada sob um fluxo de argônio. Tetraquis-
(trifenilfosfina)paládio (0) (0,235 g) foi adicionado e o frasco foi vedado e aquecido sob argônio durante 4 horas. Após o resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida, filtradas através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi triturado com uma mistura de metanol e DCM para dar o composto do título como um sólido branco (0,24 g). Um produto adicional de 0,05 g foi isolado do filtrado por concentração e purificação cromatográfica do resíduo usando sílica e eluindo com 0-5% de metanol em DCM. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,48 (1H, s), 8,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,71 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 - 7,46 (2H, m), 4,89 - 4,80 (1H, m), 1,60 (6H, d, J = 6,7 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,44 min m/z 311 [M+H] +. Exemplo do Composto 1: 3-{[2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6- il]oxi}propanamida
[0240] Uma mistura de Intermediário 3 (0,15 g) carbonato de sódio (0,205 g), 3-bromopropanamida (0,147 g) e iodeto de sódio (0,0036 g) em DMF seco (5 mL) foi agitada e aquecida a 80°C sob argônio por 4 horas. Adicionou-se mais carbonato de sódio (0,201 g) e 2-bromopropanamida (0,15 g) e continuou-se o aquecimento a 80°C durante mais 1,5 horas. Após resfriamento, a mistura foi vertida em água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e depois redissolvido numa mistura de DCM e metanol, seco (Na2SO4) e filtrado. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o sólido foi recolhido por filtração para dar o composto do título como um sólido branco (0,122 g). ¹H NMR (400 MHz, d6- DMSO) δ 9,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,77 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 - 7,44 (3H, m), 6,97 (1H, s), 4,99 - 4,87 (3H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,65 (6H, d, J = 6,7 Hz); LCMS (Método 1) Rt 4,48 min m / z 382 [M + H] +.
Exemplo do Composto 2: 3-[2-(Benzo [b]tiofen-3-il)-9-isopropil-6-oxo-6,9- di-hidro-1H-purin-1-il]propanamida
[0241] O filtrado de éter dietílico da formação do Exemplo 1 foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por MDAP (método básico) para dar um sólido branco (0,006 g). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,28 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,15 - 8,12 (1H, m), 7,69 - 7,66 (1H, m), 7,50 - 7,41 (2H, m), 7,26 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,72 - 4,64 (1H, m), 4,08 - 4,01 (2H, m), 2,42 - 2,36 (2H, m), 1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz); LCMS (Método 1) Rt 3,45 min m / z 382 [M + H] +. Exemplo do Composto 3: N-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-2-(5-fluoropiridin-3- il)quinazolin-4-amina IPA, 75 °C, 2h Intermediário 4: N-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-2-cloroquinazolin-4-amina
[0242] Uma mistura de 2,4-dicloroquinazolina (0,3 g) e triptamina (0,266 g) em IPA (10 mL) foi vedada em um frasco de micro-ondas e depois aquecida a 75°C por 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi repartida entre água e acetato de etil e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como uma espuma amarela (0,3 g). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,85 (1H, s), 8,96 - 8,90 (1H, m), 8,26 - 8,23 (1H, m), 7,80 (1H, ddd, J = 1,3, 7,0, 8,3 Hz ), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 0,8, 8,6 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 1,3, 7,0, 8,2 Hz), 7,37 - 7,33 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 1,1, 7,0, 8,1 Hz), 7,02 - 6,95 (1H, m), 3,83 - 3,74
(2H, m), 3,11 - 3,03 (2H, m); LCMS (Método 3) Rt 1,38 min m / z 323/325 [M + H]+. Exemplo do Composto 3: N-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-2-(5-fluoropiridin-3- il)quinazolin-4-amina
[0243] Uma mistura de Intermediário 4 (0,1 g), ácido 5-fluoropiridin-3- ilborônico (0,061 g) e solução aquosa de carbonato de potássio (2 M, 0,31 mL) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada sob argônio, em seguida, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,036 g). A mistura foi então aquecida a 90 o C em um micro-ondas por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etil, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por MDAP (método básico) para dar o composto do título como um sólido branco (0,072 g). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,84 (1H, s), 9,50 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,72 - 8,68 (2H, m), 8,52 - 8,47 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 - 7,81 (2H, m), 7,66 - 7,63 (1H, m), 7,58 - 7,52 (1H, m), 7,36 - 7,33 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,10 - 7,05 (1H, m), 7,00 - 6,95 (1H, m), 4,01 - 3,94 (2H, m), 3,19 - 3,13 (2H, m); LCMS (Método 1) Rt 3,78 m / z 384 [M + H] +. Exemplo do Composto 4: 5-{4-[(2-{1H-Indol-3-il}etil)amino]quinazolin-2- il}nicotinonitrila
[0244] Preparado de maneira semelhante ao Exemplo 3, partindo do Intermediário 4 (0,1 g) e ácido 5-cianopiridin-3-ilborônico (0,064 g) para dar o composto do título como um sólido branco (0,038 g). ¹H NMR (400 MHz, d6-
DMSO) δ 10,83 (1H, s), 9,82 - 9,81 (1H, m), 9,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,05 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,73 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,31 - 8,27 (1H, m), 7,83 - 7,82 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 - 7,54 (1H, m ), 7,35 - 7,32 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 - 6,98 (2H, m), 4,03 - 3,95 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 6,9 Hz); LCMS (Método 1) Rt 4,09 min m / z 391 [M + H] +. Exemplo do Composto 5: N4-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N2-sec-butil)quinazolin- 2,4-diamina
[0245] Uma mistura de Intermediário 4 (0,1 g) e sec-butilamina (0,094 mL) em isopropanol (2 mL) foi aquecida no micro-ondas a 120 C durante 30 minutos. Mais sec-butilamina (0,4 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida no micro- ondas a 150 °C por um total de 1,25 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por MDAP (método básico) para dar o composto do título como um sólido branco (0,046 g). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,82 (1H, s), 7,94 - 7,91 (2H, m), 7,61 - 7,58 (1H, m), 7,47 - 7,42 (1H, m), 7,36 - 7,33 (1H, m), 7,22 - 7,17 (2H, m), 7,07 (1H, ddd, J = 1,1, 7,0, 8,2 Hz), 7,01 - 6,95 (2H, m), 6,19 (1H, s), 4,10 - 4,01 (1H, m), 3,76 (2H, dd, J = 6,4, 14,4 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,61-1,40 (2H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz); LCMS (Método 1) Rt 3,73 m / z 360 [M + H] +. Exemplo do Composto 6: 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-4-[(4-hidroxifenetil)amino- 7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
Intermediário 5: 2,4-Dicloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0246] N-iodosuccinimida (3,14 g) foi adicionado em porções a uma solução de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,5 g) em DMF (13,5 mL) aquecendo para 40 °C para garantir a iniciação. No final da adição, a mistura foi deixada resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi vertida em gelo / água com agitação e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água fria e seco in vacuo para dar o composto do título como um sólido rosa pálido (3,93 g). H NMR (400 MHz, d6- DMSO) δ 13,13 (1H, s), 7,98 (1H, s); LCMS (Método 3) Rt 1,24 min m / z 313/315/317 [M + H] +. Intermediário 6: 2,4-Dicloro-5-iodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0247] Preparado de maneira semelhante ao Intermediário 1, partindo do Intermediário 5 (1 g), 2-iodopropano (0,95 mL) e hidreto de sódio (60%, 0,255 g) em DMF (10 mL) para dar o composto do título como um sólido branco (0,65 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (1H, s), 5,15 - 5,05 (1H, m), 1,52 (6H, t, J = 6,2 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,70 min m / z 356/358 [M + H] +. Intermediário 7: ácido 2,4-Di-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina- 5-carboxílico
[0248] Uma solução de Intermediário 6 (0,65 g) em THF seco (2 mL) foi adicionada a uma solução agitada e resfriada de n-butil-lítio (1,6 M em hexanos) em THF seco (10 mL), mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida, dióxido de carbono gasoso foi borbulhado através da solução enquanto permitia que a temperatura subisse até à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido acético (0,3 mL), seguido por água (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) filtradas e concentradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi agitado em iso-hexano durante a noite. O sólido foi recolhido por filtração e seco ao ar para dar o composto do título como um sólido branco (0,174 g). H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (1H, s), 8,57 (1H, s), 5,05 - 4,94 (1H, m), 1,51-1,47 (6H, m); LCMS (Método 3) Rt 1,30 min m / z 274/276 [M + H] +. Intermediário 8: 2,4-Dicloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida
[0249] Cloreto de oxalil (0,11 g) foi adicionado a uma solução de Intermediário 7 (0,174 g) em DCM (10 mL) contendo algumas gotas de DMF sob argônio. A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em DCM (10 mL) sob argônio e cloreto de amônio aquoso (35%, 3,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois filtrada através de um separador de fases. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um sólido branco (0,1 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (1H, s), 5,20-5,10 (1H, m), 1,55 (6H, d, J = 6,6 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,03 min m/z 273/275 [M+H] +. Intermediário 9: 2,4-Dicloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbonitrila
[0250] Uma mistura de Intermediário 8 (0,1 g) em oxicloreto de fósforo (3 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura foi adicionada cuidadosamente a uma mistura agitada de bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) filtradas e concentradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (0,09 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (1H, s), 5,20-5,05 (1H, m), 1,58 (6H, d, J = 7,0 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,37 min m/z 255/257 [M+H] +. Intermediário 10: 2-Cloro-4-[(4-hidroxifenetil)amino]-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
[0251] Uma mistura de Intermediário 9 (0,09 g) e 4-(2-aminoetil)fenol (0,058 g) em IPA (5 mL) foi agitada e aquecida a 80 C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um sólido branco (0,06 g). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,20 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,09 - 7,02 (2H, m), 6,72 - 6,66 (2H, m), 4,88 - 4,78 (1H, m ), 3,68 - 3,59 (2H, m), 2,83 - 2,76 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 6,7 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,39 min m / z 356/358 [M + H] +. Exemplo do Composto 6: 2-(Benzo [b]tiofen-3-il)-4-[(4- hidroxifenetil)amino-7-isopropill-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
[0252] Uma mistura de Intermediário 10 (0,06 g), ácido benzo[b]tien-3- ilboroinco (0,042 g) e carbonato de potássio (solução aquosa 2 M, 0,17 mL) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada sob uma corrente de argônio, em seguida, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,19 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada e aquecida no micro-ondas a 95°C durante 45 minutos. Após resfriamento, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etil, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por MDAP (método básico) para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,029 g). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,22 - 9,16 (2H, m), 8,68 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,08 - 8,06 (1H, m), 7,51 - 7,42 (2H, m) ), 7,16 - 7,10 (2H, m), 6,74 - 6,69 (2H, m), 6,69 - 6,63 (1H, m), 5,15 - 5,04 (1H, m), 3,89 - 3,81 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,55 (6H, d, J = 6,7 Hz); LCMS (Método 2) Rt 6,05 min m/z 454 [M + H] +. Exemplo de Composto 7: 4-(2-{[2-(Benzo [b]tiofen-3-il)-7-isopropiltien[3,2- d]pirimidin-4-il]amino}etil)fenol Intermediário 11: 2-Formil-3-metilbutanonitrila
[0253] Isovalerilnitrila (10 g) foi adicionada a uma solução agitada e resfriada de LDA (2,0 M em THF, 60,2 mL) em THF (40 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -70 °C. No final da adição, a mistura foi agitada durante 10 minutos a -78 °C. A solução resultante foi adicionada por cânula a uma solução de formato de etil (10,2 mL) em THF (50 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi então agitada durante a noite enquanto permitia que a temperatura subisse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura foi acidificada a pH 3 por adição de ácido clorídrico 1M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4) e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em ciclo-hexano para dar o composto do título como um óleo laranja (11,4 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,58 (1H, d, J = 1,1 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 1,1, 4,8 Hz), 2,53 - 2,42 (1H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz). Intermediário 12: 2-ciano-3-metilbut-1-en-1-il metanossulfonato
[0254] Uma solução de cloreto de metanossulfonil (11,4 g) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada e resfriada de Intermediário 11 (10,0 g) e trimetilamina (27,3 g) em DCM (190 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada enquanto a temperatura subia até a temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre água e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 0-3% de metanol em DCM para dar o composto do título como um óleo amarelo que é uma mistura 3:2 de isômeros cis e trans (4,81 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,19 (0,4H, s), 7,12 (0,6H, s), 3,22 (1,8H, s), 3,20 (1,2H, s), 3,03 - 2,95 (0,4H, m), 2,61 - 2,49 (0,6H, m), 1,20 (3,6H, d, J = 6,8 Hz), 1,16 (2,4H, d, J = 6,8 Hz). Intermediário 13: Metil 2-[(2-ciano-3-metilbut-1-en-1-il)tio]acetato
[0255] Metóxido de sódio (1,25 g) foi adicionado a uma solução de Intermediário 12 (4,8 g) e metil 2-mercaptoacetato (2,79 g) em metanol (60 mL) e a mistura resultante foi agitada e aquecida em refluxo durante 5 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título (2,32 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,88 (1H, d, J = 0,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,60 - 2,51 (1H, m), 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz); LCMS (Método 3) Rt 1,17 min m / z 200 [M + H] +. Intermediário 14: Metil 3-amino-4-isopropiltiofeno-2-carbóxilato
[0256] Uma mistura de Intermediário 13 (2,08 g) e metóxido de sódio (0,677 g) em metanol (16 mL) foi aquecida no micro-ondas a 100°C durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura foi repartida entre água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO 4) e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica para dar o composto do título (1,19 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,98 (1H, s), 5,48 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,74 - 2,65 (1H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,7 Hz). Intermediário 15: 7-Isopropiltieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)diona
[0257] Uma mistura de Intermediário 14 (1,19 g) e 2,2,2-tricloroacetil isocianato (1,56 g) em acetonitrila (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado com uma solução de amônia em metanol (7 M, 20 mL) e a mistura foi aquecida no micro-ondas a 70°C durante 15 minutos. Após resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (8 mL) e foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 M, 7,5 mL). A mistura foi aquecida no micro-ondas a 100°C durante 30 minutos. Após resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado a pH 1 com ácido clorídrico concentrado. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo sobre hidróxido de potássio para dar o composto do título como um sólido branco (0,75 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,39 (1H, s), 3,02 - 2,94 (1H, m), 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Intermediário 16: 2,4-Dicloro-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidina
[0258] Intermediário 15 (50 mg) e POCl3 (1 mL) foram agitados a 100°C por 3 horas. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada quase até a secura e extinta com água. O produto foi lavado com diclorometano (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para dar o composto do título (65 mg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,56 - 3,41 (m, 1H), 1,39 (d, J = 7,4 Hz, 6H). Intermediário 17: 4-(2-((2-cloro-7-isopropiltieno[3,2d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol
[0259] A uma mistura de Intermediário 16 (65 mg) e 4-(2-aminoetil)fenol (34 mg) em etanol (3 mL) DIPEA (0,69 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (56 mg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 4,96 (br s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,87 (dt, J = 5,9, 6,9 Hz, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 2,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo de Composto 7: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropiltien[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol
[0260] Uma mistura de Intermediário 17 (50 mg), ácido benzo[b]tiofen-3- ilborônico (33 mg), carbonato de potássio (50 mg), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (25 mg) em dioxano/mistura de água 20:1 (5 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (36 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,28 (dd, J = 1,4, 7,2 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,4, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (app t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 (q app, J = 8,5 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,41 ( d, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 6,23 min m / z 446 [M + H] +. Exemplo do Composto 8: N-(2- (1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo [b] tiofen-3-il)- 3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Intermediário 18: Metil 2-isopropil-1H-imidazol-4-carbóxilato
[0261] Uma solução de metil 1H-imidazol-4-carbóxilato (25 g), nitrato de prata (20,2 g) e ácido isobutírico (52,4 g) em H2SO4 (solução aquosa a 10 %, 750 mL) foi aquecida a 80 C durante 15 minutos. Uma solução aquosa de perssulfato de amônio (136 g, 595 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos a 80°C. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente ao longo de 1 hora, resfriada com gelo e então basificada para pH 11. O produto foi lavado com acetato de etil (x2). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-6% de metanol em diclorometano. O produto foi triturado com éter dietílico para dar o composto do titúlo como um sólido branco (6,48 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,32 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H),
3,13 (sept, J = 6,6 Hz 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Intermediário 19: Metil 1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-oxoetil)-2-isopropil-1H- imidazol-5-carbóxilato
[0262] Para uma solução de intermediário 18 (25 g), nitrato de prata (2,73 g) e 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-2-bromoetan-1-ona (4,56 g) em dioxano (35mL), DIPEA foi adicionado gota a gota (5,7 mL) e a mistura resultante foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 140°C durante 1 hora. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% metanol / amônia 2 N em diclorometano para dar o composto do título (1,70 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,68 - 8,65 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 2H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 5,79 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,89 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Intermediário 20: 6-(Benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a] pirazin- 8(7H)-ona
[0263] Uma solução do intermediário 19 (1,14 g) em amônia aquosa a 33% (18,14 g) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado em acetato de etil para dar o composto do título (0,6 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (br s, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,24 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Intermediário 21: 6-(Benzo[b]tiofen-3-il)-8-cloro-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazina
[0264] Intermediário 20 (0,59 g) e POCl3 (9 mL) foram agitados a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação resfriada foi evaporada quase até a secura e repartida entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para dar um sólido castanho (0,84 g). O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em ciclo-hexano para dar o composto do título (0,17 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,85 - 7,83 (m, 2H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 3,39 (sept, J = 7,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 6H). Exemplo do Composto 8: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3- isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
[0265] Uma mistura de Intermediário 21 (90 mg), triptamina (88 mg) e DIPEA (0,14 mL) em etanol (3 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 120°C durante 2 horas. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (85 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,81 (br s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 - 8,03 (m, 2H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,52 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H ); LCMS (Método 1) Rt 4,45 min m / z 452 [M + H] +. Exemplo do Composto 9: 4-(2-((6-(Benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo [1,5-a]pirazin-8-il)amino)etil)fenol
Exemplo do Composto 9: 4-(2-((6-(Benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo [1,5-a]pirazin-8-il)amino)etil)fenol
[0266] Uma mistura de Intermediário 21 (80 mg), tiramina (67 mg) e DIPEA (0,13 mL) em etanol (3 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 8 horas. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo e repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (75 mg). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,16 (s, 1H), 8,53 - 8,48 (m, 1H), 8,06 - 8,05 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (app t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,51 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 4,01 min m / z 429 [M + H] +. Exemplo do Composto 10: 5-(4-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino)-7- isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila Intermediário 22: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-cloro-7-isopropiltieno[3,2-
d]pirimidin-4-amina
[0267] A uma mistura de Intermediário 16 (360 mg) e triptamina (257 mg) em etanol (8 mL) foi adicionado DIPEA (0,76 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-4% de metanol em diclorometano com 1% de trietilamina para dar o composto do título (0,45 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8,42 (s, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 3,97 (app q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo do Composto 10: 5-(4-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino)-7- isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila
[0268] Uma mistura de intermediário 22 (100 mg), ácido (5-cianopiridin-3- il)borônico (96 mg), carbonato de potássio (93 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (31 mg) em dioxano / água 5:1 mistura (6 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 90°C durante 30 minutos. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (85 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6- DMSO) δ 10,83 (s, 1H), 9,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,00 (app t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (app t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 - 6,98 (m, 2H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 7,6 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 6,04 min m / z 439 [M + H] +. Exemplo do Composto 11: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-
isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina Exemplo do Composto 11: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7- isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0269] Uma mistura de Intermediário 22 (90 mg), ácido (5-fluoropiridin-3- il)borônico (68 mg), carbonato de potássio (84 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (28 mg) em mistura de dioxano / água 5:1 (6 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (95 mg) ¹H NMR (400 MHz, d6- DMSO) 10,84 (s, 1H), 9,46 (app t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,42 (m, 1H), 8,17 (app t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 0,8 Hz, 1H ), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 3,92 (app q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 1H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 6,23 min m / z 432 [M + H]+. Exemplo do Composto 12: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-
il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina Intermediário 23: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4- amina
[0270] A uma mistura de 2,4-diclorofuro [3,2-d] pirimidina (0,90 g) e triptamina (0,763 g) em dioxano (16 mL) DIPEA (1,7 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 60°C durante 1 hora. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para dar o composto do título (0,30 g). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,83 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (br d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,74 - 3,64 (br m, 2H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 2H); LCMS (Método 3) Rt 1,38 min m / z 312,9-314,9 [M+H] +. Exemplo do Composto 12: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3- il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0271] Uma mistura de Intermediário 23 (100 mg), ácido (5-fluoropiridin- 3-il)borônico (90 mg), carbonato de potássio (110 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (37 mg) em mistura de dioxano/água 2:1 (3 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 90°C durante 45 minutos. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-8% de metanol em diclorometano para dar o produto semibruto (110 mg). O produto foi purificado em MDAP sob condições acídicas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (28 mg). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,83 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,26 (br s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 3,89 (app q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H); LCMS (Método 1) Rt 4,47 min m / z 374 [M+H] +. Exemplo do Composto 13: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3- il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina Exemplo do Composto 13: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3- il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0272] Uma mistura de Intermediário 23 (100 mg), ácido (5-metilpiridin-3- il)borônico (88 mg), carbonato de potássio (110 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (37 mg) em mistura de dioxano/água 2:1 (3 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 90°C durante 45 minutos. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-8% de metanol em diclorometano para dar o produto semibruto (50 mg). O produto foi purificado em MDAP sob condições acídicas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (27 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,84 (s, 1H), 9,32 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 - 8,45 (m, 2H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 3H), 3,91 (app q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H); LCMS (Método 1) Rt 3,32 min m / z 370 [M + H]+. Exemplo do Composto 14: 5-(4-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino)furo[3,2- d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila Exemplo do Composto 14: 5-(4-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino)furo[3,2- d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila
[0273] Uma mistura de Intermediário 23 (100 mg), ácido (5-cianopiridin-3- il)borônico (113 mg), carbonato de potássio (110 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (37 mg) em mistura de dioxano/água 2:1 (3 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 90°C durante 45 minutos. A mistura de reação resfriada foi repartida entre água e acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-8% de metanol em diclorometano para dar o composto semibruto (125 mg). O produto foi purificado em MDAP sob condições acídicas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (50 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 9,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,93 (app t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,26 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H); LCMS (Método 1) Rt 4,50 min m / z 381 [M+H] +.
Exemplo do Composto 15: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5- metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina Exemplo do Composto 15: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5- metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0274] Uma mistura de Intermediário 22 (90 mg), ácido (5-metilpiridin-3- il)borônico (66 mg), carbonato de potássio (84 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (28 mg) em mistura de dioxano / água 5:1 (6 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação resfriada foi acidificada a pH 3 com solução de HCl 1 N e rebasificada a pH 13 por adição de carbonato de potássio sólido. O produto foi lavado com acetato de etil (x3). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano para dar o produto semibruto (100 mg). O produto foi purificado em MDAP sob condições acídicas para proporcionar o composto do título como um sólido branco (36 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,85 (s, 1H), 9,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,52 - 8,51 (m, 2H), 8,08
(app t, J = 5,6 Hz, 1H ), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,11 - 6,96 (m, 2H), 3,90 (app q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,13 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,4 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 4,56 min m / z 428 [M+H] +. Exemplo do Composto 16: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-6- (isopropilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenol Intermediário 24: 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona
[0275] Sódio (0,23 g) foi adicionado a álcool etílico puro (20 mL) sob atmosfera de argônio e agitado até estar completamente dissolvido. Cloridrato de benzo[b]tiofeno-3-carbóximidamida (1,00 g) e malonato de dietil (0,714 mL) foram então adicionados e a mistura resultante foi deixada em agitação em refluxo por 3 horas. A mistura de reação resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água e acidificado com HCl aquoso 1 M. O sólido branco resultante foi isolado por filtração e lavado com água, IMS e éter dietílico. Em seguida, o resíduo foi seco a 60-65°C sob vácuo durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,778 g). ¹H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,71 - 8,68 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,59 - 7,40 (m, 3H); LCMS (Método 3) Rt 1,08 min m/z 245 [M+H] +. Intermediário 25: 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-4,6-dicloropirimidina
[0276] O intermediário 24 (0,50 g) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (V) (3,2 mL), em seguida, DIPEA (0,35 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi basificado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com acetato de etil. Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para proporcionar um sólido bege. O resíduo foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto do título como um sólido bege (0,287 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 3H); LCMS (Método 3) Rt 1,81 min m/z 283/285 [M + H]+. Intermediário 26: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-6-cloropirimidin-4- il)amino)etil)fenol
[0277] O intermediário 25 (283 mg) em 2-propanol (6,0 mL) foi tratado com tiramina (152 mg) e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas e depois em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar um sólido bege que foi triturado com éter dietílico. O sólido foi descartado e o éter dietílico foi concentrado in vacuo para dar um sólido castanho claro como um produto semibruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexanopara fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (176 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H); LCMS (Método 3) Rt 1,68 min m/z 382 [M + H] +. Exemplo do Composto 16: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-6- (isopropilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenol
[0278] Uma mistura de Intermediário 26 (172 mg) e isopropilamina (160 mg) em 2-propanol (4,0 mL) foi vedada em um frasco e aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante a noite. Foi adicionado mais 1 mL de isopropilamina e o frasco foi reirradiado a 130°C durante 1 hora, seguido de 150°C durante 5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, redissolvida em isopropilamina pura e reirradiada a 100°C durante 1 hora, seguida de irradiação a 140°C durante 30 minutos. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar um óleo castanho claro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-25% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título (88 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,19 - 9,14 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 3H), 6,47 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,06 - 3,98 (br m, 1H), 3,42 (br s, 2H), 2,77 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 3,55 min m / z 405 [M + H] +. Exemplo do Composto 17: 5-(2-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino)-6-(sec- butilamino)pirimidin-4-il)nicotinonitrila Intermediário 27: N-(sec-Butil)-2,6-dicloropirimidin-4-amina
[0279] A uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (1,00 g), TEA (0,795 mL) e álcool etílico puro (10,0 mL), sec-butilamina (0,551 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com acetato de etil, lavado com água, salmoura, seco (MgSO4) e concentrado in vacuo para proporcionar um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um óleo incolor (0,693 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,25 (s, 1H),
5,30 (s, 1H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H); LCMS (Método 3) Rt 1,42 min m / z 221,8-223,8 [M + H] +. Intermediário 28: N2-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-N4-(sec-butil)-6-cloropirimidina- 2,4-diamina
[0280] Intermediário 27 (0,200 g), triptamina (0,176 g) e álcool etílico puro (10,0 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (0,054 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 1,1, 5,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H ), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,99 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58-1,49 (m, 3H), 1,18 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS (Método 3) Rt 1,45 min m / z 344 [M + H] +. Exemplo do Composto 17: 5-(2-((2-(1H-Indol-3-il)etil)amino)-6-(sec- butilamino)pirimidin-4-il)nicotinonitrila
[0281] Intermediário 28 (54 mg), 5-(2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-6-(sec- butilamino)pirimidin-4-il)nicotinonitrila (27,9 mg), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (18,2 mg) e carbonato de césio (153 mg) foram suspensos em dioxano/água 2:1 (3 mL) e a mistura resultante foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 120 C durante 1 hora. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo, rediluída em acetato de etil e lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar uma goma amarela. O resíduo foi purificado por HPLC (Kinetix Acid C18 RP short, 30-98% CH3CN/H2O [0,1 % HCO2H] a 18 mL/min ao longo de gradiente de 5 min) e liofilizado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (24 mg). ¹H NMR (400
MHz, d6-DMSO) δ 10,79 (s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,70 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,94 (m, 2H), 6,74 (br s, 2H), 6,34 (br s, 1H), 4,11 - 4,05 (br m, 1H), 3,63 - 3,53 (br m, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,14 ( br d, J = 5,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,0 Hz, 3H); LCMS (Método 1) Rt 3,68 min m / z 412 [M + H] +. Exemplo do Composto 18: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol Intermediário 29: Etil 2-(2,4,6-tri-hidroxipirimidin-5-il)acetato
[0282] Sódio (1,36 g) foi dissolvido em álcool etílico puro (150 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, ureia (2,38 g) e trietil etano-1,1,2- tricarbóxilato (9,1 mL) foram então adicionados e a mistura resultante foi deixada a agitar em refluxo durante a noite. A mistura de reação resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água e acidificado com HCl aquoso 1 M. A fase aquosa foi lavada com diclorometano e acetato de etil, depois concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título como um sólido (9,04 g, quantitativo). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,21 - 9,01 (br m, 3H), 3,95 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS (Método 3) Rt 0,70 min m/z 215 [M+H] +.
Intermediário 30: Etil 2-(2,4,6-tricloropirimidin-5-il)acetato
[0283] O intermediário 29 (4,00 g) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (V) (30 mL), em seguida, DIPEA (3,2 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 18 horas. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo. O resíduo foi resfriado a 0-5°C e basificado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e depois secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para proporcionar um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,33 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 31: Etil 2-(2,4-dicloro-6-(isopropilamino)pirimidin-5- il)acetato
[0284] O intermediário 30 (0,5 g) foi dissolvido em dioxano (4,0 mL) e, em seguida, isopropilamina (0,4 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com solução aquosa de NaOH 1 M, água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um óleo rosa pálido (0,303 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,80 (br d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,30 - 1,25 (m, 9H); LCMS (Método 3) Rt 1,48 min m / z 292-294 [M + H] +. Intermediário 32: 2-(2,4-Dicloro-6-(isopropilamino)pirimidin-5-il)etan-1-ol
[0285] O intermediário 31 (0,5 g) foi dissolvido em THF (5,0 mL) e, em seguida LiAlH4 (1,0mL) foi adicionado gota a gota a 0-5°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0-5°C e extinta por adição de solução saturada de sal de Rochelle. A mistura foi deixada em repouso durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano, filtrada através de Celite e a camada orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um sólido branco (57 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,20 (s, 1H), 4,29 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,95 (app q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,93 (br t, J = 3,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (Método 3) Rt 1,21 min m/z 250-252-254 [M+H] +. Intermediário 33: 2-(2,4-Dicloro-6-(isopropilamino)pirimidin-5-il)etil metanossulfonato
[0286] Foi adicionado cloreto de metanossulfonil (18 µL) a uma solução agitada do intermediário 32 (57 mg) e TEA (32 µL) em diclorometano e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título como um sólido (63,2 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,61 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,05 - 3,03 (m, 5H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H); LCMS (Método 3) Rt 1,49 min m/z 328-329- 331 [M+H] +. Intermediário 34: 2,4-Dicloro-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina
[0287] O intermediário 33 (42 mg) foi dissolvido em acetonitrila (1,0 mL) e, em seguida, hidreto de sódio (60%) (6,8 mg) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um sólido branco (33 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,41 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H); LCMS (Método 3) Rt 1,33 min m/z 232/234/236 [M + H] +. Intermediário 35: 4-(2-((2-Cloro-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol
[0288] Intermediário 34 (95 mg), tiramina (62 mg) e 2-propanol (3,0 mL) foram agitados a 50°C durante 3 horas. Adicionou-se mais tiramina (62 mg) e a mistura foi aquecida durante a noite a 90°C durante 48 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto como uma espuma amarelo pálido (79 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,90 (br s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 4H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 7,8 Hz, 6H); LCMS (Método 3) Rt 1,10 min m/z 333 [M + H] +. Exemplo 18: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol
[0289] Intermediário 35 (79 mg), ácido benzo[b]tiofen-3-ilborônico (50 mg), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0) (27,44 mg), carbonato de césio (231 mg) foram suspensos em dioxano (3,0 mL) e água (2,0 mL) e a mistura resultante foi desgaseificada sob argônio e depois aquecida a 85°C sob irradiação de micro- ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi posteriormente irradiada a 120°C durante 1 hora e depois a 100°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e diluída com acetato de etil. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, depois seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso- hexano para dar o produto semibruto como um óleo castanho (72 mg). O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Kinetix C18 RP, 5-98 % CH3CN/H2O [0,1 % de NH4OH] a 18 mL/min ao longo de 20 min gradiente) e liofilizado para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo pálido (16 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,14 (s, 1H), 8,72 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,48 (app t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,32 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,52 ( t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,43 (app q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6H); LCMS (Método 1) Rt 3,94 min m/z 431 [M + H] +. Exemplo do Composto 19: 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4- hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Intermediário 36: 2,4-Dicloro-7-isopropil-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-ona
[0290] Uma solução do intermediário 31 (0,20 g) em THF (3,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi tratada com solução aquosa de hidróxido de lítio mono- hidratado 2 M (1,0 mL) e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etil e água e neutralizado com solução aquosa de HCl 1M. A camada orgânica foi separada e seca para proporcionar um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-50% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um sólido branco (95 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,66 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 6H); LCMS (Método 3) Rt 1,46 min m/z 246/248/250 [M+H] +. Intermediário 37: 2-Cloro-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di- hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
[0291] O Intermediário 36 (0,124 g) e tiramina (0,076 g) foram dissolvidos em 2-propanol (5,0 mL) e a mistura resultante foi agitada ao refluxo durante 72 horas. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como um sólido castanho claro (69 mg). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,21 (br s, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,65 - 4,52 (br m, 1H), 3,63 (app q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo do Composto 19: 2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4- hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
[0292] Intermediário 37 (38 mg), ácido benzo[b]tien-3-ilborônico (23 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg), carbonato de césio (106 mg) foram suspensos em dioxano (2,0 mL) e água (0,8 mL) e a mistura resultante foi desgaseificada sob argônio e depois aquecida a 90°C sob irradiação de micro- ondas durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e diluída com acetato de etil. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, depois seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o produto semibruto. O resíduo foi purificado por HPLC (Basic, coluna Kinetix C18 RP, 30- 98 % CH3CN/H2O [0,1 % NH4OH] a 18 mL/min ao longo de 20 min gradiente) e liofilizado para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo pálido (33 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,16 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,27 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,62 - 4,52 (br m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,59 - 3,46 (br m, 2H), 2,81 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,48 (br s, 6H); LCMS (Método 1) Rt 4,47 min m/z 445 [M + H] +. Exemplo do Composto 20: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-8- (dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol Intermediário 38: 1,5-Di-hidropirimido[5,4-d]pirimidina-2,4,8(3H)-triona
[0293] Ácido 5-aminorótico (10,0 g) e formamida (100 mL) foram agitados a 170°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente durante 2 horas e o precipitado resultante foi isolado por filtração e lavado com IMS. O sólido foi seco a 40°C in vacuo durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido castanho claro (6,73 g). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ
11,57 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). Intermediário 39: 2,4,8-Tricloropirimido [5,4-d]pirimidina
[0294] O intermediário 38 (2,5 g) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (V) (100 mL) e pentacloreto de fósforo (12,5 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente e depois em refluxo durante 5 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e agitada durante 48 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, depois foi diluída com água gelada (100 mL) e vigorosamente agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante foi isolado por filtração e seco in vacuo durante a noite para proporcionar o composto do título como um sólido castanho claro (2,15 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (s, 1H). Intermediário 40: 4-(2-((2,8-Dicloropirimido[5,4-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol
[0295] O intermediário 39 (0,40 g) foi dissolvido em THF (10 mL) e a solução foi resfriada a 0-5°C sob atmosfera de argônio. Em seguida, foi adicionada uma suspensão de tiramina (0,213 g) em THF (5 mL) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 1 hora a 0-5°C. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo sólido foi diluído com diclorometano e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para dar o composto como um sólido amarelo (0,36 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,91 (app q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Intermediário 41: 4-(2-((2-cloro-8-(dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin- 4-il)amino)etil)fenol
[0296] O intermediário 40 (0,15 g) foi dissolvido em THF (5 mL), em seguida, foi adicionada uma solução 2 M de dimetilamina (225 µL) e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo sólido foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o composto do título como uma goma amarela (36 mg). LCMS (Método 3) Rt 1,45 min m/z 345/347 [M + H] +. Exemplo 20: 4-(2-((2-(Benzo[b]tiofen-3-il)-8-(dimetilamino)pirimido[5,4- d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol
[0297] Intermediário 41 (75 mg), ácido benzo[b]tien-3-ilborônico (46,3 mg), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0) (25,3 mg), carbonato de césio (212,5 mg) foram suspensos em dioxano (3,5 mL) e água (1,65 mL) e a mistura resultante foi desgaseificada sob argônio e aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 hora. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo e diluída com acetato de etil. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, depois seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-100% de acetato de etil em iso-hexano para dar o produto semibruto. O resíduo foi purificado por HPLC (Ácido, coluna Kinetix C18 RP, 40-98 % CH3CN/H2O [0,1 % HCO2H] a 18 mL/min ao longo de gradiente de 5 min) e liofilizado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (7,5 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,22 (s, 1H), 9,09 - 9,05 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (app t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,82 (app q, J = 7,0, 2H), 3,33 (br s, 6H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H); LCMS (Método 1) Rt 5,97 min m/z 443 [M + H] +. Exemplo do Composto 21: N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3- d]pirimidin-4-amina
[0298] 45 mg do composto comercial (Enamina Z2239048492, CAS 565166- 55-4) foi purificado por MDAP (método acídico) para se obter o composto do título como um sólido branco (33,5 mg). ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,7, 15,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 6,3, 14,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H); LCMS (Método 1) Rt 4,43 min m/z 385 [M+H] +. Exemplo do Composto 22 (ADS160850): N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-6-(4- fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0299] 45 mg do composto comercial (Enamina Z2239063077, CAS 878243- 73-3) foi purificado por MDAP (método acídico) para se obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (24 mg). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (app t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 3,1, 5,3, 12,0 Hz, 2H ), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 2H); LCMS (Método 1) Rt 3,72 min m/z 389 [M+H] +. EXEMPLO 2 Expansão de células-tronco hematopoiéticas CD34+
[0300] Os compostos acima foram avaliados quanto à sua capacidade de promover a expansão/proliferação em culturas de células-tronco hematopoiéticas. Especificamente, as células CD34+ do sangue do cordão umbilical que foram isoladas por seleção de células com base em anticorpos (Tecnologia StemCell) foram descongeladas e expandidas in vitro como segue.
[0301] As células CD34+ são cultivadas nas seguintes formulações de meio e alíquotas de células são retiradas para avaliação da contagem de células, viabilidade celular.
[0302] Meio de estágio 1: 90% de meio de crescimento de células-tronco (SCGM) (CellGro®), 10% de soro humano-AB, suplementado com 25 ng/mL de trombopoietina humana recombinante (TPO), 25 ng/mL de Flt3L humano recombinante, 27 ng/mL fator de células-tronco humanas recombinantes (SCF), 25 ng/mL de IL-7 humana recombinante, 0,05 ng/mL de IL-6 humana recombinante (500 vezes), 0,25 ng/mL de fator estimulador de colônia de granulócitos humanos recombinantes (G-CSF) (50 vezes), fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos humanos recombinantes 0,01 ng/mL (GM- CSF) (500 vezes) e 0,10% de gentamicina.
[0303] Meio de estágio 2: 90% SCGM, 10% de soro humano-AB, suplementado com 25 ng/mL de Flt3L humano recombinante, 27 ng/mL de SCF humano recombinante, 25 ng/mL de IL-7 humana recombinante, 20 ng/mL de IL humana recombinante -15, 0,05 ng/mL de IL-6 humana recombinante (500 vezes), 0,25 ng/mL de G-CSF humano recombinante (50 vezes), 0,01 ng/mL de GM-CSF humano recombinante (500 vezes) e 0,10 % gentamicina.
[0304] As células foram mantidas na fase logarítmica pela adição do meio do Estágio 1 do dia 0 ao dia 9 e pela adição do meio do Estágio 2 do dia 10 ao dia
14. No dia 14, a contagem e análise de células FACS foram realizadas para determinar a expansão de células-tronco hematopoiéticas.
[0305] Durante os 14 dias de cultura, cada composto de CRL foi dissolvido em DMSO e adicionado à cultura a uma concentração de 10 µM. Como estudos anteriores mostraram que a Estemregenina 1 (SR1) é um reagente comercial conhecido para expansão de células-tronco hematopoiéticas, SR1 (a 10 µM) serviu como um composto de controle positivo, enquanto o DMSO sozinho sem qualquer composto serviu como um controle negativo. Os resultados são representativos de vários experimentos e são normalizados para o controle positivo para fins de comparação. O controle negativo DMSO resultou em uma expansão de 15 a 20% do SR1. Assim, a FIG. 1 mostra a expansão robusta de células-tronco hematopoiéticas CD34+ para cerca de metade dos 22 compostos testados para a família de compostos descobertos, indicando utilidade significativa para esses compostos na expansão e proliferação de células-tronco, células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras.
[0306] Nos experimentos em questão, as células-tronco hematopoéticas estavam sendo expandidas em direção à linhagem de células assassinas naturais. Aumentos no número de células foram observados ao longo da expansão, sugerindo que os compostos da invenção serviram para expandir não apenas as células-tronco hematopoiéticas, mas as células progenitoras que tiveram que se diferenciar em direção a uma linhagem desejada. Com base nestes resultados, acredita-se que os compostos da invenção sejam úteis para a expansão de células-tronco, a expansão de células progenitoras e a expansão de células diferenciadas que resultam da expansão / diferenciação adicional de tais células.
[0307] Além disso, embora o anterior tenha sido descrito com alguns detalhes por meio de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, será entendido por aqueles versados na técnica que numerosas e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente divulgação. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas divulgadas neste documento são apenas ilustrativas e não se destinam a limitar o escopo da presente divulgação, mas sim a cobrir também todas as modificações e alternativas que vêm com o verdadeiro escopo e espírito da invenção.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (I): (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: cada representa independentemente uma ligação simples ou dupla; RJ é selecionado do grupo que consiste em –NRaRb, -ORb, e =O; em que se RJ é =O, então unir G e J representa um ligação simples e G é N e o N é substituído por RG; de outra forma unir G e J representa uma ligação dupla e G é N; Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb é Rc ou -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: -OH, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil); -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros possuindo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; C1-6 alquil substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; RY e RZ são, cada um, independentemente ausentes ou selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halo, C1-6 alquil, -OH, -O-(C1-4 alquil), -NH(C1- 4 alquil), e -N(C1-4 alquil)2; ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados são unidos para formar um anel selecionado de:
, , , , , , ,
, ,e ; em que o referido anel é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1- 4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -OH, -O-(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, C6-C10 aril não substituído, C6-C10 aril substituído por 1 a 5 átomos halo e -O-(C1-4 haloalquil);
e em que se RY e RZ tomados em conjunto formarem , então RJ é -ORb ou =O; Rd é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rm é selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil, halo e ciano; J é C; e X, Y e Z são cada um independentemente N ou C, em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2; C6-10 arila não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros possuindo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG é -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; RY e RZ são, cada um, independentemente ausentes ou selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil e -NH(C1-4 alquil); ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados são unidos para formar um anel selecionado de: , , , , , , , , ,e ; em que o referido anel é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente de C1- 4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -OH, -O-(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, C6-C10 aril não substituído, C6-C10 aril substituído por 1-5 átomos de halo, e -O-(C1-4 haloalquil); Rd é C1-C4 alquil; Rm é ciano; e X, Y e Z são cada um independentemente N ou C, em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio;
Rb é -CH2CH2-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil não substituído, fenil substituído, indolil e -C(=O)NH2; RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, metil, piridinil substituído, benzotiofenil não substituído e -NH(C1-C4 alquil); RG é -CH2CH2-C(=O)NH2; RY é -NH(C1-C4 alquil); RZ é ausente ou hidrogênio; ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados são unidos para formar um anel selecionado de: , , , , , , , , ,e ; em que o referido anel é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1- C4 alquil, -N(C1-C4 alquil)2, ciano, fenil não substituído e fenil substituído por 1 a 5 átomos halo; Rd é C1-C4 alquil; Rm é ciano; e X é N ou CH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -CH2CH2-Rc;
Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil não substituído, fenil substituído, indolil e -C(=O)NH2; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E é -OH; RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, metil, piridinil substituído, benzotiofenil não substituído e -NH (sec-butil); em que a fração piridinil substituída é substituída por um substituinte Q, em que Q é selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil, halo e ciano; RG é -CH2CH2-C(=O)NH2; RY é -NH(isopropil) ou -NH(sec-butil); RZ é ausente ou hidrogênio; ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados são unidos para formar um anel selecionado de: , , , , , , , , ,e ; em que o referido anel é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1- C4 alquil, ciano, fenil não substituído e 4-fluorofenil; Rd é isopropil; Rm é ciano; e X é N ou CH.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (I-A):
(I-A) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: RJ é –NRaRb; Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb é Rc ou -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e - O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); Y e Z são cada um C;
X é N ou CH; W é O ou S; e Re é hidrogênio ou C1-C4 alquil.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e - O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil) e -O-(C1-4 haloalquil); e Re é C1-C4 alquil.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(CH2-CH2)-Rc;
Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E é -OH; RK é selecionado do grupo que consiste em: benzotiofenil não substituído e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um substituinte Q, em que Q é selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil, halo e ciano; e Re é isopropil.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (I-B): (I-B) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb é Rc ou -(C1-4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: -OH, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil); -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros possuindo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; C1-6 alquil substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; Rf é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, C6-C10 aril não substituído, e C6-C10 aril substituído por 1 a 5 átomos halo; U é N ou CRU; V é S ou NRV; RU é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, halo e ciano; RV é hidrogênio ou C1-C4 alquil; em que quando U for CRU e V for NRV, RU será selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil, halo e ciano; Y e Z são cada um C; e X é N ou CH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil) e -O-(C1-4 haloalquil); RG é C1-4 alquil ou -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; Rf é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenil não substituído e fenil substituído por 1 a 5 átomos de halo; Y e Z são cada um C; e X é CH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(CH2-CH2)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: -C(=O)NH2, fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E é -OH; RK é selecionado do grupo que consiste em: benzotiofenil não substituído e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um substituinte Q, em que Q é selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil,
halo e ciano; RG é -(CH2CH2)-C(=O)NH2; Rf é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenil e fluorofenil; Y e Z são cada um C; e X é CH.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (I-C): (I-C) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: RJ é –NRaRb; Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb é Rc ou -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo de 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e - O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); A é N ou CH; B é N ou CH; Rg é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -N(C1-4 alquil)2; Y e Z são cada um C; e X é N ou CH.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e - O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: -NH(C1-4 alquil); heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo de 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que o heteroaril substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil) e -O-(C1-4 haloalquil); e Rg é hidrogênio ou -N(C1-4 alquil)2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: -NH(C1-4 alquil); benzotiofenil não substituído; e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); e Rg é hidrogênio ou -N(C1-4 alquil)2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(CH2CH2)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E é -OH;
RK é selecionado do grupo que consiste em: -NH (sec-butil); benzotioenil não substituído e piridinil substituído; em que o piridinil substituído é substituído por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquil, halo e ciano; e Rg é hidrogênio ou -N(CH3)2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (I-D): (I-D) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: RJ é –NRaRb, Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb é Rc ou -(C1-4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e - O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril de cinco a dez membros não substituído tendo de 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo de 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquila), e -O-(C1-4 haloalquil); e Rh é hidrogênio ou C1-4 alquil; D é N ou CH; Y é N; Z é C; e X é N ou CH.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e - O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril de cinco a dez membros não substituído tendo de 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído tendo de 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquila), e -O-(C1-4 haloalquil); e Rh é hidrogênio ou C1-4 alquil.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(C1-C4 alquil)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é benzotiofenil não substituído; e Rh é hidrogênio ou C1-4 alquil.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio; Rb é -(CH2-CH2)-Rc; Rc é selecionado do grupo que consiste em: fenil substituído e indolil não substituído; em que o fenil substituído é substituído por um substituinte E, em que E é -OH; RK é benzotiofenil não substituído; e Rh é hidrogênio ou C1-4 alquil.
19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7-isopropil-2-(5-metilpiridin-3-il)tieno[3,2- d]pirimidin-4-amino;
5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-2- il)nicotinonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-isopropiltieno[3,2- d]pirimidin-4-amino; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropiltieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4- amino; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-metilpiridin-3-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amino; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinonitrila; 3-((2-(benzo[b]tiophen-3-il)-9-isopropil-9H-purin-6-il)oxi)propanamida; 3-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)-9-isopropi-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-1- il)propanamida; 2-(benzo[b]tiophen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-metil-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amino; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amino; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-8-(dimetilamino)pirimido[5,4-d]pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4-amino; 5-(4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila; N4-(2-(1H-indol-3-il)etil)-N2-(sec-butil)quinazolina-2,4-diamino; N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-6-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5- a]pirazin-8-amino; 4-(2-((6-(benzo[b]tiophen-3-il)-3-isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8- il)amino)etil)fenol; 5-(2-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-6-(sec-butilamino)pirimidin-4-
il)nicotinonitrila; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-(isopropilamino)pirimidin-4- il)amino)etil)fenol; 4-(2-((2-(benzo[b]tiofen-3-il)-7-isopropil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)etil)fenol; e 2-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-((4-hidroxifenetil)amino)-7-isopropil-5,7-di-hidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona.
20. Método para promover a expansão e/ou proliferação de células-tronco hematopoiéticas, caracterizado pelo fato de que compreende: contatar as referidas células-tronco hematopoiéticas e/ou células progenitoras com um composto de Fórmula (I); em que o referido contato aumenta e/ou expande o número de células- tronco e/ou células progenitoras; e em que o composto de Fórmula (I) tem a seguinte estrutura: (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: cada representa independentemente uma ligação simples ou dupla; RJ é selecionado do grupo que consiste em –NRaRb, -ORb, e =O; em que se RJ é =O, então unir G e J representa um ligação simples e G é N e o N é substituído por RG; de outra forma unir G e J representa uma ligação dupla e G é N; Ra é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rb é Rc ou -(C1-C4 alquil)-Rc;
Rc é selecionado do grupo que consiste em: -OH, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil); -C(=O)NH2; C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros possuindo 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1 a 4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração Rc indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes E, em que cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4 alquil), e -O(C1-C4 haloalquil); RK é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C1-6 alquil não substituído; C1-6 alquil substituído; -NH(C1-4 alquil); -N(C1-4 alquil)2, C6-10 aril não substituído; C6-10 aril substituído; heteroaril não substituído de cinco a dez membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; e heteroaril de cinco a dez membros substituído por 1-4 átomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; em que uma fração RK indicada como substituída é substituída por um ou mais substituintes Q, em que cada Q é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -O-(C1-4 alquil), e -O-(C1-4 haloalquil); RG é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil, e -(C1-4 alquil)-C(=O)NH2; RY e RZ são, cada um, independentemente ausentes ou selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halo, C1-6 alquil, -OH, -O-(C1-4 alquil), -NH(C1- 4 alquil), e -N(C1-4 alquil)2; ou RY e RZ tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados são unidos para formar um anel selecionado de:
, , , , , , ,
, ,e ; em que o referido anel é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1- 4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, ciano, -OH, -O-(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, C6-C10 aril não substituído, C6-C10 aril substituído por 1 a 5 átomos halo e -O-(C1-4 haloalquil);
e em que se RY e RZ tomados em conjunto formarem , então RJ é -ORb ou =O; Rd é hidrogênio ou C1-C4 alquil; Rm é selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquil, halo e ciano; J é C; e X, Y e Z são cada um independentemente N ou C, em que a valência de qualquer átomo de carbono é preenchida conforme necessário com átomos de hidrogênio.
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