BR112021006643A2 - composições e métodos para aumentar capacidade de distribuição sistêmica, tolerância e eficácia de peptídeos macrocíclicos catiônicos - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA AUMENTAR
CAPACIDADE DE DISTRIBUIÇÃO SISTÊMICA, TOLERÂNCIA E EFICÁCIA DE PEPTÍDEOS
MACROCÍCLICOS CATIÔNICOS.
A presente invenção refere-se a composições que são fornecidas para
formulações de ¿-defensina e/ou um análogo de ¿-defensina, as quais são
altamente adequadas para administração parenteral. Essas formulações
proporcionam a ¿-defensina e/ou um análogo da ¿-defensina em um tampão
levemente ácido que inclui propilenoglicol. Surpreendentemente,
inventores verificaram que essas formulações aumentam a
biodisponibilidade de uma ¿-defensina e/ou um análogo de ¿-defensina,
proporcionado assim por pelo menos um fator de 10 em relação a soluções
salinas isotônicas convencionais, e que essas formulações aumentaram
dramaticamente a biodisponibilidade em indivíduos humanos em relação a
modelos animais. Os inventores também verificaram que tais formulações
apresentam vantajosamente baixa viscosidade em altas concentrações de
peptídeo, reduzindo o volume de injeção que permite esterilização por
filtração simples.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA AUMENTAR CAPACIDADE DE DISTRIBUIÇÃO SISTÊMICA, TOLERÂNCIA E EFICÁCIA DE PEPTÍDEOS MACROCÍCLICOS CATIÔNICOS".
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº 62/743.243, depositado em 9 de outubro de 2018. Estes e todos os outros materiais extrínsecos referidos são incorporados aqui na integra como referência. Onde uma definição ou uso de um termo em uma referência que é incorporada como referência é inconsistente ou contrária à definição desse termo fornecido aqui, sua definição fornecida nesta invenção é considerada como sendo de controle. Campo da Invenção
[0002] O campo da invenção é o aumento da capacidade de distribuição sistêmica ou efeito farmacológico de fármacos de peptídeo catiônico, em particular, intensificação de 9-defensinas macrocíclicas e/ou seus análogos. Antecedentes
[0003] A descrição a seguir inclui informação que pode ser útil no entendimento da presente invenção. Não é uma admissão de que qualquer uma das informações fornecidas aqui seja estado da técnica ou relevante para a invenção presentemente reivindicada, ou de que qualquer publicação específica ou implicitamente referida é estado da técnica.
[0004] Inflamação é uma resposta protetora complexa a patógenos, danos ao tecido e exposição a irritantes, envolvendo alteração em vasos sanguíneos, mobilização de células imunes e liberação de uma variedade de mediadores químicos e peptídicos. Embora a inflamação sirva para remover a causa inicial de dano celular e eliminar células necróticas do tecido danificado, a resposta inflamatória pode por si só ser prejudicial. Por exemplo, inflamação crônica resultante de doença autoimune pode contribuir para dano do tecido afetado. Similarmente, inflamação resultante de processos agudos, tais como infecção viral ou bacteriana, pode resultar em dano ao tecido e choque séptico, e isso pode ser exacerbado por inflamação crônica quando a descarga inicial resulta em inflamação prolongada e não resolvida. Inflamação crônica frequentemente leva a formação de cicatrizes no tecido, fibrose e perda de função. Além disso, a dor e inchaço que acompanham a inflamação podem ser debilitantes, particularmente quando é o resultado de condições crônicas.
[0005] Infelizmente, os métodos atuais para o tratamento de inflamação sofrem de vários inconvenientes. Por exemplo, abordagens farmacêuticas tradicionais (por exemplo, tratamento com esteroides ou fármacos inflamatórios não esteroidais) fornecem somente alívio de curto prazo, e frequentemente atuam desse modo à custa de efeitos colaterais significativos que limitam o uso de tais fármacos. Mais recentemente, biofármacos (por exemplo, anticorpos monocionais humanizados para citocinas pró-inflamatórias) têm sido usados para tratar certas condições crônicas caracterizadas por inflamação, entretanto, tais abordagens necessariamente objetivam apenas um único mecanismo de inflamação, e podem resultar em supressão imune ou mesmo um estado imunocomprometido em um indivíduo tratado. Além disso, biofármacos baseados em anticorpos podem exigir a administração intravenosa de volumes de fluido relativamente grandes, que são geralmente administrados por infusão enquanto sob o cuidado de pessoal médico treinado.
[0006] Defensinas de mamíferos são peptídeos catiônicos que contêm tridissulfeto, compreendendo três subfamílias estruturalmente distintas e diferentes. As defensinas a e B são peptídeos lineares que variam em comprimento de 29 a cerca de 60 aminoácidos, com aminoácidos terminais amino e carboxila livres. As defensinas a e B têm topologias tridimensionais similares, mas diferem em suas ligações dissulfeto (Elsted e Ouellette, Nat Immunol 6:551-557 (2005)). Em contraste, BO-defensinas de ocorrência natural são peptídeos de 18 aminoácidos ciclizados na cadeia principal do peptídeo que são distintos de defensinas a e B tanto estrutural quanto funcionalmente. Defensinas contribuem para a defesa do hospedeiro como agentes antimicrobianos (Ericksen et al., Antimicrob Agents Chemother 49:269-275 (2005)), mediante regulação Inflamatória (Khine et al., Blood 107:2936-2942 (2006)) e respostas imunes adaptativas (Chertov et al., J Biol Chem 271:2935-2940 (1996)). Todas as publicações nesta invenção são incorporadas como referência na mesma medida como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado como referência. Onde uma definição ou uso de um termo em uma referência incorporada é inconsistente ou contrário à definição desse termo fornecido aqui, sua definição fornecida nesta invenção aplica-se e a definição desse termo na referência não se aplica.
[0007] B-Defensinas são expressas em macacos do velho mundo (por exemplo, macacos e babuínos) e são as únicas proteínas cíclicas conhecidas em animais (Lehrer et al., J Biol Chem 287:27.014-27.019 (2012)). A estrutura de cadeia principal de O-defensina básica é produzida pela junção cabeça-cauda de dois precursores de nonapeptídeo. Em macacos rhesus, junção binária alternativa de nonapeptídeos codificada por três genes precursores fornece seis isoformas de O-defensinas, teta-defensinas RTD-1 a RTD-6 rhesus (SEQ ID NOs 1 a 6) (Tang et al., Science 286:498-502 (1999); Leonova et al., J Leukoc Biol 70:461-464 (2001)). Em babuínos, a união de nonapeptídeos alternativa produz dez isoformas de O-defensina, teta- defensinas de babuínos BTD-1 a BTD-10 (SEQ ID NOs 7 a 16) (Garcia et al., Infect Immun 76:5883-591 (2001)). 9-Defensinas são expressas em altos níveis em grânulos de neutrófilos e em monócitos dessas espécies. Essas 9-defensinas desempenham um papel fundamental nas atividades antimicrobianas de extratos de grânulos de neutrófilos. À isoforma RTD-1 é a O-defensina mais abundante em macacos, constituindo aproximadamente 55% do teor total de O-defensina de neutrófilos rhesus (Tonaonkar et al, J Leukoc Biol 89:283-290 (2011)).
[0008] Seres humanos e outros hominídeos carecem de O0- defensinas devido à presença de uma mutação de códon de parada na sequência pré-pro-codificação de genes para O-defensina nessas espécies (Nguyen et al., Peptides 24:1647-1654 (2003)). Foi sugerido que a expressão de O-defensinas em macacos do velho mundo está relacionada com diferenças em respostas imunes e inflamatórias desses primatas não seres humanos daquelas de seres humanos (Lehrer et al., J Biol Chem 287:27.014-27.019 (2012)).
[0009] Embora a-, B- e O-defensinas tenham sido inicialmente identificadas com base em propriedades antimicrobianas de amplo espectro, estudos subsequentes descreveram diferentes papéis regulatórios imunes diferentes e distintos (Yang et al, Annu Rev Immunol 22:181-215 (2004)). Por exemplo, algumas a- e B- defensinas são quimiotáticas para células T, neutrófilos, células dendríticas e monócitos (Chertov et al., J Biol Chem 271:2935-2940 (1996); Yang et al., Science 286:525-528 (1999); Grigat et al., ] Immunol 179:3958-3965 (2007); Soruri et al., Eur J Immunol 37:2474-2486 (2007)) e induzem secreção de citocinas pró-inflamatórias a partir de células dendríticas ativadas, células mononucleares de sangue periférico e células epiteliais (Rhine et a/., 107:2936-2942 (2006); Boniotto et al., Antimicrob Agents Chemother 50:1433-1441 (2006); Ito et al., Tohoku J Exp Med 227:39-48 (2012); Yin et al., Immunol 11:37(2010); Niyonsaba et al., J Immunol 175:1776-1784 (2005); Li et al., Invest Ophthalmol Vis Sci
50:644-653 (2009); Syeda et al., J celi Physiol 214:820-827 (2008)).
[00010] Em contraste com tais atividades pró-inflamatórias, foi recentemente relatado que as O-defensinas têm propriedades anti- inflamatórias tanto in vitro quanto in vivo. Por exemplo, verificou-se que RTD-1 é um potente inibidor de secreção de citocina por leucócitos de sangue periférico humano estimulados com diversos agonistas do receptor semelhante a Toll (TLR) (Schal et al., Pls One 7, e51337 (2012)). Isoformas de 9-defensina de ocorrência natural (RTDs 1 a 6) possuem potência variável na redução de TNF em leucócitos estimulados com lipopolissacarídeo ou E. coli (Schal et al., Pls One 7, e51337 (2012)). Verificou-se também que o RTD-1 reduz citocinas inflamatórias, incluindo TNF-a, IL-168 e várias quimiocinas em modelos de infecção por coronavírus SARS em camundongos (Wohlford-Lenane et al., J Virol 83:11.385-11.390 (2009), em peritonite de E. coli e em sepse polimicrobiana (Schantal et al., PLoS One 7, e51337 (2012)).
[00011] Recentemente, Selsted e Tran (Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Nº 2013/0157964) mostraram que 89- defensinas e análogos de 9-defensinas que retêm estruturas de núcleo de A-defensinas são eficazes no tratamento de condições inflamatórias crônicas, tal como artrite reumatoide. Não está claro, entretanto, que formulações desses peptídeos cíclicos pequenos são ótimas para obter eficácia terapêutica sob baixa exposição a fármaco suficiente para limitar eventos adversos potenciais, incluindo aqueles associados a reações em sítios de injeção após administração subcutânea.
[00012] A Publicação de Pedido de Patente internacional Nº WO 02/064166, concedida a Jeong et al., descreve um método para melhorar o efeito farmacodinâmico de alguns fármacos de peptídeo pela formação de uma emulsão na presença de um tensoativo e um solvente orgânico em uma solução aquosa, removendo em seguida o solvente orgânico antes da administração. Vários álcoois e polióis, incluindo propilenoglicol, são citados como solventes orgânicos adequados que são removidos antes da administração. Não está claro, no entanto, se essa abordagem seria eficaz com um peptídeo cíclico pequeno básico, tal como uma 9-defensina.
[00013] A Publicação de Pedido de Patente US Nº 2006/084605 (concedida a Engeld et a/.) e a Publicação de Pedido de patente US Nº 2006/0287221 (concedida a Kudsen et al.) descrevem o uso de vários polióis em formulações farmacêuticas de peptídeo para administração parenteral como agentes de isotonicidade. Similarmente, a Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Nº 2007/0010424 (concedida a Pedersen et al.) descreve o uso de propilenoglicol no lugar de vários açúcares como agente de isotonicidade a fim de impedir a formação de depósitos que podem interferir na função de equipamento e agulhas utilizadas na administração de vários fármacos de peptídeo especificados. A referência, entretanto, não descreve nenhum efeito além da redução no resíduo sólido fornecido por tais formulações, e não há evidência ou sugestão de que o uso de tais compostos teve qualquer efeito sobre a biodisponibilidade ou efeitos farmacodinâmicos dos fármacos de peptídeo assim preparados.
[00014] A Publicação de Pedido de Patente Internacional Nº WO 2016/059593 (concedida a Sonavarian et al.) descreve formulações injetáveis para fármacos de peptídeo que contêm concentrações elevadas (até 99%) de solventes orgânicos (incluindo polióis), que são descritos como sendo melhoradores da estabilidade dos peptídeos. À injeção de altas concentrações de tais solventes orgânicos, contudo, é associada a efeitos negativos significativos, incluindo dor e inchaço.
[00015] Assim, ainda existe uma necessidade de métodos e composições que proporcionem um efeito farmacodinâmico para defensinas administradas adequadas para obter efeito terapêutico suficiente.
Sumário da Invenção
[00016] A matéria objeto da invenção fornece composições e métodos que proporcionam formulações injetáveis para 9-defensinas e análogos de A-defensinas, e que proporcionam biodisponibilidade melhorada em relação soluções salinas isotônicas convencionais. Tais formulações também têm baixa viscosidade, permitindo esterilização escalável por filtração.
[00017] Uma modalidade do conceito inventivo é um método de tratamento de um indivíduo com uma condição inflamatória crônica (tal como artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, inflamação associada a câncer, diabetes e/ou uma doença crônica caracterizada por inflamação crônica desregulada ou não resolvida) pela provisão de uma 8-defensina ou análogo de 9-defensina como uma solução aquosa que compreende a A-defensina ou análogo de OA-defensina e propilenoglicol de 0,5% a 1 5% em v/v, e com um pH de 5,0 a 7,0, e administração da solução aquosa por injeção subcutânea a um indivíduo com necessidade de tratamento. Em algumas modalidades da presente invenção, a solução aquosa inclui um sal de acetato. A solução aquosa fornece um aumento na potência farmacológica ou efeito terapêutico da 9-defensina ou análogo da A-defensina em relação a uma solução da A-defensina ou análogo da A-defensina em solução salina normal. O efeito farmacodinâmico da A-defensina ou análogo da 9- defensina pode ser aumentado pelo menos 10 vezes a 40 vezes em relação a uma concentração similar da A-defensina ou análogo da 9- defensina fornecida em uma solução salina normal. A 9-defensina ou análogo da A-defensina pode ser provida em concentrações de até 50 mgmL. Um análogo de 9-defensina utilizado no método pode ser um icosipeptídeo — cíclico, um eneadecapeptídeo — cíclico, um octadecapeptídeo cíclico, um heptadecapeptídeo cíclico, um hexadecapeptídeo cíclico, um pentadecapeptídeo cíclico, um tetradecapeptídeo — cíclico, um tridecapeptídeo — cíclico, um dodecapeptídeo cíclico, um hendecapeptídeo cíclico ou um decapapeptídeo cíclico. Em uma modalidade preferida de realização da presente invenção, a solução aquosa inclui propilenoglicol a 1% em v/v e acetato 20 mM, e tem um pH de 6,0.
[00018] Outra modalidade do conceito inventivo é um método de esterilização de uma preparação de OA-defensina aquosa ao proporcionar uma A-defensina ou análogo de A-defensina em um tampão aquoso que inclui a O-defensina ou B-análogo em uma concentração de pelo menos 1 mgmL” a 50 mgmL” (ou mais) e propilenoglicol de 0,5% a 1,5% em v/v, e passar o tampão aquoso através de um filtro com um tamanho de poros de 0,2 um ou menos. O tampão aquoso pode incluir um sal de acetato e a preparação de 9- defensina resultante pode ter um pH de 5,0 a 7,0.
[00019] “Outra modalidade do conceito inventivo é uma composição farmacêutica para tratamento de uma condição inflamatória crônica (tal como artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, inflamação associada a câncer, diabetes e/ou uma doença crônica caracterizada por inflamação crônica desregulada ou não resolvida) que inclui uma 9- defensina ou análogo de GO-defensina sob até 50 mgml”º e propilenoglicol de 0,5% a 1,5% em v/v, e pode incluir um sal de acetato. A composição farmacêutica pode ter um pH de 5,0 a 7,0 e proporciona um aumento no efeito farmacodinâmico da 9-defensina ou análogo da B-defensina em relação a uma composição farmacêutica correspondente preparada sem propilenoglicol em administração parenteral. A potência farmacológica da A-defensina ou análogo da 9- defensina é aumentada pelo menos 10 vezes a 40 vezes em relação a uma concentração idêntica da 9-defensina ou análogo da A-defensina proporcionada em uma solução salina normal. Tal composição farmacêutica pode ser formulada para injeção subcutânea, injeção intramuscular e/ou injeção intravenosa. Uma análogo de 9-defensina adequado pode ser um icosipeptídeo cíclico, um eneadecapeptídeo cíclico, um octadecapeptídeo cíclico, um heptadecapeptídeo cíclico, um hexadecapeptídeo cíclico, um pentadecapeptídeo cíclico, um tetradecapeptídeo — cíclico, um tridecapeptídeo — cíclico, um dodecapeptídeo cíclico, um hendecapeptídeo cíclico ou um decapapeptídeo cíclico. Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica inclui propilenoglicol a 1% em v/v e acetato mM, e tem um pH de 6,0.
[00020] Outra modalidade do conceito inventivo é o uso de uma 9- defensina ou análogo de 9-defensina em uma concentração de até 50 mgmL” e em uma solução contendo propilenoglico!l de 0,5% a 1,5% em v/v para o tratamento de uma condição inflamatória crônica (tal como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, inflamação associada a câncer, diabetes e/ou doença crônica caracterizada por inflamação crônica desregulada ou não resolvida). A solução pode incluir um sal de acetato. A solução é formulada para administração parenteral, pode ter um pH de 5,0 a 7,0 e fornece um efeito farmacodinâmico aumentado da B-defensina ou análogo da 9-defensina em relação a uma quantidade correspondente de 9-defensina ou análogo de A-defensina preparada sem propilenoglicol. A potência farmacológica da O-defensina ou análogo da 9-defensina pode ser aumentada pelo menos 10 vezes a 40 vezes sob administração parenteral em relação a uma concentração similar da O-defensina ou análogo da A-defensina fornecida em uma solução salina normal. Vias adequadas para administração parenteral incluem injeção subcutânea, injeção intramuscular e/ou injeção intravenosa. Análogos de GA-defensina adequados incluem um icosipeptídeo — cíclico, um eneadecapeptídeo — cíclico, um octadecapeptídeo cíclico, um heptadecapeptídeo cíclico, um hexadecapeptídeo cíclico, um pentadecapeptídeo cíclico, um tetradecapeptídeo — cíclico, um tridecapeptídeo — cíclico, um dodecapeptídeo cíclico, um hendecapeptídeo cíclico e/ou um decapapeptídeo cíclico. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composição inclui propilenoglicol a 1% em v/v e acetato 20 mM e tem um pH de 6,0.
[00021] Outra modalidade do conceito inventivo é o uso de uma 9- defensina ou análogo de A-defensina sob até 50 mgmL'º e propilenoglicol de 0,5% a 1,5% em v/v para a preparação de uma composição útil para o tratamento de uma condição inflamatória crônica (tal como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, inflamação associada a câncer, diabetes e/ou uma doença crônica caracterizada por inflamação crônica desregulada ou não resolvida). A solução pode incluir um sal de acetato. A composição é formulada para administração parenteral, pode ter um pH de 5,0 a 7,0 e fornece um efeito farmacodinâmico aumentado da 9-defensina ou análogo da 9-defensina em relação a uma quantidade correspondente de A-defensina ou análogo de A-defensina preparada sem propilenoglicol. A potência farmacológica da A-defensina ou análogo da O-defensina pode ser aumentada pelo menos 10 vezes a 40 vezes sob administração parenteral em relação a uma concentração similar da O-defensina ou análogo da A-defensina fornecida em uma solução salina normal. Vias adequadas para administração parenteral incluem injeção subcutânea, injeção intramuscular e/ou injeção intravenosa. Análogos de 9&- defensina adequados incluem um icosipeptídeo cíclico, um eneadecapeptídeo cíclico, um octadecapeptídeo cíclico, um cíclico heptadecapeptídeo, um hexadecapeptídeo cíclico, um pentadecapeptídeo cíclico, um tetradecapeptídeo cíclico, um tridecapeptídeo — cíclico, um dodecapeptídeo cíclico, um hendecapeptídeo cíclico e/ou um cíclico decapeptideo. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composição inclui propilenoglicol a 1% de v/v e acetato 20 mM, e tem um pH de 6,0.
[00022] Vários objetivos, características, aspectos e vantagens da matéria inventiva tornar-se-ão mais evidentes a partir da descrição detalhada seguinte de modalidades preferidas, juntamente com as figuras de desenho em anexo, nas quais números iguais representam componentes similares. Breve Descrição dos Desenhos
[00023] FIG.1:aFigura 1 mostra dados típicos que demonstram os efeitos de injeção subcutânea de RTD-1 em solução salina em um modelo animal de artrite reumatoide.
[00024] FIG. 2: a Figura 2 mostra efeitos típicos de injeção subcutânea de RTD-1 em solução salina contendo propilenoglicol a 1% (v/v) em um modelo animal de artrite reumatoide.
[00025] FIG. 3: a Figura 3 mostra efeitos típicos de injeção subcutânea de RTD-1 em solução salina contendo propilenoglicol a 1% (v/v) ou acetato de Na 20 mM contendo propilenoglicol a 1% (v/v) em um modelo animal de artrite reumatoide.
[00026] FIGs.4A e 4B: as Figuras 4A e 4B mostram gráficos de concentração de A-defensina no plasma (em ng/mL) versus tempo (em horas) para ratos e ratas, respectivamente, no 1º dia de um estudo no qual uma formulação de 9-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente.
[00027] FIGs.5A e 5B: as Figuras 5A e 5B mostram gráficos de concentração de A-defensina no plasma (em ng/mL) versus tempo (em horas) para ratos e ratas, respectivamente, no 13º dia de um estudo no qual uma formulação de 9-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente.
[00028] FIGs.6A e 6B: as Figuras GA e 6B mostram gráficos de concentração de A-defensina no plasma (em ng/mL) versus tempo (em horas) para ratos e ratas, respectivamente, no 41º dia de um estudo no qual uma formulação de A-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente.
[00029] FIGs.7A e 7B: a Figura 7A fornece um gráfico que representa os resultados de um estudo de linearidade de dose Cmáx. versus O-defensina para ratos e ratas no 1º dia de um estudo no qual uma formulação de O-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente. A Figura 7B fornece um gráfico que representa os resultados de um estudo de linearidade de dose Cmáx versus 9- defensina para ratos e ratas no 41º dia de um estudo no qual uma formulação de GA-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente.
[00030] FIGs. 8A e 8B: a Figura 8A fornece um gráfico que representa os resultados de um estudo de linearidade de dose AUC»- TFinal Versus B-defensina para ratos e ratas no 1º dia de um estudo no qual uma formulação de 9-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente. A Figura 8B fornece um gráfico que representa os resultados de um estudo de linearidade de dose AUCo-rtFinai Versus 9- defensina para ratos e ratas no 41º dia de um estudo no qual uma formulação de GA-defensina do conceito inventivo é injetada subcutaneamente.
[00031] FIG.9:a Figura 9 mostra resultados típicos para a medição da concentração de 9-defensina (ng/mL) em plasma com o tempo para diferentes grupos de tratamento em um teste clínico humano no qual uma formulação de A-defensina do conceito inventivo foi injetada subcutaneamente.
[00032] “Figuras 10A e 10B: a Figura 10A mostra uma dependência típica de Cmáx (ng/mL) sob dose (vug/kg) de uma formulação de 9- defensina do conceito inventivo que foi injetada subcutaneamente em um teste clínico humano. A Figura 10B mostra uma dependência típica de AUCo-TFinaa Sob dose (vug/kg) de uma formulação de A-defensina do conceito inventivo que foi injetada subcutaneamente em um teste clínico humano.
[00033] Figuras 11A e 11B: a Figura | a mostra uma dependência típica de Cmáx (ng/mL) na dose de O-defensina total (mg) de uma formulação de O-defensina do conceito inventivo que foi injetada subcutaneamente em um teste clínico humano. A Figura 11B mostra uma dependência típica de AUCo-TFina na dose total de 9-defensina (mg) de uma formulação de 9-defensina do conceito inventivo que foi injetada subcutaneamente em um teste clínico humano. Descrição Detalhada
[00034] A discussão seguinte fornece muitas modalidades exemplificativas da matéria inventiva. Embora cada modalidade represente uma combinação única de elementos inventivos, a matéria inventiva é considerada como incluindo todas as combinações possíveis dos elementos descritos. Assim, se uma modalidade compreende os elementos A, B e C, e uma segunda modalidade compreende os elementos B e D, então a matéria inventiva é também considerada como incluindo outras combinações restantes de A, B, C ou D, mesmo se não explicitamente descritas.
[00035] A matéria inventiva proporciona aparelhos, sistemas e métodos em que propilenoglicol de 0,5% a 1,5% em uma solução aquosa levemente ácida (por exemplo, pH de 5 a 7), surpreendentemente, foi verificado aumentar a eficácia pré-clínica de um A-defensina administrada parenteralmente e/ou análogo de 9- defensina, pelo menos 20 vezes em relação a soluções salinas isotônicas neutras convencionais. Isso permite administração subcutânea conveniente de A-defensina em volumes relativamente pequenos (por exemplo, cerca de 1 mL) em quantidades que são eficazes no tratamento de condições inflamatórias crônicas tais como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal ou diabetes, ou outras condições resultantes de respostas inflamatórias desreguladas em seres seres humanos. A adição de propilenoglicol nessas concentrações também foi inesperadamente verificada reduzir de forma dramática a viscosidade de soluções concentradas (por exemplo, 10 mgmL”* ou mais) de O-defensina, permitindo esterilização simples, conveniente e escalável por filtração. Além disso, a formulação de 9- defensina reduziu acentuadamente as reações de sítios de injeção em relação àquelas observadas quando solução salina isotônica foi usada como veículo de formulação.
[00036] As O-defensinas adequadas incluem O-defensinas nativas encontradas em mamíferos que expressam esses peptídeos, e também podem incluir uma ou mais A-defensinas derivadas de genes não traduzidos presentes em algumas espécies de primatas (por exemplo, Homo sapiens). Em algumas modalidades do conceito inventivo, uma ou mais O-defensinas podem corresponder àquelas encontradas em Macaca mulatta, por exemplo, RTD-1 (SEQ ID NO: 1), RTD-2 (SEQ ID NO: 2), RTD-3 (SEQ ID NO: 3), RTD-4 (SEQ ID NO: 4), RTD-5 (SEQ ID NO: 5) e/ou RTD-6 (SEQ ID NO: 6). Em outras modalidades do conceito inventivo, uma ou mais O-defensinas podem corresponder àquelas encontradas em Papio anubis, por exemplo, BTD-1 (SEQ ID NO: 7), BTD-2 (SEQ ID NO: 8), BTD-3 (SEQ ID NO: 9), BTD-4 (SEQ ID NO: 10), BTD-5 (SEQ ID NO: 11) e/ou BTD-6 (SEQ ID NO: 12), BTD-7 (SEQ ID NO: 13), BTD-8 (SEQ ID NO: 14), BTD-9 (SEQ ID NO: 15) e/ou BTD-10 (SEQ ID NO: 16).
[00037] Dentro dessas modalidades de aplicação, a descrição de 9- defensinas e seus usos é inclusiva de análogos de 8-defensina. O termo análogo de 9-defensina refere-se a um peptídeo cíclico que apresenta cerca de 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais de identidade de sequência com uma sequência de peptídeo A-defensina nativa. Um análogo de A-defensina pode incorporar uma, duas, três ou mais características de núcleo de uma 9-defensina nativa. Características de núcleo exemplares incluem estrutura cíclica, a presença de uma, duas, três ou mais ligações dissulfeto dentro do peptídeo (por exemplo, entre pares de cisteínas do análogo), possuindo uma carga positiva quando em solução sob condições fisiológicas, e a presença de estrutura secundária de folha pregueada beta. Tais análogos de 9-defensina podem incluir 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou mais de 20 aminoácidos, e em algumas modalidades pode incorporar aminoácidos que não ocorrem naturalmente. Um análogo de uma 9-defensina pode incluir um ou mais L-aminoácidos, um ou mais D-aminoácidos, e/ou uma mistura de L- e D-aminoácidos. Em algumas modalidades da presente invenção, ligações não peptídicas podem ser usadas entre resíduos de aminoácidos adjacentes de um análogo de 9-defensina. Análogos de 9- defensina podem representar uma ou mais supressões ou substituições de aminoácidos de uma sequência nativa de O-defensina. Essas substituições podem ser conservativas (por exemplo, nas quais o(s) aminoácido(s) substituído(s) retém(retêm) carga, hidrofobicidade, hidrofilicidade e/ou propriedades estéricas do aminoácido nativo). Em algumas modalidades da invenção, análogos de 9O-defensina podem incluir enxerto ou conjugação de porções não peptídicas, por exemplo, polietilenoglicol! e/ou outros polímeros hidrofílicos, porções de direcionamento de receptor da célula e/ou porções que auxiliam no processamento/purificação. Exemplos de análogos de OA-defensina adequados que são baseados em RTD-1 (SEQ ID NO: 1) são fornecidos como SEQ ID NO: 17 (RTD-1-27), SEQ ID NO: 18 (RTD-1-28) e SEQ ID NO: 19 (RTD-1-29).
[00038] Composições e métodos para aumentar o efeito farmacológico de uma A-defensina e/ou um análogo de 9-defensina empregada no tratamento de condições inflamatórias crônicas (por exemplo, artrite reumatoide e/ou diabetes) são fornecidos aqui. Essas composições incorporam cerca de 0,5% a cerca de 1,5% de propilenoglicol em uma solução aquosa levemente ácida (por exemplo, pH de cerca de 5 a 7) e são adequadas para a injeção subcutânea de B-defensina em uma concentração de até 50 mgmL”. Verificou-se, surpreendentemente, que tais formulações aumentam dramaticamente (por exemplo, mais de pelo menos 10 vezes) o efeito farmacológico ou potência da O-defensina administrada em relação a O-defensina fornecida nas mesmas concentrações ou concentrações similares em soros fisiológicos convencionais e/ou soluções que não incluem propilenoglicol. Isso é mostrado nas FIGs. 1, 2 e 3 abaixo. Verificou-se também que tais formulações têm viscosidade grandemente reduzida em relação a O-defensina fornecida em soros fisiológicos normais convencionais (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, pH 7 a 7,5) em concentrações similares, o que permite esterilização por filtração. Além disso, as composições reivindicadas reduzem notavelmente as reações de sítios de injeção em comparação com veículo de solução salina isotônica.
[00039] AsFIGs.1,2e3 mostram os resultados de tratamento de um modelo animal de artrite reumatoide por injeção subcutânea do 9- defensina RTD-1, no qual a 9-defensina é proporcionada em um veículo de solução salina normal convencional ou em solução salina normal contendo uma baixa concentração (1% em v/v) de propilenoglicol. Ratos com artrite induzida por pristano estabelecida foram tratados com injeções subcutâneas diárias de RTD-1 formuladas em solução salina normal nas doses indicadas (FIG.1) ou em uma solução salina contendo 1% de propilenoglicol (FIG. 2). A dose de RTD-1 eficaz mais baixa no diluente solução salina normal foi de 1 mg/kg, com efeito aparente máximo observado a 3 mg/kg (ver FIG. 1). A inclusão de 1% de propilenoglicol no veículo diminuiu acentuadamente a dose de RTD- 1 eficaz (para 0,08 mg/kg, ver FIG. 2), em que 0,08 mg/kg (a dose mais baixa testada) produziu um efeito antiartrítico máximo, equivalente a doses de 3 mg/kg de RTD-1 em solução salina (isto é, o efeito máximo observado). O melhoramento equivalente no efeito farmacológico foi obtido quando RTD-1 foi formulada em um diluente aquoso de acetato de sódio 20 mM (20 mM de acetato de sódio) contendo propilenoglicol a 1% (FIG. 3). O Requerente acredita que efeitos similares podem ser obtidos sob doses mais baixas de A-defensina.
[00040] Surpreendentemente, verificou-se também que tais formulações têm viscosidade grandemente reduzida em relação a 90- defensina fornecida em soros fisiológicos normais convencionais (por exemplo, solução salina isotônica tamponada com fosfato, pH 7 a 7,5) em concentrações similares, o que permite esterilização por filtração.
[00041] Osinventores observaram anteriormente que O-defensinas e análogos de 9-defensinas (por exemplo, octadecapeptídeos cíclicos e/ou tetradecapeptídeos cíclicos) têm efeitos significativos na redução da inflamação em modelos animais de doença inflamatória crônica, tais como ratos tratados com pristano. 9-Defensinas são facilmente solúveis em soluções aquosas. Em estudos iniciais, a 9-defensina foi preparada em soros fisiológicos normais convencionais e prontamente administrada por injeção subcutânea sem nenhum efeito de doença sistêmica aparente em camundongos, embora em altas concentrações de B-defensina necrose de gordura no tecido subcutâneo tenha sido observada. Similarmente, em modelos animais de ratos e caninos, baixas concentrações de GA-defensinas foram bem toleradas sistemicamente e localmente. Entretanto, em concentrações mais altas, injeções de O-defensina em solução salina normal resultaram em inflamação localizada e inchaço no local da injeção de uma maneira dependente da dose. Observou-se que o inchaço e a inflamação persistem por semanas. Concentrações relativamente altas de O9- defensina (por exemplo, cerca de 10 a 50 mgmL”), no entanto, são provavelmente necessárias para fornecer a dosagem de 9-defensina necessária, enquanto mantém volumes apropriados para injeção subcutânea em terapia humana.
[00042] Estudos microscópicos de locais de injeção nos quais 9- defensina foi administrada em solução salina convencional mostraram inflamação localizada e mudanças necróticas em locais de injeção em indivíduos de teste caninos e porcinos. Sem se ater a teoria, os Inventores acreditam que O-defensina pode estar interagindo com componentes da matriz extracelular encontrada dentro da pele de alguns mamíferos em profundidades de injeção subcutânea, fazendo com que eles precipitem e/ou formem complexos de precipitação dentro dessa camada de tecido. Estudos da interação de RTD-1 com sangue total, plasma sanguíneo coletado após tratamento com anticoagulante e soro indicam que a 9-defensina interage com fibrinogênio para formar complexos insolúveis. Os inventores acreditam que 9-defensina pode, portanto, estar interagindo com fibrinogênio e/ou proteínas semelhantes a fibrinogênio associadas à matriz extracelular.
[00043] Os inventores verificaram que o uso de solução salina hipotônica, adição de poloxâmeros e o uso de outros excipientes convencionais falharam em reduzir ou eliminar essa inflamação do local de injeção induzida por O-defensihna e dano ao tecido. Surpreendentemente, baixas concentrações de propilenoglicol foram eficazes em proporcionar solubilidade para altas concentrações (por exemplo, 10 mgmL” ou mais) de A-defensina e também reduzir ou prevenir inchaço e/ou inflamação em injeção subcutânea de altas concentrações de A-defensina em espécies suscetíveis. Propilenoglico! é livremente miscível com água, disponível como um líquido estéril de grau farmacêutico e é geralmente reconhecido como seguro. A faixa eficaz de concentrações de propilenoglicol para redução e/ou eliminação de reações adversas em injeção de altas concentrações de
B-defensina foi verificada ser relativamente estreita. Em algumas modalidades da invenção, a concentração eficaz de propilenoglicol em água foi verificada ser de cerca de 0,4% a cerca de 1, 6% (v/v). Em outras modalidades, a concentração eficaz de propilenoglicol em água foi verificada ser de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% (v/v). Em uma modalidade preferida da presente invenção, a concentração eficaz de propilenoglicol em água é cerca de 1% (v/v).
[00044] “Estudos adicionais mostraram que, surpreendentemente, os resultados foram adicionalmente melhorados usando um solvente de propilenoglicol/água com pH levemente ácido (por exemplo, pH de cerca de 5 a 7). Em uma modalidade preferida da presente invenção, o pH do solvente de propilenoglicol/água é de cerca de 6,0, e tem uma osmolalidade final de cerca de 180 a 230 mOsmoles. O pH do solvente propilenoglicol/água pode ser mantido usando uma espécie de tampão sob baixa molaridade (por exemplo, menor do que cerca de 50 mM). Concentrações de tampão adequadas podem, por exemplo, variar de 1 mM a 50 mM, 5 MM a 35 mM, 10 MM a 30 mM ou cerca de 20 mM. Espécies de tampão adequadas podem ser sais de ácidos orgânicos, tais como acetato, citrato, malato, tartrato, HEPES, MES etc. Em outras modalidades da presente invenção, a espécie de tampão pode ser uma espécie zwiteriônica com um pKa adequado. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a espécie de tampão é um sal de acetato (por exemplo, acetato de sódio) sob uma concentração de cerca de 20 mM e proporciona um pH de cerca de 6,0. Surpreendentemente, os inventores verificaram que o uso de solução salina (por exemplo, NaCl) em quantidades mesmo pequenas (por exemplo, menores de 50 mM) resulta em reações adversas a injeção subcutânea de 9-defensina. Modalidades preferidas do sistema de solvente aquoso usado para administração subcutânea podem excluir NaCl e sais similares.
[00045] —Surpreendentemente, os Inventores verificaram que as 9-
defensinas são livremente solúveis nesses sistemas de solvente propilenoglicol/água ácidos e que apenas reações dérmicas transientes são encontradas após injeções subcutâneas de RTD-1 em ratos e cães em concentrações de até 12,5 mgmL*, e com apenas efeitos adversos menores em 50 mgmL”. Isso sustenta a concentração estimada de 10 mgmL” de O-defensina esperada como necessária para fornecer dosagem adequada para tratamento humano.
[00046] Como observado acima, os Inventores verificaram inesperadamente que o uso de um sistema de solvente propilenoglicol/água, além de eliminar a inflamação associada a formulações à base de solução salina, aumenta dramaticamente a potência — farmacológica = de uma OA-defensina administrada subcutaneamente em relação a formulações salinas convencionais. O aumento da eficácia pré-clínica em artrite induzida por pristano estabelecida em propilenoglicol/água levemente ácido em relação a quantidades similares providas em soros fisiológicos convencionais pode ser de pelo menos 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 30 vezes, 40 vezes, 50 vezes ou mais. Por exemplo, verificou-se que injeção subcutânea de RTD-1 fornecida em 0,08mg/kg em propilenoglicol a 1% + acetato 20 mM, pH 6, tem um efeito equivalente à administração de RTD-1 sob 3 mg/kg em solução salina isotônica no alívio de sintomas de artrite reumatoide. Isso sugere um aumento na potência farmacológica de pelo menos 37 vezes, contudo, uma vez que o alívio de sintomas proporcionado estava no limite superior do benefício oferecido por 9-defensinas administradas em solução salina isotônica, é provável que o aumento real no efeito farmacodinâmico seja maior do que 37 vezes (por exemplo, maior do que 40 vezes, 50 vezes, 70 vezes, 100 vezes ou mais). Isso reduz vantajosamente a quantidade de A-defensina necessária para fornecer tratamento adequado.
[00047] Esterilização de soluções convencionais empregadas para injeção é comumente realizada por filtração, por exemplo, usando um filtro com um tamanho de poros de 0,2 um ou menos. Entretanto, esse processo é problemático para soluções de fármaco de proteína, uma vez que essas soluções são tipicamente muito viscosas para uma filtração estéril eficiente nas altas concentrações de proteína que são desejáveis para fornecer pequenos volumes de injeção. Conforme usada nesta invenção, tal solução viscosa refere-se a uma solução ou dispersão na qual a resistência interna ao fluxo é tão alta que a filtragem é difícil ou impossível (por exemplo, exigindo pressões que excedem a pressão de estouro da membrana de filtração). A viscosidade de tal solução viscosa pode ser tão alta quanto 105 mPa.s ou mais alta. Em uma modalidade da presente invenção, a viscosidade dessa solução viscosa é de pelo menos cerca de 90 a cerca de 95 mPa.s. Em outra modalidade, a viscosidade dessa solução viscosa é de pelo menos cerca de 40 mPa.s. Em ainda outra modalidade, a viscosidade dessa solução viscosa é pelo menos acima da viscosidade da água (isto é, acima de cerca de 1 mPa.s).
[00048] Durante o curso de investigação, os Inventores verificaram que, enquanto as O-defensinas são altamente solúveis, soluções aquosas podem se tornar altamente viscosas à medida que a concentração de proteína aumenta. Na prática, soros fisiológicos convencionais de 2% p/v de 9-defensina ou mais altas foram verificados ser muito viscosos para permitir esterilização por filtração em uma escala razoável e/ou manufaturável. Surpreendentemente, soluções similares preparadas em solventes de propilenoglicol/água têm baixa viscosidade sob altas concentrações (por exemplo, 2% p/v, 5% p/v, 10% p/v ou mais) de A-defensina. Isso permite esterilização simples e escalonável dessas preparações usando filtração convencional através de meios que apresentam um tamanho de poro de cerca de 0,2 um ou menos.
[00049] “Modalidades dos conceitos inventivos incluem métodos de tratamento de condições associadas a inflamação crônica por injeção subcutânea de uma composição de fármaco que inclui uma ou mais 9- defensina em uma solução aquosa ácida contendo propilenoglicol de 0,5% a 1,5%. Condições adequadas incluem artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, diabetes e outras condições resultantes de respostas inflamatórias de desregulação. A composição de fármaco pode incluir uma única espécie de O-defensina ou duas ou mais espécies de O-defensinas. A composição de fármaco pode ser administrada subcutaneamente em um volume que varia de cerca de 0,1 mL a cerca de 2,5 mL, de cerca de 0,25 mL a cerca de 2 mL, de 0,5 mL a cerca de 1,5 mL ou cerca de 1 mL. A concentração de 9-defensina ou concentração total de espécies de 9-defensinas na composição de fármaco pode variar de cerca de 1 mgmL” a cerca de 50 mgmL”, e é preferivelmente de cerca de 12,5 mgmL” ou menos. A concentração de B-defensina e/ou volume de injeção pode ser ajustada para fornecer uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/Kg, ou de cerca de 0,08 mg/kg.
[00050] Em algumas modalidades da presente invenção, a composição de fármaco pode incluir, além de uma ou mais 9-defensinas e/ou análogo de 9-defensinas e propilenoglicol, compostos terapêuticos adicionais. Por exemplo, a composição de fármaco pode incluir um ou mais esteroides com um efeito anti-inflamatório, fármaco(s) anti- inflamatório(s) não esteroidal(ais), anticorpo(s) ou fragmento(s) de anticorpo(s) dirigido(s) a uma citocina pró-inflamatória, e/ou um ou mais composto(s) analgésico(s).
[00051] Essas preparações de 9-defensina podem ser administradas usando qualquer programação adequada. Injeções subcutâneas podem ser fornecidas em uma frequência de uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, dias alternados, diariamente, a cada 12 horas, a cada 8 horas ou a cada 6 horas, conforme necessário para estabelecer ou manter um efeito terapêutico desejado. O comprimento do tratamento pode variar de cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 12 semanas, cerca de 16 semanas, cerca de 20 semanas, cerca de 6 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses, cerca de 24 meses ou mais de 24 meses, conforme necessário para estabelecer ou manter um efeito terapêutico desejado. Em algumas modalidades, a dosagem de B-defensina pode ser mais alta e/ou mais frequente durante estágios iniciais do tratamento a fim de estabelecer remissão ou remissão parcial de sintomas, então reduzida em termos de uma ou ambas dose e/ou frequência de administração de 9-defensina a fim de manter a remissão de sintomas. Exemplos Estudos farmacocinéticos em ratos
[00052] — A O-defensina RTD-1 foi formulada em um tampão levemente ácido contendo propilenoglicol como, descrito acima, e administrada de forma subcutânea em ratos Sprague-Dawley, machos e fêmeas, seguido por determinação dos níveis plasmáticos da 9-defensina. Os ratos receberam doses variando de 1 a 4 mg/kg. O volume da dose foi mantido constante a 0,32 mL/kg; consequentemente, a concentração da B-defensina variou de 3,125 a 12,5 mg/ml. As doses foram administradas trêê vezes por semana durante seis semanas. Resultados exemplares são mostrados na Tabela 1 (que fornece resultados para ratos) e Tabela 2 (que fornece resultados para ratas). À tabela 1 e as tabelas seguintes usam os seguintes acrônimos: AUC0o-TFinal Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo de tempo 0 (pré-dose) ao último ponto de tempo de concentração mensurável Crinal Última concentração plasmática medida acima do limite de quantificação Cmáx.
Concentração plasmática máxima MRTrFinal Tempo de residência médio até o último ponto de tempo quando concentrações de analito no plasma foram medidas Trinal Tempo no qual a última concentração plasmática acima do limite de quantificação foi medida Tmáx.
Tempo de concentração máxima TABELA 1 Cmáx.
Tmáx.
AUCo.- tFinal Trina Crinal MRTrFina Grupo e Dose (ngmL)' (hn)! (ng*h/mL) (h) (ng/mL) (h) arma | 266% sm Dose Média RT . sm 25. mg/kg/dose) 125,08 910 435,090 ? Os valores de Cmáx € Tmáx aparentes foram determinados para tempos de amostragem de sangue entre pré-dose e 24 horas após a dosagem.
Não houve amostragem de sangue entre 12 e 24 horas.
No 41º dia, uma concentração plasmática média mais alta no grupo de alta dose foi encontrada no ponto de tempo de amostragem de sangue de 24 horas, indicando que foi possível que Tmáx tenha sido alcançado entre 12 e 24 horas. TABELA 2 Grupo e Cmáx, Tmáx, AUCo. TFinal Trinal Crinal MRTrFina Dose (ng/mL)' (hy! (ng*h/mL) (h) (ng/mL) (h) 2) RTD-1 TOReaoo morais Dose ATE DOC BB a /kg/d MINI O O OO Bag 7 Os valores de Cmáx E Tmá aparentes foram determinados para tempos de amostragem de sangue entre pré-dose e 24 horas após a dosagem. Não houve amostragem de sangue entre 12 e 24 horas. No 41º dia, uma concentração plasmática média mais alta no grupo de alta dose foi encontrada no ponto de tempo de amostragem de sangue de 24 horas, indicando que foi possível que Tmáx tenha sido alcançado entre 12 e 24 horas.
[00053] As tabelas 3,4 e 5 mostram resultados típicos de estudos cinéticos de concentração plasmática da 9-defensina (em ng/mL) em ratos que receberam 1 mg/kg, 2 mg/kg e 4 mg/kg, respectivamente. As tabelas 6, 7 e 8 mostram resultados típicos de estudos similares realizados em ratas. As FIGs. 4A e 4B mostram gráficos de concentração de A-defensina no plasma (em ng/mL) versus tempo (em horas) para ratos e ratas, respectivamente, no 1º dia desse estudo.
As FIGs. 5A e 5B mostram gráficos de concentração de 9A-defensina no plasma (em ng/mL) versus tempo (em horas) para ratos e ratas, respectivamente, no 13º dia desse estudo.
As FIGs. 6 A e 6B mostram gráficos de concentração de 9-defensina no plasma (em ng/mL) versus tempo (em horas) para ratos e ratas, respectivamente, no 41º desse estudo. dose [E em Da [a [ae Lar [e] Doce” Média] BLOA | 13502 | 136% [ sLoa | 1246 | sLoa | 16857 [soa Bare Jor [na [2600 [as | NA | nã | va | na | oa dose) No po Da ja e ja o | o | e | saia 16600 | 21,007 | 52004 [19,477 | 74664 | 14299 | 66475 [13200] [or NA [6701 [09600 [szr | e8eas | 2100 [s712 [2100] Rss e e es] msia [76867 | 2637 [196/798] 21204] 152.098 [24708 166640 [17759 or [oro | ese [11751] 10000 179757 7,555 [20047 5202 | Ms Rs as ss as ss] BLOQ — Abaixo do limite de quantificação, < 10 ng/mL; N representa o número de ratos que registram concentrações de RTD-1 acima do limite de quantificação.
Os valores são apresentados como a média + DP de N=3 e a média + a faixa de N =2. N/A — não aplicável.
LOL HE mm [6 pe pan [e [366
E Módia [5100 | 26,026 | 22,792 [19,967] 11224 | 14196 | 11,004 | 19747 | pr | NA | 121 | 15855 0404) 1575 | 0892 | 2022 | 2501 | ev NA ps 7 a da os mo Mode a a aa a a a | it RA RTD-1 dons FEI [5206 5545 [15755 [6500] 16507 [5570 | 355% | 5555 so ES a a O fíãa [19597 557 [755555 7556 90057 55506 [656 55 | pr ea ssa [162 555 1757 arm mec | s65 |
CONECNNLRANLIENEINL E cd E E BLOQ — Abaixo do limite de quantificação, < 10 ng/mL; N representa o número de ratos que registram concentrações de RTD-1 acima do limite de quantificação. Os valores são apresentados como a média + DP de N=3 e a média + a faixa de N =2. Para N = 3, os valores em negrito são significativamente diferentes do 1º dia; comparação em pares, teste t de Student p < 0,05. N/A — não aplicável.
RB Dose Média [BLOQ] 28,403 | 17,401 | 14,295 | 16,338 [ 22,693 | 16,141 | 22,182 | mg/kg/ mr e e e e e a e quésia | 10,87 | 54,720 | 25,465 | 28,070 | 22,843 | 38,772 | 30,731 | 35,863 lpbP [o745|12,698]| 6,083 | 1,916 | 2,595 | 10,251 | 10,583 | 12,180 Es se ess SA quésia | 231,8 [386,809 |[289,317 [334,089 [276,001 [356,169] 283,309 [435,680 31 PP 140,7 [360,928 | 190,507 [367,103 | 161,971 [363,267 | 154,004 |533,685 48 per e e ms Te E 1) Mis sos o sos 1) BLOQ — Abaixo do limite de quantificação, < 10 ng/mL; N representa o número de ratos que registram concentrações de RTD-1 acima do limite de quantificação.
Os valores são apresentados como a média + DP de N=3 e a média + a faixa de N =2. Para N = 3, os valores em negrito são significativamente diferentes do 1º dia; comparação em pares, teste t de Student p < 0,05. N/A — não aplicável.
Tempo de Amostragem Tempo Após Dosagem em Relação à Pré-dose dose [sominl 1h | 2n | an | sn ] 12h | 246 | So |Média | BLOQ | 18,901 [15,549] 12,780 [ 12,731 [| 14,212 | 16,814 | 14,579 ose Baixa |DP | NA |7198/2879 1,960 | 4,152 | 26611 | 6,260 (a mag IN jo a da aa a og og FR Big |Média | BLOQ [ 43,692 [11,859] 65,055 | 12,849 | 78,536 | 18,469 | 97,675 IDP | NA [43430|0,935 | 76,310 | 1,092 |114,621| 1,051 | 136,032 [ev | NA | oo | a [am o | me | 6 | 1 Mo e sir ros eo] | Média | 17,879 [ 176,959 20,237 [154,096 | 22,465 | 156,429 | 29,272 | 144,416 IDP | NA [274447/13,515]243,129| 12,674 |233,247| 12,116 [212,016 Wo Teo: os 3: 31] BLOQ — Abaixo do limite de quantificação, < 10 ng/mL; N representa o número de ratos que registram concentrações de RTD-1 acima do limite de quantificação.
Os valores são apresentados como a média + DP de N=3 e a média + a faixa de N =2. N/A — não aplicável. am SEE a an] a RTO- (SI BISA [1687E [15207] 12288 15357 [17755 20987 | 155% | Dose DP | WA | sas [56X] vao | 0350 | 1005 | 6256 | 2506 | e rel o e soso) dia] BEOG T 16584 [18217] 19004 [ 15305 [ 25976 | 27308 | s7765 | pr NA [oo [555 | 157 | 555 | 2707 | som | 5 | Ne a a a a a a a | 185,906 | 100,112 [195,41 | 100,134 | 212,986 | 127,257 | 296,145 | 127,434 Do a aa aaa aa 264,656 | 138,637 | 253,41 | 137,944 | 280,436 | 166,411 | 411,433 | 161,438 eo No a ja a a a a a | BLOQ — Abaixo do limite de quantificação, < 10 ng/mL; N representa o número de ratos que registram concentrações de RTD-1 acima do limite de quantificação. Os valores são apresentados como a média + DP de N=3 e a média + a faixa de N =2. Para N = 3, os valores em negrito são significativamente diferentes do 1º dia; comparação em pares, teste t de Student p < 0,05. N/A — não aplicável.
Dose a a No lo | a | a pa | a | 3a | 3 | 3 | Med RB | ese) fmedia | 56,088 | 23,650” | 109.634 | 19,506” | 106184 | 46240 | irravi | 51100 | br [66312 | 2080 [195109] 1845 | 191620] 14302 | 207364 | 21121 | mean os [1 o [mm [2 [mm a) Na a a a a a a a | [média [171.510 [ 294782 | 25,008 | 104.810 | 210728 | 214.045 | 05,675 | 263.998 | lr — [120069 [319717 | 159,48 | 270.617 | 150.705 | 267.542 | 263.070 | s52,308 | men [7 [se 7 [1 [7 [6 | 6 | 6 | Wa a a a a a 3 | 3 | BLOQ — Abaixo do limite de quantificação, < 10 ng/mL; N representa o número de ratos que registram concentrações de RTD-1 acima do limite de quantificação. Os valores são apresentados como a média + DP de N=3 e a média + a faixa de N =2. Para N = 3, os valores em negrito são significativamente diferentes do 1º dia; comparação em pares, teste t de Student p < 0,05. N/A — não aplicável.
[00054] —Atabela9 mostra resultados típicos para a proporcionalidade de doses com relação a Cmáx. é AUCo-TtFina para ratos e ratas. TABELA 9 Razão = Cmáx, Cmáx, AUCo-TFinal Dose Razão Razão Razão Razão | AUCotFna SA; Dose Alta Razão Dose Média P. Dose Dose Dose D Alt Dia Para ama Média Alta Média OS Aa D Dose Para ose Baixa Para Para Para Baixa Baixa Baixa Baixa Baixa RTD-1, Macho 2 | RTD-1, Fêmea 2 |
[00055] A FIG.7A fornece um gráfico que representa os resultados de um estudo de linearidade de dose Cmáx. versus 9-defensina para ratos e ratas no 41º dia. A FIG. 8B fornece um gráfico que representa os resultados de um estudo de linearidade de dose AUCo-rtFinai Versus 9- defensina para ratos e ratas no 1º dia. A FIG. 8B fornece um gráfico que representa resultados de um estudo de linearidade de dose AUC0o-tFinal versus O-defensina para ratos e ratas no 41º.
Testes clínicos em seres humanos
[00056] A B-defensina RTD-1 foi formulada em um tampão levemente ácido contendo propilenoglicol como descrito acima e administrada de forma subcutânea em indivíduos masculinos e femininos com idades variando de 23 a 73, seguida de determinação dos níveis plasmáticos da 9-defensina. Os indivíduos receberam uma 9-defensina de 20 ug/Kkg, 40 upo/kg, 80 ug/kg, 160 vug/kg ou 325 ug/kg por injeção subcutânea. Deve ser entendido que essas doses são, de modo relativo, substancialmente menores do que aquelas usadas nos estudos com animais descritos acima. Os indivíduos que receberam de 20 a 80 ug/Kkg, receberam doses administradas em um único local. Os indivíduos que receberam quantidades maiores, receberam suas doses distribuídas entre dois sítios. A FIG. 9 mostra resultados típicos para a medição de concentração de 9-defensina (ng/mL) no plasma com o tempo para os diferentes —grupos de tratamento. Conforme mostrado, a biodisponibilidade na injeção subcutânea aumenta dramaticamente em seres seres humanos com relação aos ratos. Similarmente, resultados melhorados para indivíduos humanos foram observados em relação aos modelos animais canino e porcino de injeção subcutânea com RTD-1. A dependência de Cmáx. (ng/mL) sob dose de RTD-1 (ug/Kkg) é mostrada na FIG. 10A. Os resultados de um estudo similar de dependência de AUCo-TFinaa sob dose de RTD-1 (ug/kg) são mostrados na FIG. 10B. À dependência de Cmáx. (vg/mML) sob RTD-1 total administrada (mg) é mostrada na FIG. 11A. Os resultados de um estudo similar de dependência de AUCo-TFina sob RTD-1 total administrado (mg) são mostrados na FIG. 10B. Tanto AUCo-tFinaa quanto Cmáx. são funções aproximadamente lineares da dose de O-defensina. Notavelmente, doses muito mais baixas da O-defensina são exigidas para alcançar concentrações plasmáticas similares em seres seres humanos do que aquelas que foram observadas em animais de teste. Os inventores sugerem que resultados similares ou aperfeiçoados serão observados com análogos de 9-defensina.
[00057] Deve ser evidente àqueles versados no estado da técnica que muito mais modificações além daquelas já descritas são possíveis sem se afastar dos conceitos inventivos desta invenção. A matéria inventiva, portanto, não deve ser restrita, exceto no espírito das reivindicações anexas. Além disso, na interpretação tanto do relatório descritivo quanto das reivindicações, todos os termos devem ser interpretados da maneira mais ampla possível consistente com o contexto. Em particular, os termos “compreende” e “compreendendo” devem ser interpretados como se referindo a elementos, componentes ou etapas de uma maneira não exclusiva, indicando que os elementos, componentes ou etapas referidos podem estar presentes, ou ser utilizados ou ser combinados com outros elementos, componentes ou etapas que não são expressamente referidos. Onde as reivindicações do relatório descritivo referem-se a pelo menos um de algo selecionado do grupo que consiste em A, B, C... e N, o texto deve ser interpretado como exigindo apenas um elemento do grupo, não A mais N, ou B mais N, etc.
Claims (12)
1. Composição de 9-defensina para tratamento de uma condição inflamatória crônica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma A-defensina ou análogo de A-defensina em uma concentração de até 20 mgmlº em uma solução aquosa compreendendo 0,5% a 1,5% em v/v de propilenoglicol, em que a concentração de propilenoglicol é selecionada para proporcionar a composição farmacêutica com uma viscosidade de até 105 mPa.s, em que a composição farmacêutica tem um pH de 6,0 a 7,0 e é formulada para administração parenteral.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de 9-defensina ou análogo de A-defensina é selecionada de tal modo que a potência farmacológica da G-defensina ou análogo da 9-defensina aumente pelo menos 10 vezes em relação a uma concentração similar da 9-defensina ou análogo da 9-defensina fornecida em uma solução salina normal.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração de 9-defensina ou análogo de 9-defensina é selecionada de tal modo que a potência farmacológica da G-defensina ou análogo da 9-defensina aumente pelo menos 40 vezes em relação a uma concentração similar da 9-defensina ou análogo da 9-defensina fornecida em uma solução salina normal.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a condição inflamatória crônica é selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, inflamação associada a câncer, diabetes e uma doença crônica distinguida por inflamação crônica desregulada ou não resolvida.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a administração parenteral é selecionada do grupo que consiste em injeção subcutânea, injeção intramuscular ou injeção intravenosa.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o análogo de 9- defensina é selecionado do grupo que consiste em octadecapeptídeo cíclico, um heptadecapeptídeo cíclico, um hexadecapeptídeo cíclico, um pentadecapeptídeo cíclico e um tetradecapeptídeo cíclico.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende propilenoglicol a 1% em v/v e acetato a 20 mM, e tem um pH de 6,5.
8. Método de esterilização de uma preparação aquosa que compreende uma A-defensina ou um análogo de OA-defensina, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer a A-defensina ou o análogo de 9-defensina em um tampão aquoso compreendendo a 9A-defensina ou o análogo de 9- defensina em uma concentração de pelo menos 1 mgmL*º e propilenoglicol a 0,5% a 1,5% em v/v; e passar o tampão aquoso através de um filtro que tem um tamanho de poros de 0,2 um ou menos, em que a concentração de propilenoglicol é selecionada para proporcionar a composição farmacêutica com uma viscosidade de até 105 centipoise,
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a preparação aquosa de 9-defensina tem um pH de 6,0 a7, 0.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a 9-defensina ou análogo da 9-defensina é fornecido em 10 mgmL” ou mais.
11. Uso de A-defensina ou análogo de 9-defensina em uma concentração de até 20 mgmlº em uma solução aquosa compreendendo 0,5% a 1,5% em v/v de propilenoglicol, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de uma composição farmacêutica ou uma formulação para o tratamento de uma condição inflamatória crônica, em que a concentração de propilenoglicol é selecionada para proporcionar a composição farmacêutica com uma viscosidade de até 105 mPa.s, em que a composição farmacêutica tem um pH de 6,0 a 7,0 e é formulada para administração parenteral.
12. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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