BR112021001095A2

BR112021001095A2 - dispositivo de administração de medicamentos e método de montagem para um dispositivo de administração de medicamentos

Info

Publication number: BR112021001095A2
Application number: BR112021001095-5A
Authority: BR
Inventors: James Alexander Senior; Harry Robert Lester; David Aubrey Plumptre; Robert VEASEY
Original assignee: Sanofi
Priority date: 2018-07-23
Filing date: 2019-07-15
Publication date: 2021-04-20
Also published as: IL280304A; JP2021531123A; JP7423596B2; AU2019310742A1; CN112512609B; EP3598990A1; EP3826703A1; MX2021000916A; KR20210034637A; WO2020020680A1; US20210346605A1; CN112512609A

Abstract

DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS E MÉTODO DE MONTAGEM PARA UM DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a um dispositivo de administração de fármacos que compreende uma carcaça (5, 10) com uma abertura (12), uma haste de pistão (11) tendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal, pelo menos uma parte com uma interface (14) adaptada para engatar na abertura (12) para guiar a haste de pistão (11) durante um movimento distal ou proximal do pistão haste (11) em relação à carcaça (5, 10) e pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) localizado na extremidade distal; e um mancal (16) com pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) para fixação rotativa do mancal (16) na extremidade distal da haste do pistão (11). Pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e / ou pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) é elasticamente deformável em uma direção radial para engate de encaixe da haste do pistão (11) e do mancal (5, 10). A abertura (12) compreende pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) se fixados um ao outro, mas evitando o desengate de pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) se recebido na abertura (12). Além disso, a presente invenção refere-se a um método de montagem para um dispositivo de administração de fármacos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPO-

SITIVO DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS E MÉTODO DE MONTAGEM PARA UM DISPOSITIVO DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS".

[001] A presente invenção é geralmente dirigida a um dispositivo de administração de fármacos, por exemplo, um dispositivo de injeção para selecionar e entregar um número de doses de usuário variáveis de um medicamento. A invenção é ainda direcionada a um método de montagem para um dispositivo de administração de fármacos.

[002] Os dispositivos de administração de fármacos do tipo cane- ta têm aplicação onde ocorre injeção regular por pessoas sem treina- mento médico formal. Isso pode ser cada vez mais comum entre paci- entes com diabetes, onde o auto-tratamento permite que esses paci- entes conduzam um gerenciamento eficaz de sua doença. Na prática, tal dispositivo de administração de fármacos permite que um usuário selecione e administre individualmente uma série de doses de usuário variáveis de um medicamento. A presente invenção é ainda dirigida aos chamados dispositivos de dose fixa que permitem apenas a admi- nistração de uma dose predefinida sem a possibilidade de aumentar ou diminuir a dose estabelecida.

[003] Existem basicamente dois tipos de dispositivos de entrega de fármacos: dispositivos reajustáveis (ou seja, reutilizáveis) e não reajustáveis (ou seja, descartáveis). Por exemplo, dispositivos de ad- ministração de caneta descartáveis são fornecidos como dispositivos independentes. Esses dispositivos independentes não têm cartuchos pré-cheios removíveis. Em vez disso, os cartuchos pré-cheios não po- dem ser removidos e substituídos desses dispositivos sem destruir o próprio dispositivo. Consequentemente, tais dispositivos descartáveis não precisam ter um mecanismo de ajuste de dose reajustável. A pre- sente invenção é aplicável para ambos os tipos de dispositivos, isto é,

para dispositivos descartáveis e também para dispositivos reutilizáveis.

[004] Esses tipos de dispositivos de administração de caneta (as- sim chamados porque geralmente se assemelham a uma caneta- tinteiro ampliada) geralmente compreendem três elementos principais: uma seção de cartucho que inclui um cartucho geralmente contido em uma carcaça ou suporte; um conjunto de agulha conectado a uma ex- tremidade da seção do cartucho; e uma seção de ajuste de dose co- nectada à outra extremidade da seção do cartucho. Um cartucho (mui- tas vezes referido como uma ampola) normalmente inclui um reserva- tório que é preenchido com um medicamento (por exemplo, insulina), um tampão ou rolha de borracha móvel localizado em uma extremida- de do reservatório do cartucho e uma parte superior com uma vedação de borracha passível de perfurar localizado na outra extremidade, ge- ralmente com o pescoço para baixo. Uma faixa de metal anelar ondu- lada é normalmente usada para manter a vedação de borracha no lu- gar. Embora a carcaça do cartucho possa ser normalmente feito de plástico, os reservatórios do cartucho têm sido historicamente feitos de vidro.

[005] O conjunto de agulha é tipicamente um conjunto de agulha de dupla extremidade substituível. Antes de uma injeção, um conjunto substituível de agulha dupla extremidade é conectado a uma extremi- dade do conjunto do cartucho, uma dose é definida e, em seguida, a dose definida é administrada. Tais conjuntos de agulhas removíveis podem ser enfiados ou empurrados (isto é, encaixados) na extremida- de de vedação passível de perfurar do conjunto de cartucho.

[006] A seção de ajuste de dose ou mecanismo de ajuste de do- se é normalmente a parte do dispositivo caneta que é usado para defi- nir (selecionar) uma dose. Durante uma injeção, um fuso ou haste do pistão contido no mecanismo de ajuste de dose pressiona contra o tampão ou rolha do cartucho. Esta força faz com que o medicamento contido no cartucho seja injetado através de um conjunto de agulha acoplado. Após uma injeção, como geralmente recomendado pela maioria dos fabricantes e fornecedores de dispositivos de administra- ção de fármacos e / ou conjuntos de agulhas, o conjunto de agulhas é removido e descartado.

[007] Outra diferenciação de tipos de dispositivos de administra- ção de fármacos refere-se ao mecanismo de acionamento: Existem dispositivos que são acionados manualmente, por exemplo, por um usuário que aplica uma força a um botão de injeção, dispositivos que são acionados por uma mola ou similar e dispositivos que combinam esses dois conceitos, isto é, dispositivos auxiliados por mola que ainda requerem que um usuário exerça uma força de injeção. Os dispositivos do tipo mola envolvem molas que são pré-carregadas e molas que são carregadas pelo usuário durante a seleção da dose. Alguns dispositi- vos de energia armazenada usam uma combinação de pré-carga da mola e energia adicional fornecida pelo usuário, por exemplo, durante o ajuste da dose.

[008] Dispositivos de administração de fármacos conhecidos normalmente compreendem um carcaça com uma abertura e uma haste de pistão tendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal, em que pelo menos uma parte da haste de pistão é fornecida com uma interface adaptada para engatar a abertura para guiar a has- te de pistão durante um movimento distal ou proximal da haste do pis- tão em relação à carcaça e pelo menos um primeiro elemento de fixa- ção localizado na extremidade distal. Um mancal pode ser fornecido com pelo menos um segundo elemento de fixação para fixação rotati- va do mancal na extremidade distal da haste do pistão. Um exemplo de dispositivos de administração de fármacos compreendendo um pé de pressão ou mancal localizado na extremidade distal da haste do pistão ou fuso é mostrado em EP 2 437 821 B1, em que o mancal está disposto para encostar em uma extremidade do pistão do cartucho ou tampão.

[009] O documento EP 2 437 827 B1 descreve uma combinação de fuso e mancal que compreende um fuso rotativo tendo uma extre- midade distal e um mancal em forma de disco acoplado à extremidade distal do fuso através de uma primeira conexão que compreende uma teia que prende fixamente o mancal ao fuso para impedir o movimento independente do mancal em relação ao fuso. Esta primeira conexão é substituída durante a montagem por uma segunda conexão que é cri- ada quando a teia é cortada (aparada) e a teia é desligada do mancal. A segunda conexão é uma conexão de junta rotativa, ou seja, uma on- de o fuso pode girar livremente.

[010] A montagem de tais dispositivos de administração de fár- macos pode incluir uma primeira sequência de etapas de montagem para fornecer um subconjunto do mecanismo que pode ser submetido à montagem final ao combinar o subconjunto do mecanismo com um cartucho. A montagem final pode ocorrer em um local remoto do local onde o subconjunto do mecanismo é produzido. Isso pode envolver o transporte e armazenamento do subconjunto do mecanismo com o mancal e a haste do pistão.

[011] Em alguns dispositivos de administração de fármacos, a haste do pistão deve ser montada a partir da extremidade proximal (botão) do dispositivo através de, por exemplo, a abertura rosqueada na carcaça. Isso exige que o diâmetro de qualquer recurso de conexão de encaixe para o mancal seja menor que o diâmetro interno do furo da forma da rosca na carcaça. Este diâmetro é, por exemplo, apenas 3 mm e isso torna uma conexão de encaixe robusta mais desafiadora para projetar.

[012] A carga axial da haste do pistão durante a administração deve ser transferida para o mancal usando uma superfície de contato a mais próxima possível de um ponto de contato. Isso é para reduzir os efeitos do atrito quando a haste do pistão gira durante a administra- ção em relação ao mancal. Este ponto de contato deve estar no eixo do dispositivo, de modo que, à medida que a haste do pistão gira nes- te eixo, o ponto de contato não sai do eixo.

[013] Além disso, os recursos que são usados para conectar o mancal à haste do pistão devem ser moldáveis sem adicionar qualquer complicação adicional ao projeto das ferramentas de moldar que fa- zem essas duas peças. Essencialmente, isso significa que os recursos devem ser moldáveis com construção de ferramenta simples de abrir e fechar, sempre que possível, e no máximo dois deslizamentos, se ne- cessário.

[014] Uma vez conectado, deve ser difícil puxar o mancal fora da extremidade da haste do pistão. Isso é para garantir que, durante o transporte do subconjunto do mecanismo antes da montagem final, o mancal não caia. Após a montagem final da caneta descartável, o mancal fica preso entre o mecanismo e o cartucho e, portanto, o risco de cair neste ponto é mínimo. Além disso, uma vez parcialmente ad- ministrado, essa retenção do mancal não é necessária, pois o mancal fica dentro do cartucho e é impedido de se mover axialmente.

[015] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um dispositivo de administração de fármacos que compreende um mancal, de preferência com um ponto de contato com a haste do pistão, que seja fácil de montar, mas que seja retido com segurança na condição sub-montada antes da montagem final no dispositivo completo.

[016] Este objetivo é resolvido por um dispositivo de administra- ção de fármacos conforme definido na reivindicação 1 e um método de montagem conforme definido na reivindicação 13.

[017] Em um dispositivo de administração de fármacos de acordo com a presente invenção, pelo menos um primeiro elemento de fixa-

ção e / ou pelo menos um segundo elemento de fixação é elastica- mente deformável em uma direção radial para engate de encaixe da haste do pistão e do mancal. Além disso, a abertura compreende pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo me- nos um primeiro elemento de fixação e pelo menos um segundo ele- mento de fixação se fixados um ao outro. Por outro lado, o contorno da abertura é adaptado aos elementos de fixação de modo que a abertura previna ou pelo menos impeça o desengate de pelo menos um primei- ro elemento de fixação e de pelo menos um segundo elemento de fi- xação se recebido na abertura. Por exemplo, a parte da abertura pode ser adaptada para receber ou envolver o primeiro e o segundo ele- mentos de fixação com um ajuste de folga ou um ajuste de interferên- cia permitindo o movimento axial do mancal e da haste do pistão, de preferência sem atrito devido ao contato com o interior da abertura. O ajuste de folga ou interferência pode ser escolhido de modo que a de- formação elástica do (s) elemento (s) de fixação necessário (s) para o desengate seja bloqueada pela abertura.

[018] A presente invenção baseia-se na idéia de fixar o mancal à haste do pistão, por exemplo, em uma caneta injetora descartável, de forma que o mancal fique travado na posição de transporte para redu- zir o risco de cair fora antes da montagem final. A presente invenção refere-se preferencialmente a, mas não está limitada a isso, dispositi- vos descartáveis do tipo caneta onde uma boa retenção de mancal é necessária apenas para fins de transporte do mecanismo antes da montagem final em um dispositivo.

[019] Um dispositivo de administração de fármacos de acordo com a presente invenção pode ter um projeto muito simples, em que a haste do pistão pode ser operada diretamente por um usuário puxan- do, empurrando e / ou girando a haste do pistão durante o uso, por exemplo, para administração de doses. Como alternativa, o dispositivo de administração de fármaco pode ainda compreender pelo menos um elemento de acionamento operativamente acoplado à haste do pistão para deslocar a haste do pistão na direção distal durante a administra- ção de dose e / ou um elemento de definição de dose operativamente acoplado à carcaça para selecionar uma dose.

[020] A fim de travar o mancal na posição para transporte, duran- te a montagem do dispositivo de administração de fármacos, a haste do pistão pode ser axialmente móvel entre uma posição de montagem distal na qual pelo menos um primeiro elemento de fixação e pelo me- nos um segundo elemento de fixação estão localizados distalmente da abertura e uma posição de transporte proximal na qual pelo menos um primeiro elemento de fixação e pelo menos um segundo elemento de fixação são recebidos na abertura. Em outras palavras, com a haste do pistão na posição de montagem distal, a fixação do mancal é pos- sível permitindo o alargamento radial do (s) respectivo (s) elemento (s) de fixação, visto que a abertura não interfere com tal alargamento. Por outro lado, com a haste do pistão retraída em sua posição de transpor- te proximal, a abertura da carcaça ou a respectiva parte da abertura evita o alargamento do (s) respectivo (s) elemento (s) de fixação pelo menos de modo que o desengate do mancal da haste do pistão seja impedido, travando assim o mancal na haste do pistão.

[021] Em um exemplo da presente invenção, a abertura é forne- cida com uma rosca interna em que a interface adaptada para engatar na abertura para guiar a haste do pistão durante um movimento distal ou proximal da haste do pistão em relação à carcaça compreende uma rosca externa. Neste caso, pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo menos um primeiro elemento de fixação e pelo menos um segundo elemento de fixação pode compreender a rosca interna. Assim, o movimento axial da haste do pistão envolve normalmente uma rotação e deslocamento combinados ao longo de um caminho helicoidal. No entanto, embora o engate geral da haste do pistão e da carcaça para administração da dose possa ser na forma de uma interface roscada, um deslocamento axial puro para uma distân- cia curta, por exemplo, entre a posição de montagem distal e a posi- ção de transporte proximal, podem ser permitidos sem rotação.

[022] Como alternativa, a abertura é fornecida com uma seção transversal não circular em que a interface adaptada para engatar a abertura para guiar a haste do pistão durante um movimento distal ou proximal da haste do pistão em relação à carcaça compreende uma seção transversal não circular correspondente, por exemplo, na forma de uma ranhura, uma ranhura, uma nervura e / ou um achatamento. Neste caso, pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo menos um primeiro elemento de fixação e pelo menos um segundo elemento de fixação pode compreender uma protrusão.

[023] De acordo com um exemplo da invenção, o mancal pode compreender um disco para encostar em um tampão de um cartucho e pelo menos um segundo elemento de fixação do mancal pode com- preender um ressalto ou haste que se estende proximalmente a partir do lado próximo do disco. O ressalto pode ser fornecido com pelo me- nos um recesso radial permitindo engate por encaixe com a haste do pistão. Neste caso, pelo menos um primeiro elemento de fixação da haste do pistão pode compreender pelo menos um gancho de pressão adaptado para engatar em pelo menos um recesso radial do mancal. Esta concepção é similar ao projeto de produtos existentes no merca- do, o que facilita a implementação desse recurso na produção e mon- tagem. Em outras palavras, nesta configuração o mancal tem um res- salto macho que se conecta a recursos de encaixe fêmea na haste do pistão. No entanto, da mesma forma, a haste do pistão pode alojar o ressalto e o mancal as características de encaixe, por exemplo, pelo menos um gancho de pressão, embora para operação de baixo atrito,

a extremidade em cúpula do ressalto seja, de preferência, moldada sem uma linha divisória. A haste do pistão pode ser montada de qual- quer maneira (ponta a ponta) e se moldar um ressalto com uma ex- tremidade em cúpula em ambas as extremidades, isso exigiria dois slides adicionais, tornando o ferramental para esta peça mais comple- xo com menor número de cavidades por ferramenta, quando em com- paração com a moldagem da cúpula no mancal.

[024] No que diz respeito à presente invenção, o termo carcaça não está limitado a um corpo externo ou carcaça do dispositivo. Em vez disso, o compartimento pode ser um componente interno da car- caça ou um inserto. Tal componente de carcaça interna ou um inserto pode ser uma parte componente separada ou pode ser uma parte uni- tária de um corpo externo ou carcaça do dispositivo.

[025] Para um dispositivo de administração de fármacos que compreende pelo menos uma carcaça com uma abertura, uma haste de pistão tendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal e pelo menos um primeiro elemento de fixação localizado em sua extre- midade distal e um mancal com pelo menos um segundo elemento de fixação para fixação rotativa do mancal na extremidade distal da haste do pistão, um método de montagem de acordo com a presente inven- ção compreende as etapas de introdução da haste do pistão, por exemplo, na direção distal, na carcaça de modo que a extremidade distal da haste do pistão se projete distalmente através da abertura, em seguida, fixando o mancal na haste do pistão por engate de encai- xe de pelo menos um primeiro elemento de fixação e pelo menos um segundo elemento de fixação e, em seguida, retraindo a haste do pis- tão na direção proximal até pelo menos um primeiro elemento de fixa- ção e pelo menos um segundo elemento de fixação sejam pelo menos parcialmente recebidos na abertura do compartimento. Esta retração da haste do pistão serve para bloquear os elementos de fixação, por exemplo, os encaixes, da deflexão radialmente para fora e, portanto, evita que o mancal se solte sem que uma força considerável seja apli- cada.

[026] As etapas de introdução da haste do pistão na direção dis- tal na carcaça e / ou retração da haste do pistão na direção proximal podem envolver uma rotação e translação combinadas da haste do pistão, por exemplo, ao longo de um caminho helicoidal. Além disso, a etapa de prender o mancal na haste do pistão pode envolver deformar elasticamente pelo menos um primeiro elemento de fixação e / ou pelo menos um segundo elemento de fixação em uma direção radial.

[027] O dispositivo de injeção compreende normalmente um car- tucho contendo um medicamento. Assim, o método de montagem po- de compreender ainda a etapa de prender um suporte de cartucho contendo um cartucho que contém um medicamento à carcaça de mo- do que o mancal encoste em um tampão no cartucho.

[028] O termo "medicamento", tal como aqui utilizado, significa uma formulação farmacêutica contendo pelo menos um composto far- maceuticamente ativo,

[029] em que em uma concretização o composto farmaceutica- mente ativo tem um peso molecular de até 1500 Da e / ou é um peptí- deo, uma proteína, um polissacarídeo, uma vacina, um DNA, um RNA, uma enzima, um anticorpo ou um fragmento do mesmo, um hormônio ou um oligonucleotídeo, ou uma mistura do composto farmaceutica- mente ativo mencionado acima,

[030] em que, em outra concretização, o composto farmaceuti- camente ativo é útil para o tratamento e / ou profilaxia de diabetes mel- litus ou complicações associadas com diabetes mellitus, como retino- patia diabética, distúrbios de tromboembolismo, como tromboembolis- mo venoso profundo ou pulmonar, síndrome coronariana aguda (ACS), angina, enfarte do miocárdio, cancro, degeneração macular, inflama-

ção, febre dos fenos, aterosclerose e / ou artrite reumatóide;

[031] em que, em outra concretização, o composto farmaceuti- camente ativo compreende pelo menos um peptídeo para o tratamento e / ou profilaxia de diabetes mellitus ou complicações associadas ao diabetes mellitus, tais como retinopatia diabética;

[032] em que, em outra concretização, o composto farmaceuti- camente ativo compreende pelo menos uma insulina humana ou um análogo ou derivado da insulina humana, um peptídeo similar ao glu- cagon (GLP-1) ou um análogo ou derivado do mesmo, ou exendina-3 ou exendina-4 ou um análogo ou derivado de exendina-3 ou exendina-

4.

[033] Os análogos da insulina são, por exemplo, insulina humana Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32); Insulina humana Lys (B3), Glu (B29); Insulina humana Lys (B28), Pro (B29); Insulina humana Asp (B28); in- sulina humana, em que prolina na posição B28 é substituída por Asp, Lys, Leu, Vai ou Ala e em que na posição B29 Lys pode ser substituí- da por Pro; Insulina humana Ala (B26); Insulina humana Des (B28- B30); Insulina humana Des (B27) e insulina humana Des (B30).

[034] Os derivados de insulina são, por exemplo, insulina huma- na B29-N-miristoil-des (B30); Insulina humana B29-N-palmitoil-des (B30); Insulina humana B29-N-miristoil; Insulina humana B29-N- palmitoil; Insulina humana B28-N-miristoil LysB28ProB29; Insulina hu- mana B28-N-palmitoil-LysB28ProB29; Insulina humana B30-N- miristoil-ThrB29LysB30; Insulina humana B30-N-palmitoil- ThrB29LysB30; Insulina humana B29-N- (N-palmitoil-Y-glutamil) -des (B30); Insulina humana B29-N- (N-litocolil-Y-glutamil) -des (B30); Insu- lina humana B29-N- (co-carboxiheptadecanoil) -des (B30) e insulina humana B29-N- (co-carboxiheptadecanoil).

[035] Exendina-4, por exemplo, significa Exendina-4 (1-39), um peptídeo da sequência H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-

Ser-Lys-GIn-Met- Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- NH2.

[036] Derivados de exendina-4 são, por exemplo, selecionados da seguinte lista de compostos:

[037] H- (Lys) 4-des Pro36, des Pro37 Exendina-4 (1-39) -NH2,

[038] H- (Lys) 5-des Pro36, des Pro37 Exendina-4 (1-39) -NH2,

[039] des Pro36 Exendina-4 (1-39),

[040] des Pro36[Asp28] Exendina-4 (1-39),

[041] des Pro36[lsoAsp28] Exendina-4 (1-39),

[042] des Pro36 [Met (O) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39),

[043] des Pro36 [Met (O) 14, lsoAsp28] Exendina-4 (1-39),

[044] des Pro36 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39),

[045] des Pro36 [Trp (O2) 25, lsoAsp28] Exendina-4 (1-39),

[046] des Pro36 [Met (O) 14 Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1- 39),

[047] des Pro36 [Met (O) 14 Trp (O2) 25, lsoAsp28] Exendina-4 (1-39); ou

[048] des Pro36[Asp28] Exendina-4 (1-39),

[049] des Pro36[lsoAsp28] Exendina-4 (1-39),

[050] des Pro36 [Met (O) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39),

[051] des Pro36 [Met (O) 14, lsoAsp28] Exendina-4 (1-39),

[052] des Pro36 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39),

[053] des Pro36 [Trp (O2) 25, lsoAsp28] Exendina-4 (1-39),

[054] des Pro36 [Met (O) 14 Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1- 39),

[055] des Pro36 [Met (O) 14 Trp (O2) 25, lsoAsp28] Exendina-4 (1-39.

[056] Em que o grupo -Lys6-NH2 pode ser ligado ao C-terminal do derivado de Exendina-4;

[057] Ou um derivado de Exendina-4 da sequência;

[058] des Pro36 Exendina-4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010),

[059] H- (Lys) 6-des Pro36 [Asp28] Exendina-4 (1-39) -Lys6-NH2,

[060] des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Exendina-4 (1-39) -NH2,

[061] H- (Lys) 6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Exendina-4 (1-39) - NH2,

[062] H-Asn- (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendina-4 (1-39)-NH2,

[063] des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,

[064] H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendina-4 (1- 39) - (Lys) 6-NH2, H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2, H- (Lys) 6-des Pro36 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) -Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25] Exendina-4 (1-39) -NH2, H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) -NH2, H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1- 39) -NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2, H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1 -39) - (Lys) 6-NH2, H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2, H- (Lys) 6-des Pro36 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39) -Lys6-NH2, des Met (0) 14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Exendina-4 (1- 39) -NH2, H- (Lys) 6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1- 39) -NH2, H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39) -NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) seis -NH2, H- (L ys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2, H-Asn- (Glu) 5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2, H-Lys6-des Pro36 [Met (0) 14, Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1 -39) -Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met

(0) 14, Trp (O2) 25] Exendina-4 (1-39) -NH2, H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28] Exendina-4 (1-39) -NH2, H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) -NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6- NH2, H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (S1- 39) - (Lys) 6- NH2, H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (O2) 25, Asp28] Exendina-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2;

[065] Ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos derivados de Exendina-4 mencionados anteriormente.

[066] Os hormônios são, por exemplo, hormônios da hipófise ou hormônios do hipotálamo ou peptídeos ativos reguladores e seus an- tagonistas, conforme listado em Rote Liste, ed. 2008, Capítulo 50, co- mo Gonadotropina (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Meno- tropin), Somatropina (Somatropina), Desmopressina, Terlipressina, Gonadorelina, Triptorelina, Leuprorrelina, Buserelina, Nafarelina, Goserelina.

[067] Um polissacarídeo é, por exemplo, um glucosaminoglicano, um ácido hialurônico, uma heparina, uma heparina de baixo peso mo- lecular ou uma heparina de ultra baixo peso molecular ou um derivado seu, ou um sulfatado, por exemplo, uma forma poli-sulfatada dos po- lissacarídeos mencionados acima e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um exemplo de um sal farmaceuticamente acei- tável de uma heparina poli-sulfatada de baixo peso molecular é a enoxaparina de sódio.

[068] Os anticorpos são proteínas plasmáticas globulares (~ 150 kDa), também conhecidas como imunoglobulinas, que compartilham uma estrutura básica. Como possuem cadeias de açúcar adicionadas aos resíduos de aminoácidos, são glicoproteínas. A unidade funcional básica de cada anticorpo é um monômero de imunoglobulina (Ig) (con-

tendo apenas uma unidade de Ig); os anticorpos secretados também podem ser diméricos com duas unidades de Ig como com IgA, tetra- méricos com quatro unidades de Ig como IgM de peixe teleósteo, ou pentaméricos com cinco unidades de Ig, como IgM de mamífero.

[069] O monômero de Ig é uma molécula em forma de "Y" que consiste em quatro cadeias polipeptídicas; duas cadeias pesadas idên- ticas e duas cadeias leves idênticas conectadas por ligações dissulfeto entre resíduos de cisteína. Cada cadeia pesada tem cerca de 440 aminoácidos de comprimento; cada cadeia leve tem cerca de 220 ami- noácidos de comprimento. Cada uma das cadeias pesadas e leves contém ligações dissulfeto intra-cadeia que estabilizam seu dobramen- to. Cada cadeia é composta de domínios estruturais chamados domí- nios Ig. Esses domínios contêm cerca de 70-110 aminoácidos e são classificados em diferentes categorias (por exemplo, variável ou V e constante ou C) de acordo com seu tamanho e função. Eles têm uma dobra de imunoglobulina característica na qual duas folhas β criam uma forma de "sanduíche", mantida unida por interações entre cisteí- nas conservadas e outros aminoácidos carregados.

[070] Existem cinco tipos de cadeia pesada de Ig de mamífero, denotadas por α, δ, ε, γ e µ. O tipo de cadeia pesada presente define o isotipo do anticorpo; essas cadeias são encontradas em anticorpos IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, respectivamente.

[071] Cadeias pesadas distintas diferem em tamanho e composi- ção; α e γ contêm aproximadamente 450 aminoácidos e δ aproxima- damente 500 aminoácidos, enquanto µ e ε contêm aproximadamente 550 aminoácidos. Cada cadeia pesada possui duas regiões, a região constante (CH) e a região variável (VH). Em uma espécie, a região constante é essencialmente idêntica em todos os anticorpos do mes- mo isotipo, mas difere em anticorpos de diferentes isotipos. As cadeias pesadas γ, α e δ têm uma região constante composta por três domí-

nios de Ig em tandem e uma região de dobradiça para maior flexibili- dade; as cadeias pesadas µ e ε têm uma região constante composta por quatro domínios de imunoglobulina. A região variável da cadeia pesada difere em anticorpos produzidos por diferentes células B, mas é a mesma para todos os anticorpos produzidos por uma única célula B ou clone de célula B. A região variável de cada cadeia pesada tem aproximadamente 110 aminoácidos de comprimento e é composta por um único domínio de Ig.

[072] Em mamíferos, existem dois tipos de cadeia leve de imuno- globulinas denotadas por λ e k. Uma cadeia leve tem dois domínios sucessivos: um domínio constante (CL) e um domínio variável (VL). O comprimento aproximado de uma cadeia leve é de 211 a 217 aminoá- cidos. Cada anticorpo contém duas cadeias leves que são sempre idênticas; apenas um tipo de cadeia leve, k ou ƛ, está presente por an- ticorpo em mamíferos.

[073] Embora a estrutura geral de todos os anticorpos seja muito similar, a propriedade única de um determinado anticorpo é determi- nada pelas regiões variáveis (V), conforme detalhado acima. Mais es- pecificamente, círculos variáveis, três de cada na cadeia leve (VL) e três na cadeia pesada (VH), são responsáveis pela ligação ao antíge- no, isto é, por sua especificidade de antígeno. Esses loops são cha- mados de Regiões Determinantes de Complementaridade (CDR's). Devido a que os CDR's de ambos os domínios VH e VL contribuem para o local de ligação ao antígeno, é a combinação das cadeias pe- sada e leve, e não sozinhas, que determina a especificidade do antí- geno final.

[074] Um "fragmento de anticorpo" contém pelo menos um frag- mento de ligação ao antígeno, conforme definido acima, e exibe es- sencialmente a mesma função e especificidade que o anticorpo com- pleto do qual o fragmento é derivado. A digestão proteolítica limitada com papaína divide o protótipo Ig em três fragmentos. Dois fragmentos de terminal amino idênticos, cada um contendo uma cadeia L inteira e cerca de metade de uma cadeia H, são os fragmentos de ligação ao antígeno (Fab). O terceiro fragmento, similar em tamanho, mas con- tendo a metade do terminal carboxila de ambas as cadeias pesadas com sua ligação dissulfeto inter-cadeia, é o fragmento cristalizável (Fc). O Fc contém carboidratos, locais de ligação ao complemento e locais de ligação ao FcR. A digestão de pepsina limitada produz um único fragmento F (ab') 2 contendo tanto peças Fab como a região de articulação, incluindo a ligação dissulfeto inter-cadeia H-H. F(ab')2 é divalente para ligação ao antígeno. A ligação dissulfeto de F (ab') 2 pode ser clivada a fim de obter Fab'. Além disso, as regiões variáveis das cadeias pesada e leve podem ser fundidas em conjunto para for- mar um fragmento variável de cadeia única (scFv).

[075] Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, por exemplo, sais de adição de ácido e sais básicos. Os sais de adição de ácido são, por exemplo, sais de HCI ou HBr. Os sais básicos são, por exem- plo, sais com um cátion selecionado de álcali ou alcalino, por exemplo, Na+, ou K+, ou Ca2+, ou um íon amônio N+ (R1) (R2) (R3) (R4), em que R1 a R4 independentemente um do outro significa: hidrogênio, um grupo alquil-C1-C6 opcionalmente substituído, um grupo alquenil -C2- C6 opcionalmente substituído, um grupo aril-C6-C10 opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril-C6-C10 opcionalmente substituído. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 e em En- cyclopedia of Pharmaceutical Technology.

[076] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis são, por exem- plo, hidratos.

[077] Concretizações não limitativas exemplificativas da invenção serão agora descritas com referência aos desenhos anexos, nos quais:

[078] A Figura 1 mostra um dispositivo de administração de fár- macos com um mecanismo de definição de dose de acordo com um aspecto da presente invenção;

[079] A Figura 2 mostra o dispositivo de administração de fárma- co da Figura 1 com uma tampa removida e mostrando um suporte de cartucho;

[080] A Figura 3 mostra uma vista em corte de uma concretiza- ção do dispositivo de administração de fármaco de acordo com a in- venção antes da montagem de um mancal; e

[081] A Figura 4 mostra uma vista em corte da concretização da Figura 1 após a montagem do mancal.

[082] Com referência à Figura 1, é mostrado um dispositivo de administração de fármacos 1 de acordo com uma disposição exempli- ficativa. O dispositivo de administração de fármaco 1 compreende uma parte de retenção de cartucho 2 disposta distalmente e um mecanismo de definição de dose 3 disposta proximalmente. O dispositivo de admi- nistração de fármaco pode ser um dispositivo de administração de fármaco passível de reiniciar (isto é, um dispositivo reutilizável) ou, al- ternativamente, um dispositivo de administração de fármaco não pas- sível de reiniciar (isto é, um dispositivo não reutilizável). A parte de re- tenção 2 do cartucho e o mecanismo de ajuste de dose 3 são presos juntos por recursos de conexão. Para dispositivos não passíveis de reiniciar, esses recursos de conexão seriam permanentes e não rever- síveis. Para dispositivos passíveis de reiniciar, esses recursos de co- nexão seriam passíveis de liberar.

[083] Neste arranjo ilustrado, a parte de retenção 2 do cartucho é fixada dentro do mecanismo de ajuste de dose 3. Uma tampa removí- vel 4 é retida de forma removível sobre a parte de retenção 2 do cartu-

cho. O mecanismo de ajuste de dose 3 é envolvido por uma carcaça externo 5 e compreende um regulador de dose 6 e uma janela ou lente

7. Um arranjo de escala de dose 8 é visível através da janela ou lente

7.

[084] Para definir uma dose de medicação contida no dispositivo de administração de fármaco 1, um usuário gira o regulador de dose 6 em relação à carcaça externo 5 de modo que uma dose marcada se torne visível na janela ou lente 7 por meio do arranjo de escala de do- se 8 . O ajuste da dose pode envolver um movimento proximal do re- gulador de dose 6 em relação à carcaça externo 5, como mostrado na Figura 2. A administração da dose pode envolver empurrar o regulador de dose para trás na direção distal.

[085] A Figura 2 ilustra o dispositivo de administração de fármaco 1 da Figura 1 com a tampa 4 removida de uma extremidade distal do dispositivo 1. Esta remoção expõe um suporte de cartucho 9. Um car- tucho (não mostrado) a partir do qual uma série de doses de um medi- camento pode ser administrada, é fornecido no suporte de cartucho 9. O cartucho compreende um tampão ou rolha (não ilustrado na Figura 2) que é retido perto de uma extremidade proximal do cartucho.

[086] O dispositivo de administração de fármacos, em particular o mecanismo de definição de dose 3, também pode compreender uma carcaça interno 10 ou inserto que pode ser uma parte componente se- parada, conforme representado na Figura 3, ou pode ser uma parte integrante da carcaça externo 5. O dispositivo de administração de fármaco compreende ainda uma haste de pistão 11 ou um fuso tendo uma extremidade distal voltada para a parte de retenção do cartucho 2 e uma extremidade proximal oposta.

[087] Na concretização representada na Figura 3, a carcaça in- terna 10 é fornecida com uma abertura central 12 que recebe a haste do pistão 11. Como alternativa à concretização representada, a abertu-

ra 12 pode ser fornecida diretamente na carcaça externo 5. A abertura 12 é fornecida com uma rosca interna 13 interagindo com uma rosca externa 14 da haste do pistão 11. Assim, a rotação da haste do pistão 11 em relação à carcaça interna 10 resulta em um deslocamento axial da haste do pistão 11 em relação à carcaça interno 10. A extremidade distal da haste do pistão 11 é fornecida com um recurso de encaixe fêmea, por exemplo, compreendendo dois ganchos flexíveis 15. Os ganchos 15 são concebidos de modo a poderem ser deformados elas- ticamente em uma direção radial, alargando assim a característica do encaixe fêmea.

[088] As dimensões da abertura central 12 com sua rosca interna 13 e para os ganchos flexíveis 15 são escolhidas de modo que a aber- tura central 12 e a rosca interna 13 não interfiram com os ganchos fle- xíveis 15 na condição não tensionada (em repouso) dos ganchos con- forme representado nas Figuras 3 e 4. No entanto, a abertura central 12 com sua rosca interna 13 impedem substancialmente o alargamen- to dos ganchos flexíveis 15 na direção radial. Pelo menos um gancho flexível 15 constitui um primeiro elemento de fixação.

[089] O dispositivo de administração de fármaco compreende ainda um mancal 16 que é representado na Figura 3 antes da fixação na haste do pistão 11. O mancal 16 é substancialmente em forma de disco e compreende uma saliência 17 ou haste que se estende na di- reção proximal. O ressalto 17 é fornecido com um recesso anelar 18 ou ranhura disposta entre a extremidade proximal da ponta 17 e a par- te em forma de disco do mancal 16. O ressalto 17 com o seu recesso 18 constituem um segundo elemento de fixação. As dimensões do ressalto 17 e do recesso 18 são adaptadas às dimensões das caracte- rísticas do encaixe fêmea, isto é, os ganchos flexíveis 15, da haste do pistão 11 de modo que o mancal 16 possa ser fixado à extremidade distal da haste do pistão 11 por um engate de encaixe do ressalto 17 dentro dos ganchos flexíveis 15.

[090] Como uma alternativa às concretizações representadas nas Figuras 3 e 4, o ressalto com o recesso pode ser fornecido na haste do pistão 11 e os recursos de encaixe fêmea podem ser fornecidos no mancal 16.

[091] As Figuras 3 e 4 ilustram duas etapas durante a montagem do dispositivo de administração de fármaco 1, especialmente a fixação do mancal 16 na haste do pistão 11. A Figura 3 mostra a haste do pis- tão 11 avançada através da rosca 13 da carcaça interno 10 para uma posição de montagem distal e pronta para se juntar ao mancal 16. Pa- ra prender a haste do pistão 11 no mancal 16, o mancal pode ser em- purrado para a direita (como visto na Figura 3) ou a haste do pistão 11 pode ser avançada girando-a através da abertura roscada na carcaça interno 10 por uma quantidade igual à necessária para montar total- mente a conexão de encaixe.

[092] Na Figura 4, a haste do pistão 11 foi presa no mancal e, em seguida, a haste do pistão 11 girada para trás de modo que ela se mo- ve para a direita (como visto na Figura 4) axialmente e puxa o mancal 16 de volta para a região da forma de rosca 13 da carcaça interno 10. Esta retração da haste do pistão 11 serve para travar os encaixes (ganchos 15) da deflexão radialmente para fora e, portanto, evita que o mancal 16 se solte sem que uma força considerável seja aplicada.

[093] No exemplo representado nas Figuras, a carcaça interna 10 é fornecida com uma parte de acoplamento substancialmente cilíndrica 19 que se estende na direção distal em relação à abertura 12. A parte de acoplamento 19 pode ser adaptada para restringir rigidamente a carcaça interno 10 à carcaça externo 5.

[094] Na concretização exemplificativa das Figuras 3 e 4, o dis- positivo de administração de fármacos compreende ainda o acionador 20 interagindo com a haste do pistão 11, por exemplo, por meio de um engate estriado. O acionador 20 pode ser fornecido com uma rosca externa engatando uma porca 21 que pode limitar a quantidade máxi- ma de fármaco que pode ser administrada a partir do dispositivo de administração de fármaco 1. As Figuras 3 e 4 mostram ainda uma par- te da luva de ajuste de dose 22 que pode ser uma parte integrante do regulador de dose 6 e / ou do arranjo de escala de dose 8. Como al- ternativa, a luva de ajuste de dose 22 pode ser acoplada ao regulador de dose 6 e / ou ao arranjo de escala de dose 8 e ou ao acionador 20.

[095] Por exemplo, o ajuste da dose pode envolver a rotação da luva de ajuste da dose 22 em uma primeira direção por meio do regu- lador de dose 6. Esta rotação pode ser uma rotação em relação à car- caça externo 5 e à carcaça interno 10 e / ou uma rotação em relação ao acionador 20.

[096] A administração da dose pode envolver a rotação da man- ga de ajuste de dose 22 em uma segunda direção que é oposta à pri- meira direção. Durante a administração da dose, o acionador 20 pode ser acoplado de modo rotacional à luva de ajuste de dose 22. A rota- ção do acionador 20 pode ser transferida para a haste do pistão 11 que, devido ao engate roscado com a carcaça interna 10, se move na direção distal após a rotação. Este movimento distal da haste do pistão 11 com o mancal 16 pode empurrar a tampa do cartucho na direção distal para administrar uma dose do medicamento.

[097] Como alternativa, girar a luva de ajuste de dose 22 durante a administração da dose pode envolver um movimento axial ou heli- coidal do acionador 20, que pode ser transferido por meio de uma in- terface roscada para a haste do pistão 11. Isso pode resultar em um movimento axial puro ou axial e rotacional combinado da haste do pis- tão 11 com o mancal 16 para empurrar a tampa do cartucho na dire- ção distal para administrar uma dose do medicamento. Números de referência

1 dispositivo de administração de fármacos 2 suporte de cartucho 3 carcaça 4 mecanismo de ajuste de dose 5 tampa 6 regulador de dose 7 janela / lente 8 arranjo de escala de dose 9 suporte de cartucho 10 carcaça interno 11 haste do pistão 12 abertura 13 rosca interna 14 rosca externa 15 gancho / recurso de engate fêmea (primeiro elemento de fixação) 16 mancal 17 ressalto (segundo elemento de fixação) 18 recesso 19 parte de acoplamento 20 acionador 21 porca 22 luva de ajuste de dose

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo de administração de fármacos, caracterizado pelo fato de que compreende uma carcaça (5, 10) com uma abertura (12); uma haste de pistão (11) tendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal, pelo menos uma parte com uma interface (14) adaptada para engatar na abertura (12) para guiar a haste de pis- tão (11) durante um movimento distal ou proximal do pistão haste (11) em relação à carcaça (5, 10) e pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) localizado na extremidade distal; e um mancal (16) com pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) para fixação rotativa do mancal (16) na extremidade distal da haste do pistão (11); em que pelo menos um primeiro elemento de fixação e / ou pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) é elasticamente deformável em uma direção radial para engate de encaixe da haste do pistão (11) e do mancal (5, 10). em que a abertura (12) compreende pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixa- ção (17, 18) se fixados um ao outro, mas evitando o desengate de pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segun- do elemento de fixação (17, 18) se recebido na abertura (12).

2. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, durante a mon- tagem do dispositivo de administração de fármacos, a haste do pistão (11) pode ser axialmente móvel entre uma posição de montagem distal na qual pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo me- nos um segundo elemento de fixação (17, 18) estão localizados dis- talmente da abertura (12) e uma posição de transporte proximal na qual pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) são recebidos na abertura (12).

3. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a abertura é fornecida com uma rosca interna e, em que a interface (14) adaptada para engatar na abertura (12) para guiar a haste do pistão (11) durante um movimento distal ou proximal da haste do pistão (11) em relação à carcaça (5, 10) compreende uma rosca externa (14).

4. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo menos um pri- meiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) compreende a rosca interna (13).

5. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a abertura é fornecida com uma seção transversal não circular e, em que a interfa- ce adaptada para engatar na abertura (12) para guiar a haste do pistão (11) durante um movimento distal ou proximal da haste do pistão (11) em relação à carcaça (5, 10) compreende uma seção transversal não circular correspondente.

6. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma parte tendo um contorno adaptado para receber pelo menos um pri- meiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) compreende uma protrusão.

7. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o mancal (16) compreende um disco para encostar em uma rolha de um cartucho e em que pelo menos um segundo elemen-

to de fixação (17, 18) compreende um ressalto (17) que se estende proximalmente do lado próximo do disco, em que o ressalto (17) com- preende pelo menos um recesso radial (18).

8. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) da haste do pistão (11) compreende pelo menos um gancho de pressão (15) adaptado para engatar em pelo menos um recesso radial (18) do mancal (16).

9. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um primeiro elemento de fixação da haste do pistão (11) compreende uma ponta em sua extremidade distal, em que a ponta compreende pelo menos um recesso radial.

10. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o mancal (16) compreende um disco para encostar em um tampão de um cartucho e pelo menos um segundo elemento de fixação compreende pelo menos um gancho de pressão que se estende proximalmente do lado proxi- mal do disco e adaptado para engatar em pelo menos um recesso ra- dial da haste do pistão (11).

11. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um elemento de acionamento (20) ope- rativamente acoplado à haste do pistão (11) para deslocar a haste do pistão (11) na direção distal e / ou um elemento de ajuste de dose (6, 8, 22) operativamente acoplado à carcaça (5, 10) para selecionar uma dose e / ou um suporte de cartucho (9) fixado à carcaça (5, 10) e por- tando um cartucho contendo um medicamento.

12. Dispositivo de administração de fármacos, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a abertura (12) compreende pelo menos uma parte com um contorno adaptado para receber pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) com um ajuste de folga ou um ajuste de interferência permitindo o movimento axial do mancal (16) e a haste do pistão (11) se fixada uma à outra, mas bloqueando a deformação elástica de pelo menos um dos elementos de fixação (15) necessários para o desengate de pelo me- nos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) se recebido na abertura (12).

13. Método de montagem para um dispositivo de adminis- tração de fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma carcaça (5, 10) com uma abertura (12), uma haste de pis- tão (11) tendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal e pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) localizado na extre- midade distal e um mancal (16) com pelo menos um segundo elemen- to de fixação (17, 18) para fixação rotativa do mancal (16) na extremi- dade distal da haste do pistão (11), o método compreendendo as eta- pas de: introduzir a haste do pistão (11) no compartimento (5, 10) de modo que a extremidade distal da haste do pistão (11) se projete distalmente através da abertura (12), em seguida, fixando o mancal (16) na haste do pistão (11) por engate de encaixe de pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e de pelo menos um segundo ele- mento de fixação (17, 18), depois retraindo a haste do pistão (11) na direção proximal até pelo menos um primeiro elemento de fixação (15) e pelo menos um segundo elemento de fixação (17, 18) é pelo menos parcialmente recebido na abertura (12) da carcaça (5, 10).

14. Método de montagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as etapas de introdução da haste do pistão (11) na direção distal na carcaça (5, 10) e / ou retração da haste do pistão (11) na direção proximal podem envolver uma rotação e translação combinadas da haste do pistão (11).

15. Método de montagem, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a etapa de prender o mancal (16) na haste do pistão (11) pode envolver deformar elasticamente pe- lo menos um primeiro elemento de fixação (15) e / ou pelo menos um segundo elemento de fixação (16, 17) em uma direção radial.

16. Método de montagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que compreen- de ainda a etapa de prender um suporte de cartucho (9) contendo um cartucho que contém um medicamento à carcaça (5, 10) de modo que o mancal (16) encoste em um tampão no cartucho.