CN112512609B - 药物递送装置和用于药物递送装置的组装方法 - Google Patents
药物递送装置和用于药物递送装置的组装方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药物递送装置，其包括：具有开口(12)的壳体(5、10)；活塞杆(11)，其具有近端和远端、具有接口(14)的至少一部分、以及位于远端的至少一个第一附接元件(15)，所述接口适于接合开口(12)以在活塞杆(11)相对于壳体(5、10)向远侧或近侧运动期间引导活塞杆(11)；和支承件(16)，其具有至少一个第二附接元件(17、18)，用于将支承件(16)可旋转地附接在活塞杆(11)的远端。所述至少一个第一附接元件(15)和/或所述至少一个第二附接元件(17、18)在径向方向上能够弹性变形，以便活塞杆(11)和支承件(5、10)的卡扣接合。开口(12)包括具有一定轮廓的至少一个部分，所述轮廓适于在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)彼此附接时接收两者，而在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)被接收在开口(12)中时防止两者脱离接合。此外，本发明涉及一种用于药物递送装置的组装方法。
Description
本发明总体上涉及一种药物递送装置，例如一种注射装置，其用于选择和分配药剂的若干种使用者可变剂量。本发明还涉及一种用于药物递送装置的组装方法。
笔式药物递送装置适用于未经正式医学培训的人员进行常规注射的情况。这在患有糖尿病的患者中可能越来越常见，对于这些患者而言，自我治疗使得这些患者能够对其疾病进行有效的管理。在实践中，此药物递送装置允许使用者单独选择和分配药剂的若干个使用者可变剂量。本发明还涉及所谓的固定剂量装置，其仅允许分配预定剂量，而不可以增加或减少设定的剂量。
基本上存在两种药物递送装置：可复位装置(即可重复使用的)和不可复位装置(即一次性的)。例如，一次性笔式递送装置作为独立装置供应。此类独立装置不具有可移除的预填充药筒。相反，预填充药筒可以不从这些装置移除和替换，而不破坏装置本身。因此，此类一次性装置不需要具有可复位剂量设定机构。本发明适用于两种类型的装置，即一次性装置以及可重复使用的装置。
这些类型的笔式递送装置(之所以如此命名是因为它们通常类似于放大的自来水笔)通常包括三个主要元件：药筒区段，其包括通常容纳在壳体或保持器内的药筒；连接到药筒区段的一端的针组件；和连接到药筒区段另一端的给药区段。药筒(经常称为安瓿)通常包括填充有药品的储器、位于药筒储器一端处的可移动橡胶型塞子或阻塞件、以及位于另一端(通常为颈缩端)处的具有可刺穿的橡胶密封件的顶部。通常使用卷曲的环形金属带来将橡胶密封件固持就位。虽然药筒壳体通常可以由塑料制成，但是药筒储器在过去一直由玻璃制成。
针组件通常是可替换的双头针组件。在注射前，可替换的双头针组件附接到药筒组件的一端，设定剂量，然后给予设定的剂量。这种可移除的针组件可以被拧到或推(即，卡扣)到药筒组件的可刺穿密封端上。
给药区段或剂量设定机构通常是笔式装置中用于设定(选择)剂量的部分。在注射过程中，剂量设定机构内容纳的心轴或活塞杆压靠药筒的塞子或阻塞件。这个力使装在药筒内的药品通过附接的针组件注射。注射后，如大多数药物递送装置和/或针组件制造商和供应商通常建议的那样，针组件被移除并丢弃。
药物递送装置类型的进一步区别涉及驱动机构：有手动驱动的装置，例如通过使用者向注射按钮施加力，有由弹簧等驱动的装置，以及结合这两个概念的装置，即仍然需要使用者施加注射力的弹簧辅助装置。弹簧型装置包括预加载的弹簧和使用者在剂量选择期间加载的弹簧。一些储能装置使用弹簧预加载和使用者提供的附加能量的组合，例如在剂量设定期间。
已知的药物递送装置典型地包括具有开口的壳体和具有近端和远端的活塞杆，其中所述活塞杆的至少一部分设置有接口和至少一个位于远端的第一附接元件，所述接口适于接合所述开口，用于在活塞杆相对于壳体向远侧或向近侧运动期间引导活塞杆。可以提供支承件，其具有至少一个第二附接元件，用于将支承件可旋转地附接在活塞杆的远端。在EP 2 437 821 B1中示出了药物递送装置的一个例子，该药物递送装置包括位于活塞杆或心轴远端的压力脚或支承件，其中所述支承件设置成邻接药筒活塞或塞子的一端。
EP 2 437 827 B1公开了一种心轴和支承件的组合，其包括具有远端的可旋转心轴和通过第一连接附接到心轴远端的盘形支承件，所述第一连接包括将支承件固定附接到心轴的板条，以防止支承件相对于心轴的独立运动。该第一连接在组装过程中由第二连接代替，该第二连接是在板条被切断(剪切)并且板条与支承件断开连接时产生的。第二连接是旋转接头连接，即心轴可以自由旋转的连接。
这种药物递送装置的组装可以包括用于提供机构次级组件的第一系列组装步骤，该机构次级组件可以通过将机构次级组件与药筒结合而进行最终组装。最终组装可在远离生产机构次级组件的场所进行。这可能涉及带有支承件和活塞杆的机构次级组件的运输和储存。
在一些药物递送装置中，活塞杆必须从装置的近(按钮)端穿过壳体中的(例如带螺纹的)孔口组装。这需要支承件的任何卡扣连接特征的直径小于壳体中螺纹形式的内孔径。该直径例如仅为3mm，这使得坚固的卡扣连接设计更具挑战性。
分配过程中活塞杆的轴向载荷必须使用尽可能接近点接触的接触面传递到支承件上。这是为了减少分配过程中活塞杆相对于支承件旋转时的摩擦影响。该点接触应该在装置的轴线上，这样当活塞杆在该轴线上旋转时，点接触不会偏离轴线。
此外，用于将支承件连接到活塞杆的特征应该是可模制的，而不给制造这两个部件的模具的设计增加任何额外的复杂性。从本质上说，这意味着这些特征必须能够在可能的情况下使用简单的开合工具结构进行模制，必要时最多可以使用两个滑块。
一旦附接上，就很难将支承件从活塞杆的端部拔出。这是为了确保在最终组装前的机构次级组件运输过程中，支承件不会脱落。在一次性笔的最终组装之后，支承件被限制在机构和药筒之间，因此在这一点上脱落的风险最小。此外，一旦部分分配，这种支承件保持是不需要的，因为支承件此时在药筒内并被阻止轴向移动。
因此，本发明的一个目的是提供一种药物递送装置，其包括优选地与活塞杆点接触的支承件，该药物递送装置易于组装，但是在最终组装成完整装置之前被牢固地固持在次级组装状态。
该目的通过如权利要求1所述的药物递送装置和如权利要求13所述的组装方法来实现。
在根据本发明的药物递送装置中，至少一个第一附接元件和/或至少一个第二附接元件可在径向方向上弹性变形，以便活塞杆和支承件的卡扣接合。此外，开口包括至少一个部分，该部分具有适于接收所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件(如果彼此附接的话)的轮廓。另一方面，开口的轮廓适配于附接元件，使得开口防止或至少阻碍所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件(如果被接收在开口中的话)脱离接合。例如，所述开口部分可以适于以间隙配合或过盈配合接收或包围第一和第二附接元件，允许支承件和活塞杆的轴向运动，优选没有由于与开口内部接触而产生的摩擦。所述间隙配合或过盈配合可以选择成使得附接元件脱离接合所需的弹性变形受开口阻碍。
本发明基于将支承件附接到活塞杆的想法，例如在一次性笔式注射器中，以这样的方式，支承件在运输中被锁定在合适的位置中，以降低其在最终组装之前脱落的风险。本发明优选地涉及但不限于一次性笔式装置，本发明中仅出于在最终组装成装置之前运输所述机构的目的，需要良好的支承件保持。
根据本发明的药物递送装置可以具有非常简单的设计，其中使用者可以通过在使用过程中拉动、推动和/或旋转活塞杆来直接操作活塞杆，例如用于剂量分配。作为替代方案，所述药物递送装置可以进一步包括至少一个驱动构件和/或剂量设定构件，所述驱动构件可操作地联接到活塞杆，用于在剂量分配期间向远侧方向移动活塞杆，所述剂量设定构件可操作地联接到壳体，用于选择剂量。
为了将支承件锁定就位以便运输，在所述药物递送装置的组装过程中，活塞杆能够在远侧安装位置和近侧运输位置之间轴向移动，在所述远侧安装位置中，所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件位于开口的远侧，在所述近侧运输位置中，所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件被接收在开口中。换句话说，在活塞杆处于远侧安装位置的情况下，通过允许相应的附接元件的径向变宽来附接支承件是可能的，因为开口不会干扰这种变宽。另一方面，当活塞杆缩回到其近侧运输位置时，壳体开口或开口的相应部分阻止相应的附接元件变宽，至少使得支承件与活塞杆的脱离受到阻碍，从而将支承件锁定在活塞杆上。
在本发明的一个例子中，所述开口设有内螺纹，其中适于接合开口以在活塞杆相对于壳体向远侧或近侧运动期间引导活塞杆的所述接口包括外螺纹。在这种情况下，具有适于接收所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件的轮廓的所述至少一个部分可以包括内螺纹。因此，活塞杆的轴向运动通常包括沿着螺旋路径的组合旋转和位移。然而，虽然用于剂量分配的活塞杆和壳体的总体接合可以是螺纹接口的形式，但是可以允许短距离的纯轴向位移，例如在远侧安装位置和近侧运输位置之间，而不发生旋转。
作为替代，开口具有非圆形截面，其中适于在活塞杆相对于壳体向远侧或近侧运动期间接合开口以引导活塞杆的接口包括对应的非圆形截面，例如凹槽、花键、肋和/或平坦部的形式。在这种情况下，具有适于接收所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件的轮廓的所述至少一个部分可以包括突出部。
根据本发明的一个示例，支承件可以包括用于邻接药筒塞子的圆盘，并且支承件的所述至少一个第二附接元件可以包括从圆盘的近侧面向近侧延伸的插头或杆。插头可以设有至少一个径向凹陷，允许与活塞杆卡扣接合。在这种情况下，活塞杆的所述至少一个第一附接元件可以包括至少一个卡扣钩，所述至少一个卡扣钩适于接合支承件的所述至少一个径向凹陷。这种设计类似于市场上现有产品的设计，这一点便于在生产和组装中实现这一特征。换句话说，在这种构造中，支承件具有凸形插头，该凸形插头附接到活塞杆上的凹形卡扣特征。然而，同样地，活塞杆可以容纳具有卡扣特征(例如至少一个卡扣钩)的插头和支承件，但是为了低摩擦运行，插头的圆顶端优选在没有分型线的情况下进行模制。活塞杆可以以任何方式(端对端)组装，并且如果模制两端都有圆顶端的插头，这将需要两个额外的滑块，与在支承件上模制圆顶相比，每个工具具有更少的零件腔，使得该零件的加工更加复杂。
关于本发明，术语壳体不限于装置的外部本体或壳罩。相反，壳体可以是内部壳体部件或插件。这种内部壳体部件或插件可以是独立的部件，或者可以是装置的外部本体或壳罩的整体部分。
对于这样一种药物递送装置，其包括至少一个具有开口的壳体、具有近端和远端以及位于其远端的至少一个第一附接元件的活塞杆、以及支承件，所述支承件具有至少一个第二附接元件用于将支承件可旋转地附接在活塞杆远端，根据本发明的组装方法包括以下步骤：将活塞杆(例如向远侧方向)引入壳体中，使得活塞杆的远端穿过开口向远侧突出，此后通过所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件的卡扣接合将支承件附接在活塞杆上，以及此后向近侧方向缩回活塞杆，直到所述至少一个第一附接元件和所述至少一个第二附接元件至少部分地被接收在壳体的开口中。活塞杆的这种缩回用于锁定附接元件，例如卡扣，防止其径向向外偏转，因此防止了支承件在没有施加相当大的力的情况下脱离接合。
向远侧方向将活塞杆引入壳体和/或向近侧方向缩回活塞杆的步骤可以包括活塞杆的组合旋转和平移，例如沿着螺旋路径。此外，将支承件附接在活塞杆上的步骤可以包括使所述至少一个第一附接元件和/或所述至少一个第二附接元件沿径向弹性变形。
注射装置通常包括装有药剂的药筒。因此，该组装方法可以进一步包括将容纳装有药剂的药筒的药筒保持器附接到壳体的步骤，使得支承件邻接药筒中的塞子。
本文中使用的术语“药剂”是指含有至少一种药学活性化合物的药物制剂，
其中，在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有高达1500Da的分子量，和/或是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或抗体片段、激素或寡核苷酸、或上述药学活性化合物的混合物，
其中，在另外的实施方案中，所述药学活性化合物可用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症(如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞症(如深静脉或肺血栓栓塞症)、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎，
其中，在另外的实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症(如糖尿病视网膜病变)的肽，
其中，在另外的实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽(exendin)-3或毒蜥外泌肽-4、或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。
胰岛素类似物是例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七烷酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。
毒蜥外泌肽-4例如意指毒蜥外泌肽-4(1-39)，一种具有以下序列的肽：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自以下化合物列表：
H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)、
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
其中，基团-Lys6-NH2可以与毒蜥外泌肽-4衍生物的C-端结合；
或具有以下序列的毒蜥外泌肽-4衍生物：
des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)、
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、
H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2、
H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；
或上述任一毒蜥外泌肽-4衍生物的在药学上可接受的盐或溶剂化物。
激素是例如如列于Rote Liste,2008年版第50章中的脑垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素)、生长激素(Somatropine)(促生长激素(Somatropin))、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林。
多糖是例如糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或上述多糖的硫酸化形式(例如多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。
抗体是球状血浆蛋白(约150kDa)，也称为共享基本结构的免疫球蛋白。由于它们在氨基酸残基上添加了糖链，因此是糖蛋白。每种抗体的基本功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单位的二聚体(如IgA)、具有四个Ig单位的四聚体(如硬骨鱼IgM)、或具有五个Ig单位的五聚体(如哺乳动物IgM)。
Ig单体是由四条多肽链组成的“Y”形分子；两条相同的重链和两条相同的轻链通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每个重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。重链和轻链各自包含稳定其折叠的链内二硫键。每条链由名为Ig结构域的结构域构成。这些结构域包含约70-110个氨基酸，并根据其大小和功能分为不同类别(例如可变区或V区和恒定区或C区)。这些结构域具有特有的免疫球蛋白折叠，其中两个β折叠成“三明治”状，通过保守半胱氨酸和其他带电氨基酸之间的相互作用保持在一起。
有五种类型的哺乳动物Ig重链，由α、δ、ε、γ和μ表示。存在的重链的类型定义了抗体的同种型；这些链分别在IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗体中发现。
不同重链的大小和组成不同；α和γ包含大约450个氨基酸，且δ包含大约500个氨基酸，而μ和ε包含大约550个氨基酸。每个重链具有恒定区(CH)和可变区(VH)两个区域。在一个物种中，恒定区在相同同种型的所有抗体中基本相同，但在不同同种型的抗体中不同。重链γ、α和δ具有由三个串联Ig结构域构成的恒定区，和用于增加柔性的铰链区；重链μ和ε具有由四个免疫球蛋白结构域构成的恒定区。所述重链的可变区在由不同B细胞产生的抗体中不同，但对于由单个B细胞或B细胞克隆产生的所有抗体来说是相同的。每个重链的可变区长约110个氨基酸，且由单个Ig结构域构成。
在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，由λ和κ表示。轻链具有两个连续的结构域：一个恒定结构域(CL)和一个可变结构域(VL)。轻链的近似长度为211至217个氨基酸。每种抗体包含两条总是相同的轻链；在哺乳动物中每种抗体仅存在一种类型的轻链κ或λ。
尽管所有抗体的一般结构非常相似，但给定抗体的独特性质是由如上文详述的可变(V)区确定的。更具体地，可变环(每个轻链(VL)三个，重链(VH)上三个)负责结合抗原，即负责其抗原特异性。这些环称为互补决定区(CDR)。因为来自VH结构域和VL结构域的多个CDR构成了抗原结合位点，所以是重链和轻链的组合(而不是各自单独)决定了最终的抗原特异性组合。
“抗体片段”包含至少一个如上文定义的抗原结合片段，并且展现出与完整抗体具有本质上相同的功能和特异性，所述抗体片段来自所述完整抗体。用木瓜蛋白酶进行的限制性蛋白水解将Ig原型裂解成三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段包含一条完整的L链和约半条的H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，所述片段大小相似但包含两条重链的羧基末端的一半及其链间二硫键。Fc包含碳水化合物、补体结合位点和FcR结合位点。有限的胃蛋白酶消化产生单个F(ab')2片段，所述片段包含Fab段和铰链区二者，包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合是二价的。F(ab')2的二硫键可以被裂解以获得Fab'。此外，重链和轻链的可变区可以融合在一起以形成单链可变片段(scFv)。
药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐是例如HCl或HBr盐。碱性盐是例如具有如下阳离子的盐，所述阳离子选自：碱或碱土金属，例如，Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)，其中R1至R4彼此独立地表示：氢、任选地经取代的C1-C6-烷基基团、任选地经取代的C2-C6-烯基基团、任选地经取代的C6-C10-芳基基团、或任选地经取代的C6-C10-杂芳基基团。药学上可接受的盐的其他例子描述于以下文献中：“Remington's Pharmaceutical Sciences”第17版Alfonso R.Gennaro(编),MarkPublishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985以及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology。
药学上可接受的溶剂化物是例如水合物。
现在将参照附图描述本发明的非限制性示例实施方案，其中：
图1示出了根据本发明一个方面的具有剂量设定机构的药物递送装置；
图2示出了图1的药物递送装置，其中移除了帽并示出了药筒保持器；
图3示出了根据本发明的药物递送装置的实施方案在支承件组装之前的剖视图；并且
图4示出了图1的实施方案在支承件组装后的剖视图。
参照图1，示出了根据示例性布置的药物递送装置1。药物递送装置1包括布置在远侧的药筒固持部2和布置在近侧的剂量设定机构3。所述药物递送装置可以是可复位的药物递送装置(即，可重复使用的装置)，或者是不可复位的药物递送装置(即，不可重复使用的装置)。药筒固持部2和剂量设定机构3通过连接特征紧固在一起。对于不可复位的装置，这些连接特征将是永久性的和不可逆的。对于可复位装置，这些连接特征是可释放的。
在该图示的布置中，药筒固持部2紧固在剂量设定机构3内。可移除的帽4可释放地固持在药筒固持部2上。剂量设定机构3被外部壳体5包围，并包括剂量拨选手柄6和窗口或透镜7。剂量刻度布置8可通过窗口或透镜7看到。
为了设定装在药物递送装置1内的药品剂量，使用者相对于外部壳体5旋转剂量拨选手柄6，使得所拨选的剂量可以通过剂量刻度布置8在窗口或透镜7中看到。剂量设定可以包括剂量拨选手柄6相对于外部壳体5的近侧运动，如图2所示。剂量分配可包括将剂量拨选手柄向远侧方向推回。
图2示出了图1的药物递送装置1，其中覆盖帽4从装置1的远端移除。这种移除露出了药筒保持器9。药筒保持器9中设置有药筒(未示出)，可以从该药筒中分配多个剂量的药品。药筒包括固持在药筒近端附近的塞子或阻塞件(图2中未示出)。
药物递送装置，特别是剂量设定机构3，还可以包括内部壳体10或插件，其可以是如图3所示的单独的部分，或者可以是外部壳体5的整体部分。药物递送装置进一步包括活塞杆11或心轴，该活塞杆或心轴具有面向药筒固持部2的远端和相对的近端。
在图3所示的实施方案中，内部壳体10设有接收活塞杆11的中心开口12。作为所示实施方案的替代，开口12可以直接设置在外部壳体5中。开口12设有与活塞杆11的外螺纹14相互作用的内螺纹13。因此，活塞杆11相对于内部壳体10的旋转导致活塞杆11相对于内部壳体10的轴向位移。活塞杆11的远端设有凹形卡扣特征，例如包括两个柔性钩15。钩15被设计成使得它们可以在径向方向上弹性变形，从而使凹形卡扣特征变宽。
选择中心开口12及其内螺纹13和柔性钩15的尺寸，使得中心开口12和内螺纹13在钩的无应力(静止)状态下不干扰柔性钩15，如图3和图4所示。然而，具有内螺纹13的中心开口12基本上防止柔性钩15在径向方向上变宽。至少一个柔性钩15构成第一附接元件。
药物递送装置进一步包括支承件16，图3中示出了其在附接到活塞杆11上之前的状态。支承件16基本上是盘形的，并且包括向近侧方向延伸的插头17或杆。插头17设有布置在插头17的近端和支承件16的盘形部分之间的环形凹陷18或凹槽。带有凹陷18的插头17构成第二附接元件。插头17和凹陷18的尺寸与活塞杆11的凹形卡扣特征(即柔性钩15)的尺寸相适配，使得支承件16可以通过插头17与柔性钩15的卡扣接合而附接到活塞杆11的远端。
作为图3和图4所示实施方案的替代方案，可以在活塞杆11上设置带有凹陷的插头，并且可以在支承件16上设置凹形卡扣特征。
图3和图4示出了药物递送装置1的组装过程中的两个步骤，特别是将支承件16附接到活塞杆11上。图3示出了活塞杆11穿过内部壳体10的螺纹13前进到远侧安装位置，并准备夹到支承件16上。为了将活塞杆11夹在支承件16中，可以将支承件推向右侧(如图3所示)，或者通过将活塞杆11旋转穿过内部壳体10中的螺纹孔，使其前进的量等于完全组装卡扣连接所需的量。
在图4中，活塞杆11已经被夹在支承件中，然后活塞杆11向后旋转，使得它轴向向右侧移动(如图4所示)，并将支承件16拉回到内部壳体10的螺纹形式13的区域中。活塞杆11的这种缩回用于锁定卡扣(钩15)，防止其径向向外偏转，因此防止了支承件16在没有施加相当大的力的情况下脱离接合。
在图中所示的例子中，内部壳体10设有相对于开口12在远侧方向延伸的大致圆柱形的联接部分19。联接部分19可以适于将内部壳体10刚性约束到外部壳体5。
在图3和图4的示例性实施方案中，药物递送装置进一步包括与活塞杆11相互作用(例如通过花键接合)的驱动器20。驱动器20可以设置有与螺母21接合的外螺纹，该外螺纹可以限制可以从药物递送装置1分配的最大药物量。图3和图4进一步示出了剂量设定套筒22的一部分，其可以是剂量拨选手柄6和/或剂量刻度布置8的整体部分。作为替代方案，剂量设定套筒22可以联接到剂量拨选手柄6和/或剂量刻度布置8和/或驱动器20。
例如，剂量设定可以包括通过剂量拨选手柄6在第一方向上旋转剂量设定套筒22。该旋转可以是相对于外部壳体5和内部壳体10的旋转和/或相对于驱动器20的旋转。
剂量分配可以包括在与第一方向相反的第二方向上旋转剂量设定套筒22。在剂量分配期间，驱动器20可以旋转地联接到剂量设定套筒22。驱动器20的旋转可以传递到活塞杆11，活塞杆由于与内部壳体10的螺纹接合而在旋转时向远侧方向移动。活塞杆11和支承件16的这种向远侧的运动可以向远侧方向推动药筒中的塞子，用于分配一定剂量的药剂。
作为替代，在剂量分配期间旋转剂量设定套筒22可以包括驱动器20的轴向或螺旋运动，该运动可以通过螺纹接口传递到活塞杆11。这可导致活塞杆11与支承件16的纯轴向运动或组合的轴向和旋转运动，以向远侧方向推动药筒中的塞子，用于分配一定剂量的药剂。
附图标记
1 药物递送装置
2 药筒保持器
3 壳体
4 剂量设定机构
5 帽
6 剂量拨选手柄
7 窗口/透镜
8 剂量刻度布置
9 药筒保持器
10 内部壳体
11 活塞杆
12 开口
13 内螺纹
14 外螺纹
15 钩/凹形卡扣特征(第一附接元件)
16 支承件
17 插头(第二附接元件)
18 凹陷
19 联接部分
20 驱动器
21 螺母
22 剂量设定套筒
Claims (17)
1.一种药物递送装置，包括
具有开口(12)的壳体(5、10)，
活塞杆(11)，其具有近端和远端、具有接口(14)的至少一个部分、以及位于所述远端的至少一个第一附接元件(15)，所述接口适于接合所述开口(12)以在所述活塞杆(11)相对于所述壳体(5、10)向远侧或近侧运动期间引导所述活塞杆(11)，和
支承件(16)，其具有至少一个第二附接元件(17、18)，用于将所述支承件(16)可旋转地附接在所述活塞杆(11)的远端，
其中所述至少一个第一附接元件(15)和/或所述至少一个第二附接元件(17、18)在径向方向上能够弹性变形，以便所述活塞杆(11)和所述支承件(5、10)的卡扣接合，
其中所述开口(12)包括具有一定轮廓的至少一个部分，所述轮廓适于在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)彼此附接时接收两者，而在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)被接收在所述开口(12)中时防止两者脱离接合。
2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，在所述药物递送装置的组装过程中，所述活塞杆(11)能够在远侧安装位置和近侧运输位置之间轴向移动，在所述远侧安装位置中，所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)位于所述开口(12)的远侧，在所述近侧运输位置中，所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)被接收在所述开口(12)中。
3.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中所述开口设有内螺纹，并且其中适于接合所述开口(12)以在所述活塞杆(11)相对于所述壳体(5、10)向远侧或近侧运动期间引导所述活塞杆(11)的所述接口(14)包括外螺纹(14)。
4.根据权利要求3所述的药物递送装置，其中具有适于接收所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)的轮廓的所述至少一个部分包括所述内螺纹(13)。
5.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中所述开口具有非圆形截面，并且其中适于接合所述开口(12)以在所述活塞杆(11)相对于所述壳体(5、10)向远侧或近侧运动期间引导所述活塞杆(11)的所述接口包括对应的非圆形截面。
6.根据权利要求5所述的药物递送装置，其中具有适于接收所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)的轮廓的所述至少一个部分包括突出部。
7.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中所述支承件(16)包括用于邻接药筒塞子的圆盘，并且其中所述至少一个第二附接元件(17、18)包括从所述圆盘的近侧面向近侧延伸的插头(17)，其中所述插头(17)包括至少一个径向凹陷(18)。
8.根据权利要求7所述的药物递送装置，其中所述活塞杆(11)的所述至少一个第一附接元件(15)包括适于接合所述支承件(16)的所述至少一个径向凹陷(18)的至少一个卡扣钩(15)。
9.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中所述活塞杆(11)的所述至少一个第一附接元件包括在其远端的插头，其中所述插头包括至少一个径向凹陷。
10.根据权利要求9所述的药物递送装置，其中所述支承件(16)包括用于邻接药筒塞子的圆盘，并且所述至少一个第二附接元件包括至少一个卡扣钩，所述卡扣钩从所述圆盘的近侧面向近侧延伸并且适于接合所述活塞杆(11)的所述至少一个径向凹陷。
11.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，进一步包括驱动构件(20)，其可操作地联接到所述活塞杆(11)，用于使所述活塞杆(11)向远侧方向移位；和/或剂量设定构件(6、8、22)，其可操作地联接到所述壳体(5、10)，用于选择剂量；和/或药筒保持器(9)，其附接到所述壳体(5、10)并容纳装有药剂的药筒。
12.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中所述开口(12)包括具有一定轮廓的至少一个部分，所述轮廓适于以允许所述支承件(16)和所述活塞杆(11)的轴向运动的间隙配合或过盈配合在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)彼此附接时接收两者，而在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)被接收在所述开口(12)中时阻碍两者脱离接合所需的至少一个第一附接元件(15)的弹性变形。
13.一种用于药物递送装置的组装方法，所述装置至少包括
具有开口(12)的壳体(5、10)，
活塞杆(11)，其具有近端和远端以及位于所述远端的至少一个第一附接元件(15)，和
支承件(16)，其具有至少一个第二附接元件(17、18)，用于将所述支承件(16)可旋转地附接在所述活塞杆(11)的远端，
其中所述开口(12)包括具有一定轮廓的至少一个部分，所述轮廓适于在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)彼此附接时接收两者，而在所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)被接收在所述开口(12)中时防止两者脱离接合，
所述方法包括以下步骤：
将所述活塞杆(11)引入所述壳体(5、10)中，使得所述活塞杆(11)的远端穿过所述开口(12)向远侧突出，
此后通过所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)的卡扣接合将所述支承件(16)附接在所述活塞杆(11)上，
此后向近侧方向缩回所述活塞杆(11)，直到所述至少一个第一附接元件(15)和所述至少一个第二附接元件(17、18)至少部分地被接收在所述壳体(5、10)的所述开口(12)中。
14.根据权利要求13所述的组装方法，其中向远侧方向将所述活塞杆(11)引入所述壳体(5、10)和/或向近侧方向缩回所述活塞杆(11)的步骤包括所述活塞杆(11)的组合的旋转和平移。
15.根据权利要求13或14所述的组装方法，其中将所述支承件(16)附接到所述活塞杆(11)上的步骤包括使所述至少一个第一附接元件(15)和/或所述至少一个第二附接元件(16，17)在径向方向上弹性变形。
16.根据权利要求13或14所述的组装方法，进一步包括以下步骤：将容纳装有药剂的药筒的药筒保持器(9)附接到所述壳体(5、10)，使得所述支承件(16)邻接所述药筒中的塞子。
17.根据权利要求15所述的组装方法，进一步包括以下步骤：将容纳装有药剂的药筒的药筒保持器(9)附接到所述壳体(5、10)，使得所述支承件(16)邻接所述药筒中的塞子。
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